WO2020179125A1 - 放射線増感剤 - Google Patents

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radiosensitizer
cancer
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radiation
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弘益 佐原
智宏 中山
拓也 圓尾
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株式会社エム・ティー・スリー
学校法人日本大学
学校法人麻布獣医学園
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    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Definitions

  • the present invention relates to a radiosensitizer for cancer treatment.
  • radiosensitizers include 2-nitroimidazole derivatives that enhance radiosensitivity of hypoxic cells (Patent Document 1), 5-iododeoxyuridine (Patent Document 2) that is incorporated into DNA to enhance radiosensitivity. It has been known. In recent years, a sulfoquinobosyl acylpropanediol derivative (Patent Document 3) has also been reported as a new radiosensitizer.
  • Patent Document 3 discloses that ⁇ SQAPC10:0, ⁇ SQAPC14:0, ⁇ SQAPC18:0, ⁇ SQAPC22:0, ⁇ SQAPC18:0, and ⁇ SQAPC18:1 inhibit angiogenesis in combination with radiation in an in vitro test. And that ⁇ SQAPC18:0 suppressed the increase in tumor volume in combination with radiation in mice transplanted with human esophageal squamous cell carcinoma or human colon adenocarcinoma.
  • Patent Document 3 While it is desired to improve the therapeutic results of radiation therapy, for example, the method described in Patent Document 3 is that a sulfoquinovosyl acylpropanediol derivative is administered to a mouse transplanted with human cancer cells, Although the rate of increase in tumor volume could be suppressed, the increase in tumor volume could not be stopped.
  • the present invention aims to improve the effect of radiation therapy.
  • the inventor of the present application has discovered a case where a remarkable effect is observed when a radiotherapy using a sulfoquinovosylacylpropanediol derivative as a radiosensitizer is applied to an actual patient, and based on this finding, the present invention Has been completed.
  • the radiosensitizer of the present invention has the following constitution. That is, A compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof, which is used so that a compound represented by the general formula (I) is 8 mg/kg or less per administration It is a radiosensitizer for cancer treatment that contains the salt to be used. Radiation for cancer treatment, characterized in that it is used by repeating a set of administration of the radiosensitizer and irradiation immediately after the administration so that the total irradiation dose of the cancer is 10 Gy or more. Sensitizer. (In formula (I), R 1 represents an acyl residue of a fatty acid.)
  • the effect of radiation therapy can be improved.
  • the radiosensitizer according to one embodiment of the present invention is a radiosensitizer for treating cancer, and contains the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is referred to as a sulfoquinobosyl acylpropanediol derivative.
  • R 1 is an acyl residue of a fatty acid.
  • the acyl residue of a fatty acid corresponds to a fatty acid in which OH is removed from the carboxyl group.
  • the type of fatty acid is not particularly limited, and may be linear or branched saturated or unsaturated fatty acid.
  • the number of carbon atoms of the fatty acid is not particularly limited as long as it is 1 or more, but it is preferably 5 or more (medium-chain or more fatty acid), more preferably 10 or more, and carbon. It is more preferably 12 or more (long-chain fatty acid), and particularly preferably 16 or more carbon atoms. On the other hand, the carbon number is preferably 26 or less, more preferably 22 or less, and further preferably 20 or less.
  • the fatty acid is preferably a linear fatty acid, more preferably a linear saturated fatty acid.
  • fatty acids include caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid, vaccenic acid, linoleic acid, linolenic acid, eleostearic acid, arachidic acid, mead acid, Examples include arachidonic acid, behenic acid, lignoceric acid, nervonic acid, and cerotic acid.
  • the configuration of the propanediol moiety (—OCH 2 CH 2 CH 2 OR 1 ) with respect to the quinovose ring is not particularly limited. That is, the sulfoquinovosyl acyl propanediol derivative may be an ⁇ -anomer (the sulfomethyl group and the propanediol site are trans) or a ⁇ anomer (the sulfomethyl group and the propanediol site are cis), It may be a mixture of ⁇ -anomers and ⁇ -anomers. Preferably, the sulfoquinobosyl acylpropanediol derivative is an ⁇ -anomer.
  • the quinovose ring may have a boat-shaped structure, a chair-shaped structure, or a mixture of a boat-shaped structure and a chair-shaped structure.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) refers to a salt that can be administered to a patient. That is, the compound represented by the formula (I) may form a salt with a cation, and for example, the sulfo group of the compound represented by the formula (I) has a cation instead of the hydrogen ion. Good. In this case, the sulfo group of the compound represented by formula (I) is represented by —SO 2 A, where A represents a cation.
  • the type of salt that is pharmaceutically acceptable is not particularly limited.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a metal salt with a metal ion or an organic salt with an organic cation.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) includes monovalent cation salts such as sodium salt and potassium salt, and divalent cation salts such as calcium salt and magnesium salt. Examples include ionic salts.
  • a prodrug which produces a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a preparation when the preparation is diluted for administration, or in the body of a patient is also included in the present invention.
  • a prodrug include, for example, an ester of a carboxylic acid with a hydroxyl group bonded to the quinovose ring.
  • the hydrate of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also included in the present invention.
  • the sulfoquinovosyl acylpropanediol derivative can be produced, for example, according to the method described in WO 2009/14101.
  • the radiosensitizer according to one embodiment of the present invention contains an effective amount of a sulfoquinovosyl acylpropanediol derivative as an active ingredient.
  • the radiation sensitizer according to the embodiment of the present invention may contain two or more kinds of sulfoquinovosyl acylpropanediol derivatives.
  • the radiation sensitizer may contain two or more kinds of sulfoquinovosylacyl propanediol derivatives which are different salts, or two or more kinds of sulfoquinovosylacyl having different substituents R 1 from each other. It may contain a propanediol derivative.
  • the radiation sensitizer according to the embodiment of the present invention may contain a component other than the sulfoquinovosyl acylpropanediol derivative.
  • a component other than the sulfoquinovosyl acylpropanediol derivative examples include other radiosensitizers, antitumor agents, and other substances with pharmacological activity.
  • Other examples of such ingredients also include substances that have no pharmacological activity, such as additives, stabilizers, excipients, and diluents.
  • the sulfoquinovosyl acylpropanediol derivative can be used as a radiosensitizer for treating cancer.
  • the radiosensitizer refers to a drug that is administered to a patient when performing radiotherapy and enhances the effect of radiotherapy.
  • the cancer is irradiated with radiation for the purpose of reducing or eliminating the cancer. An example of a specific treatment method will be described later.
  • the type of animal (patient) to be treated is not particularly limited.
  • animals to be treated include mammals such as humans, dogs, cats, and horses.
  • the animal to be treated is a dog or cat in view of obtaining higher efficacy.
  • the radiation sensitizer according to one embodiment is a radiation for cancer treatment containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is administered to dogs or cats. It is a sensitizer.
  • Radiation treatment using the radiosensitizer according to one embodiment has a therapeutic effect of reducing or eliminating cancer that has occurred in the body of a patient.
  • Types of cancer include neurogenic tumors including brain tumors, carcinomas such as squamous cell carcinoma or adenocarcinoma (head and neck cancer, skin cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, gastric cancer, lung cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, pancreas) Cancer, liver cancer, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, renal cancer, bladder cancer, colon cancer and the like), melanoma, bone and soft tissue tumor, lymphoma, leukemia, myeloma and the like.
  • carcinomas such as squamous cell carcinoma or adenocarcinoma (head and neck cancer, skin cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, gastric cancer, lung cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, pancreas) Cancer, liver cancer, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, renal cancer, bladder cancer, colon cancer and the like
  • melanoma bone and soft tissue tumor
  • the type of cancer is skin cancer or blood cancer, particularly melanoma (melanoma) or lymphoma, from the viewpoint of obtaining higher efficacy.
  • the type of cancer is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma from the viewpoint of obtaining higher efficacy.
  • the type of cancer is an intraoral or intranasal tumor from the viewpoint of obtaining higher efficacy.
  • the radiosensitizer is used such that 8 mg/kg or less of the compound represented by the general formula (I) is administered to a patient at one time. That is, the radiosensitizer according to one embodiment is represented by the general formula (I), which is used so that 8 mg/kg or less of the compound represented by the general formula (I) is administered to a patient once.
  • a radiosensitizer for cancer treatment which comprises a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the radiosensitizer is used such that 0.5 mg/kg or more, preferably 1 mg/kg or more, of the compound represented by the general formula (I) per dose is administered to a patient.
  • more than 2 mg/kg, more preferably 3 mg/kg or more, more preferably 4 mg/kg or more, of the compound represented by the general formula (I) is administered to a patient once.
  • a dose it is possible to obtain sufficient efficacy while reducing the dose.
  • the route of administration of the radiosensitizer is not particularly limited.
  • the administration route includes oral administration and parenteral administration.
  • Dosage forms suitable for oral administration include solid, semi-solid, liquid or gaseous forms, such as tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, Examples include, but are not limited to, syrups, elixirs, and aerosols.
  • examples of the method of parenteral administration include injection, transdermal administration, rectal administration, and intraocular administration. Examples of the administration method by injection include subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, and intramuscular administration.
  • the radiosensitizer is administered intravenously from the viewpoint of obtaining higher efficacy. From the viewpoint of suppressing local inflammation, it is preferable that the radiosensitizer be slowly administered over 1 minute or more.
  • the method of radiation treatment is not particularly limited.
  • the type, amount, and frequency of radiation similar to those used in conventional radiation therapy can be used.
  • radiation treatment methods include medical radiation such as X-rays, ⁇ -rays, electron beams, ⁇ -rays, or particle beams ( ⁇ -mesons, neutrons, or other heavy particles) at a dose of about 1 dose.
  • the irradiation amount may be 0.1 to 100 Gy, and the total irradiation amount may be about 1 to 500 Gy.
  • the dose per irradiation exceeds 2 Gy, preferably 3 Gy or more, more preferably 4 Gy or more. Is. Further, the total irradiation amount is preferably 10 Gy or more, more preferably 15 Gy or more. On the other hand, since the effectiveness of radiotherapy with the radiosensitizer is improved, in one embodiment, the dose per irradiation may be 20 Gy or less, and preferably 10 Gy or less. Further, the total irradiation amount may be 100 Gy or less, and preferably 50 Gy or less.
  • the irradiation method is not particularly limited, and for example, conformal irradiation, stereotactic irradiation aiming at a lesion of a malignant neoplasm at a pinpoint, or intensity-modulated irradiation can be performed.
  • irradiation with a sealed brachytherapy, remote gamma irradiation, irradiation with particle beam, or the like can be performed.
  • the radiosensitizer is administered to the patient when performing radiotherapy.
  • the specific timing of administration of the radiosensitizer when performing radiotherapy is not particularly limited.
  • the radiosensitizer may be administered daily while the radiation treatment is given every 3 days.
  • radiotherapy may be repeatedly performed and the radiosensitizer may be administered immediately before each radiotherapy.
  • administration of the radiosensitizer and irradiation immediately after administration are repeated. Such repetition may be performed at regular intervals. In this case, it is not necessary to administer the radiosensitizer on the day when the radiation irradiation is not performed. Thus, higher efficacy can be obtained by administering a sufficient amount of radiosensitizer immediately before irradiation.
  • the term “irradiation immediately after administration of the radiosensitizer” means irradiation with radiation within 3 hours after administration of the radiosensitizer.
  • the time from the administration of the radiosensitizer to the irradiation of the radiation is preferably within 1 hour, more preferably within 30 minutes.
  • the administration of the radiosensitizer and the irradiation immediately after the administration are repeated at a frequency of once or less per day. That is, this set may be performed once a day or once a week.
  • the frequency of repetition is preferably once or more per month, more preferably once or more every two weeks, and more preferably once or more per week. Further, the number of such repetitions is preferably 3 times or more, and more preferably 4 times or more. Higher efficacy can be obtained by such repeated administration.
  • the frequency of repetition may be less than once every two days or less than once every three days. Further, the number of repetitions is preferably 50 times or less, may be 10 times or less, and may be 6 times or less. According to such an embodiment, higher efficacy can be obtained while suppressing side effects of radiotherapy.
  • radiation irradiation conditions and radiation sensitizer administration conditions include the type of radiation source, irradiation method, irradiation site and irradiation period; type of radiation sensitizer, administration route and administration time, type of disease to be treated And the severity of the disease; and depending on the age, weight, health condition, medical history, etc. of the patient to be treated, it can be appropriately selected by a medical professional or other specialist.
  • a cancer in a patient can be treated by administering an effective amount of a radiosensitizer to a patient in need thereof and further performing radiotherapy to the patient.
  • the inventors of the present application have found that, as a result of the toxicity test on dogs, the toxicity is reduced by setting the dose of the radiosensitizer according to the present invention to 8 mg/kg or less. That is, when 32 mg/kg of the radiosensitizer of the present invention was intravenously administered to dogs daily for 2 weeks, red urine was observed in all 6 cases, and even when the dose was 16 mg/kg. Red urine was observed. It was also found that local irritation occurred at the administration site even when the dose was 8 mg/kg. From these findings as well, the dose of the radiosensitizer according to the present invention is preferably 8 mg/kg or less.
  • Example 1 Radiotherapy with a radiosensitizer was performed once a week for a total of 4 times on dogs with left upper jaw oral melanoma.
  • the radiosensitizer used was Compound A.
  • One radiation therapy was performed as follows. First, 8 mg / kg of Compound A was intravenously administered over 5 minutes. Immediately thereafter, the tumor was irradiated with 7.5 Gy of radiation (X-ray, 6 MV).
  • Example 2 For dogs with a history of nasal adenocarcinoma, radiation therapy with a radiosensitizer once daily for a total of 4 times for the treatment of nasal adenocarcinoma that has recurred 2 years and 1 month after surgical removal of the tumor. I went there.
  • the radiosensitizer used was the above compound A.
  • One radiation therapy was performed as follows. First, 8 mg/kg of compound A was intravenously administered, and the tumor was immediately irradiated with radiation of 4.5 Gy (X-ray, 6 MV).
  • Example 3 Radiotherapy was performed once a week for a total of 6 times on a cat suffering from left intranasal lymphoma. In one radiation treatment, radiation of 5.5 Gy (X-ray, 4 MV) was applied. However, no tumor shrinkage effect was observed, and despite radiation therapy, tumor growth was observed, and swelling of the eyebrow area was observed.
  • X-ray X-ray
  • radiotherapy with a radiosensitizer was performed once a week, three times in total.
  • the radiosensitizer used was the above compound A.
  • One radiation therapy was performed as follows. First, 4 mg / kg of Compound A was intravenously administered over 1 minute. Fifteen minutes after the administration of Compound A, the tumor was irradiated with 4 Gy of radiation (X-ray, 4 MV).
  • Example 4 Twenty-two dogs with intranasal adenocarcinoma were classified into a radiosensitizer-administered group (11) and a non-administered group (11), and a radiotherapy-controlled study using a radiosensitizer was conducted. went.
  • radiotherapy with the radiosensitizer was performed once a week for a total of 6 times.
  • the radiosensitizer used was the above compound A.
  • One radiation therapy was performed as follows. First, 4 mg / kg of Compound A was intravenously administered over 1 minute. Fifteen minutes after administration of Compound A, the tumor was irradiated with 6 Gy of radiation (X-ray, 4 MV).
  • radiotherapy was performed once a week for a total of 6 times without using the radiosensitizer together.
  • the tumor was irradiated with 6 Gy of radiation (X-ray, 4 MV).
  • Example 5 A cat suffering from recurrent oral squamous cell carcinoma was subjected to radiotherapy with a radiosensitizer three times in total.
  • the radiosensitizer used was the above compound A.
  • 1 mg/kg of Compound A was intravenously administered, and the tumor was immediately irradiated with radiation (X-ray, 4 MV).
  • the total irradiation dose was 21 Gy.
  • Example 6 A cat suffering from squamous cell carcinoma of the left upper jaw was subjected to radiotherapy with a radiosensitizer 5 times in total.
  • the radiosensitizer used was the above compound A.
  • 2 to 4 mg/kg of Compound A was intravenously administered, and the tumor was immediately irradiated with radiation (X-ray, 6 MV).
  • the total irradiation dose was 32.5 Gy (7.5 Gy ⁇ 3 times+5 Gy ⁇ 2 times).
  • the radiotherapy combined with the radiosensitizer has a remarkable effect of reducing or eliminating the cancer generated in the patient's body.

Abstract

放射線療法の効果を向上させる。　１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤であって、がんに対する放射線の合計照射量が１０Ｇｙ以上となるように、前記放射線増感剤の投与及び前記投与直後の放射線照射のセットを繰り返すように用いられることを特徴とする、がん治療用の放射線増感剤。

Description

放射線増感剤
　本発明は、がん治療用の放射線増感剤に関する。
　医療の進歩に伴って、ヒト、及びイヌやネコのような愛玩動物の寿命が延びるにつれ、死因に占めるがんの割合は大きくなってきている。がんに対する治療法としては手術療法及び化学療法の他に放射線療法があり、これらの治療法の進歩が常に望まれている。
　放射線治療の治療効果を高める手法として、放射線増感剤を患者に投与する手法が研究されている。放射線増感剤の例としては、低酸素性細胞の放射線感受性を高める２－ニトロイミダゾール誘導体（特許文献１）や、ＤＮＡに組み込まれて放射線感受性を高める５－ヨードデオキシウリジン（特許文献２）などが知られている。近年、新たな放射線増感剤として、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体（特許文献３）も報告された。特許文献３には、αSQAP C10:0、αSQAP C14:0、αSQAP C18:0、αSQAP C22:0、βSQAP C18:0、及びβSQAP C18:1が、インビトロ試験で放射線との併用により血管新生を阻害したこと、及び、αSQAP C18:0が、ヒト食道扁平上皮癌又はヒト結腸腺癌を移植されたマウスにおいて放射線との併用により腫瘍体積の増加を抑制したことが記載されている。なお、「αSQAP Cm:n」との記載において、「α」はαアノマー、「β」はβアノマーを表し、「Cm:n」はSQAPのアシル残基に含まれる炭素の数が「m」であり、二重結合が「n」であることを示す。
特開２００７－３０２６０９号公報 特開２００２－５３６３４１号公報 国際公開第２００９／１４１０１号
　放射線治療の治療成績を向上させることが望まれている一方で、例えば特許文献３に記載の方法は、ヒト癌細胞が移植されたマウスにスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を投与することで、腫瘍体積の増加速度を抑制することはできたものの、腫瘍体積の増加を止めることはできなかった。
　本発明は、放射線治療の効果を向上させることを目的とする。
　本願発明者は、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を放射線増感剤として用いた放射線治療を実際の患者に適用した際に顕著な効果が見られる事例を発見し、この発見に基づいて本願発明を完成させるに至った。
　本発明の目的を達成するために、例えば、本発明の放射線増感剤は以下の構成を備える。すなわち、
　１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤であって、
　がんに対する放射線の合計照射量が１０Ｇｙ以上となるように、前記放射線増感剤の投与及び前記投与直後の放射線照射のセットを繰り返すように用いられることを特徴とする、がん治療用の放射線増感剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基を表す。）
　放射線治療の効果を向上させることができる。
　本発明のその他の特徴及び利点は、以下の説明により明らかになるであろう。
　以下、実施形態を詳しく説明する。なお、以下の実施形態は特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また実施形態で説明されている特徴の組み合わせの全てが発明に必須のものとは限らない。実施形態で説明されている複数の特徴のうち二つ以上の特徴は任意に組み合わされてもよい。また、同一若しくは同様の構成には同一の参照番号を付し、重複した説明は省略する。
　本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、がん治療用の放射線増感剤であり、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。本明細書においては、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩のことを、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体と呼ぶ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基である。脂肪酸のアシル残基とは、脂肪酸のカルボキシル基からＯＨを除去したものに相当する。脂肪酸の種類は特に限定されず、直鎖状又は分岐状の飽和又は不飽和脂肪酸であってもよい。脂肪酸の炭素数も特に限定されず、炭素数は１以上であればよいが、炭素数５以上（中鎖以上の脂肪酸）であることが好ましく、炭素数１０以上であることがさらに好ましく、炭素数１２以上（長鎖脂肪酸）であることがより好ましく、炭素数１６以上であることが特に好ましい。一方、炭素数は２６以下であることが好ましく、２２以下であることがより好ましく、２０以下であることがさらに好ましい。脂肪酸として好ましくは直鎖状の脂肪酸であり、より好ましくは直鎖状の飽和脂肪酸である。
　脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキジン酸、ミード酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、及びセロチン酸などが挙げられる。
　キノボース環に対するプロパンジオール部位（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１）の立体配置は特に限定されない。すなわち、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、αアノマー（スルホメチル基とプロパンジオール部位がトランス）であってもよいし、βアノマー（スルホメチル基とプロパンジオール部位がシス）であってもよいし、αアノマーとβアノマーの混合物であってもよい。好ましくは、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体はαアノマーである。なお、キノボース環は、舟形構造を有していてもよいし、イス形構造を有していてもよいし、舟形構造とイス形構造の混合物であってもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩とは、患者への投与が可能な塩のことを指す。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物は陽イオンとの塩を形成してもよく、例えば式（Ｉ）で表される化合物のスルホ基が水素イオンの代わりに陽イオンを有していてもよい。この場合、式（Ｉ）で表される化合物のスルホ基は－ＳＯ２Ａで表され、ここでＡは陽イオンを表す。
　薬学的に許容される塩の種類は特に限定されない。例えば、薬学的に許容される塩は、金属イオンとの金属塩であってもよいし、有機陽イオンとの有機塩であってもよい。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩のような１価の陽イオンの塩、並びに、カルシウム塩及びマグネシウム塩のような２価の陽イオンの塩などが挙げられる。
　なお、製剤中で、製剤を投与用に希釈した際に、又は患者の体内において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を生成するプロドラッグも、本発明に含まれることはいうまでもない。このようなプロドラッグの例としては、例えば、キノボース環に結合した水酸基とカルボン酸とのエステルなどが挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物も、本発明に含まれることはいうまでもない。
　スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、例えば、国際公開第２００９／１４１０１号に記載の方法に従って製造することができる。
　本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、有効量のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を活性成分として含有する。本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、２種類以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよい。例えば、放射線増感剤が、互いに異なる塩である２種以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよいし、互いに置換基Ｒ１が異なる２種以上のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有していてもよい。
　さらに、本発明の一実施形態に係る放射線増感剤は、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体以外の成分を含んでいてもよい。このような成分の例としては、他の放射線増感剤、抗腫瘍剤、及びその他の薬理学的活性を有する物質が挙げられる。また、このような成分の別の例としては、添加剤、安定剤、賦形剤、及び希釈剤のような、薬理学的活性を有さない物質も挙げられる。
　以下、スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を含有する放射線増感剤の用法、及びこの放射線増感剤を用いたがん治療方法について説明する。スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、がん治療用の放射線増感剤として用いることができる。放射線増感剤とは、放射線治療を行う際に患者に対して投与され、放射線治療の効果を高める薬剤のことを指す。放射線治療においては、がんの縮小又は消失を目的として、がんに対して放射線が照射される。具体的な治療方法の例については後述する。
　治療対象となる動物（患者）の種類は特に限定されない。治療対象となる動物としては、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、及びウマなどの哺乳類が挙げられる。一実施形態において、より高い有効性を得る観点から、治療対象となる動物はイヌ又はネコである。すなわち、一実施形態に係る放射線増感剤は、イヌ又はネコに投与される、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤である。一実施形態に係る放射線増感剤を用いた放射線治療により、患者の体内で発生したがんを縮小し又は消失させる治療効果が得られる。
　治療対象となるがんの種類は特に限定されない。がんの種類としては、脳腫瘍などを含む神経原性腫瘍、扁平上皮癌又は腺癌等の癌腫（頭頚部癌、皮膚癌、食道癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、胆のう癌、胆道癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、及び大腸癌など）、黒色腫、骨・軟部腫瘍、リンパ腫、白血病、並びに骨髄腫などが含まれる。
　一実施形態においては、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は皮膚癌又は血液がんであり、特にメラノーマ（黒色腫）又はリンパ腫である。また、別の実施形態において、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は扁平上皮癌又は腺癌である。さらに、別の実施形態において、より高い有効性を得る観点から、がんの種類は口腔内又は鼻腔内腫瘍である。
　一実施形態において放射線増感剤は、１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。すなわち、一実施形態に係る放射線増感剤は、１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤である。また、放射線増感剤は、１回あたり０．５ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以上の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられる。好ましくは、１回あたり２ｍｇ／ｋｇを越え、さらに好ましくは３ｍｇ／ｋｇ以上であり、より好ましくは４ｍｇ／ｋｇ以上の、一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与される。このような用量を選択することにより、投与量を減らしながら十分な有効性を得ることができる。
　放射線増感剤の投与経路は特に限定されない。投与経路としては経口投与及び非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤型としては、固体、半固体、液体又は気体などの状態のものが含まれ、具体的には、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及びエアロゾル剤などを挙げることができるが、これらには限定されない。また、非経口投与の方法としては、例えば、注射、経皮投与、直腸投与、及び眼内投与などが挙げられる。注射による投与方法として、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、及び筋肉内投与などが挙げられる。
　一実施形態において、より高い有効性を得る観点から、放射線増感剤は静脈内投与される。また、局所炎症を抑える観点から、放射線増感剤は１分間以上かけてゆっくりと投与することが好ましい。
　放射線治療の方法は特に限定されない。例えば、従来行われている放射線治療と同様の、放射線の種類、量、及び回数を用いることができる。放射線治療方法の例としては、医療用放射線、例えばＸ線、γ線、電子線、β線、又は粒子線（π－中間子、中性子、又はその他の重粒子）を、照射量が１回あたり約０．１～１００Ｇｙの照射量、合計約１～５００Ｇｙとなるように、１週間～６ヶ月の期間にわたって照射する方法が挙げられる。
　一方で、放射線増感剤による放射線治療の有効性向上の効果を十分に得るため、一実施形態において、１回あたりの照射量は２Ｇｙを越え、好ましくは３Ｇｙ以上であり、より好ましくは４Ｇｙ以上である。また、合計の照射量は１０Ｇｙ以上であることが好ましく、１５Ｇｙ以上であることがさらに好ましい。一方で、放射線増感剤による放射線治療の有効性が向上するため、一実施形態において、１回あたりの照射量は２０Ｇｙ以下であってもよく、１０Ｇｙ以下であることが好ましい。さらに、合計の照射量は１００Ｇｙ以下であってもよく、５０Ｇｙ以下であることが好ましい。
　照射方法も特に限定されず、例えば、原体照射、悪性新生物の病巣をピンポイントで狙い撃ちする定位照射、又は強度変調放射線照射などを行うことができる。別の方法として、密封小線源を用いた照射、遠隔γ線照射、及び粒子線を用いた照射などを行うこともできる。
　上述のように、放射線増感剤は放射線治療を行う際に患者に対して投与される。一方で、放射線治療を行う際の、放射線増感剤の具体的な投与タイミングは特に限定されない。例えば、国際公開第２００９／１４１０１号に記載されているように、放射線増感剤を毎日投与する一方で、放射線治療を３日おきに行ってもよい。一方で、繰り返し放射線治療を行い、それぞれの放射線治療の直前に放射線増感剤を投与してもよい。
　一実施形態においては、放射線増感剤の投与と、投与直後の放射線照射のセットが繰り返される。このような繰り返しは、一定の間隔で行われてもよい。この場合、放射線照射を行わない日には、放射線増感剤の投与を行わなくてもよい。このように、放射線照射の直前に十分な量の放射線増感剤を投与することにより、より高い有効性を得ることができる。なお、放射線増感剤の投与直後の放射線照射とは、放射線増感剤を投与してから３時間以内に放射線を照射することを指す。放射線増感剤を投与してから放射線を照射するまでの時間は好ましくは１時間以内であり、さらに好ましくは３０分間以内である。
　一実施形態においては、放射線増感剤の投与と、投与直後の放射線照射のセットが、１日１回以下の頻度で繰り返される。すなわち、このセットは、毎日１回行われてもよいし、毎週１回行われてもよい。繰り返しの頻度は、好ましくは１ヶ月に１回以上であり、さらに好ましくは２週間に１回以上であり、より好ましくは１週間に１回以上である。また、このような繰り返しの回数は、３回以上であることが好ましく、４回以上であることがより好ましい。このような繰り返し投与により、より高い有効性を得ることができる。一方で、繰り返しの頻度は、２日に１回以下の頻度であってもよく、３日に１回以下の頻度であってもよい。また、繰り返しの回数は、５０回以下であることが好ましく、１０回以下であってもよく、６回以下であってもよい。このような実施形態によれば、放射線治療の副作用を抑えながら、より高い有効性を得ることができる。
　その他、放射線の照射条件及び放射線増感剤の投与条件は、放射線源の種類、照射方法、照射部位及び照射期間；放射線増感剤の種類、投与ルート及び投与時期；治療対象となる疾患の種類及び疾患の重症度；並びに、治療対象となる患者の年齢、体重、健康状態、及び病歴などに依存して、医療従事者その他の専門家が適宜選択することができる。
　以上のように、有効量の放射線増感剤をそれを必要とする患者に投与し、さらに患者に対して放射線治療を行うことにより、患者のがんを治療することができる。
　本願発明者らは、イヌに対する毒性試験の結果として、本発明に係る放射線増感剤の投与量を８ｍｇ／ｋｇ以下とすることで毒性が低減されるとの知見を有している。すなわち、３２ｍｇ／ｋｇの本発明に係る放射線増感剤をイヌに対して２週間毎日静脈内投与した場合には全６例において赤色尿が認められ、投与量が１６ｍｇ／ｋｇである場合にも赤色尿が認められた。また、投与量が８ｍｇ／ｋｇである場合にも、投与部位における局所刺激が生じることが認められた。このような知見からも、本発明に係る放射線増感剤の投与量は８ｍｇ／ｋｇ以下であることが好ましい。
（実施例１）
　左上顎口腔メラノーマに罹患していたイヌに対し、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎週１回、計４回行った。使用した放射線増感剤は化合物Ａであった。化合物Ａは、式（Ｉ）においてＲ１＝ＣＯ（ＣＨ２）１６ＣＨ３（ステアロイル基：ステアリン酸のアシル残基）である、αアノマーの化合物（αSQAP C18:0）である。
　１回の放射線治療は以下のように行った。まず、８ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、５分間かけて静脈内投与した。その後、直ちに腫瘍に対して７．５Ｇｙの放射線（Ｘ線、６ＭＶ）を照射した。
　放射線増感剤を併用した４回の放射線治療により、腫瘍体積が４９％に減少したことが確認された。
（実施例２）
　鼻腔腺癌の罹患歴があるイヌに対し、手術による腫瘍の除去後２年１ヶ月を経て再発した鼻腔腺癌の治療のため、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎日１回、計４回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療は以下のように行った。まず、８ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを静脈内投与し、直ちに腫瘍に対して４．５Ｇｙの放射線（Ｘ線、６ＭＶ）を照射した。
　腫瘍の大きさは評価されなかったものの、患者は放射線治療後１年４ヶ月にわたって生存した。なお、死亡原因は胃癌であった。
（実施例３）
　左鼻腔内リンパ腫に罹患していたネコに対し、放射線治療を毎週１回、計６回行った。１回の放射線治療においては、５．５Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。しかしながら、腫瘍縮小効果は認められず、放射線治療にもかかわらずかえって腫瘍の増大が認められ、眉間部の腫大化が観察された。
　そこで、上記放射線治療の後に、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎週１回、計３回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療は以下のように行った。まず、４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、１分間かけて静脈内投与した。化合物Ａの投与から１５分後、腫瘍に対して４Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。
　放射線増感剤を併用した２回目の放射線治療前において、眉間部の腫大化が解消し、顔貌が元に戻っていることが観察された。また、放射線増感剤を併用した３回目の放射線治療から１ヶ月後においても、左鼻腔及び眼窩に浸潤した腫瘍は大幅に縮小し、腫瘍体積は放射線増感剤を併用した放射線治療開始前の１０％にまで減少していることが観察された。
（実施例４）
　鼻腔内腺癌に罹患していた２２頭のイヌを、放射線増感剤投与群（１１頭）と非投与群（１１頭）に分類し、放射線増感剤を併用した放射線治療の対照試験を行った。
　放射線増感剤投与群に対しては、放射線増感剤を併用した放射線治療を毎週１回、計６回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療は以下のように行った。まず、４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、１分間かけて静脈内投与した。化合物Ａの投与から１５分後、腫瘍に対して６Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。
　放射線増感剤非投与群に対しては、放射線増感剤を併用せずに、放射線治療を毎週１回、計６回行った。１回の放射線治療においては、腫瘍に対して６Ｇｙの放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。
　放射線増感剤投与群においては、放射線治療後に腫瘍体積が平均３０％にまで減少する結果が得られた。また、放射線増感剤投与群における腫瘍縮小効果は、非投与群に対して有意であった（Ｐ＝０．０２０５）。
（実施例５）
　再発した口腔内扁平上皮癌に罹患していたネコに対し、放射線増感剤を併用した放射線治療を計３回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療においては、まず１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを静脈内投与し、直ちに腫瘍に対して放射線（Ｘ線、４ＭＶ）を照射した。放射線の照射量は合計２１Ｇｙであった。
　放射線増感剤を併用した放射線治療により腫瘍が消失したことが確認された。治療終了から３ヶ月後においても、依然として腫瘍は消失していることが確認された。
（実施例６）
　左上顎扁平上皮癌に罹患していたネコに対し、放射線増感剤を併用した放射線治療を計５回行った。使用した放射線増感剤は上記の化合物Ａであった。１回の放射線治療においては、まず２～４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを静脈内投与し、直ちに腫瘍に対して放射線（Ｘ線、６ＭＶ）を照射した。放射線の照射量は合計３２．５Ｇｙ（７．５Ｇｙ×３回＋５Ｇｙ×２回）であった。
　放射線増感剤を併用した放射線治療により左上顎部の腫瘍が消失したことが確認された。治療終了から５ヶ月後においても、依然として左上顎部の腫瘍は消失していることが確認された。
　上記の実施例により、放射線増感剤を併用した放射線治療によって、患者の体内で発生したがんが縮小又は消失するという顕著な効果が得られることが確認された。
　発明は上記の実施形態に制限されるものではなく、発明の要旨の範囲内で、種々の変形・変更が可能である。
　本願は、２０１９年３月５日提出の日本国特許出願特願２０１９－０３９７４９を基礎として優先権を主張するものであり、その記載内容の全てを、ここに援用する。

Claims (10)

  1. 　１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤であって、
    　がんに対する放射線の合計照射量が１０Ｇｙ以上となるように、前記放射線増感剤の投与及び前記投与直後の放射線照射のセットを繰り返すように用いられることを特徴とする、がん治療用の放射線増感剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基を表す。）
  2. 　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤であって、
    　がんに対する放射線の合計照射量が１０Ｇｙ以上となるように、前記放射線増感剤の患者への投与及び前記投与直後の放射線照射のセットを繰り返すように用いられることを特徴とする、放射線増感剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基を表す。）
  3. 　前記セットを、１日に１回以下かつ１ヶ月に１回以上の頻度で繰り返すように用いられることを特徴とする、請求項１又は２に記載の放射線増感剤。
  4. 　１回あたり８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がん治療用の放射線増感剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基を表す。）
  5. 　前記患者がイヌ又はネコであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の放射線増感剤。
  6. 　前記がんがメラノーマ又はリンパ腫であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の放射線増感剤。
  7. 　前記がんが腺癌又は扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の放射線増感剤。
  8. 　１回あたり０．５ｍｇ／ｋｇ以上の一般式（Ｉ）で表される化合物が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の放射線増感剤。
  9. 　Ｒ１がステアロイル基であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の放射線増感剤。
  10. 　患者に対する一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与と、前記投与直後の前記患者に対する放射線照射と、のセットを繰り返すことを含むがんの治療方法であって、
    　がんに対する放射線の合計照射量が１０Ｇｙ以上であり、
    　１回の前記セットにおいて８ｍｇ／ｋｇ以下の一般式（Ｉ）で表される化合物が前記患者に投与される、方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪酸のアシル残基を表す。）
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