WO2020184744A1 - 복합체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 복합체, 구체적으로 PLLA 필러와 HA 필러를 포함하는 복합체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 출원의 방법으로 제조된 복합체는 결절 또는 육아종 등의 결함의 발생을 최소화할 수 있다. 본 출원의 방법으로 제조된 복합체는 그 주사 후의 부피 증가의 효과가 장기간 지속될 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 출원의 방법은 복합체에 적용되는 HA 필러가 고순도로 제조될 수 있는 장점이 있다.

Description

복합체의 제조 방법
본 발명은 복합체의 제조 방법, 구체적으로, 폴리엘락틱산(Poly L Lactic Acid, PLLA) 필러와 히알루론산(Hyaluronic Acid, HA) 필러를 포함하는 복합체의 제조 방법에 관한 것이다.
폴리엘락틱산(Poly L Lactic acid, PLLA) 필러, 구체적으로, PLLA 더멀(dermal) 필러는 미립구의 지지체로서, 일반적으로 생체 적합성 및 생분해성 특성을 가지는 고분자로 알려져있다. 히알루론산(Hyaluronic Acid, HA)은 동물 등의 피부에서 주로 추출되는 생체 합성 천연 물질이다. 상기 HA 필러, 구체적으로 HA 더멀(dermal) 필러는 비수술 요법으로 안면 부위의 피부의 부피를 증가시키는데 주로 사용된다.
종래의 PLLA 필러는 다음과 같은 방법으로 제조 및 주사되었다. 먼저, 건조된 분말(Powder) 형태의 PLLA를 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxy Methy Cellulose, CMC)와 마니톨(Mannitol)과 혼합한 상태로 동결 건조시킨다. 그 다음, 동결 건조된 PLLA를 멸균 증류수와 혼합하여 현탁액을 제조한다. 그 후, 상기 현탁액을 주사기 등을 사용하여 체내에 주사한다. 상기 현탁액을 체내에 주사하게 되면, 주사 후 3~6개월이 경과 하여야 체내에 콜라겐이 생성되어 상기 현탁액이 주사된 영역의 부피가 증가하는 효과가 나타난다.
그렇지만, 이러한 종래 기술은, 체내에 주사된 주입된 현탁액 내의 증류수와 CMC의 성분은 수일 내에 체내에 흡수되어 사라지기 때문에, 체내 주사 후 수개월(3개월 내지 6개월)이 지난 후에야 현탁액이 주사된 영역의 부피 증가의 효과가 나타나게 되는 문제가 있다. 이처럼 체내 주입후 수개월이 경과하여야 콜라겐이 생성되는데, 이는 피시술자가 불만을 가지는 주된 원인이다.
상기 문제점을 보완하기 위하여, PLLA 입자가 체내에서 균일하게 분포되도록 하고, PLLA 필러의 주입 후 콜라겐이 생성되기 전 까지, 일정 부피를 유지할 수 있도록 다른 종류의 인체 조직 수복용 생체 재료를 함께 사용하는 방법이 고려된 바 있다. 그렇지만, 다른 생체 재료를 함께 사용하는 경우에는 시술에 불편함을 야기하는 문제 또한 존재한다. 또한 종래의 PLLA 필러는 결절(nodule), 또는 육아종(granuloma) 등의 결함이 생성되는 단점이 있다.
그리고, 피시술자에게는 PLLA 필러를 증류수와 희석한 현탁액으로 주사하는데, 이 때 증류수화 혼합하면 현탁액의 농도가 낮아지는 문제가 있다. 이 때문에 균일한 현탁액을 만들기 위해서는 장시간 동안 혼합해야 하는 문제가 있다.
PLLA를 특유의 방법으로 합성하여, 상기 문제점을 해결하고자 한 시도 또한 있었다. 구체적으로, 락틱산의 환상 이량체(cyclic dimer)인 락타이드(lactide)를 제조하지 않고, L-락틱산의 올리고머(Oligo(L-lactic acid))를 무촉매 상태에서 탈수축합 반응시킨 다음, 촉매로써 일정비율의 Sn 화합물과 proton 산을 첨가하며, 감압 조건하에서 직접 탈수축합중합 반응 시켜서 저분자량의 PLLA를 합성하고, 이어서 예열 과정을 거쳐서 결정화도를 증가시킨 다음, 고상 중합을 진행하는 PLLA 중합 방법이 고려된 바 있다. 그렇지만, 이러한 방법은 종래 문제점을 충분히 해결하지 못한 문제가 있다.
HA 필러는 일반적으로 HA와 부탄디올디글리시딜에테르 등의 가교제를 반응시켜서 제조된다. 구체적으로, 알칼리 수용액 하에서 가교제와 HA를 혼합하여, 이를 용액 상(liquid phase)에서 반응시키는 방식이 적용되고 있다. 상기 방식에서는 HA의 충분한 가교 반응을 위해서 과량의 가교제를 첨가하나, 대다수의 가교제는 체내에서 독성을 유발하기 때문에, 첨가된 가교제를 정제 과정에서 충분히 제거하여야 한다. 그렇지만, 상기 방식으로는 그 제거가 어려운 문제가 있다. 또한, 이와 같이 제조된 HA 필러는 HA 분해 효소 또는 열 등에 대한 안정성이 상대적으로 낮고, 미반응물의 제거가 어렵기 때문에, 고순도의 생체 적합성 재료로 활용하기에는 한계가 있다.
본 출원은, 결절 또는 육아종 등의 결함의 발생을 최소화할 수 있고, 주사 후의 부피 증가가 지속될 수 있으며, 가교제를 과량 첨가하지 않고도 고순도로 제조될 수 있는 복합체의 제조 방법을 제공하는 것을 하나의 목적으로 한다.
본 출원의 복합체의 제조 방법은 히알루론산(HA)과 가교제의 혼합물을 유기 용매 중에서 고체상으로 가교 반응시켜서 HA 필러를 제조하는 단계; 폴리엘락틱산(PLLA), 카르복시메틸셀룰로오스 및 마니톨을 포함하는 혼합물을 동결 건조시켜서 PLLA 필러를 제조하는 단계; 및 상기 HA 필러를 폴리엘락틱산(PLLA) 필러와 혼합하는 단계를 포함한다.
본 출원의 방법으로 제조된 복합체, 구체적으로 PLLA 필러와 HA 필러를 포함하는 복합체는 결절 또는 육아종 등의 결함의 발생을 최소화할 수 있다.
본 출원의 방법으로 제조된 복합체는 그 주사 후의 부피 증가의 효과가 장기간 지속될 수 있는 장점이 있다.
본 출원의 방법은 복합체에 적용되는 HA 필러가 고순도로 제조될 수 있는 장점이 있다.
본 출원의 복합체의 제조 방법은 히알루론산(HA)과 가교제의 혼합물을 유기 용매 중에서 고체상으로 가교 반응시켜서 HA 필러를 제조하는 단계; 폴리엘락틱산(PLLA), 카르복시메틸셀룰로오스 및 마니톨을 포함하는 혼합물을 동결 건조시켜서 PLLA 필러를 제조하는 단계; 및 상기 HA 필러를 폴리엘락틱산(PLLA) 필러와 혼합하는 단계를 포함한다.
또한, 본 출원의 복합체의 제조 방법은, 상기 혼합하는 단계 후 교반하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 출원에서 적용되는 용어는, 본 명세서 내에서 특별히 다르게 규정하지 않는 한, 당업계에서 통용되는 의미로 해석될 수 있다.
본 출원에서 언급하는 어떤 화합물의 물리적 특성의 측정 방법은, 특별히 다르게 규정하지 않는 한, 당업계에서 통용되는 방식으로 측정될 수 있다.
본 출원은 복합체, 구체적으로 폴리엘락틱산(Poly L Lactic Acid, PLLA) 필러와 히알루론산(Hyaluronic Acid, HA) 필러를 포함하는 복합체의 제조 방법에 관한 것이다. 상기에서, 어떤 물질들의 복합체는 하나의 복합체 내에서 상기 물질들이 개별적으로 존재하거나, 또는 상기 물질들이 물리적, 또는 화학적 등의 방법으로 결합 내지 가교된 상태의 물질을 의미할 수 있다.
본 출원의 방법은, 히알루론산(HA)과 가교제의 혼합물을 가교 반응 시켜서 HA 필러를 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 HA 필러는 상기 혼합물을 유기 용매 중에서 고체상으로 가교 반응시켜서 제조될 수 있다.
하나의 예시에서, 히알루론산은 히알루론산 자체와 이의 염을 모두 포함할 수 있다. 상기에서 히알루론산의 염은, 히알루론산의 금속염 또는 유기염 등을 모두 포함할 수 있다. 상기에서 히알루론산의 금속염은 예를 들어, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 또는 히알루론산 코발트 등일 수 있고, 히알루론산의 금속염은 예를 들어, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등일 수 있다.
상기 히알루론산의 분자량은 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들면, 100000 내지 5000000의 범위 내일 수 있다. 상기 분자량은, 다른 예시에서, 200000 이상, 300000 이상, 400000 이상, 500000 이상, 600000 이상, 700000 이상, 800000 이상, 900000 이상, 1000000 이상, 1100000 이상, 1200000 이상, 1300000 이상, 1400000 이상, 1500000 이상, 1600000 이상, 1700000 이상, 1800000 이상, 1900000 이상 또는 2000000 이상일 수 있고, 4000000 이하, 3000000 이하, 2900000 이하, 2800000 이하, 2700000 이하, 2600000 이하, 2500000 이하, 2400000 이하, 2300000 이하, 2200000 이하, 2100000 이하 또는 2000000 이하일 수 있다. 상기에서 분자량의 단위는 "Da(dalton)"일 수 있다.
상기 분자량은 공지의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 상기 분자량은 상기 히알루론산의 동점도에서 극한 점도를 측정하고, 그 극한 점도를 분자량으로 환산하는 방법으로 측정될 수도 있다. 다른 예시에서, 상기 분자량은 액체 크로마토그래피에 의한 간이 측정법으로 측정될 수도 있다.
하나의 예시에서, 상기 가교제는 적어도 2개의 에폭시기를 가지는 화합물일 수 있다. 구체적으로, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리콜폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether) 중 적어도 하나일 수 있으며, 부탄디올디글리시딜에테르인 것이 보다 적절하다.
상기 HA 필러는, 상기 가교제 내의 에폭시기가 HA의 알코올기와 가교 반응함으로써 형성될 수 있다. 가교제 내의 에폭시기는 HA 내의 히드록시기와 반응하여 에테르 결합을 형성하고, 에폭시기의 히드록시기와의 반응은 매우 잘 일어나기 때문에, 상기 가교제를 사용함으로써 높은 수율로 HA 필러를 제조할 수 있게 된다.
상기 HA와 가교제를 포함하는 혼합물의 가교 반응은 고체상으로 진행될 수 있다. 구체적으로, 상기 가교 반응은 상기 혼합물을 유기 용매에 고체상으로 분산시킨 다음, HA와 가교제의 반응을 유도하는 방식으로 진행될 수 있다.
상기 유기 용매로는 상기 혼합물과 혼합되었을 때, 상기 혼합물이 상기 용매에 용해되지 않고, 고상의 형태로 존재할 수 있도록, 상기 혼합물과 잘 섞이지 않는 물질이 적용되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 용매로는, 아세톤, 아세톤의 수용액, 알코올, 또는 알코올의 수용액이 적용될 수 있다. 상기에서, 알코올로는 탄소수 2 내지 10, 탄소수 2 내지 8, 또는 탄소수 2 내지 6의 알코올이 적용될 수 있다.
HA와 가교제의 반응이 액체상에서 일어나게 되면, 그 반응의 수율이 낮은 문제가 있다. 이 때, 가교제 내의 작용기, 특히 에폭시기가 상기 혼합물에 잔류하게 되며, 이는 생체 내 물질과 반응할 위험이 있다. 따라서, 액체상에서 가교 반응을 진행시키는 경우에는, 가교제를 극히 정확하게 계량하여 투입하거나, 추가의 정제과정을 거쳐서 잔류하는 작용기의 함량을 최소화하거나, 또는 상기 작용기를 가수 분해하여 비활성 작용기로 변환시켜야 하는 추가의 공정이 요구된다.
상기 HA 필러를 제조하는 단계는 다음과 같이 구체화할 수 있다:
(1) HA를 알칼리 수용액에 용해시킨다,
(2) HA가 용해된 알칼리 수용액에 가교제를 첨가하여 혼합물을 제조한 후, 균일하게 교반한다,
(3) 교반된 혼합물을 유기 용매에 떨어뜨려서, 히알루론산과 가교제의 혼합물을 고체상으로 가교 반응시킨다.
상기에서, HA를 알칼리 수용액에 용해시킬 때, 히알루론산은 상기 용액 내의 고형분의 총 중량을 기준으로, 1 % 내지 50 %, 또는 5 % 내지 15 %의 함량으로 용해될 수 있다.
상기 알칼리 수용액에 적용되는 알칼리 화합물의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 알칼리 화합물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 암모니아수 등과 공지의 염기성 화합물이 적용될 수 있으며, 수산화나트륨을 적용하는 것이 바람직하다. 알칼리 수용액의 농도는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 0.1 M 내지 10 M의 범위 내일 수 있다.
상기 단계 (3)에서, 유기 용매에 대한 HA의 용해도를 감소시켜서, 고체상으로의 변환을 더욱 용이하게 하기 위해서 HA가 용해된 알칼리 수용액에, 염화나트륨 등의 염을 추가로 첨가할 수 있다. 이 때, 상기 염의 적절한 농도는 1 mg/mL 내지 1000 mg/mL의 범위 내이며, 그 첨가량은 특별히 제한되지 않는다.
HA와 가교제의 배합비는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들면, HA의 반복 단위 당, 0.01 당량% 내지 50 당량%, 또는 0.1 당량% 내지 150 당량%의 범위 내일 수 있다.
상기 혼합물의 가교 반응은 15 ℃ 내지 60 ℃, 또는 25 ℃ 내지 50 ℃의 범위 내의 온도에서 수행할 수 있다. 상기에서, 상기 가교 반응의 진행 시간은 특별히 제한되지는 않지만, 반응 시간이 길어질수록 HA가 분해되어 HA 필러의 물리적 점탄성이 감소하는 문제가 있기 때문에, 상기 가교 반응은 1 시간 내지 48 시간의 범위 내에서 진행하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 HA 필러의 제조 과정은, 상기 HA와 가교제의 가교 반응 후의 혼합물을 세척시켜서 미반응 가교제 또는 잔류 물질을 제거하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. 세척은 증류수, 완충용액, 또는 염이 첨가된 수용액 등으로 진행할 수 있다.
상기 완충 용액으로는, 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산 등의 산성 용액을 사용할 수 있으나, 세척 효율을 고려하였을 때에는 인산완충액을 적용하는 것이 적절할 수 있다.
상기 인산완충액의 사용량은 HA 100 g 대비 30 L 내지 80 L의 범위 내일 수 있다. 상기 사용량은, 다른 예시에서, 35 L 이상, 40 L 이상, 45 L 이상, 50 L 이상 일 수 있고, 75 L 이하, 70 L 이하, 65 L 이하, 60 L 이하, 55 L 이하, 50 L 이하일 수 있다.
상기 HA 필러를 수득하는 방식은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 세척이 완료된 혼합물을 여과함으로써 HA 필러를 수득할 수도 있다. 예를 들어, 세척한 혼합물을 일정한 크기의 필터에 통과시켜서 균일한 크기를 가지는 입자 형태의 HA 필러를 수득할 수도 있다.
이 때, 적용되는 필터의 규격은, 80 mesh 내지 120 mesh일 수 있다. 다른 예시에서, 상기 규격은 85 mesh 이상, 90 mesh 이상, 95 mesh 이상, 100 mesh 이상일 수 있고, 115 mesh 이하, 110 mesh 이하, 105 mesh 이하 또는 100 mesh 이하일 수 있다.
상기 수득된 HA는 바이얼(vial)에 충진될 수 있다. 또한, 바이얼에 충진된 HA에는 고압 멸균 등의 추가 처리가 수행될 수도 있다.
본 출원의 복합체의 제조 방법은, 폴리엘락틱산(PLLA), 카르복시메틸셀룰로오스 및 마니톨을 포함하는 혼합물을 건조시켜서 PLLA 필러를 제조하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 본 출원의 제조 방법은 상기 혼합물을 동결 건조시켜서 PLLA 필러를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 출원에서, 용어 동결 건조는, 그 용어가 정의된 것처럼, 다량의 수분을 함유한 재료를 동결시킨 다음, 감압하는 얼음을 승화시키는 과정에 따라서 해당 재료에서 수분을 건조하는 방식을 의미할 수 있다.
상기 동결 건조의 초기 동결온도는 -100 ℃ 내지 -60 ℃의 범위 내일 수 있다. 또한, 상기 초기 동결온도 범위 내에서 PLLA 등을 포함하는 혼합물을 동결한 다음, 추후 15 ℃ 내지 25 ℃의 범위 내의 온도에서 건조시켜서 PLLA 필러를 제조할 수 있다. 상기 건조에 필요한 시간은 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 5일 내지 10일의 범위 내의 시간에서 동결된 PLLA 혼합물을 건조할 수도 있다.
동결 건조된 PLLA 혼합물을 분쇄하여 입자 형태의 PLLA 필러를 제조할 수도 있다. 분쇄하는 방식은 특별히 제한되지는 않으며, 일반적인 오버헤드 스티어러가 적용될 수도 있다.
상기 입자 자체의 형태 또한 특별히 제한되지 않는다. 상기 입자의 이차원 형상은 원 또는 타원 등의 곡선 도형일 수도 있고, 삼각형, 사각형 또는 오각형 등의 다각형일 수도 있으며, 무정형일 수도 있다.
상기에서 분쇄된 입자 형태의 PLLA 필러의 평균 크기는 30 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위 내일 수 있다. 상기 크기는, 다른 예시에서, 35 ㎛ 이상, 40㎛ 이상, 45㎛ 이상, 또는 50 ㎛ 이상일 수 있고, 95 ㎛ 이하, 90㎛ 이하, 85㎛ 이하, 80㎛ 이하, 75㎛ 이하, 70㎛ 이하, 65㎛ 이하, 60㎛ 이하, 55㎛ 이하 또는 50 ㎛ 이하일 수 있다.
상기에서 분쇄된 입자 형태의 PLLA 필러는 바이얼(vial)에 적정량 담길 수 있다. 또한, 상기 바이얼에 담긴 PLLA 필러에는 감마 레이(gamma-ray) 멸균 처리가 수행될 수 있다. 상기에서, 감마레이 멸균은 공지의 방사선 살균 방법 중 하나로, 주로 코발트 등에서 발생하는 감마선을 이용하여 해당 물질 내의 미생물 등의 오염물질을 제거하는 처리 방법을 지칭할 수 있다.
본 출원의 복합체의 제조 방법은 상기 PLLA 필러와 HA 필러를 혼합하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 상기 단계는 상기 PLLA 필러가 담긴 바이얼에, 상기 HA 필러를 주입한 다음 혼합하는 것일 수 있다. 또한, 는 상기 PLLA 필러가 담긴 바이얼에 주입하기 전에, 상기 HA 필러를 증류수와 혼합할 수도 있다. 상기와 같이 혼합된 PLLA 필러와 HA 필러는 주사기로 뽑아내어 시술자에게 주사될 수 있다.
상기에서, 증류수의 배합 비율은 상기 복합체가 시술되는 부위에 따라서 달라질 수 있다.
상기 복합체가 시술자의 얼굴(face)에 주사되는 경우, 상기 증류수의 부피(Vw)와 상기 HA의 필러의 부피(VHA)의 비율(Vw/VHA)은 1.5 내지 2.5의 범위 내일 수 있다. 상기 비율은 다른 예시에서, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 또는 2.0 이상일 수 있고, 2.4 이하, 2.3 이하, 2.1 이하 또는 2.0 이하일 수 있다.
상기 복합체가 시술자의 얼굴을 제외한 신체 부위(body)에 주사되는 경우, 상기 증류수의 부피(Vw)와 상기 HA의 필러의 부피(VHA)의 비율(Vw/VHA)은 2.5 내지 3.5의 범위 내일 수 있다. 상기 비율은 다른 예시에서, 2.6 이상, 2.7 이상, 2.8 이상, 2.9 이상 또는 3.0 이상일 수 있고, 3.4 이하, 3.3 이하, 3.2 이하, 3.1 이하 또는 3.0 이하일 수 있다.
본 출원의 복합체의 제조 방법은 상기 PLLA 필러와 HA 필러를 혼합한 다음 시술자에게 주사함에 앞서서 교반하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 교반 방법은 특별히 제한되는 것은 아니고, 시술 전 HA 필러를 주입한 PLLA 함유 바이얼을 손 또는 교반 장치로 소정의 시간 동안 흔들어주는 방식이 적용될 수 있다.
상기 교반 시간은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 3 분 이상, 3.5 분 이상, 4 분 이상, 4.5 분 이상, 5 분 이상일 수 있고, 8 분 이하, 7.5 분 이하, 7 분 이하, 6.5 분 이하, 6 분 이하, 5.5 분 이하 5 분 이하일 수 있다.
상기의 단계를 거쳐서 제조된 복합체, 구체적으로 PLLA 필러와 HA 필러를 포함하는 복합체는 결절 또는 육아종 등의 결함의 발생을 최소화할 수 있고, 주사후 피주사 부위의 부피 증가에 소요되는 시간을 크게 단축시킬 수 있으며, 그 부피 증가의 효과가 장기간 지속될 수 있다.

Claims (19)

  1. 히알루론산(HA)과 가교제의 혼합물을 유기 용매 중에서 고체상으로 가교 반응시켜서 HA 필러를 제조하는 단계; 폴리엘락틱산(PLLA), 카르복시메틸셀룰로오스 및 마니톨을 포함하는 혼합물을 동결 건조시켜서 PLLA 필러를 제조하는 단계; 및 상기 HA 필러를 PLLA 필러와 혼합하는 단계를 포함하는 복합체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 히알루론산은 히알루론산 및 히알루론산 염 중 적어도 하나인 복합체의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 가교제는 적어도 2개의 에폭시기를 가지는 화합물인 복합체의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르, 에틸렌글리콜디글리시딜에테르, 헥산디올디글리시딜에테르, 프로필렌글리콜디글리시딜에테르, 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르, 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르, 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르, 폴리글리콜폴리글리시딜에테르, 디글리세롤폴리글리시딜에테르, 글리세롤폴리글리시딜에테르, 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르, 비스에폭시프로폭시에틸렌, 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르 및 소르비톨폴리글리시딜에테르 중 적어도 하나인 복합체의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르인 복합체의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세톤, 알코올 또는 이들 중 어느 하나의 수용액인 복합체의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, HA 필러는 상기 가교 반응 후의 혼합물을 완충 용액으로 세척시켜서 제조하는 복합체의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 완충 용액의 사용량은 상기 HA 100 g 대비 30 L 내지 80 L의 범위 내인 복합체의 제조 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 세척 후 80 mesh 내지 120 mesh의 필터로 여과하는 것을 추가로 진행하는 복합체의 제조 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 세척 후 고압 멸균을 추가로 진행하는 복합체의 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 동결 건조는 폴리엘락틱산(PLLA), 카르복시메틸셀룰로오스 및 마니톨을 포함하는 혼합물을 -100 ℃ 내지 -60 ℃의 범위 내의 온도에서 동결하는 과정을 포함하는 복합체의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 동결 건조는 상기 동결 후의 혼합물을 15 ℃ 내지 25 ℃의 범위 내의 온도에서, 5일 내지 10일의 범위 내의 시간 동안 건조하는 과정을 추가로 포함하는 복합체의 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 PLLA 필러를 제조하는 단계는 상기 동결 건조 후의 혼합물을 분쇄하여 입자 형태의 PLLA 필러를 얻는 과정을 추가로 포함하는 복합체의 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 입자 형태의 PLLA 필러의 평균 크기는 30 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위 내인 복합체의 제조 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 PLLA 필러를 제조하는 단계는 상기 동결 건조 후의 혼합물을 감마선 멸균하는 과정을 추가로 포함하는 복합체의 제조 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 혼합하는 단계는 상기 HA 필러를 증류수와 혼합한 후, 상기 PLLA 필러와 혼합하는 복합체의 제조 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 증류수의 부피(Vw)와 상기 HA의 필러의 부피(VHA)의 비율(Vw/VHA)은 1.5 내지 2.5의 범위 내인 복합체의 제조 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 증류수의 부피(Vw)와 상기 HA의 필러의 부피(VHA)의 비율(Vw/VHA)은 2.5 내지 3.5의 범위 내인 복합체의 제조 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 혼합 후 3 분 내지 8 분의 범위 내의 시간 동안 교반하는 단계를 추가로 포함하는 복합체의 제조 방법.
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