WO2020196381A1 - 皮下投与用輸液 - Google Patents

皮下投与用輸液 Download PDF

Info

Publication number
WO2020196381A1
WO2020196381A1 PCT/JP2020/012649 JP2020012649W WO2020196381A1 WO 2020196381 A1 WO2020196381 A1 WO 2020196381A1 JP 2020012649 W JP2020012649 W JP 2020012649W WO 2020196381 A1 WO2020196381 A1 WO 2020196381A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
infusion solution
subcutaneous
subcutaneous administration
ions
infusion
Prior art date
Application number
PCT/JP2020/012649
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
只 小林
博輝 米田
秀樹 大室
祐輔 廣田
大輔 原田
洸仁 林
知樹 森田
義之 品川
Original Assignee
株式会社大塚製薬工場
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社大塚製薬工場 filed Critical 株式会社大塚製薬工場
Priority to CN202080024936.1A priority Critical patent/CN113646043A/zh
Priority to JP2021509376A priority patent/JP7442206B2/ja
Publication of WO2020196381A1 publication Critical patent/WO2020196381A1/ja

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Definitions

  • the present invention relates to an infusion solution for subcutaneous administration. More specifically, the present invention relates to an infusion solution for subcutaneous administration with improved subcutaneous diffusivity.
  • Subcutaneous infusion method refers to an infusion method in which an infusion agent is injected subcutaneously due to indications such as the inability to insert an injection needle or catheter into a vein and medical system reasons such as home medical care or terminal care. .. Until the 1950s, before the establishment of fluid and nutritional management as it is today, the subcutaneous infusion method was used as a common method of administration along with fluid replacement by subcutaneous injection. After that, intravenous nutrition developed and became widespread, and the subcutaneous infusion method declined in place of the intravenous injection (hereinafter, also referred to as intravenous injection) method. Recently, however, the subcutaneous infusion method has been reviewed as an administration route for dehydration treatment in home medical care and replacement fluid at the terminal stage.
  • Non-Patent Document 1 concludes that when comparing the pain caused by subcutaneous injection of solutions having different volumes, a significant difference in pain was observed in relation to the injection amount. Further, in Non-Patent Document 2, by evaluating the pain associated with subcutaneous injection by various combinations of injection rate and volume, the injection rate does not affect the injection pain, and the pain increases as the injection amount increases. Is concluded. In Japan, among infusions, those that are subject to the Act on Securing Quality, Effectiveness, and Safety of Pharmaceuticals, Medical Devices, etc. (Pharmaceutical Affairs Law of Japan) for subcutaneous injection (subcutaneous administration) are basic. There is only saline solution.
  • a lactic acid / acetic acid-added Ringer's solution in which an alkalizing agent such as lactate or acetate is added to Ringer's solution is applied for the purpose of correcting blood acidosis.
  • an alkalizing agent such as lactate or acetate
  • lactic acid or Ringer's solution with acetate is often used as a replacement fluid, and when this lactic acid or Ringer's solution with acetate is used for subcutaneous infusion, bicarbonate ions of blood are extracted subcutaneously and acidosis. It has been shown that caution is required as it may exacerbate.
  • the pain associated with subcutaneous injection is related to the injection amount. That is, the larger the injection volume, the more the liquid is pushed into a narrow area under the skin, and the pushed liquid presses on the surrounding tissue, causing stronger pain.
  • the subcutaneous infusion method pushes a much larger amount of liquid subcutaneously than a subcutaneous injection. For this reason, the subcutaneous infusion method has a far greater adverse effect of pushing the liquid under the skin than the subcutaneous injection. In fact, in the subcutaneous infusion method, edema of the puncture site caused by pushing the liquid under the skin is recognized as a typical side effect.
  • the infusion solution that has been pushed into a specific area under the skin spreads (spreads under the skin) to a wider area under the skin over time. If the rate at which the infusion solution pushed under the skin diffuses subcutaneously can be increased, the amount of the infusion solution that stays in a specific area under the skin will be reduced faster, and side effects will be alleviated.
  • an object of the present invention is to provide an infusion solution having improved subcutaneous diffusivity.
  • the present inventor dared to focus on Ringer's solution, which is specially designed for intravenous injection and has not been approved as a subcutaneous infusion.
  • Ringer's solution containing bicarbonate ion has improved subcutaneous diffusivity as compared with physiological saline, lactated Ringer's solution and the like. Then, it was found that this improvement in subcutaneous diffusivity was due to the presence of bicarbonate ions.
  • the present invention has been completed by further studies based on these findings.
  • Item 1 An infusion solution for subcutaneous administration, which is characterized by containing bicarbonate ions.
  • Item 2. The infusion solution for subcutaneous administration according to Item 1, wherein the concentration of the bicarbonate ion is 10 to 50 mEq / L.
  • Item 3. Item 2. The infusion solution for subcutaneous administration according to Item 1 or 2, wherein the pH is 6.0 to 8.5.
  • Item 4. Item 3. The infusion solution for subcutaneous administration according to any one of Items 1 to 3, wherein the osmotic pressure ratio to the osmotic pressure of the physiological saline is 0.8 to 1.3.
  • Item 5. Item 4.
  • Item 6. Item 5. The infusion solution for subcutaneous administration according to Item 5, wherein the ion source of the bicarbonate ion and the sodium ion is sodium hydrogen carbonate.
  • Item 7. Item 8. The infusion solution for subcutaneous administration according to any one of Items 1 to 6, further comprising potassium ions and calcium ions.
  • Item 8. The infusion solution for subcutaneous administration according to any one of Items 1 to 7, which is in the form of a Ringer's solution.
  • Item 10. Item 2.
  • the infusion solution for subcutaneous administration according to any one of Items 1 to 9, further comprising a citrate ion and a chloride ion.
  • Item 11 The sodium ion concentration is 50 to 154 mEq / L, the potassium ion concentration is 2 to 30 mEq / L, the calcium ion concentration is 2 to 6 mEq / L, the magnesium ion concentration is 1 to 3 mEq / L, and the citrate.
  • Item 2 The infusion solution for subcutaneous administration according to Item 10, wherein the acid ion concentration is 2 to 7 mEq / L and the chloride ion concentration is 90 to 170 mEq / L.
  • the infusion solution for subcutaneous administration according to any one of Items 1 to 11, wherein the dose is 20 to 1500 ml / day.
  • Item 13 A method for improving the subcutaneous diffusivity of a subcutaneously-administered infusion solution, which comprises blending bicarbonate ions in the subcutaneously-administered infusion solution.
  • Item 14 Use of bicarbonate ions for the production of subcutaneous infusions.
  • Subcutaneous infusion method comprising the step of administering to a patient a subcutaneous infusion containing bicarbonate ions.
  • Test Example 1 it is a photograph which took the swelling part (edema) immediately after administration of an infusion solution to the back of a rat.
  • Test Example 1 it is a photograph which took the swelling part (edema) 60 minutes after the infusion solution was administered to the back of a rat.
  • Supplement is a graph which shows the moving distance of the lower end of the swelling part (edema) obtained in the test example.
  • Subcutaneous infusion solution for subcutaneous administration for infusion invention bicarbonate ion (HCO 3 -) include, and is characterized in that it is administered by subcutaneous infusion techniques.
  • Bicarbonate ions are known to be used to correct blood acidosis.
  • Bicarbonate ions in the present invention make it possible to improve the subcutaneous diffusibility of the infusion solution for subcutaneous administration.
  • Examples of the bicarbonate that is the ion source of bicarbonate ion include the formula: M 1 HCO 3 (in the formula, M 1 represents a monovalent metal ion or ammonium ion) or the formula: M 2 (HCO 3 ) 2 (formula).
  • M 2 represents a divalent metal ion
  • examples thereof include pharmacologically acceptable compounds.
  • Specific examples thereof include sodium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, magnesium hydrogen carbonate and the like.
  • sodium hydrogen carbonate is particularly preferable.
  • the content of bicarbonate ion in the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited, and is appropriately determined according to the subcutaneous diffusibility to be imparted, the acidosis correction ability to be further imparted, and / or the osmotic pressure ratio of the entire infusion solution. It may be set, and examples thereof include 10 to 50 mEq / L, preferably 15 to 45 mEq / L, more preferably 20 to 40 mEq / L, still more preferably 25 to 35 mEq / L, and even more preferably 25 to 30 mEq / L. ..
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention can further contain a body fluid electrolyte contained in a body fluid (for example, blood, interstitial fluid, intracellular fluid).
  • a body fluid for example, blood, interstitial fluid, intracellular fluid.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may further contain sodium ions.
  • the salt serving as an ion source of sodium ions is not particularly limited, and examples thereof include sodium hydrogencarbonate, sodium chloride, sodium lactate, sodium acetate, sodium sulfate, sodium glycerophosphate, sodium citrate and the like.
  • the ion source of these sodium ions may be in the form of a hydrate.
  • sodium hydrogen carbonate, sodium chloride, sodium citrate are preferable.
  • the content of sodium ions in the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set according to the osmotic pressure ratio of the infusion solution, the amount of extracellular fluid to be imparted, the action of maintaining hemodynamics, and the like.
  • 50 to 180 mEq / L preferably 100 to 175 mEq / L, more preferably 110 to 150 mEq / L, still more preferably 120 to 140 mEq / L, still more preferably 125 to 135 mEq / L.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may further contain potassium ions and / or calcium ions, and preferably further contains potassium ions and calcium ions.
  • the salt that is the ion source of potassium ions is not particularly limited, and examples thereof include potassium chloride, potassium acetate, potassium citrate, potassium glycerophosphate, potassium sulfate, and potassium lactate.
  • the ion source of these potassium ions may be in the form of a hydrate.
  • potassium chloride is preferably mentioned.
  • the content of potassium ions in the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set according to the osmotic pressure ratio of the infusion solution, the excitement and stretching action of nerve and muscle cells to be imparted, and the like. Examples thereof include 2 to 30 mEq / L, preferably 2 to 5 mEq / L, and more preferably 3 to 5 mEq / L.
  • the salt that is the ion source of calcium ions is not particularly limited, and examples thereof include calcium gluconate, calcium chloride, calcium glycerophosphate, calcium lactate, calcium pantothenate, and calcium acetate.
  • the ion source of these calcium ions may be in the form of a hydrate.
  • calcium chloride is preferably mentioned, and calcium chloride hydrate is more preferable.
  • the content of calcium ions in the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set according to the osmotic pressure ratio of the infusion solution, the excitement and stretching action of nerve and muscle cells to be imparted, and the like. 2 to 6 mEq / L, preferably 3 to 5 mEq / L.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may further contain magnesium ions.
  • the salt that serves as an ion source for magnesium ions is not particularly limited, and examples thereof include magnesium chloride and magnesium acetate.
  • the ion source of these magnesium ions may be in the form of a hydrate. Among these magnesium ion sources, magnesium chloride is preferable.
  • the content of magnesium ions in the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited and may be appropriately set according to the osmotic pressure ratio of the infusion solution, the activating action of the enzyme to be imparted, and the like.
  • 1 to 3 mEq /. L preferably 1 to 2.5 mEq / L.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may further contain citrate ions.
  • the salt that serves as an ion source for citrate ions is not particularly limited, and examples thereof include sodium citrate and potassium citrate.
  • the ion source of these citrate ions may be in a hydrated state. Among these ion sources of citrate ions, sodium citrate is preferably mentioned, and sodium citrate hydrate is more preferable.
  • the content of citrate ion in the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set according to the osmotic pressure ratio of the infusion solution, the pH to be prepared, the amount of bicarbonate ion to be generated by metabolism, and the like. It is preferable, for example, 2 to 7 mEq / L, preferably 3 to 6 mEq / L, and more preferably 4 to 5 mEq / L.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may further contain chloride ions.
  • the salt that serves as an ion source for chloride ions is not particularly limited, and examples thereof include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride.
  • the content of chloride ions in the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited and may be appropriately set according to the osmotic pressure ratio of the infusion solution, for example, 90 to 170 mEq / L, preferably 100 to 150 mEq / L. L, more preferably 100 to 120 mEq / L.
  • the pH of the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may be appropriately set so as to suppress irritation to tissues, and examples thereof include 6.0 to 8.5, preferably 6.5 to 8.0.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may further contain a pH adjuster in addition to the above-mentioned components.
  • the pH adjuster is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and carbon dioxide (carbonic acid); organic acids and salts thereof; and alkalis such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. ..
  • the organic acid include citric acid, acetic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid and the like
  • examples of the salt of the organic acid include sodium salt, potassium salt, calcium salt and the like.
  • the salts of these organic acids may be in hydrated form.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention preferably does not contain a salt that is an ion source of lactic acid ions and a salt that is an ion source of acetate ions among the above-mentioned electrolytes.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is for subcutaneous administration, it is preferable to adjust the osmotic pressure to be closer to that of physiological saline.
  • the osmotic pressure ratio to the osmotic pressure of physiological saline that is, The relative ratio
  • the osmotic pressure of the physiological saline solution is 1, is 0.8 to 1.3, preferably 0.85 to 1.25.
  • the solvent of the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is water, and distilled water for injection is usually used.
  • the liquid preparation may contain other drugs in addition to bicarbonate.
  • Other drugs contained in liquid preparations include sugars such as glucose, vitamins (C, B1, B2, B6, B12, K, folic acid, nicotinic acid, etc.), antibacterial agents ( ⁇ -lactam, monobactam, etc.) Clindamycin, aminoglycoside, etc.), antipsychotics (haloperidol, etc.), benzodiazepines (midazolam, etc.), drugs (morphine, pendazocin, etc.), anticholinergic drugs (buscopan, etc.), metoclobramide, antihistamine (chlorpheniramine, etc.) , Diphenhydramine, etc.), local anesthetics (xylocaine, mepivacaine, etc.), steroids, insulin, heparin, tranexamic acid, lidocaine, flosemide, etc.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention may be provided in the form of a Ringer solution.
  • Ringer's solution refers to an infusion solution for the purpose of correcting the circulating plasma volume reduced due to surgery or traumatic bleeding, and / or correcting metabolic acidosis in which blood tends to become acidic.
  • the acidosis corrector include bicarbonate ion, lactate ion, and acetate ion. From the viewpoint of further improving the subcutaneous diffusivity, the acidosis corrector preferably consists of only bicarbonate ions.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention can be produced by a known method. For example, it is produced by mixing and stirring an electrolyte that is an ion source of bicarbonate ions; another electrolyte that is blended as needed, a pH adjuster; another chemical that is blended as needed; and a solvent. Can be done.
  • the use of the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention is not particularly limited as long as it is an infusion solution for subcutaneous administration.
  • it can be used for dehydration treatment, fluid replacement, and other therapeutic purposes in the field of home care and end-of-life care.
  • it can be used for cases where it is difficult to secure peripheral blood vessels and cases where self-extraction is frequent, and more specifically, it is used for patients such as the elderly, terminally ill patients, and infants. can do.
  • the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention has improved subcutaneous diffusivity, it is also effective for patients in the age group (for example, under 40 years old) in which the side effects of edema are inherently more prominent and the skin is relatively firm. is there.
  • the dose and administration rate of the infusion solution for subcutaneous administration of the present invention can be appropriately set based on the symptoms, age, etc. of the subject to be administered, taking into consideration that the infusion solution for subcutaneous administration is for subcutaneous administration.
  • a specific dose in the case of an adult, for example, 20 to 1500 mL / day, preferably 50 to 1000 mL / day, more preferably 100 to 1000 mL / day, and further preferably 300 to 1000 mL / day per puncture site. , More preferably 500 to 1000 mL / day.
  • the number of puncture sites per day is, for example, one or two.
  • Specific administration rates include, for example, 20 to 500 mL / hour, preferably 40 to 300 mL / hour, and more preferably 60 to 200 mL / hour.
  • the present invention further provides a method for improving the subcutaneous diffusibility of a subcutaneously administered infusion solution, which comprises blending bicarbonate ions in the subcutaneously administered infusion solution. That is, in the method for improving the subcutaneous diffusivity of the present invention, bicarbonate ion is used as a subcutaneous diffusible improver for the infusion solution.
  • Subcutaneous diffusivity refers to the property that the infusion solution that has been pushed into a specific area under the skin by subcutaneous administration spreads over a wider area under the skin over time, and that the improvement in subcutaneous diffusivity does not include bicarbonate ions. Compared to the case, it means that the infusion solution pushed into a specific area under the skin by subcutaneous administration spreads to a wider area under the skin at a higher rate.
  • Test Example 1 An infusion solution having the composition shown in Table 1 was prepared.
  • the infusion solution (Bic) of Example 1 was the dicarbonate ringer solution "Vicanate infusion solution”
  • the infusion solution (Sal) of Comparative Example 1 was the physiological saline "Otsuka saline injection”
  • the infusion solution (Lac) of Comparative Example 2 was the lactate Ringer solution "Lac”.
  • As the infusion solution (KN3) of "Lactec Injection” and Comparative Example 3 a general electrolyte infusion solution (maintenance solution) "KN3 infusion solution” (both manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was prepared.
  • Subcutaneous diffusivity was evaluated for each infusion by the following procedure.
  • the Ringer's bicarbonate solution "Vicanate Infusion” contains sodium hydrogen carbonate as a component.
  • the rat's maxillary incisors were sutured and hung with the head facing up, and the forelimbs were taped to the vertical wall to fix the rat in a vertical position.
  • Lines were drawn with an oil-based pen on the top, bottom, left, and right edges of the part (edema) that was swollen by the administration solution. This was used as a record of the swollen part (edema) immediately after administration (0 minutes) (Fig. 1).
  • 95% of the difference in the average distance traveled (N 11) between the two groups of Sal (Comparative Example 1), Lac (Comparative Example 2) or KN3 (Comparative Example 3) and Bic (Example 1).
  • the confidence intervals are shown in Table 2.
  • Test Example 2 The infusion solution of Example 1 in which the effect of improving subcutaneous diffusivity was observed in Test Example 1 is characterized in that it contains bicarbonate ions as compared with the infusion solutions of Comparative Examples 1 to 3. It is also different in that it has magnesium ion and citrate ion in addition to bicarbonate ion. Therefore, in this test example, in order to show that bicarbonate ion is related to the effect of improving subcutaneous diffusivity, the infusion solution having the composition shown in Table 3 was tested.
  • the infusion solution (Bic) used in Example 2 is the same as the infusion solution (Bic) used in Example 1 of Test Example 1.
  • the infusion solution (R + May) used in Example 3 has almost the same composition as that of Example 2 except that it does not contain magnesium ion and citrate ion.
  • 16.8 mL was removed from 500 mL of Ringer's solution "Otsuka” (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory, Ltd.), and 16.8 mL of sodium hydrogen carbonate injection "Meylon Intravenous Injection 7%" ( Prepared by adding (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) and stirring and mixing.
  • the sodium hydrogen carbonate concentration was 2.35 g / L.
  • the pH was measured at 25 ° C. using a pH meter (F-54S: HORIBA, Ltd.).
  • a subcutaneous administration model was prepared, observed and marked, and the distance traveled by the administration solution was measured in the same manner as in Test Example 1, except that the infusion solution shown in the above table was used and the dose was 75 mL / kg. ..
  • the vertical width and the horizontal width of the swollen part (edema) immediately after the administration were the same level in both the infusions of Example 2 and Example 3.
  • Example 2 containing bicarbonate ion, magnesium ion and citrate ion and Example 3 containing bicarbonate ion and not containing magnesium ion and citrate ion at any stage.
  • Example 3 containing bicarbonate ion and not containing magnesium ion and citrate ion at any stage.
  • bicarbonate ion is greatly involved in the effect of improving subcutaneous diffusivity as shown in Test Example 1.
  • the movement distance measured by the above test example may be the distance due to the gel-like substance generated by increasing the amount of subcutaneous connective tissue taken in by the infusion solution and falling depending on its weight.
  • the hypothesis is that different infusions produce different amounts of gels depending on their composition, of which the larger (ie, heavier) gels produce the heavier weight. Therefore, it is possible that the moving (falling) distance has increased.
  • Example 1 a supplementary test was conducted to show that the test systems of Test Examples 1 and 2 were excluding the above hypothesis and appropriately evaluated the subcutaneous diffusivity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、皮下拡散性が向上した輸液を提供することを目的とする。皮下投与用輸液において重炭酸イオンを配合することで、皮下投与用輸液の皮下拡散性が向上する。皮下投与用輸液は、好ましくは、重炭酸イオンの濃度が10~50mEq/L、pHが6.0~8.5、生理食塩水の浸透圧に対する浸透圧比が0.8~1.3、投与量が20~1500ml/日であり、リンゲル液の形態であり、更に、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、クエン酸イオンを含むことができる。

Description

皮下投与用輸液
 本発明は、皮下投与用輸液に関する。より具体的には、本発明は、皮下拡散性が向上した皮下投与用輸液に関する。
 皮下輸液法は、静脈内に注射針又はカテーテルを挿入することができない適応上の理由、及び在宅医療又は終末期医療といった医療体制上の理由等により、輸液剤を皮下に注入する輸液法を言う。現在のような輸液及び栄養管理が確立する以前の1950年代までは、皮下輸液法は、皮下注射による補液とともに一般的な投与方法として行われてきた。その後、経静脈栄養が発展及び普及し、静脈注射(以下、静注ともいう)法に代わって皮下輸液法は衰退した。ところが最近では、在宅医療における脱水治療や終末期の補液等における投与経路として、皮下輸液法が見直されるようになってきた。
 皮下輸液法では、皮下組織に液体が押し込まれるため、皮下注射と同様に、浮腫及びそれによる疼痛を伴うことが知られている。皮下注射における疼痛については注射量との関係が知られている。例えば、非特許文献1には、体積が異なる溶液を皮下注射した場合の疼痛を比較したところ、注射量に関連して疼痛の有意差が見られたことが結論づけられている。また、非特許文献2では、皮下注射に伴う疼痛を、注射速度および容量の様々な組み合わせで評価することで、注射速度は注射痛には影響を及ぼさず、注射量が多いほど痛みが増すことが結論づけられている。なお、日本において、輸液剤のうち、皮下注射(皮下投与)に医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律(Pharmaceutical Affairs Law of Japan)の適応をもつものは基本的に生理食塩水だけである。
 一方、リンゲル液に乳酸塩や酢酸塩といったアルカリ化剤を加えた乳酸/酢酸加リンゲル液が、血液のアシドーシスを補正する目的で適用されている。非特許文献3では、補充輸液として多く用いられているものに乳酸あるいは酢酸加リンゲル液があり、この乳酸、酢酸加リンゲル液は、皮下輸液に使用すると逆に血液の重炭酸イオンが皮下に引き出されアシドーシスを増悪させる可能性があるので注意を要することが示されている。
The Annals of Pharmacotherapy 1996 July/August, Volume 30, 729-732 Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 971-976, 2014. 終末期がん患者の輸液療法に関するガイドライン(2013年版)、特定非営利活動法人日本緩和医療学会 緩和医療ガイドライン作成委員会編集、第2章「背景知識」、「7 皮下輸液法」、43頁
 非特許文献1及び2で開示されているように、皮下注射に伴う疼痛は注射量が関係している。つまり、注射量が多いほど、皮下の狭い範囲に液体が押し込まれることとなり、押し込まれた液体が周囲の組織を圧迫することで、より強い疼痛を生じさせる。一方、皮下輸液法では、皮下注射に比べてはるかに多量の液体を皮下に押し込む。このため、皮下輸液法では、皮下注射に比べ、皮下に液体を押し込むことの弊害ははるかに大きい。実際に、皮下輸液法では、皮下に液体を押し込むことによって生じる刺入部の浮腫が代表的な副作用として認識されている。ここで、皮下の特定の領域に押し込められた輸液は、時間とともに皮下のより広い領域へ広がる(皮下拡散する)。もし、皮下に押し込められた輸液が皮下拡散する速度を速くすることができれば、皮下の特定の領域にとどまる輸液の量がより早く少なくなり、副作用が緩和されると考えられる。
 そこで本発明は、皮下拡散性が向上した輸液を提供することを目的とする。
 本発明者は、敢えて、静注用に特化して構成され、皮下輸液として承認実績がないリンゲル液に着眼した。その結果、驚くべきことに、重炭酸イオンを含むリンゲル液が、生理食塩水や乳酸リンゲル液等と比べ、皮下拡散性が向上することを見出した。そして、この皮下拡散性の向上が、重炭酸イオンの存在によるものであることを突き止めた。本発明は、これらの知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。
 即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項1. 重炭酸イオンを含むことを特徴とする、皮下投与用輸液。
項2. 前記重炭酸イオンの濃度が10~50mEq/Lである、項1に記載された皮下投与用輸液。
項3. pHが6.0~8.5である、項1又は2に記載の皮下投与用輸液。
項4. 生理食塩水の浸透圧に対する浸透圧比が0.8~1.3である、項1~3のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
項5. 更にナトリウムイオンを含む、項1~4のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
項6. 前記重炭酸イオン及び前記ナトリウムイオンのイオン源が炭酸水素ナトリウムである、項5に記載の皮下投与用輸液。
項7. 更にカリウムイオン及びカルシウムイオンを含む、項1~6のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
項8. リンゲル液の形態である、項1~7のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
項9・ 更にマグネシウムイオンを含む、項1~8のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
項10. 更にクエン酸イオン及び塩化物イオンを含む、項1~9のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
項11.前記ナトリウムイオンの濃度が50~154mEq/L、前記カリウムイオンの濃度が2~30mEq/L、前記カルシウムイオンの濃度が2~6mEq/L、前記マグネシウムイオンの濃度が1~3mEq/L、前記クエン酸イオンの濃度が2~7mEq/L、塩化物イオン濃度が90~170mEq/Lである、項10に記載の皮下投与用輸液。
項12. 投与量が20~1500ml/日である、項1~11のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
項13. 皮下投与用輸液において重炭酸イオンを配合することを特徴とする、皮下投与用輸液の皮下拡散性を向上させる方法。
項14. 重炭酸イオンの、皮下投与用輸液の製造のための使用。
項15. 患者に、重炭酸イオンを含む皮下投与用輸液を投与する工程を含む、皮下輸液法。
 本発明によれば、皮下拡散性が向上した輸液を提供することができる。
試験例1において、ラット背部に輸液を投与した直後の膨張部(浮腫)を撮影した写真である。 試験例1において、ラット背部に輸液を投与した後60分経過時の膨張部(浮腫)を撮影した写真である。 試験例1で得られた、膨張部(浮腫)の下端の移動距離を示すグラフである。 試験例2で得られた、膨張部(浮腫)の下端の移動距離を示すグラフである。 補足試験例で得られた、投与直後の膨張部(浮腫)の大きさを示すグラフである。 補足試験例で得られた、膨張部(浮腫)の下端の移動距離を示すグラフである。
1.皮下投与用輸液
 本発明の皮下投与用輸液は、重炭酸イオン(HCO3 -)を含み、且つ、皮下輸液法により投与されることを特徴とする。重炭酸イオンは、血液のアシドーシスを補正するために用いられることが知られている。本発明における重炭酸イオンは、皮下投与用輸液の皮下拡散性を向上させることを可能にする。
 重炭酸イオンのイオン源となる重炭酸塩としては、式:M1HCO3(式中、M1は1価の金属イオンまたはアンモニウムイオンを表す)又は式:M2(HCO32(式中、M2は2価の金属イオンを表す)で示される化合物であって、薬理学的に許容し得るものが挙げられる。その具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシウム等が挙げられる。これらの重炭酸の中でも、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
 本発明の皮下投与用輸液中の重炭酸イオンの含有量としては特に限定されず、付与すべき皮下拡散性、又は更に付与すべきアシドーシス補正能及び/又は輸液全体の浸透圧比等に応じて適宜設定すればよいが、例えば10~50mEq/L、好ましくは15~45mEq/L、より好ましくは20~40mEq/L、さらに好ましくは25~35mEq/L、一層好ましくは25~30mEq/Lが挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液には、体液(例えば血液、間質液、細胞内液)に含まれる体液電解質を更に含むことができる。
 例えば、本発明の皮下投与用輸液は、ナトリウムイオンを更に含んでよい。ナトリウムイオンのイオン源となる塩としては特に限定されないが、例えば、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらのナトリウムイオンのイオン源は水和物形態であってもよい。また、これらのナトリウムイオンのイオン源の中でも、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液中のナトリウムイオンの含有量としては特に限定されず、輸液の浸透圧比、付与すべき細胞外液量及び循環動態の維持作用等に応じて適宜設定すればよいが、例えば50~180mEq/L、好ましくは100~175mEq/L、より好ましくは110~150mEq/L、さらに好ましくは120~140mEq/L、一層好ましくは125~135mEq/Lが挙げられる。
 また、本発明の皮下投与用輸液は、カリウムイオン及び/又はカルシウムイオンを更に含んでよく、好ましくは、カリウムイオン及びカルシウムイオンを更に含んでよい。
 カリウムイオンのイオン源となる塩としては特に限定されないが、例えば、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等が挙げられる。これらのカリウムイオンのイオン源は水和物形態であってもよい。これらのカリウムイオンのイオン源の中でも、好ましくは塩化カリウムが挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液中のカリウムイオンの含有量としては特に限定されず、輸液の浸透圧比、付与すべき神経及び筋肉細胞の興奮及び伸縮作用等に応じて適宜設定すればよいが、例えば2~30mEq/L、好ましくは2~5mEq/L、より好ましくは3~5mEq/Lが挙げられる。
 カルシウムイオンのイオン源となる塩としては特に限定されないが、例えば、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム等が挙げられる。これらのカルシウムイオンのイオン源は水和物形態であってもよい。これらのカルシウムイオンのイオン源の中でも、好ましくは塩化カルシウムが挙げられ、より好ましくは塩化カルシウム水和物が挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液中のカルシウムイオンの含有量としては特に限定されず、輸液の浸透圧比、付与すべき神経及び筋肉細胞の興奮及び伸縮作用等に応じて適宜設定すればよいが、例えば2~6mEq/L、好ましくは3~5mEq/Lが挙げられる。
 更に、本発明の皮下投与用輸液は、マグネシウムイオンを更に含んでよい。マグネシウムイオンのイオン源となる塩としては特に限定されないが、例えば、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等が挙げられる。これらのマグネシウムイオンのイオン源は水和物形態であってもよい。これらのマグネシウムイオンのイオン源の中でも、好ましくは塩化マグネシウムが挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液中のマグネシウムイオンの含有量としては特に限定されず、輸液の浸透圧比、付与すべき酵素の活性化作用等に応じて適宜設定すればよいが、例えば1~3mEq/L、好ましくは1~2.5mEq/Lが挙げられる。
 更に、本発明の皮下投与用輸液は、クエン酸イオンを更に含んでよい。クエン酸イオンのイオン源となる塩としては特に限定されないが、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムが挙げられる。これらのクエン酸イオンのイオン源は水和物状態であってもよい。これらのクエン酸イオンのイオン源の中でも、好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはクエン酸ナトリウム水和物が挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液中のクエン酸イオンの含有量としては特に限定されず、輸液の浸透圧比、調製すべきpH、代謝により生じさせるべき重炭酸イオンの量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば2~7mEq/L、好ましくは3~6mEq/L、より好ましくは4~5mEq/Lが挙げられる。
 更に、本発明の皮下投与用輸液は、塩化物イオンを更に含んでよい。塩化物イオンのイオン源となる塩としては特に限定されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムが挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液中の塩化物イオンの含有量としては特に限定されず、輸液の浸透圧比等に応じて適宜設定すればよいが、例えば90~170mEq/L、好ましくは100~150mEq/L、より好ましくは100~120mEq/Lが挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液のpHとしては、組織への刺激を抑制するよう適宜設定すればよいが、例えば6.0~8.5、好ましくは6.5~8.0が挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液には、上述の成分に他に、pH調整剤を更に含むことができる。pH調整剤としては特に限定されないが、例えば、塩酸、二酸化炭素(炭酸)等の無機酸;有機酸及びその塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等のアルカリが挙げられる。有機酸としてはクエン酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸等が挙げられ、有機酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。これらの有機酸の塩は水和物形態であってもよい。
 本発明の皮下投与用輸液においては、皮下拡散性をより向上させる観点から、上述の電解質のうち、乳酸イオンのイオン源となる塩及び酢酸イオンのイオン源となる塩を含まないことが好ましい。
 本発明の皮下投与用輸液の浸透圧は、皮下投与用であることから生理食塩水により近い浸透圧に調整されることが好ましく、具体的には、生理食塩水の浸透圧に対する浸透圧比(つまり、生理食塩水の浸透圧を1とした場合の相対比)として0.8~1.3、好ましくは0.85~1.25が挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液の溶媒は水であり、通常、注射用蒸留水が使用される。
 液体製剤は、重炭酸塩以外に他の薬剤を含んでいてもよい。液体製剤に含有される他の薬剤としては、グルコース等の糖質、ビタミン類(C、B1、B2、B6、B12、K、葉酸、ニコチン酸等)、抗菌薬(βラクタム系、モノバクタム系、クリンダマイシン、アミノグリコシド系等)、抗精神病薬(ハロペリドール等)、ベンゾジアゼピン系(ミダゾラム等)、麻薬類(モルヒネ、ペンダゾシン等)、抗コリン薬(ブスコパン等)、メトクロブラミド、抗ヒスタミン薬(クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン等)、局所麻酔薬類(キシロカイン、メピバカイン等)、ステロイド、インスリン、ヘパリン、トラネキサム酸、リドカイン、フロセミド等が挙げられる。これらの他の薬剤の中でも、好ましくは、グルコース、βラクタム系抗菌薬、ビタミン類、モルヒネ、ペンダゾシン、メトクロブラミド、クロルフェニラミン、インスリン、ヘパリンが挙げられる。
 本発明の皮下投与用輸液は、リンゲル液の形態で提供されてもよい。リンゲル液は、手術や外傷の出血などで減少した循環血漿量の補正、及び/又は血液が酸性に傾く代謝性アシドーシスの補正を目的とした輸液をいう。この場合、アシドーシス補正剤としては、重炭酸イオン、乳酸イオン、及び酢酸イオンが挙げられる。皮下拡散性をより向上させる観点から、アシドーシス補正剤は重炭酸イオンのみからなることが好ましい。
 本発明の皮下投与用輸液は、公知の方法によって製造できる。例えば、重炭酸イオンのイオン源となる電解質;必要に応じて配合される他の電解質、pH調整剤;必要に応じて配合される他の薬剤;及び溶媒を混合及び攪拌することで製造することができる。
 本発明の皮下投与用輸液の用途としては、皮下投与用の輸液である限りにおいて特に限定されるものではない。例えば、在宅医療、終末期医療の現場において、脱水治療、補液、及びその他の治療の目的で使用することができる。具体的には、末梢血管確保が困難な症例、自己抜去が頻回な症例に対して使用することができ、より具体的には、高齢者、終末期患者、乳幼児等の患者に対して使用することができる。本発明の皮下投与用輸液は皮下拡散性が向上しているため、本来的に浮腫の副作用がより顕著となる、皮膚のハリが比較的高い年代(例えば40歳未満)の患者においても有効である。
 本発明の皮下投与用輸液の投与量及び投与速度としては、皮下投与用であることを考慮した上で、投与対象者の症状及び年齢等に基づいて適宜設定することができる。具体的な投与量としては、成人の場合、穿刺箇所1箇所当たり、例えば20~1500mL/日、好ましくは50~1000mL/日、より好ましくは100~1000mL/日、更に好ましくは300~1000mL/日、一層好ましくは500~1000mL/日が挙げられる。1日当たりの穿刺箇所の数は、例えば1~2箇所が挙げられる。また、具体的な投与速度としては、例えば20~500mL/時間、好ましくは40~300mL/時間、より好ましくは60~200mL/時間が挙げられる。
2.皮下拡散性を向上させる方法
 上述するように、重炭酸イオンは、輸液の皮下拡散性を向上する。従って、本発明は、更に、皮下投与用輸液において重炭酸イオンを配合することを特徴とする、皮下投与用輸液の皮下拡散性を向上させる方法も提供する。すなわち、本発明の皮下拡散性を向上させる方法では、重炭酸イオンを、輸液の皮下拡散性向上剤として利用する。
 なお、皮下拡散性とは、皮下投与によって皮下の特定の領域に押し込められた輸液が、時間とともに皮下のより広い領域へ広がる特性をいい、皮下拡散性が向上するとは、重炭酸イオンを含まない場合に比べ、皮下投与によって皮下の特定の領域に押し込められた輸液が皮下のより広い領域へ広がる速度が速いことをいう。
 本発明の皮下拡散性を向上させる方法において、使用される成分の種類や配合量等については、前記「1.皮下投与用輸液」の欄に記載の通りである。
 以下に実施例及び比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例1
 表1に示す組成の輸液を用意した。実施例1の輸液(Bic)としては重炭酸リンゲル液「ビカネイト輸液」、比較例1の輸液(Sal)としては生理食塩水「大塚生食注」、比較例2の輸液(Lac)としては乳酸リンゲル液「ラクテック注」、比較例3の輸液(KN3)としては総合電解質輸液(維持液)「KN3号輸液」(いずれも(株)大塚製薬工場製)を用意した。それぞれの輸液について、以下の手順で皮下拡散性を評価した。尚、重炭酸リンゲル液「ビカネイト輸液」は炭酸水素ナトリウムを成分として含むものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
(皮下投与モデルの作製)
 12週齢の雄のSDラットに、三種混合麻酔(メデトミジン・ミダゾラム・ブトルファノール)を5mL/kg体重の投与量で腹腔内投与し、麻酔下で背部(肩甲骨から尾部にかけて)を電気クリッパーにて剃毛した。肩甲骨の中心部に頭部から尾部に向けて穿刺し、針先が皮下で自由に動くことを確認して、各輸液を30mLの投与量で皮下投与した。皮下投与後、ラットの上顎切歯に縫合糸をかけて頭部が上になるよう吊り下げ、前肢を垂直壁にテープで固定することで、ラットを垂直体勢で固定した。投与液によって膨張した部分(浮腫)の上下左右端にそれぞれ油性ペンで線を引いてマークした。これを、投与直後(0分)の膨張部(浮腫)の記録とした(図1)。
(観察及びマーキング)
 背部の膨張部(浮腫)の下端の落下を記録することで、皮下中の輸液の移動を観察した。具体的には、投与直後(0分)から30分経過時、60分経過時(図2)、及び90分経過時に、背部の膨張部(浮腫)の下端に油性ペンで線を引いてマークした。なお、麻酔下での観察のため、観察中では麻酔状態が維持できているかをモニターした。もし観察中に覚醒した場合は、上記三種混合麻酔の投与量の0.2倍を追加で投与した。
(投与液移動距離の測定)
 90分経過時のマーキングを終了した後、すべてのマークが含まれるように背部の皮膚を切り取った。皮膚の伸縮を防ぐために生理食塩液を張った金属トレイに皮膚を広げて、投与直後における膨張部(浮腫)の上下幅(縦幅)及び左右幅(横幅);投与直後(0分)と30分とのマーク間距離(0’-30’);30分と60分とのマーク間距離;60分と90分とのマーク間距離;及び0分と90分とのマーク間距離(0’-90’)を、1mm目盛の定規で測定した。
(結果)
 投与直後における膨張部(浮腫)の縦幅及び横幅は、実施例1及び比較例1~3のいずれの輸液においても同レベルであった。実施例1及び比較例1~3の輸液について、上記で測定したマーク間距離(移動距離)のうち、0’-30’及び0’-90’を図3に示す。図3において、それぞれの移動距離はN=11の平均値を示している。また、Sal(比較例1)、Lac(比較例2)又はKN3(比較例3)とBic(実施例1)との2群間比較における移動距離平均値(N=11)の差の95%信頼区間を表2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 図3に示すSal(比較例1)、Lac(比較例2)及びKN3(比較例3)とBic(実施例1)との対比、並びに、表2に示すSal(比較例1)、Lac(比較例2)又はKN3(比較例3)とBic(実施例1)とのそれぞれの2群間比較から明らかなとおり、重炭酸イオンを有する実施例1の輸液は、重炭酸イオンを含まない比較例1~3の輸液よりも、輸液による皮下の膨張部(浮腫)の移動が有意に速く、従って、皮下拡散性が向上したことが分かった。さらに、この皮下拡散性向上効果は、投与直後の初期段階(30分以内)から発現することから、本来最も疼痛が強い初期段階から疼痛の緩和が期待できる点で優れている。
試験例2
 試験例1で皮下拡散性向上効果が認められた実施例1の輸液は、比較例1~3の輸液と比較して、重炭酸イオンが配合されている点が組成上の大きな特徴であるが、重炭酸イオンの他に、マグネシウムイオン及びクエン酸イオンを有している点も相違する。そこで、本試験例では、皮下拡散性向上効果に重炭酸イオンが関連していることを示すため、表3に示す組成の輸液について試験した。実施例2で用いた輸液(Bic)は、試験例1の実施例1で用いた輸液(Bic)と同じである。実施例3で用いた輸液(R+Mey)は、表3に示すように、実施例2と比較してマグネシウムイオン及びクエン酸イオンを含まないことを除いてほぼ同様の組成を有する。具体的には、実施例3の輸液は、リンゲル液「オーツカ」((株)大塚製薬工場製)500mLから16.8mLを取り除き、16.8mLの炭酸水素ナトリウム注射液「メイロン静注7%」((株)大塚製薬工場製)を加えて撹拌混合することによって調製した。実施例2及び実施例3の輸液ではいずれも炭酸水素ナトリウム濃度が2.35g/Lであった。なお、pHはpHメーター(F-54S:堀場製作所)を用いて25℃におけるpHを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 上記表の輸液を用いたこと及び投与量を75mL/kgとしたことを除いて、試験例1と同様にして、皮下投与モデルの作製、観察及びマーキング、並びに投与液移動距離の測定を行った。その結果、投与直後における膨張部(浮腫)の縦幅及び横幅は、実施例2及び実施例3いずれの輸液においても同レベルであった。実施例2及び実施例3の輸液について、上記で測定したマーク間距離(移動距離)を図4に示す。図4において、それぞれの移動距離はN=5の平均値を示している。この結果から、重炭酸イオン、マグネシウムイオン及びクエン酸イオンを含む実施例2と、重炭酸イオンを含みマグネシウムイオン及びクエン酸イオンを含まない実施例3との間で、いずれの段階においても移動距離は同レベルであった。つまり、試験例1で示されたような皮下拡散性向上効果には、重炭酸イオンが大きく関与していることが示された。
補足試験例
 輸液が皮下に投与されると、浮腫内では、輸液だまりが皮下結合組織を取り込んで膨潤し、その結果、ゲル状物を生じる。そうすると、上記の試験例によって測定された移動距離は、輸液が取り込んだ皮下結合組織が多くなったことで生じたゲル状物が、その重さに依存して落下したことによる距離である可能性も考えられる。つまり、仮説として、異なる輸液がそれら組成の違いに応じて異なる量のゲル状物を生じ、そのうちの、より多量の(つまりより重量の大きい)ゲル状物が生じた方で、より大きい重量のために、移動(落下)距離がより大きくなったという可能性も考えられる。そこで、試験例1及び2の試験系が、上記の仮説が排除されたものであって、適切に皮下拡散性を評価していることを示すための補足試験を行った。具体的には、試験例1の実施例1で用いた輸液(Bic)の投与量を、皮下で異なる量のゲル状物の量が生じるよう15mLとし(実施例1では30mL)、試験例1と同様に試験を行った(N=11)。次に、その結果と実施例1とを比較した。
(結果)
 投与直後における膨張部(浮腫)の縦幅及び横幅を図5に示し、投与液の移動距離の測定結果を図6に示す。また、投与量15mLと投与量30mLとの2群間比較における移動距離平均値(N=11)の差の95%信頼区間を表4に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 図5に示すように、投与直後における膨張部(浮腫)の縦幅及び横幅は、投与量15mLの場合に比べて投与量30mLの場合の方が大きいことを確認した。一方で、図6に示すように、投与量15mLと投与量30mLとで、皮下拡散による輸液の移動距離は同レベルであり、表4に示すとおり、それら移動距離には有意差が無かった。従って、試験例1及び2の試験系は、皮下で生じるゲル状物の重さに影響されず、投与液の皮下拡散性を適切に評価していることが示された。

Claims (13)

  1.  重炭酸イオンを含むことを特徴とする、皮下投与用輸液。
  2.  前記重炭酸イオンの濃度が10~50mEq/Lである、請求項1に記載された皮下投与用輸液。
  3.  pHが6.0~8.5である、請求項1又は2に記載の皮下投与用輸液。
  4.  生理食塩水の浸透圧に対する浸透圧比が0.8~1.3である、請求項1~3のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
  5.  更にナトリウムイオンを含む、請求項1~4のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
  6.  前記重炭酸イオン及び前記ナトリウムイオンのイオン源が炭酸水素ナトリウムである、請求項5に記載の皮下投与用輸液。
  7.  更にカリウムイオン及びカルシウムイオンを含む、請求項1~6のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
  8.  リンゲル液の形態である、請求項1~7のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
  9.  更にマグネシウムイオンを含む、請求項1~8のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
  10.  更にクエン酸イオン及び塩化物イオンを含む、請求項1~9のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
  11.  前記ナトリウムイオンの濃度が50~154mEq/L、前記カリウムイオンの濃度が2~30mEq/L、前記カルシウムイオンの濃度が2~6mEq/L、前記マグネシウムイオンの濃度が1~3mEq/L、前記クエン酸イオンの濃度が2~7mEq/L、塩化物イオン濃度が90~170mEq/Lである、請求項10に記載の皮下投与用輸液。
  12.  投与量が20~1500ml/日である、請求項1~11のいずれかに記載の皮下投与用輸液。
  13.  皮下投与用輸液において重炭酸イオンを配合することを特徴とする、皮下投与用輸液の皮下拡散性を向上させる方法。
PCT/JP2020/012649 2019-03-28 2020-03-23 皮下投与用輸液 WO2020196381A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080024936.1A CN113646043A (zh) 2019-03-28 2020-03-23 皮下给药用输液
JP2021509376A JP7442206B2 (ja) 2019-03-28 2020-03-23 皮下投与用輸液

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019-064487 2019-03-28
JP2019064487 2019-03-28
JP2019194008 2019-10-25
JP2019-194008 2019-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020196381A1 true WO2020196381A1 (ja) 2020-10-01

Family

ID=72610947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2020/012649 WO2020196381A1 (ja) 2019-03-28 2020-03-23 皮下投与用輸液

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP7442206B2 (ja)
CN (1) CN113646043A (ja)
TW (1) TW202102263A (ja)
WO (1) WO2020196381A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011052765A1 (ja) * 2009-10-27 2011-05-05 味の素株式会社 白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7374551B2 (en) * 2003-02-19 2008-05-20 Pittsburgh Plastic Surgery Research Associates Minimally invasive fat cavitation method
JP4430500B2 (ja) * 2003-09-30 2010-03-10 扶桑薬品工業株式会社 炭酸水素イオン含有薬液
CN101721423B (zh) 2008-10-21 2012-05-23 曾因明 碳酸氢盐生理平衡液及其制备方法
CN107034183A (zh) 2017-04-13 2017-08-11 安徽瑞杰赛尔生物科技有限公司 制备自体脂肪干细胞生物活性肽冻干粉的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011052765A1 (ja) * 2009-10-27 2011-05-05 味の素株式会社 白金含有薬剤投与による腎障害の軽減剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SASSON, H. ET AL.: "Hypodermoclysis: An Alternative Infusion Technique", AMERICAN FAMILY PHYSICIAN, vol. 64, no. 9, November 2001 (2001-11-01), pages 1575 - 1578, ISSN: 1532-0650 *
SHIROTANI, NORIYASU: "5. fluid management", HOME HEALTH CARE TEXT BOOK OF THE YUUMI MEMORIAL FOUNDATION FOR HOME HEALTH CARE, vol. 3, no. 3rd edition, 2015, pages 106 - 109 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7442206B2 (ja) 2024-03-04
JPWO2020196381A1 (ja) 2020-10-01
TW202102263A (zh) 2021-01-16
CN113646043A (zh) 2021-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI326597B (en) Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies
JP5522877B2 (ja) モキシフロキサシン/塩化ナトリウム製剤
EP2286820A1 (en) Buffered Compositions for dialysis
JPS63502274A (ja) L↓−乳酸および/またはピルビン酸アニオンを用いた流体式治療法
CN101355953B (zh) 麻醉苏醒促进剂
Henao-Guerrero et al. Comparison of the cardiorespiratory effects of a combination of ketamine and propofol, propofol alone, or a combination of ketamine and diazepam before and after induction of anesthesia in dogs sedated with acepromazine and oxymorphone
EA010948B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение
JPS62185017A (ja) 変形性関節症および関連した病気の治療のためのn−アセチルグルコサミンの使用
US8597691B2 (en) Anti-hypothermia composition
EP1721606B1 (en) Buffered compositions for dialysis
EP1350522B1 (en) Topical anesthesia compositions
WO2020196381A1 (ja) 皮下投与用輸液
CN108697726B (zh) 液态药物制剂
JP5291319B2 (ja) ヘパリン製剤
US20050100615A1 (en) Process for controlling water and electrolyte balance and acid-base equilibrium in human body
JPH09500620A (ja) 極小の運動遮断で鎮痛効果を示す医薬の製造におけるロピバカインの使用
SIKER et al. Nisentil (1, 3, dimethyl-4-phenyl-4 propionoxy piperidine): a new supplement for nitrous oxide-oxygen, thiopentone (pentothal sodium) anaesthesia.
CN102885766B (zh) 一种右旋酮洛芬注射液及其制备方法
US10213452B2 (en) Pharmaceutical compositions containing steviosides
RU2483731C1 (ru) Раствор для инъекций, содержащий налбуфин
CN102727429B (zh) 改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法
JP2004269363A (ja) アセトアミノフェンを含有する安定な水性医薬組成物
RU2296562C2 (ru) Способ лечения острого деструктивного панкреатита
JP3643879B2 (ja) 電解質輸液組成物
CN114364401A (zh) 防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的析出的方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20777162

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021509376

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20777162

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1