WO2020184884A1 - 비만 또는 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

비만 또는 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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문석준
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Definitions

  • the present invention relates to a functional composition for preventing, improving or treating obesity or lipid-related metabolic diseases.
  • Obesity by itself, causes discomfort in life due to weight gain and body growth, but the bigger problem is increased blood lipid levels, causing arteriosclerosis and heart disease, and increasing insulin resistance, leading to complications such as diabetes, menstrual irregularities, and cancer.
  • Obesity is essential to treat and prevent obesity because it causes hyperlipidemia, hypertension, coronary artery and stroke, and other chronic adult diseases (Lee JH, J. Kor. Soc. Obes., 1:21-24, 1992). ; Lew EA, Ann.Intern. Med., 103:1024-1029, 1985; Kim KI et al., Korean J. Food Sci. Technol., 35:720-725, 2003).
  • the causes of obesity are known to be caused by genetic influences, environmental influences due to westernized diet, and psychological effects due to stress, but the exact cause or mechanism is not clearly identified.
  • adipocytes are recognized as endocrine organs that secrete adipocytokine, which regulates fasting, metabolism, and insulin sensitivity. Specifically, adiponectin, leptin, resistin, tumor necrosis factor alpha (TNF- ⁇ ), interleukin-6 (IL-6), etc. It is known that cytokines (adipocytokines) play an important role in maintaining homeostasis and regulating energy metabolism (Matsuzawa, Y. et al., Ann. Ny. Acad. Sci., 892:146-154, 1999; Saltiel, AR, Nat. Med., 7:887-888, 2001).
  • the leptin produced by the obesity gene is proportional to the amount of adipocytes, the serum leptin concentration of obese people is higher than that of normal weight people, and more subcutaneous fat is produced than visceral fat.
  • This leptin is the concept of endocrine of adipocytes. It plays an important role in obesity, not only regulates eating, but also works extensively in energy consumption and reproductive function, suppresses appetite, and increases heat production through the sympathetic nervous system. In addition, it acts on receptors in the hypothalamus while circulating in the brain to inhibit diet, and when body fat increases, it is secreted by the brain, among substances that inhibit appetite by stimulating the satiety center, which controls the feeling of satiety in the brain.
  • Mantzoros, CS Ann Intern. Med., 130:671-680, 1999; Roemmich, JN and AD, Am. J. Hum. Biol., 11:209-224, 1999).
  • Targets for treating obesity can be divided into two. The first is to lose weight by burning excess fat, and the second is to improve metabolic imbalance.
  • the treatment of obesity aims not only to lose weight, but also to improve metabolic abnormalities by removing factors that cause cardiovascular disease early.
  • studies on controlling obesity are being actively conducted through dietary intake control and energy consumption control.
  • the hypothalamus, motor, autonomic and peripheral nervous systems are all involved.
  • the hypothalamus plays an important role among the central nervous system.
  • Neuropeptide Y, POMC/CART, and melano Cotin receptor, norepinephrine, and serotonin are representative factors secreted by the hypothalamus.
  • strategies for developing obesity treatments include reducing diet, inhibiting calorie absorption, promoting exothermic reactions, regulating energy metabolism, and controlling signal transduction through the nervous system (Mijeong Park, Korean J Pediatr 48(2), 2005).
  • the obesity treatments known to date are largely divided into satiety stimulants, liposuction inhibitors, and antipsychotic appetite suppressants according to their mechanism of action.
  • ExoliseTM, Atopama, France, etc. but it causes fatty stool, intestinal gas generation, abdominal bloating, and bowel incontinence, and has side effects such as heart disease, respiratory disease, and nervous system disease, and its efficacy is low. Has a problem.
  • An object of the present invention is to provide a functional composition that can effectively prevent, improve or treat obesity.
  • Another object of the present invention is to provide a functional composition capable of effectively preventing, improving or treating lipid-related metabolic diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing, improving or treating obesity.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing, improving or treating lipid-related metabolic diseases.
  • compositions for preventing, improving or treating obesity comprising a steroid sulfatase inhibitor as an active ingredient.
  • the "steroid sulfatase” serves to regulate the local production of estrogens and androgens from precursors in some tissues. These enzymes play a catalytic role in hydrolyzing the sulfate ester groups of 3-hydroxy steroids corresponding to the inactivated transporters or precursor forms of activated 3-hydroxy steroids.
  • the "steroidal sulfatase inhibitor” serves to block the local production of estrogen and androgens.
  • the steroid sulfatase inhibitors include irosustat, 2-(hydroxyphenyl) indole sulfate ⁇ 2-(hydroxyphenyl) indole sulfate ⁇ , and 5-androsten-3,17-diol-3 sulfate (5 -androstene-3,17-diol-3 sulfate), estrone-3-O-methylthiophosphonate (E1-3-MTP), estrone-3-O-sulfamate (estrone-3 -O-sulfamate; EMATE), 4-methylcoumarin 7-O-sulfamate (COUMATE), KW-2581, STX213 and one selected from the group consisting of morpholino It may be abnormal, for example, irosustat, but is not limited thereto.
  • the irostat may be represented by the structure of Formula 1, and the IUPAC name of the compound is (6-oxo-8,9,10,11-tetrahydro-7H-cyclohepta[c]chromen-3 -Yl) sulfamate ⁇ (6-oxo-8,9,10,11-tetrahydro-7H-cyclohepta[c]chromen-3-yl) sulfamate ⁇ , and the CAS number may be 288628-05-7:
  • the steroid sulfatase inhibitor provided by the present invention may include a pharmaceutically acceptable salt form of irostat.
  • Pharmaceutically acceptable salts have low toxicity to the human body and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound.
  • the pharmaceutically acceptable salt may include, but is not limited to, a pharmaceutically acceptable free acid and an acid addition salt of the steroid sulfatase inhibitor, preferably an irostat compound.
  • Preferred salt forms of the compounds according to the present invention include salts with inorganic or organic acids.
  • inorganic acid hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid, and the like may be used.
  • organic acids include acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, Oxalic acid, benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid, and the like can be used.
  • Organic bases that can be used to prepare an organic base addition salt are tris(hydroxymethyl)methylamine, dicyclohexylamine, and the like.
  • Amino acids that can be used in the preparation of amino acid addition salts are natural amino acids such as alanine and glycine. It will be apparent to those of ordinary skill in the art that other acids or bases may be used in addition to the inorganic acids, organic acids, organic bases and amino acids exemplified above.
  • the salt form can be prepared by a conventional method. For example, by dissolving the above-described steroid sulfatase inhibitor, e.g., irostat, in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane, and then adding a free acid or a free base to crystallization. Can be manufactured.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane
  • the compounds according to the present invention may also be included in the scope of the present invention in the form of a steroid sulfatase inhibitor, for example, a hydrate or solvate of irostat.
  • the "obesity" may mean a condition or disease with excessive body fat due to energy imbalance.
  • compositions for preventing, improving or treating lipid-related metabolic diseases comprising a steroid sulfatase inhibitor as an active ingredient.
  • the steroid sulfatase inhibitors include irostat, 2-(hydroxyphenyl)indole sulfate, 5-androsten-3,17-diol-3 sulfate, estrone-3-O-methylthiophosphate, and estrone-3 -O-sulfamate, 4-methylcoumarin 7-O-sulfamate, KW-2581, STX213 and may be one or more selected from the group consisting of morpholino, for example, may be irosustat (irosustat), but limited thereto It does not become.
  • the steroid sulfatase inhibitor provided by the present invention may include a pharmaceutically acceptable salt form of irostat.
  • Pharmaceutically acceptable salts have low toxicity to the human body and should not adversely affect the biological activity and physicochemical properties of the parent compound.
  • the pharmaceutically acceptable salt may include, but is not limited to, a pharmaceutically acceptable free acid and an acid addition salt of the steroid sulfatase inhibitor, preferably an irostat compound.
  • Preferred salt forms of the compounds according to the present invention include salts with inorganic or organic acids.
  • inorganic acid hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid, and the like may be used.
  • organic acids include acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, Oxalic acid, benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, glutamic acid, and the like can be used.
  • Organic bases that can be used to prepare an organic base addition salt are tris(hydroxymethyl)methylamine, dicyclohexylamine, and the like.
  • Amino acids that can be used in the preparation of amino acid addition salts are natural amino acids such as alanine and glycine. It will be apparent to those of ordinary skill in the art that other acids or bases may be used in addition to the inorganic acids, organic acids, organic bases and amino acids exemplified above.
  • the salt form can be prepared by a conventional method.
  • a compound of the above steroid sulfatase inhibitor such as irosustat
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane, and then free acid or free base.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane
  • the compounds according to the present invention may also be included in the scope of the present invention in the form of a steroid sulfatase inhibitor, for example, a hydrate or solvate of irosustat.
  • the "lipid-related metabolic disease” refers to a disease caused by excessive accumulation of lipids in a living body.
  • specific examples of the lipid-related metabolic disease may be selected from the group consisting of diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, and metabolic syndrome in which the above diseases occur simultaneously. .
  • composition for preventing, improving or treating obesity and the composition for preventing, improving or treating lipid-related metabolic diseases provided by the present invention may be used as a pharmaceutical composition or a food composition, respectively, but are not limited thereto.
  • the "prevention" of the present invention may be included without limitation, as long as it blocks symptoms caused by obesity or lipid-related metabolic diseases, or suppresses or delays the symptoms by using the composition of the present invention.
  • treatment and “improvement” of the present invention may be included without limitation, as long as all actions that enable or benefit from symptoms caused by obesity or lipid-related metabolic diseases are improved using the composition of the present invention. have.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders, or beverages, and the pharmaceutical composition may be characterized in that for humans.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto, but can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, etc., external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions according to a conventional method. have.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers can be used as binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, coloring agents, flavoring agents, etc. for oral administration, and buffers, preservatives, painlessness, etc. for injections.
  • Agents, solubilizers, isotonic agents, stabilizers, and the like can be mixed and used, and in the case of topical administration, a base agent, excipient, lubricant, preservative, etc. can be used.
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention can be variously prepared by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, for oral administration, it can be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixir, suspension, syrup, wafers, etc., and in the case of injections, it can be prepared in unit dosage ampoules or multiple dosage forms. have.
  • Others, solutions, suspensions, tablets, capsules can be formulated as sustained-release preparations.
  • examples of carriers, excipients and diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like may be used.
  • fillers, anti-aggregating agents, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifying agents, preservatives, and the like may additionally be included.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not limited thereto, but oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, Includes sublingual or rectal. Oral or parenteral administration is preferred.
  • parenteral includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on a number of factors including the activity of the specific compound used, age, weight, general health, sex, formulation, time of administration, route of administration, excretion rate, drug formulation and the severity of the specific disease to be prevented or treated
  • the dosage of the pharmaceutical composition may vary depending on the patient's condition, weight, degree of disease, drug form, route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art, and 0.0001 to 50 mg/kg per day or It can be administered at 0.001 to 50 mg/kg. Administration may be administered once a day, or may be divided several times. The above dosage does not in any way limit the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as a pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, or suspension.
  • the food composition comprising the composition of the present invention as an active ingredient can be prepared in the form of various foods, for example, beverages, gum, tea, vitamin complexes, powders, granules, tablets, capsules, confectionery, rice cakes, and bread. . Since the food composition of the present invention is composed of plant extracts with little toxicity and side effects, it can be safely used even when taken for a long time for prophylactic purposes.
  • the amount may be added in a proportion of 0.1 to 50% of the total weight.
  • the food composition is prepared in the form of a beverage
  • various flavoring agents or natural carbohydrates, etc. may be included as in a conventional beverage. That is, as natural carbohydrates, monosaccharides such as glucose, disaccharides such as fructose, and common sugars such as sucrose and polysaccharides, dextrins and cyclodextrins, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol are included. can do.
  • flavoring agent examples include natural flavoring agents (taumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.).
  • the food composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavors and natural flavoring agents, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners. , pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonates used in carbonated beverages, and the like.
  • These components may be used independently or in combination.
  • the proportion of these additives is not so important, but is generally selected in the range of 0.1 to about 50 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • it relates to a method for preventing or treating obesity, comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a steroid sulfatase inhibitor.
  • steroid sulfatase serves to regulate the local production of estrogens and androgens from precursors in some tissues. These enzymes play a catalytic role in hydrolyzing the sulfate ester groups of 3-hydroxy steroids corresponding to the inactivated transporters or precursor forms of activated 3-hydroxy steroids.
  • the "steroidal sulfatase inhibitor” serves to block the local production of estrogen and androgens.
  • the steroid sulfatase inhibitors include irostat, 2-(hydroxyphenyl)indole sulfate, 5-androsten-3,17-diol-3 sulfate, estrone-3-O-methylthiophosphate, and estrone-3 -O-sulfamate, 4-methylcoumarin 7-O-sulfamate, KW-2581, may be one or more selected from the group consisting of STX213 and morpholino, for example, may be irostat, but is not limited thereto. .
  • a compound represented by the following formula (1) provides a method for preventing or treating obesity, comprising administering to the subject a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutically effective amount:
  • the "individual” is an individual in need of prevention or treatment of obesity, and not only primates such as humans, but also mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, antelopes, dogs, cats It may be included, but is not limited thereto.
  • the “administration” of the present invention refers to a process of introducing the active ingredient of the present invention to an individual by any appropriate method.
  • the administration method is through various routes such as oral or parenteral Can be administered.
  • a specific pharmaceutically effective amount for a specific patient is a composition containing the specific active ingredient, including the type and degree of the reaction to be achieved, whether other agents are used in some cases, the patient's age, and weight , General health status, sex and diet, administration time, route of administration, and secretion rate of a composition containing the active ingredient, treatment period, a variety of factors including drugs used or concurrently used with a specific composition and similar well-known in the field of medicine It is desirable to apply differently depending on factors.
  • the method of preventing or treating obesity of the present invention may be a combination therapy further comprising administering a compound or substance having therapeutic activity against one or more diseases, but is not limited thereto.
  • the "combination" should be understood to represent simultaneous, individual or sequential administration.
  • the interval between administrations of the second component should be such that the beneficial effects of the combination are not lost.
  • it relates to a method for preventing or treating a lipid-related metabolic disease comprising administering to an individual a pharmaceutically effective amount of a steroid sulfatase inhibitor.
  • steroid sulfatase serves to regulate the local production of estrogens and androgens from precursors in some tissues. These enzymes play a catalytic role in hydrolyzing the sulfate ester groups of 3-hydroxy steroids corresponding to the inactivated transporters or precursor forms of activated 3-hydroxy steroids.
  • the "steroidal sulfatase inhibitor” serves to block the local production of estrogen and androgens.
  • the steroid sulfatase inhibitors include irostat, 2-(hydroxyphenyl)indole sulfate, 5-androsten-3,17-diol-3 sulfate, estrone-3-O-methylthiophosphate, and estrone-3 -O-sulfamate, 4-methylcoumarin 7-O-sulfamate, KW-2581, may be one or more selected from the group consisting of STX213 and morpholino, for example, may be irostat, but is not limited thereto. .
  • a compound represented by the following formula (1) provides a method for preventing or treating lipid-related metabolic diseases comprising administering to the subject a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutically effective amount:
  • the following description is omitted.
  • composition provided by the present invention can effectively prevent, improve or treat obesity by lowering the body fat content and reducing the size of fat cells.
  • composition provided by the present invention improves the fatty liver (hepatic steatosis), increases glucose / insulin sensitivity, lowers the blood cholesterol (cholesterol) or triglyceride (triglyceride) concentration, lipid-related metabolic disease It can also be effectively prevented, improved or treated.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in weight of mice after administration of Irosustat or vehicle to a high fat diet-induced obesity mouse model in Experimental Example 1.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in weight of mice after administration of Irosustat or vehicle to a high fat diet-induced obesity mouse model in Experimental Example 1.
  • FIG. 2A and 2B are photographs of X-rays after administration of irostat (FIG. 2B) or vehicle (FIG. 2A) to a high-fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 2.
  • FIG. 2B is photographs of X-rays after administration of irostat (FIG. 2B) or vehicle (FIG. 2A) to a high-fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 2.
  • FIG. 3 is a graph showing changes in fat and lean weight of the mouse after administration of irostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 2.
  • FIG. 3 is a graph showing changes in fat and lean weight of the mouse after administration of irostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 2.
  • FIG. 4A and 4B show photographs of a microscopic observation of the abdominal fat tissue of the mouse after administration of irostat (FIG. 4B) or vehicle (FIG. 4A) to a high-fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 3.
  • 5 is a graph showing the results of measuring the size of adipocytes of the mouse after administration of irostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 3.
  • FIG. 6A and 6B show photographs of microscopic observation of the liver tissue of the mouse after administration of irostat (FIG. 6B) or vehicle (FIG. 6A) to a high-fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 4.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of measuring changes in blood glucose concentration after performing a glucose tolerance test after administering erostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 5.
  • FIG. 9 is a graph showing the results of measuring changes in blood glucose concentration after administering irostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 5 and then performing an insulin tolerance test (ITT). .
  • FIG. 10 is a graph showing the results of measuring AUC after administering irostat or vehicle to a high-fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 5 and then performing an insulin resistance test.
  • FIG. 11 is a graph showing the results of measuring changes in blood cholesterol concentration after administration of irostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 6.
  • FIG. 11 is a graph showing the results of measuring changes in blood cholesterol concentration after administration of irostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 6.
  • FIG. 12 is a graph showing the results of measuring changes in the concentration of triglyceride in blood after administration of irostat or vehicle to a high fat diet-induced obese mouse model in Experimental Example 6.
  • One embodiment of the present invention relates to a composition for preventing, improving or treating obesity, comprising a steroid sulfatase inhibitor as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention relates to a composition for preventing, improving or treating lipid-related metabolic diseases, comprising a steroid sulfatase inhibitor as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention relates to a method for preventing or treating obesity, comprising administering to an individual a pharmaceutically effective amount of a steroid sulfatase inhibitor.
  • Another embodiment of the present invention relates to a method for preventing or treating a lipid-related metabolic disease comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a steroid sulfatase inhibitor.
  • C57BL/6 mice were fed a 60% high fat diet from 8 weeks of age, and a vehicle or Irosustat (10 mg/kg) of Preparation Example 1 was administered orally once a day for a total of 10 weeks.
  • the weight of the mouse was measured at the same time every week, and the results are shown in a graph in FIG. 1.
  • the weight of the control group administered with the vehicle was 36.4 +/- 3.4 g, whereas the weight of the drug-administered group administered with Irosustat was 31.4 +/- 5.0 g, compared to the control group. It was confirmed that the weight decreased significantly by about 14%.
  • the experiment was performed under the same conditions as in Experimental Example 1, but after oral administration of Irosustat for 13 weeks, the mouse was euthanized to take abdominal fat, and the photograph of the tissue observed under a microscope is shown in Fig. 4a and 4b, the area of fat cells in the abdominal adipose tissue was measured in the control group and the drug-administered group, and the results are shown in FIG. 5.
  • the experiment was carried out under the same conditions as in Experimental Example 1, but after oral administration of Irosustat for 13 weeks, the mouse was euthanized to take liver tissue, and the photographs of the tissue observed under a microscope are shown in FIGS. 6A and 6B.
  • GTT Glucose tolerance test
  • mice were fasted for 16 hours, and glucose was injected intraperitoneally at a weight of 1 g/kg, followed by 0 minutes and 15 minutes.
  • Blood was collected from the tail at the elapse of 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes, and the glucose concentration was measured, and the results are shown in FIG. 7.
  • the AUC area under the glucose-time curve
  • C0, C15, C30, C60, C90, and C120 are glucose concentrations measured at the elapse of 0 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes, respectively, in order.
  • AUC 0.5 ⁇ (0.5 ⁇ C0+C15+C30+C60+C90+0.5 ⁇ C120)
  • ITT Insulin tolerance test
  • the experiment was performed under the same conditions as in Experimental Example 1, but after oral administration of Irosustat for 12 weeks, the mouse was fasted for 2 hours, blood glucose was measured, and insulin was injected intraperitoneally at a dose of 0.8 unit/kg body weight. At the elapse of 0 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes, blood was collected from the tail and the glucose concentration was measured, and the results are shown in FIG. 9. In addition, AUC was measured using Equation 1 and the results are shown in FIG. 10.
  • the composition provided by the present invention can effectively prevent, improve or treat obesity by lowering the body fat content and reducing the size of fat cells.
  • the composition provided by the present invention improves the fatty liver (hepatic steatosis), increases glucose / insulin sensitivity, lowers the blood cholesterol (cholesterol) or triglyceride (triglyceride) concentration, lipid-related metabolic disease It can also be effectively prevented, improved or treated.

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Abstract

본 발명은 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는 비만 또는 지질 관련 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 기능성 조성물에 관한 것이다.

Description

비만 또는 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 비만 또는 지질 관련 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 기능성 조성물에 관한 것이다.
최근 우리나라는 경제성장과 더불어 식생활이 서구화되면서 섭취하는 열량이 늘어나고, 그에 따라 비만 인구도 증가하는 추세이다. 구체적으로 2013년 보건복지통계연보에 따르면, 만 19세 이상 성인들 중에서 비만인의 비율이 31.4%로 2010년에 조사된 30.9%보다 0.5% 증가하였으며, 소아 비만율도 빠르게 증가하고 있는 추세이다.
이러한 비만은 그 자체로도 체중이 증가하고 몸집이 커져 생활에 불편을 주지만 더 큰 문제는 혈중 지질 농도를 높여, 동맥경화와 심장병을 발생시키고, 인슐린 저항성을 높여 당뇨, 생리 불순, 암 등의 합병증을 유발하며, 고지혈증, 고혈압, 관상동맥 및 뇌졸중 등의 만성 성인병 질환의 원인이 되기 때문에 비만의 치료와 예방은 필수적이다(Lee JH, J. Kor. Soc. Obes., 1:21-24, 1992; Lew EA, Ann. Intern. Med., 103:1024-1029, 1985; Kim KI et al., Korean J. Food Sci. Technol., 35:720-725, 2003).
비만을 유발하는 원인은 유전적 영향, 서구화되는 식생활에 의한 환경적인 영향, 스트레스에 의한 심리적인 영향 등에 의해 유발되는 것으로 알려져 있으나 그 정확한 원인이나 기작에 대해서는 명확히 밝혀져 있지 않다.
과거 지방세포는 단순히 인체의 잉여 에너지를 중성지방의 형태로 저장하고 외부로부터 충격을 완충해주는 작용을 하는 세포로 인식되어 왔다. 하지만 최근에 지방세포는 공복, 대사, 인슐린 민감도(insulin sensitivity)를 조절하는 아디포사이토카인(adipocytokine)을 분비하는 내분비기관으로서 인식되고 있다. 구체적으로, 아디포넥틴(adiponectin), 렙틴(leptin), 레지스틴(resistin), 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor alpha; TNF-α), 인터루킨-6(interleukin-6; IL-6) 등의 아디포사이토카인(adipocytokines)이 항상성 유지와 에너지 대사 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다(Matsuzawa, Y. et al., Ann. Ny. Acad. Sci., 892:146-154, 1999; Saltiel, A.R., Nat. Med., 7:887-888, 2001).
특히, 비만 유전자에서 생성되는 렙틴은 지방세포의 양과 비례하므로 비만자의 혈청 렙틴의 농도가 정상 체중자에 비하여 높게 나타나고, 내장 지방보다는 피하 지방에서 더 많이 생성되는데, 이러한 렙틴은 지방세포의 내분비 개념으로 비만에 중요한 역할을 하고, 섭식 조절뿐만 아니라 에너지 소비와 생식 기능까지 광범위하게 작용하며, 식욕을 억제하고 교감신경계를 통하여 열 생성을 증가시킨다. 또한, 뇌를 순환하면서 시상하부의 수용체에 작용하여 식이를 억제하고, 체내지방이 증가하면 뇌에서 분비되는 물질로서 뇌에 포만감을 관장하는 만복중추(satiety center)를 자극해 식욕을 저해하는 물질 중 하나로 밝혀졌다(Mantzoros, C.S., Ann Intern. Med., 130:671-680, 1999; Roemmich, J.N. and A.D., Am. J. Hum. Biol., 11:209-224, 1999).
이와 같은 비만을 치료하기 위한 목표는 크게 두 가지로 구분할 수 있다. 첫 번째는 과량의 지방을 연소시켜 체중을 감소시키는 것이며, 두 번째는 대사성 불균형(metabolic imbalance)을 개선시키는 것이다. 현재 비만의 치료는 체중 감량뿐만 아니라, 조기에 심혈관 질환을 유발하는 요인을 제거하여 대사 이상을 개선하는 데 그 목표가 있다. 또한 식이섭취 조절 및 에너지 소비 조절을 통해 비만을 억제하는 연구도 활발히 이루어지고 있다. 음식을 섭취하는 행동을 조절하는 기관으로 시상하부와 운동신경, 자율신경 및 말초신경계가 모두 관여하는데 비만의 병인론에 있어서 중추신경계 중 특히 시상하부가 중요한 역할을 하며 뉴로펩타이드 Y, POMC/CART, 멜라노코틴 수용체, 노르에피네프린, 세로토닌 등이 시상하부에서 분비되는 대표적인 인자들이다. 현재 비만 치료제 개발 전략은 식사량 감소, 열량흡수의 억제, 발열 반응 촉진, 에너지 대사 조절, 신경계를 통한 신호전달조절과 같은 것들이다(박미정, Korean J Pediatr 48(2), 2005).
현재까지 알려진 비만 치료제는 작용 기작에 따라 크게 포만감 항진제, 지방흡수 억제제, 항정신성 식욕 억제제로 나뉘며, 가장 대표적인 약물들로는 제니칼(XenicalTM, 로슈제약회사, 스위스), 리덕틸(ReductilTM, 애보트사, 미국), 엑소리제(ExoliseTM, 아토파마, 프랑스) 등이 있으나 지방변, 장내가스발생, 복부팽만감, 배변 실금 등을 유발하고, 심장 질환, 호흡기 질환, 신경계 질환 등의 부작용을 동반하며, 그 효능의 지속성이 낮다는 문제점이 있다.
본 발명의 일 목적은 비만을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 기능성 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 지질 관련 대사성 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 기능성 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 비만의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 지질 관련 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 비만의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "스테로이드 설파타제"는 몇몇의 조직에서 전구체로부터 에스트로겐(estrogens) 및 안드로겐(androgens)의 국소적 생산을 조절하는 역할을 한다. 이러한 효소는, 활성화된 3-하이드록시 스테로이드(3-hydroxy steroids)의 불활성화 수송체 또는 전구체 형태에 해당하는 3-하이드록시 스테로이드의 설페이트 에스터기를 가수분해하는 데에 촉매적 역할을 수행한다. 본 발명에서 상기 "스테로이드 설파타제 억제제"는 상기 에스트로겐 및 안드로겐의 국소적 생산을 차단하는 역할을 한다.
본 발명에서 상기 스테로이드 설파타제 억제제로는 이로서스타트(irosustat), 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트{2-(hydroxyphenyl) indole sulfate}, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트(5-androstene-3,17-diol-3 sulfate), 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트(estrone-3-O-methylthiophosphonate; E1-3-MTP), 에스트론-3-O-설파메이트(estrone-3-O-sulfamate; EMATE), 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트(4-methylcoumarin 7-O-sulfamate; COUMATE), KW-2581, STX213 및 모폴리노(morpholino)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 예를 들면, 이로서스타트(irosustat)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 이로서스타트는 하기 화학식 1의 구조로 표시될 수 있고, 화합물의 IUPAC 명칭은 (6-옥소-8,9,10,11-테트라하이드로-7H-사이클로헵타[c]크로멘-3-일) 설파메이트{(6-oxo-8,9,10,11-tetrahydro-7H-cyclohepta[c]chromen-3-yl) sulfamate}이며, CAS 번호는 288628-05-7일 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002958-appb-I000001
본 발명에서 제공하는 스테로이드 설파타제 억제제, 예를 들면 이로서스타트의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 상기 스테로이드 설파타제 억제제, 바람직하게는 이로서스타트 화합물의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.
본 발명에서 상기 염 형태는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 스테로이드 설파타제 억제제, 예를 들면 이로서스타트를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 스테로이드 설파타제 억제제, 예를 들면 이로서스타트의 수화물 또는 용매화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 "비만"은 에너지 불균형으로 의하여 과다한 체지방을 가진 상태(condition) 또는 질환(disease)을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 지질 관련 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 스테로이드 설파타제 억제제로는 이로서스타트, 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트, 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트, 에스트론-3-O-설파메이트, 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트, KW-2581, STX213 및 모폴리노로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 예를 들면 이로서스타트(irosustat)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 제공하는 스테로이드 설파타제 억제제, 예를 들면, 이로서스타트의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 상기 스테로이드 설파타제 억제제, 바람직하게는 이로서스타트 화합물의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.
본 발명에서 상기 염 형태는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 스테로이드 설파타제 억제제, 예를 들면 이로서스타트(irosustat)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 스테로이드 설파타제 억제제, 예를 들면 이로서스타트(irosustat)의 수화물 또는 용매화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 "지질 관련 대사성 질환"은 생체 내 과도한 지질 축적에 의해 발생하는 질환을 의미한다. 본 발명에서 상기 지질 관련 대사성 질환의 구체적인 예로, 당뇨, 고지혈증, 지방간, 간염, 간경화, 동맥경화, 고혈압, 심혈관질환 및 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 비만의 예방, 개선 또는 치료용 조성물과, 지질 관련 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 각각 약학 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "예방"은 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 비만 또는 지질 관련 대사성 질환에 의해 기인된 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시킬 수 있는 모든 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 비만 또는 지질 관련 대사성 질환에 의해 기인된 증상이 호전될 수 있도록 하거나, 이롭게 될 수 있도록 하는 모든 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면 스테로이드 설파타제 억제제를 약학적으로 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 "스테로이드 설파타제"는 몇몇의 조직에서 전구체로부터 에스트로겐(estrogens) 및 안드로겐(androgens)의 국소적 생산을 조절하는 역할을 한다. 이러한 효소는, 활성화된 3-하이드록시 스테로이드(3-hydroxy steroids)의 불활성화 수송체 또는 전구체 형태에 해당하는 3-하이드록시 스테로이드의 설페이트 에스터기를 가수분해하는 데에 촉매적 역할을 수행한다. 본 발명에서 상기 "스테로이드 설파타제 억제제"는 상기 에스트로겐 및 안드로겐의 국소적 생산을 차단하는 역할을 한다.
본 발명에서 상기 스테로이드 설파타제 억제제로는 이로서스타트, 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트, 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트, 에스트론-3-O-설파메이트, 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트, KW-2581, STX213 및 모폴리노로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 예를 들면 이로서스타트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 예방 또는 치료 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002958-appb-I000002
본 발명에서 상기 "개체"란, 비만의 예방 또는 치료가 필요한 개체로서, 영장류 예를 들면 인간뿐만 아니라, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물을 모두 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 “투여”란, 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 유효성분을 도입하는 과정을 의미하는 것으로서, 본 발명의 상기 치료 방법에서 투여 방법은 경구 또는 비경구 등의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 약학적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 상기 유효성분을 포함하는 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 상기 유효성분을 포함하는 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 비만의 예방 또는 치료 방법은 하나 이상의 질환에 대한 치료적 활성을 가지는 화합물 또는 물질을 투여하는 것을 더 포함하는 병용 요법일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "병용"은 동시, 개별 또는 순차 투여를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 상기 투여가 순차 또는 개별적인 경우, 2차 성분 투여의 간격은 상기 병용의 이로운 효과를 잃지 않도록 하는 것이어야 한다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법에서, 화학식 1, 비만, 이로서스타트, 바람직한 염의 형태, 예방, 치료 등과 관련된 내용은 앞서 기재한 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 이하의 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면 스테로이드 설파타제 억제제를 약학적으로 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 "스테로이드 설파타제"는 몇몇의 조직에서 전구체로부터 에스트로겐(estrogens) 및 안드로겐(androgens)의 국소적 생산을 조절하는 역할을 한다. 이러한 효소는, 활성화된 3-하이드록시 스테로이드(3-hydroxy steroids)의 불활성화 수송체 또는 전구체 형태에 해당하는 3-하이드록시 스테로이드의 설페이트 에스터기를 가수분해하는 데에 촉매적 역할을 수행한다. 본 발명에서 상기 "스테로이드 설파타제 억제제"는 상기 에스트로겐 및 안드로겐의 국소적 생산을 차단하는 역할을 한다.
본 발명에서 상기 스테로이드 설파타제 억제제로는 이로서스타트, 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트, 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트, 에스트론-3-O-설파메이트, 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트, KW-2581, STX213 및 모폴리노로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 예를 들면 이로서스타트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체 예에서는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002958-appb-I000003
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법에서, 화학식 1, 지질 관련 대사성 질환, 이로서스타트, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예방, 치료, 개체, 투여, 병용 등과 관련된 내용은 앞서 기재한 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 이하의 기재를 생략한다.
본 발명에서 제공하는 조성물은 체내 지방 함량을 낮추고 지방 세포의 크기를 감소시켜 비만을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명에서 제공하는 조성물은 지방간(hepatic steatosis)을 개선하고, 글루코스(glucose)/인슐린(insulin) 민감성을 높이며, 혈중 콜레스테롤(cholesterol) 또는 트리글리세라이드(triglyceride) 농도를 낮춰, 지질 관련 대사성 질환 또한 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트(Irosustat) 또는 비히클(vehicle)을 투여한 뒤 마우스의 몸무게 변화를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 2a 및 2b는 실험예 2에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트(도 2b) 또는 비히클(도 2a)을 투여한 뒤 X-ray를 촬영한 사진이다.
도 3은 실험예 2에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 마우스의 지방과 제지방 무게 변화를 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는 실험예 3에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트(도 4b) 또는 비히클(도 4a)을 투여한 뒤 마우스의 복부 지방 조직을 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 3에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 마우스의 지방 세포의 크기를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6a 및 6b는 실험예 4에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트(도 6b) 또는 비히클(도 6a)을 투여한 뒤 마우스의 간 조직을 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 7은 실험예 5에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 글루코오스 내성 시험(glucose tolerance test)을 수행한 뒤 혈중 글루코오스의 농도 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 5에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 글루코오스 내성 시험(glucose tolerance test)을 수행한 뒤 AUC(area under the glucose-time curve)를 측정하여 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 실험예 5에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 인슐린 내성 시험(insulin tolerance test, ITT)을 수행한 뒤 혈중 글루코오스의 농도 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 실험예 5에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 인슐린 내성 시험을 수행한 뒤 AUC를 측정하여 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 실험예 6에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 혈중 콜레스테롤(cholesterol)의 농도 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 실험예 6에서 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에 이로서스타트 또는 비히클을 투여한 뒤 혈중 트리글리세라이드(triglyceride)의 농도 변화를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명의 일 구현 예는 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 비만의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현 예는 스테로이드 설파타제 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 지질 관련 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현 예는 스테로이드 설파타제 억제제를 약학적으로 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비만의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현 예는 스테로이드 설파타제 억제제를 약학적으로 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
[ 준비예 1] 이로서스타트(Irosustat)의 준비
하기 화학식 1로 표시되는 (6-옥소-8,9,10,11-테트라하이드로-7H-사이클로헵타[c]크로멘-3-일) 설파메이트{(6-oxo-8,9,10,11-tetrahydro-7H-cyclohepta[c]chromen-3-yl) sulfamate}의 화합물(이하, '이로서스타트(Irosustat)'라고 함)을 구매하여 준비하였다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002958-appb-I000004
[실험예 1] 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에서 체중 감소 효과
C57BL/6 마우스의 8주령부터 60% 고지방 식이를 먹이고, 비히클(vehicle) 또는 상기 준비예 1의 이로서스타트(Irosustat) (10mg/kg)를 하루에 한번씩 총 10주 동안 경구 투여하였다. 매주 같은 시각에 마우스의 몸무게를 측정하여 그 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 비히클을 투여한 대조군의 경우 몸무게가 36.4 +/- 3.4g인 반면, 이로서스타트(Irosustat)를 투여한 약물 투여군의 몸무게는 31.4 +/- 5.0g으로, 상기 대조군에 비하여 몸무게가 약 14% 정도 유의성 있게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2] 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에서 지방 감소 효과(1)
상기 실험예 1과 동일한 조건으로 실험을 수행하되, 대조군 또는 이로서스타트(Irosustat)를 13주 동안 경구 투여한 뒤, DEXA (Dual-energy X-ray absorptiometry)를 이용하여 상기 마우스를 촬영하여 그 사진을 도 2a 및 2b에 나타내었고, 상기 마우스의 지방 무게와 체지방 무게를 측정하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 2a, 2b 및 3에서 보는 바와 같이, 비히클을 투여한 대조군에 비하여 이로서스타트(Irosustat)를 투여한 약물 투여군에서 지방 무게가 현저히 감소하였으나, 지방을 제외한 몸무게, 즉 체지방 무게는 유사한 것을 볼 때, 실험예 1에서 마우스의 체중 감소 효과는 지방의 감소에 의한 것임을 알 수 있었다.
[실험예 3] 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에서 지방 감소 효과(2)
상기 실험예 1과 동일한 조건으로 실험을 수행하되, 이로서스타트(Irosustat)를 13주간 경구 투여한 뒤 마우스를 안락사시켜 복부 지방 조직(abdominal fat)을 취한 뒤 현미경으로 조직을 관찰한 사진을 도 4a 및 4b에 나타내었고, 대조군과 약물 투여군에서 상기 복부 지방 조직 내 지방 세포의 면적을 측정하여 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 4a, 4b 및 5에서 보는 바와 같이, 비히클을 투여한 대조군에 비하여 이로서스타트(Irosustat)를 투여한 약물 투여군에서 지방 세포의 크기가 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 4] 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에서 지방간의 개선 효과
상기 실험예 1과 동일한 조건으로 실험을 수행하되, 이로서스타트(Irosustat)를 13주간 경구 투여한 뒤 마우스를 안락사시켜 간 조직을 취한 뒤 현미경으로 조직을 관찰한 사진을 도 6a 및 6b에 나타내었다.
도 6a 및 6b에서 보는 바와 같이, 비히클을 투여한 대조군에 비하여 이로서스타트(Irosustat)를 투여한 약물 투여군에서 고지방 식이에 의한 지방간의 소견이 현저히 좋아진 것을 확인할 수 있었다.
[ 실험예 5] 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에서 글루코오스/인슐린 민감성 증가
1. 글루코오스 내성 시험(glucose tolerance test, GTT)
상기 실험예 1과 동일한 조건으로 실험을 수행하되, 이로서스타트(Irosustat)를 11주간 경구 투여한 뒤 마우스를 16시간 동안 금식시키고, 글루코오스를 1g/㎏체중 용량으로 복강주사한 후 0분, 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분 경과 시에 꼬리로부터 채혈하고 글루코오스 농도를 측정하여 그 결과를 도 7에 나타내었다. 단, 글루코오스 내성 시험을 하는 동안 실험 동물에게 안정된 환경을 제공하였다. 또한, 하기 식 1을 이용하여 AUC(area under the glucose-time curve)를 측정하여 그 결과를 도 8에 나타내었다. 단, 하기 식 1에서 C0, C15, C30, C60, C90 및 C120은 각각 순서대로 0분, 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분 경과시에 측정된 글루코오스 농도이다.
[식 1]
AUC = 0.5×(0.5×C0+C15+C30+C60+C90+0.5×C120)
도 7 및 8에서 보는 바와 같이, 비히클을 투여한 대조군에 비하여 이로서스타트(Irosustat)를 투여한 약물 투여군에서 혈중 글루코오스의 농도가 유의적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
2. 인슐린 내성 시험(insulin tolerance test, ITT)
상기 실험예 1과 동일한 조건으로 실험을 수행하되, 이로서스타트(Irosustat)를 12주간 경구 투여한 뒤 마우스를 2시간 금식시킨 후 혈당을 측정하고, 인슐린을 0.8 unit/kg 체중 용량으로 복강주사한 뒤 0분, 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분 경과 시에 꼬리로부터 채혈하고 글루코오스 농도를 측정하여 그 결과를 도 9에 나타내었다. 또한, 상기 식 1을 이용하여 AUC를 측정하여 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 9 및 10에서 보는 바와 같이 비히클을 투여한 대조군에 비하여 이로서스타트(Irosustat)를 투여한 약물 투여군에서 혈중 글루코오스의 농도가 유의적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[ 실험예 6] 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델의 혈중 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도 감소
상기 실험예 1과 동일한 조건으로 실험을 수행하되, 이로서스타트(Irosustat)를 13주간 경구 투여한 뒤 대조군과 약물 투여군에서 혈중 콜레스테롤(cholesterol) 및 트리글리세라이드(triglyceride)의 농도를 측정하여 그 결과를 각각 도 11 및 12에 나타내었다.
도 11 및 12에서 보는 바와 같이 비히클을 투여한 대조군에 비하여 이로서스타트(Irosustat)를 투여한 약물 투여군에서 혈중 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 농도가 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.
본 발명에서 제공하는 조성물은 체내 지방 함량을 낮추고 지방 세포의 크기를 감소시켜 비만을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공하는 조성물은 지방간(hepatic steatosis)을 개선하고, 글루코스(glucose)/인슐린(insulin) 민감성을 높이며, 혈중 콜레스테롤(cholesterol) 또는 트리글리세라이드(triglyceride) 농도를 낮춰, 지질 관련 대사성 질환 또한 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

Claims (14)

  1. 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스테로이드 설파타제 억제제는 이로서스타트(irosustat), 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트{2-(hydroxyphenyl) indole sulfate}, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트(5-androstene-3,17-diol-3 sulfate), 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트(estrone-3-O-methylthiophosphonate; E1-3-MTP), 에스트론-3-O-설파메이트(estrone-3-O-sulfamate; EMATE), 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트(4-methylcoumarin 7-O-sulfamate; COUMATE), KW-2581, STX213 및 모폴리노(morpholino)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 스테로이드 설파타제 억제제의 염, 수화물 또는 용매화물의 형태를 포함하는, 약학 조성물.
  4. 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 비만의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 스테로이드 설파타제 억제제는 이로서스타트, 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트, 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트, 에스트론-3-O-설파메이트, 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트, KW-2581, STX213 및 모폴리노로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 식품 조성물.
  6. 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 스테로이드 설파타제 억제제는 이로서스타트, 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트, 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트, 에스트론-3-O-설파메이트, 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트, KW-2581, STX213 및 모폴리노(morpholino)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 스테로이드 설파타제 억제제의 염, 수화물 또는 용매화물의 형태를 포함하는, 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 지질 관련 대사성 질환은 당뇨, 고지혈증, 지방간, 간염, 간경화, 동맥경화, 고혈압, 심혈관질환 및 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  10. 스테로이드 설파타제(steroid sulfatase) 억제제를 유효 성분으로 포함하는, 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 스테로이드 설파타제 억제제는 이로서스타트, 2-(하이드록시페닐)인돌 설페이트, 5-안드로스텐-3,17-디올-3 설페이트, 에스트론-3-O-메틸티오포스페이트, 에스트론-3-O-설파메이트, 4-메틸쿠마린 7-O-설파메이트, KW-2581, STX213 및 모폴리노로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 식품 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 지질 관련 대사성 질환은 당뇨, 고지혈증, 지방간, 간염, 간경화, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 식품 조성물.
  13. 스테로이드 설파타제 억제제를 약학적 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 예방 또는 치료 방법.
  14. 스테로이드 설파타제 억제제를 약학적 유효량으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법.
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