WO2020203248A1 - ４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a 4-halogenobenzylamine derivative, which is an important synthetic intermediate such as garenoxacin.
  • Non-Patent Document 1 the ratio of the 4-bromobenzylamine derivative to the 2-bromobenzylamine derivative in the product is 5: 2, and the position selectivity of the halogenation reaction is improved. There was room for improvement. Further, in the synthesis method described in Non-Patent Document 1, it was necessary to use expensive methanesulfonic acid.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a 4-halogenobenzylamine derivative, which does not require the use of expensive methanesulfonic acid and can improve the regioselectivity of the halogenation reaction.
  • the halogenating agent is N-halogenosuccinimide, N-halogenophthalimide, and the following formula (3): (In the formula, X represents a halogen atom.)
  • ⁇ 3> The method for producing a 4-halogenobenzylamine derivative according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the protecting group for the amino group is a trifluoroacetyl group.
  • ⁇ 4> The method for producing a 4-halogenobenzylamine derivative according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the halogen atom is a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the 1,3-dihalogeno-5,5-dimethylhydantin is 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantin, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantin, or 1,3-diiode.
  • ⁇ 6> The method for producing a 4-halogenobenzylamine derivative according to ⁇ 2>, wherein the N-halogenosuccinimide and the N-halogenophthalimide are N-bromosuccinimide and N-bromophthalimide, respectively.
  • the reaction proceeds rapidly even at a low temperature, and the regioselectivity of the halogenation reaction can be improved. Therefore, according to the production method of the present invention, a 4-halogenobenzylamine derivative can be obtained industrially and efficiently.
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or an amino protecting group. However, R 1 and R 2 do not become hydrogen atoms at the same time.
  • X indicates a halogen atom.
  • a combination of R 1 and R 2 a combination of a methoxycarbonyl group and a hydrogen atom or a combination of a trifluoroacetyl group and a hydrogen atom is preferable, and a combination of a trifluoroacetyl group and a hydrogen atom is more preferable.
  • halogenating agent a halogen atom can be introduced into the 1-methylbenzylamine derivative represented by the above formula (1) to obtain a 4-halogenobenzylamine derivative represented by the above formula (2). If there is, there is no particular limitation.
  • the halogen atom introduced into the 1-methylbenzylamine derivative represented by the above formula (1) include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, and a bromine atom or an iodine atom is preferable.
  • N-halogenophthalimide examples include N-bromophthalimide, N-chlorophthalimide, N-iodophthalimide and the like, and N-bromophthalimide is preferable.
  • One of these N-halogenophthalimides may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • Examples of the 1,3-dihalogeno-5,5-dimethylhydantoin represented by the above formula (3) include 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin. Examples thereof include 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin is preferable. These 1,3-dihalogeno-5,5-dimethylhydantoin may be used alone or in combination of two or more.
  • the solvent examples include ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, acetonitrile, propionitrile, tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, tert-butylmethyl ether, cyclopentylmethyl ether, dimethoxyethane, and the like.
  • Examples thereof include diglime, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, hexane, heptane and the like, with methylene chloride, chloroform and chlorobenzene being preferred.
  • One of these solvents may be used alone, or two or more of these solvents may be used in combination.
  • the amount of solvent used is not particularly limited.
  • the amount of the solvent used is, for example, preferably 1 to 100 mL, more preferably 2 to 10 mL, based on 1 g of the 1-methylbenzylamine derivative represented by the above formula (1).
  • the amount of sulfuric acid and halogenating agent added is not particularly limited.
  • the amount of sulfuric acid added is, for example, preferably 0.01 to 100 equivalents, preferably 0.1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of the 1-methylbenzylamine derivative represented by the above formula (1). More preferred.
  • the amount of the halogenating agent added is, for example, preferably 0.5 to 2 equivalents with respect to 1 equivalent of the 1-methylbenzylamine derivative represented by the above formula (1), and 0.5 to 1 equivalent. Is more preferable.
  • the reaction temperature and reaction time for halogenating the 1-methylbenzylamine derivative represented by the above formula (1) are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 40 to 100 ° C., preferably in the range of ⁇ 20 to 20 ° C., and more preferably in the range of ⁇ 10 to 20 ° C.
  • the reaction time is usually in the range of 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • HPLC analysis an e2695 measuring device manufactured by Waters was used.
  • the analysis conditions for HPLC are as follows. (HPLC analysis conditions) Sample concentration: 0.5% Tetrahydrofuran Injection volume: 5 ⁇ L Detection wavelength: 210 nm Flow velocity: 1.0 mL / min Column temperature: 30 ° C Mobile phase: 50-100% acetonitrile (0-20 minutes) Filler: X Bridge C18 (particle diameter 5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 150 mm)

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Abstract

下記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体を、硫酸存在下、ハロゲン化剤と接触させてハロゲン化し、下記式（２）で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることを含む、４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法を提供する。式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子とならない。Ｘはハロゲン原子を示す。

Description

４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法
　本発明は、ガレノキサシン等の重要な合成中間体である４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の新規な製造方法に関する。
　下記式（４）で表されるガレノキサシン等のキノロンカルボン酸骨格を有する化合物は、キノロン系合成抗菌剤として感染症の治療に用いられている（例えば、特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　下記式（２）で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体は、ガレノキサシンの合成中間体として知られており、無置換ベンジルアミン誘導体のハロゲン化により合成されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子とならない。Ｘはハロゲン原子を示す。）
　例えば、非特許文献１には、下記式（５）で表される（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミンを、メタンスルホン酸存在下、下記式（６）で表される１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）と接触させてハロゲン化することにより、上記式（２）で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体（４－ブロモベンジルアミン誘導体）を得る合成方法が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
国際公開第９７／２９１０２号
Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．，２００２，Ｎｏ．１２，ｐ．７９５－７９８
　しかし、非特許文献１に記載の合成方法では、生成物中の４－ブロモベンジルアミン誘導体と２－ブロモベンジルアミン誘導体との比が５：２であり、ハロゲン化反応の位置選択性の点で改善の余地があった。また、非特許文献１に記載の合成方法では、高価なメタンスルホン酸を使用する必要があった。
　本発明は、高価なメタンスルホン酸を使用する必要がなく、且つ、ハロゲン化反応の位置選択性を向上させることが可能な４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子とならない。）
で表される１－メチルベンジルアミン誘導体を、硫酸存在下、ハロゲン化剤と接触させてハロゲン化し、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＲ２は前記式（１）と同義である。）
で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることを含む、４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
＜２＞　前記ハロゲン化剤が、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、及び下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種である、＜１＞に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
＜３＞　前記アミノ基の保護基がトリフルオロアセチル基である、＜１＞又は＜２＞に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
＜４＞　前記ハロゲン原子が、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である、＜１＞～＜３＞のいずれか１項に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
＜５＞　前記１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインが、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、又は１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインである、＜２＞に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
＜６＞　前記Ｎ－ハロゲノスクシンイミド及び前記Ｎ－ハロゲノフタルイミドが、それぞれＮ－ブロモスクシンイミド及びＮ－ブロモフタルイミドである、＜２＞に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
＜７＞　前記１－メチルベンジルアミン誘導体を前記ハロゲン化剤と接触させてハロゲン化する際の反応温度が－２０～２０℃である、＜１＞～＜６＞のいずれか１項に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
　本発明の製造方法によれば、高価なメタンスルホン酸の代わりに硫酸を使用することで、反応が低温でも速やかに進行し、ハロゲン化反応の位置選択性を向上させることができる。このため、本発明の製造方法によれば、工業的に効率良く４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることができる。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書においては特に断らない限り、数値Ａ及びＢを用いた「Ａ～Ｂ」という表記は「Ａ以上Ｂ以下」を意味するものとする。かかる表記において数値Ｂのみに単位を付した場合には、当該単位が数値Ａにも適用されるものとする。
　本実施形態に係る４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法は、下記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体を、硫酸存在下、ハロゲン化剤と接触させてハロゲン化し、下記式（２）で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることを含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子とならない。Ｘはハロゲン原子を示す。）
＜上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体＞
　上記式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子とならない。すなわち、Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子である場合、他方はアミノ基の保護基である。
　アミノ基の保護基としては、例えば、カルバメート系、アミド系、イミド系、スルホンアミド系の保護基が挙げられ、カルバメート系又はアミド系の保護基が好ましい。具体的には、メトキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基が好ましい。
　Ｒ１及びＲ２の組み合わせとしては、メトキシカルボニル基と水素原子との組み合わせ、又はトリフルオロアセチル基と水素原子との組み合わせが好ましく、トリフルオロアセチル基と水素原子との組み合わせがより好ましい。
＜ハロゲン化剤＞
　ハロゲン化剤としては、上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体にハロゲン原子を導入し、上記式（２）で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることができるものであれば特に制限されない。上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体に導入するハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。
　ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、及び下記式（３）で表される１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種が挙げられる。下記式（３）中、Ｘはハロゲン原子を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　Ｎ－ハロゲノスクシンイミドとしては、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド等が挙げられ、Ｎ－ブロモスクシンイミドが好ましい。これらのＮ－ハロゲノスクシンイミドは、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　Ｎ－ハロゲノフタルイミドとしては、Ｎ－ブロモフタルイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、Ｎ－ヨードフタルイミド等が挙げられ、Ｎ－ブロモフタルイミドが好ましい。これらのＮ－ハロゲノフタルイミドは、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　上記式（３）で表される１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインとしては、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン等が挙げられ、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインが好ましい。これらの１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインは、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
＜反応条件等＞
　上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体をハロゲン化する際には、例えば、上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体を溶媒に溶解した溶液に硫酸及びハロゲン化剤を添加し、硫酸存在下で、上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体とハロゲン化剤とを反応させればよい。
　溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられ、塩化メチレン、クロロホルム、及びクロロベンゼンが好ましい。これらの溶媒は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　溶媒の使用量は特に制限されない。溶媒の使用量は、例えば、上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体１ｇに対して１～１００ｍＬであることが好ましく、２～１０ｍＬであることがより好ましい。
　硫酸及びハロゲン化剤の添加量は特に制限されない。硫酸の添加量は、例えば、上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体１当量に対して０．０１～１００当量であることが好ましく、０．１～１０当量であることがより好ましい。また、ハロゲン化剤の添加量は、例えば、上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体１当量に対して０．５～２当量であることが好ましく、０．５～１当量であることがより好ましい。
　上記式（１）で表される１－メチルベンジルアミン誘導体をハロゲン化する際の反応温度及び反応時間は特に制限されない。反応温度は、通常、－４０～１００℃の範囲であり、－２０～２０℃の範囲が好ましく、－１０～２０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、通常、０．５～４８時間の範囲であり、１～２４時間の範囲が好ましい。
　以上の反応により、上記式（２）で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることができる。得られた４－ハロゲノベンジルアミン誘導体は、例えば、ガレノキサシンの合成中間体として用いることができる。すなわち、本実施形態に係る製造方法は、ガレノキサシンの製造方法の一部であってもよい。
　以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお、１Ｈ－ＮＭＲの測定では、日本電子株式会社製のＮＭＲ測定装置（４００ＭＨｚ）を使用した。
　ＨＰＬＣ分析では、Ｗａｔｅｒｓ社製のｅ２６９５測定装置を使用した。ＨＰＬＣの分析条件は下記のとおりである。
（ＨＰＬＣ分析条件）
　サンプル濃度：０．５％　テトラヒドロフラン
　注入量：５μＬ
　検出波長：２１０ｎｍ
　流速：１．０ｍＬ／分
　カラム温度：３０℃
　移動相：５０～１００％　アセトニトリル（０～２０分）
　充填剤：Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（粒子径５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
＜合成例１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（Ｒ）－１－メチルベンジルアミン（１３．８ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（２２．５ｇ、２８４．５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（２９．９ｇ、１４２．４ｍｍｏｌ）を５℃以下で４０分間かけて滴下した。滴下終了後、２０℃で３時間撹拌した。
　反応終了後、反応液に０．５Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えて５分間撹拌した後、分液した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｎ　ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ×２）、及び飽和重曹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮を行った。濃縮残渣にヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて２０℃で１時間撹拌した後、濾過及び乾燥を行うことにより、（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミンを得た（２１ｇ、収率：定量的）。
＜実施例１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を－５℃まで冷却し、同温で硫酸（１．１７ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。この溶液に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）（０．６６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を同温で加え、－５℃で３時間撹拌した後、２０℃で１８時間撹拌した。
　反応終了後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、生成物の異性体混合比は、４－ブロモベンジルアミン誘導体（４－Ｂｒ体）／２－ブロモベンジルアミン誘導体（２－Ｂｒ体）＝７５／２５であった。なお、ＨＰＬＣにおける保持時間は、４－Ｂｒ体が５．９１２分、２－Ｂｒ体が５．５８８分であった。
　上記反応液に、１Ｎ　亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を順次加えて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、２０℃で２時間撹拌した後、得られた固体を濾取及び乾燥することにより、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン（４－ブロモベンジルアミン誘導体）を得た（０．５４ｇ、４－Ｂｒ体のみ含有、収率：４０％）。
　得られた４－ブロモベンジルアミン誘導体（（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン）の１Ｈ－ＮＭＲの分析結果を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
＜比較例１＞
　（Ｒ）－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、同温でメタンスルホン酸（１．１５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。この溶液に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）（０．６６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を同温で加え、０℃で１時間撹拌した後、２０℃で２０時間撹拌した。
　反応終了後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、生成物の異性体混合比は、４－Ｂｒ体／２－Ｂｒ体＝６９／３１であった。
　上記反応液に、１Ｎ　亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を順次加えて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、２０℃で２時間撹拌した後、得られた固体を濾取及び乾燥することにより、（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－トリフルオロアセチル－１－メチルベンジルアミン（４－ブロモベンジルアミン誘導体）を得た（０．５４ｇ、単離収率４０％、４－Ｂｒ体／２－Ｂｒ体＝９６／４、異性体混合比を考慮した収率：３９．７％）。

 

Claims (7)

  1. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を示す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子とならない。）
    で表される１－メチルベンジルアミン誘導体を、硫酸存在下、ハロゲン化剤と接触させてハロゲン化し、下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１及びＲ２は前記式（１）と同義である。）
    で表される４－ハロゲノベンジルアミン誘導体を得ることを含む、４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
  2. 　前記ハロゲン化剤が、Ｎ－ハロゲノスクシンイミド、Ｎ－ハロゲノフタルイミド、及び下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
    で表される１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインから選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
  3. 　前記アミノ基の保護基がトリフルオロアセチル基である、請求項１又は２に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
  4. 　前記ハロゲン原子が、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
  5. 　前記１，３－ジハロゲノ－５，５－ジメチルヒダントインが、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、又は１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインである、請求項２に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
  6. 　前記Ｎ－ハロゲノスクシンイミド及び前記Ｎ－ハロゲノフタルイミドが、それぞれＮ－ブロモスクシンイミド及びＮ－ブロモフタルイミドである、請求項２に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
  7. 　前記１－メチルベンジルアミン誘導体を前記ハロゲン化剤と接触させてハロゲン化する際の反応温度が－２０～２０℃である、請求項１～６のいずれか１項に記載の４－ハロゲノベンジルアミン誘導体の製造方法。
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