WO2020153431A1 - エステル化合物 - Google Patents

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準也 川井
勝義 中島
理 岩本
鶴岡　弘幸
啓志 齋藤
伸也 栗川
夏海 西濱
田中　伸治
桃子 扇谷
真 平沢
航 齊藤
宗義 真壁
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems

Definitions

  • the present invention provides a compound having a specific chemical structure having an activity of activating SIRT6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Sirtuin is a nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-dependent deacylation enzyme. It is highly conserved from prokaryotes to eukaryotes and plays an important role in various life phenomena such as DNA repair, control of energy metabolism, aging and life span (Non-Patent Document 1).
  • NAD nicotinamide-adenine dinucleotide
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • SIRT1-7 There are 7 kinds of sirtuins up to SIRT1-7 in mammals including humans.
  • SIRT1, SIRT6, and SIRT7 are mainly localized in the nucleus.
  • SIRT1 is mainly localized in the nucleoplasm, SIRT6 in the heterochromatin region, and SIRT7 mainly in the nucleolus.
  • SIRT2 is localized in the cytoplasm and SIRT3-5 is localized in mitochondria (Non-patent document 3).
  • SIRT6 has deacylation activity and mono-ADP ribosylation activity.
  • the deacetylation activity of histone H3K9 by SIRT6 has higher substrate specificity than SIRT1, which is also localized in the nucleus, and H3K9 acetylation is enhanced in cells that knock out SIRT6. It is considered to act as an enzyme (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • SIRT6 knockout mice develop normally up to about 2-3 weeks after birth, but then rapidly exhibit premature aging-like symptoms such as subcutaneous fat loss, low bone density, spinal curvature, and lymphocyte phenomenon ( Non-Patent Document 6).
  • SIRT6 regulates the transcription factor NF- ⁇ B involved in inflammation and immune response through deacetylation of H3K9, and in mice lacking SIRT6, the expression of inflammatory cytokines by NF- ⁇ B is constitutively active. And a chronic inflammatory condition has formed.
  • Premature aging-like symptoms in SIRT6 knockout mice are improved by suppressing NF- ⁇ B (Non-patent Document 7).
  • the SIRT6 transgenic mouse that highly expresses SIRT6 becomes resistant to a high fat diet load (HFD) as in the case of calorie restriction and the lifespan is extended (Non-Patent Document 8).
  • HFD high fat diet load
  • SIRT6 has a telomere stabilizing action, DNA repairing action, anti-aging action, anti-fatty liver action, anti-obesity action, anti-diabetic action, anti-atherosclerotic action, and anti-atherogenic action. It has been suggested to have various functions such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) action, cardioprotective action, and anti-inflammatory/anti-rheumatic action (Non-patent documents 6-14). From these facts, it is expected that a compound that increases the expression level of SIRT6 or enhances the activity of SIRT6 will be a drug showing a therapeutic effect on the diseases including the above.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell-cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 KawaharaTL, Michishita E, Adler AS, et al.
  • SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organism life span.
  • SIRT6 stabilizes DNA-dependent proteinkinase at chromatin for DNA double-strand break repair.
  • the present invention has a chemical structure as a specific antedrug having an activity of activating SIRT6, a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of inflammatory diseases, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the like, or The novel manufacturing method and an intermediate thereof are provided.
  • the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is considered to be useful as a novel drug, since it has properties different from existing anti-inflammatory agents in various aspects.
  • the present inventors have conducted diligent research on compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of inflammatory diseases, pharmaceutically acceptable salts thereof, etc., and as a result, the compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, and the like. I found salt and the like. That is, the present invention is as described below.
  • a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 Each independently, the same or different, a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group, Alternatively, R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, or C1-C6 alkoxycarbonyl group
  • R 3 Hydrogen atom, C1-C6 alkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from Group A, A C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from Group A, 4-7 membered saturated heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from Group A, or Halo C1-C6 alkyl group
  • R 4 hydrogen atom or R 3 and R 4 are bonded to each other to form a substituent, and represent any group selected from the following.
  • R 34-1 , R 34-2 Independently, the same or different, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, A hydroxy C1-C6 alkyl group, or C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group
  • Group A Hydroxyl group, An oxo group, Amino group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C6 cycloalkyl group, Hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, Mono(C1-C6 alkyl)amino group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, 4-7 membered saturated heterocyclic group,
  • R X1 C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylcarbonyloxy group, A C3-C6 cycloalkoxycarbonyl group, or Halo C1-C6 alkoxycarbonyl group
  • R X2 Hydrogen atom, halogen atom, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, Halo C1-C6 alkyl group, halo C1-C6 alkoxy group, Mono(C1-C6 alkyl)amino group, or A di(C1-C6 alkyl)amino group, or R X1 and R X2 are bonded to each other to form a substituent, and any group selected from the following:
  • the group can take either left or right orientation.
  • n 0, 1, or 2
  • R X3 C1-C6 alkylcarbonyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkoxy group, C3-C6 cycloalkylcarbonyloxy group
  • Y Any group selected from the following
  • R Y1 hydrogen atom or C1-C6 alkyl group
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, or The compound according to [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and are any groups selected from the following.
  • R 12 methyl group, hydroxyethyl group, acetyl group, ethylcarbonyl group, or Methoxycarbonyl group [3]
  • R 3 is any group selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is any group selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Difluoroethyl group, Trifluoroethyl group [7] R 3 and R 4 are bonded to each other to form a substituent, which is any group selected from the following, [1] or [2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof ..
  • X is any group selected from the following,
  • R X1 is any group selected from the following, Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Isopropoxycarbonyl group, 1-methylpropoxycarbonyl group, Acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, propylcarbonyloxy group, Cyclobutyloxycarbonyl group, Trifluoroethoxycarbonyl group, Difluoroethoxycarbonyl group
  • R X2 is any group selected from the following, Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, Difluoromethoxy group, methylamino group
  • [9] X is any group selected from the following,
  • R X1 and R X2 are bonded to each other to form a substituent, which is any group selected from the following:
  • the group can take either left or right direction,
  • [Ten] X is any group selected from the following,
  • R X1 is any group selected from the following, Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Isopropoxycarbonyl group, 1-methylpropoxycarbonyl group, Acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, propylcarbonyloxy group, Cyclobutyloxycarbonyl group, Trifluoroethoxycarbonyl group, Difluoroethoxycarbonyl group.
  • [11] X is any group selected from the following,
  • X is an ethyl group substituted with any group selected from R X3 , R X3 is any group selected from the following, Cyclopentylcarbonyloxy group, Cyclohexylcarbonyloxy group, Acetoxy group, Isopropylcarbonyloxy group, Ethoxycarbonylmethoxy group
  • R Y1 in Y is a hydrogen atom or a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [16] [1]-A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. [17] The pharmaceutical composition according to [16], which is an external preparation. [18] The pharmaceutical composition according to [16], for treating and/or preventing a peripheral inflammatory disease. [19] The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1]-[14], for use in the treatment and/or prevention of peripheral inflammatory diseases.
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acute hepatitis, Chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic eczema, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arth
  • Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, conjunctivitis, keratitis, scleritis, Acute/chronic otitis media, perennial allergic rhinitis, hay fever, sinusitis, laryngitis, esophagitis, intractable stomatitis, glossitis, acute/chronic salivary gland inflammation, cheilitis, cheilitis, Behcet's disease, multiple sclerosis
  • the pharmaceutical composition according to [18] which is selected from the group consisting of, type I diabetes, type II diabetes, atherosclerosis, pancreatitis, and chronic heart failure.
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, acute hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, ankylosing spondylitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythema , Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns,
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrhea.
  • Dermatitis, psoriasis vulgaris, psoriasis arthritis, erythroderma psoriasis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, vulgaris
  • the pharmaceutical composition according to [18] which is selected from the group consisting of acne, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, and Behcet's disease. [twenty three] A method for treating and/or preventing a peripheral inflammatory disease, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to [16] or [17].
  • Another aspect of the present invention relates to the following [1A]-[34A].
  • [1A] The compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 Each independently, the same or different, a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group, Alternatively, R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, Or C1-C6 alkoxycarbonyl group
  • R 3 Hydrogen atom, C1-C6 alkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from Group A, A C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from Group A, 4-7 membered saturated heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from Group A, or Halo C1-C6 alkyl group
  • R 4 hydrogen atom or R 3 and R 4 are bonded to each other to form a substituent, and represent any group selected from the following.
  • R 34-1 , R 34-2 Independently, the same or different, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, A hydroxy C1-C6 alkyl group, or C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group
  • Group A Hydroxyl group, An oxo group, Amino group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C6 cycloalkyl group, Hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, Mono(C1-C6 alkyl)amino group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, 4-7 membered saturated heterocyclic group,
  • R X1 C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylcarbonyloxy group, A C3-C6 cycloalkoxycarbonyl group, or Halo C1-C6 alkoxycarbonyl group
  • R X2 Hydrogen atom, halogen atom, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, Halo C1-C6 alkyl group, halo C1-C6 alkoxy group, Mono(C1-C6 alkyl)amino group, or A di(C1-C6 alkyl)amino group, or R X1 and R X2 are bonded to each other to form a substituent, and any group selected from the following:
  • the group can take either left or right orientation.
  • n 0, 1, or 2
  • R X3 C1-C6 alkylcarbonyloxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkoxy group, C3-C6 cycloalkylcarbonyloxy group
  • Y Any group selected from the following
  • R Y1 hydrogen atom or C1-C6 alkyl group [2A]
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, or The compound according to [1A] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and are any groups selected from the following.
  • R 12 methyl group, hydroxyethyl group, acetyl group, ethylcarbonyl group, or Methoxycarbonyl group [3A]
  • R 3 is any group selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is any group selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is any group selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Difluoroethyl group, Trifluoroethyl group [7A] R 3 and R 4 are bonded to each other to form a substituent and are any groups selected from the following, [1A] or [2A], or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt.
  • [8A]X is any group selected from the following,
  • R X1 is any group selected from the following, Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Isopropoxycarbonyl group, 1-methylpropoxycarbonyl group, Acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, propylcarbonyloxy group, Cyclobutyloxycarbonyl group, Trifluoroethoxycarbonyl group, Difluoroethoxycarbonyl group
  • R X2 is any group selected from the following, Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, Difluoromethoxy group, methylamino group
  • [9A]X is any group selected from the following,
  • R X1 and R X2 combine to form a substituent, which is any group selected from the following:
  • the group can take either left or right direction,
  • [10A]X is any group selected from the following,
  • R X1 is any group selected from the following, Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Isopropoxycarbonyl group, 1-methylpropoxycarbonyl group, Acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, propylcarbonyloxy group, Cyclobutyloxycarbonyl group, Trifluoroethoxycarbonyl group, Difluoroethoxycarbonyl group.
  • [11A]X is any group selected from the following,
  • X is an ethyl group substituted with any group selected from R X3 , R X3 is any group selected from the following, Cyclopentylcarbonyloxy group, Cyclohexylcarbonyloxy group, Acetoxy group, Isopropylcarbonyloxy group, Ethoxycarbonylmethoxy group
  • R Y1 is a hydrogen atom or a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a SIRT6 activator containing the compound according to any one of [1A] to [14A] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1A] to [14A] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczema, chronic eczema, contact dermatitis, sunlight and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris
  • Dermatosis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, conjunctivitis, keratitis, sclera Inflammation, acute/chronic otitis media, perennial allergic rhinitis, hay fever, sinusitis, laryngitis, esophagitis, intractable stomatitis, glossitis, acute/chronic salivary gland inflammation, cheilitis, cheilitis, Behcet's disease, multiple Sclerosis, type I diabetes, type II diabetes, atherosclerosis, pancreatitis, chronic heart failure, vitiligo vulgaris, warts vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis , Androgenetic alopecia, female a
  • peripheral inflammatory disease rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sunlight and/or UV-induced sun dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, Male
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczema, chronic eczema, contact
  • Dermatosis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, conjunctivitis, keratitis, sclera Inflammation, acute/chronic otitis media, perennial allergic rhinitis, hay fever, sinusitis, laryngitis, esophagitis, intractable stomatitis, glossitis, acute/chronic salivary gland inflammation, cheilitis, cheilitis, Behcet's disease, multiple Sclerosis, type I diabetes, type II diabetes, atherosclerosis, pancreatitis, chronic heart failure, vitiligo vulgaris, warts vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis , Androgenetic alopecia, female a
  • peripheral inflammatory disease rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sunlight and/or UV-induced dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, Male pattern
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczema, chronic eczema, contact derma
  • Dermatosis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, conjunctivitis, keratitis, sclera Inflammation, acute/chronic otitis media, perennial allergic rhinitis, hay fever, sinusitis, laryngitis, esophagitis, intractable stomatitis, glossitis, acute/chronic salivary gland inflammation, cheilitis, cheilitis, Behcet's disease, multiple Sclerosis, type I diabetes, type II diabetes, atherosclerosis, pancreatitis, chronic heart failure, vitiligo vulgaris, warts vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis , Androgenetic alopecia, female a
  • peripheral inflammatory disease rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sunlight and/or UV-induced sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, Male pattern baldness
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczema,
  • Dermatosis, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, conjunctivitis, keratitis, sclera Inflammation, acute/chronic otitis media, perennial allergic rhinitis, hay fever, sinusitis, laryngitis, esophagitis, intractable stomatitis, glossitis, acute/chronic salivary gland inflammation, cheilitis, cheilitis, Behcet's disease, multiple Sclerosis, type I diabetes, type II diabetes, atherosclerosis, pancreatitis, chronic heart failure, vitiligo vulgaris, warts vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis , Androgenetic alopecia, female a
  • peripheral inflammatory disease rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sunlight and/or UV-induced sun dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, Male
  • the compound having a specific chemical structure having an anti-inflammatory effect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has different properties from existing anti-inflammatory agents from various aspects, and thus is a novel drug. Considered to be useful as
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have anti-inflammatory activity, bioavailability, solubility, cell membrane permeability, oral absorbability, blood concentration, metabolic stability, tissue translocation, in Excellent properties in terms of in vitro activity, in vivo activity, ex vivo activity, rapid onset of drug effect, sustained drug effect, physical stability, drug interaction, safety (eg, cardiotoxicity or hepatotoxicity) Therefore, it is considered to be useful as a medicine.
  • One aspect of the present invention is a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, or R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent, and any group selected from the following is preferable.
  • R 12 methyl group, hydroxyethyl group, acetyl group, ethylcarbonyl group, or Methoxycarbonyl group
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms or the following groups in which R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent.
  • R 3 is any group selected from the following, and R 4 is a hydrogen atom methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, Hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, Aminoethyl group, Methylaminoethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, Methoxyethyl group, 2-(methanesulfonyl)ethyl group, 2-cyclobutyl-2-hydroxy-ethyl group 2-hydroxy-2-methylpropyl group 1-hydroxycyclobutylmethyl group
  • R 3 is any group selected from the following, R 4 is a hydrogen atom cyclobutyl group, Hydroxycyclopentyl group, Methylaminocyclobutyl group, Aminocyclopentyl group, Hydroxycyclobutyl group, Hydroxycyclohexyl group, 1-hydroxymethylcyclobutyl group
  • R 3 is any group selected from the following, R 4 is a hydrogen atom tetrahydrofuranyl group, Hydroxytetrahydropyranyl group, An oxopiperidinyl group, Azepanyl group, An isopropyl piperidinyl group, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl group, 1,4-dioxanyl group, An oxetanyl group, A methyloxetanyl group, Hydroxy oxetanyl group, Hydroxymethyloxetanyl group
  • R 3 is any group selected from the following, and R 4 is a hydrogen atom 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group
  • R 3 is a methyl group, an isopropyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2-(methanesulfonyl)ethyl group, and R 4 is hydrogen. Is an atom.
  • any of the following (1) to (5) is preferable.
  • (1) X is any group selected from the following
  • R X1 is any group selected from the following: methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Isopropoxycarbonyl group, 1-methylpropoxycarbonyl group, Acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, propylcarbonyloxy group, Cyclobutyloxycarbonyl group, Trifluoroethoxycarbonyl group, Difluoroethoxycarbonyl group
  • R X2 is any group selected from the following: hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, Difluoromethoxy group, methylamino group
  • X is a group selected from the following
  • R X1 and R X2 are bonded to each other to form a substituent, and any group selected from the following:
  • the base can take either left or right orientation.
  • X is any group selected from the following
  • R X1 is any group selected from the following: methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, Isopropoxycarbonyl group, 1-methylpropoxycarbonyl group, Acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, propylcarbonyloxy group, Cyclobutyloxycarbonyl group, Trifluoroethoxycarbonyl group, Difluoroethoxycarbonyl group
  • X is any group selected from the following
  • X is an ethyl group substituted with any group selected from R X3
  • R X3 is any group selected from the following cyclopentylcarbonyloxy group, Cyclohexylcarbonyloxy group, Acetoxy group, Isopropylcarbonyloxy group, Ethoxycarbonylmethoxy group
  • X is any group selected from the above (1) or (2).
  • any group selected from the following is preferable.
  • the group can take either left or right orientation.
  • Y is any group selected from the following.
  • Another aspect of the present invention is a compound described below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a preferred embodiment of the present invention is the compound described below or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C1-C6 alkyl group in the present specification is a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, 1- Butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group It is a 2,2-dimethyl-1-butyl group or a 2,3-dimethyl-1-butyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group or an isopropyl group.
  • C1-C6 alkoxy group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to an oxy group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group and a 1-butoxy group.
  • hydroxy C1-C6 alkyl group in the present specification is a group in which an arbitrary number of hydroxyl groups are bonded to the C1-C6 alkyl group. It is preferably a group having 1 to 3 hydroxyl groups bonded, and more preferably a group having 1 hydroxyl group bonded. Specific groups are, for example, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxyisopropyl group, or a hydroxyisobutyl group.
  • C1-C6 alkylcarbonyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to a carbonyl group, and is preferably an acetyl group, an ethylcarbonyl group or a propylcarbonyl group.
  • C1-C6 alkylcarbonyloxy group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkylcarbonyl is bonded to an oxy group, preferably an acetoxy group, an ethylcarbonyloxy group, or a propylcarbonyloxy group. is there.
  • C1-C6 alkylsulfonyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to a sulfonyl group, and is preferably a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group or a propanesulfonyl group.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkoxy group is bonded to a carbonyl group, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a t-butoxycarbonyl group. is there.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkoxy group in the present specification is a group in which C1-C6 alkoxycarbonyl is bonded to a C1-C6 alkoxy group, preferably a methoxycarbonylmethoxy group, an ethoxycarbonylmethoxy group. Or an ethoxycarbonylethoxy group.
  • C3-C6 cycloalkyl group in the present specification is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • C3-C6 cycloalkylcarbonyl group in the present specification is a group in which a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group, preferably a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, It is a cyclopentylcarbonyl group or a cyclohexylcarbonyl group.
  • C3-C6 cycloalkylcarbonyloxy group in the present specification is a group in which a C3-C6 cycloalkylcarbonyl is bonded to an oxy group, preferably a cyclopropylcarbonyloxy group, a cyclobutylcarbonyloxy group, cyclopentyl. It is a carbonyloxy group or a cyclohexylcarbonyloxy group.
  • the "4-7 membered saturated heterocyclic group" in the present specification a nitrogen atom, an oxygen atom, and a monocyclic 4-containing monocyclic 4- to 1-3 atoms selected from the group consisting of sulfur atoms.
  • a 7-membered saturated heterocyclic group for example, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, thiazolidine, piperidine, azepan, piperazine, hexahydropyrimidine, morpholine, thiomorpholine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, Thioxane and oxepane, preferably, the following rings are mentioned.
  • halogen atom in the present specification is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • halo C1-C6 alkyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is substituted with an arbitrary number of halogen atoms.
  • Specific groups are, for example, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or a difluoroethyl group.
  • halo C1-C6 alkoxy group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkoxy group is substituted with an arbitrary number of halogen atoms.
  • Specific groups include, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, or a difluoroethoxy group.
  • halo C1-C6 alkoxycarbonyl group in the present specification is a group in which a halo C1-C6 alkoxy group is bonded to a carbonyl group, and is preferably a difluoromethoxycarbonyl group, a trifluoromethoxycarbonyl group, or difluoro. It is an ethoxycarbonyl group.
  • C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl group in the present specification is a group in which one C1-C6 alkoxy group is bonded to a C1-C6 alkyl group, preferably a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group. Or an ethoxyethyl group.
  • the "mono(C1-C6 alkyl)amino group” in the present specification is a group in which one C1-C6 alkyl group is bonded to an amino group, preferably a methylamino group, an ethylamino group, or, It is a propylamino group.
  • the "di (C1-C6 alkyl) amino group” in the present specification is a group in which two C1-C6 alkyl groups which are the same or different independently from each other are bonded to an amino group, and preferably a dimethylamino group, It is a diethylamino group or a dipropylamino group.
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that can be used as a medicine. When the compound has an acidic group or a basic group, it can be converted to a basic salt or an acidic salt by reacting with a base or an acid, and therefore the salt is shown.
  • the pharmaceutically acceptable "basic salt" of the compound is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; N- Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt, An amino acid salt such as an arginine salt, an ornithine salt, a glutamate salt, and an aspartate salt, and preferably an alkali metal salt.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • N- Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diis
  • the pharmaceutically acceptable “acid salt” of the compound is preferably hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, persulfate.
  • Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate
  • Aryl sulfonates such as salts, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, oxalates, maleates and other organic acid salts; and glycine Amino acid salts such as salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts and aspartate
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be left in the air or recrystallized to absorb water, adsorbed water, or become a hydrate.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may be a geometric isomer such as cis isomer or trans isomer, a tautomer, a rotational isomer or a d isomer depending on the kind and combination of substituents.
  • Various isomers such as optical isomers (including enantiomers and diastereomers) such as 1-form.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers and mixtures of these isomers and stereoisomers in any ratios, unless otherwise specified. A mixture of these isomers can be separated by a known separation means.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, etc.).
  • the compounds of the present invention are usually named according to the nomenclature of International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).
  • IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
  • R and S absolute configuration
  • Relative configuration is indicated by adding an asterisk (R * and S * ) to the configuration display when the configuration of the asymmetric center described first is R or S, or prefix (symbol) rel- (in front of the name. It may be shown by putting relative).
  • Racemic mixtures usually indicate, in particular, their absolute configuration without R and S, but with the symbols RS and SR in place of R * and S * , or with the prefix (symbol) rac- (in front of the name. (Meaning of racemic).
  • the present invention also includes so-called prodrugs.
  • the prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group or the like of the compound by hydrolysis or under physiological conditions, and as a group forming such a prodrug, Med., Vol. 5, pp. 2157-2161, 1985 etc.
  • the compound has an amino group
  • a compound whose amino group is acylated, alkylated, phosphorylated for example, its amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- A) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, tert-butylated compound, etc.
  • the compound has a hydroxyl group
  • Compounds whose hydroxyl groups are acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, their hydroxyl groups are acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated) Compounds, etc.) and the like
  • Method A is a method for producing compound (AV).
  • Bn represents a benzyl group
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent, and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, or C1-C6 alkoxycarbonyl group]
  • Step A1 Step of oxidative cleavage (when ozone is used)
  • compound (A-II) is obtained by reacting compound (AI) with ozone and a reducing agent.
  • the reducing agent include triphenylphosphine and dimethyl sulfide.
  • the solvent include methanol, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about -78°C to room temperature, and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.
  • compound (A-II) is obtained by reacting compound (AI) with an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include potassium permanganate, osmium tetroxide, sodium periodate, and the like, or a mixture thereof.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, water, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hr.
  • Step A2 Step of Epoxidation This is a step of obtaining a compound (A-III) by reacting the compound (AI) with an oxidizing agent in the presence or absence of a base.
  • the base include sodium hydrogen carbonate, pyridine and the like.
  • the oxidizing agent include 3-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide and the like.
  • the solvent include dichloromethane, acetonitrile, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.
  • Step A3 Step of ring opening of epoxy Step of obtaining compound (A-IV) from compound (A-III) in the presence or absence of acid or base using an aqueous solvent Is.
  • the acid include sulfuric acid and the like.
  • the base include sodium hydroxide and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.
  • Step A4 Step of Performing Oxidative Cleavage This is a step of reacting the compound (A-IV) with an oxidizing agent to obtain the compound (A-II).
  • the oxidizing agent include sodium periodate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hr.
  • Step A5 Step of forming a ring
  • the compound (A-II) is reacted with benzylamine and 1,3-acetonedicarboxylic acid in the presence of an acid to obtain the compound (AV).
  • the acid include hydrochloric acid and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method B is a method for producing compound (B-III).
  • Bn represents a benzyl group
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent, and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, or
  • the C1-C6 alkoxycarbonyl group Pa1 represents a commonly used protecting group for an amino group.
  • Step B1 Step of Deprotection This is a step of obtaining the compound (B-II) from the compound (BI) in a hydrogen atmosphere in the presence or absence of an acid using a transition metal catalyst.
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate and the like.
  • the transition metal catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, Raney nickel and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, ethyl acetate, chloroform and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (B-III) is obtained by reacting the compound (B-II) with a carbamate-forming reagent in the presence of a base.
  • the carbamate group is generally a t-butoxycarbonyl (Boc) group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group or the like.
  • a carbamate group used in the synthesis as a protecting group for an amino group is shown.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the carbamate-forming reagent include chloroformic acid ester, dicarbonic acid diester, succinimidyl carbonate and the like.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method C is a method for producing compound (C-II).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a1 has the same meaning as above. ]
  • (C1 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group)
  • a compound (C-II) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to give a compound (C-II).
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (C-II) is obtained by performing a reaction from a compound (CI) containing an amino group protected by a benzyl group in a hydrogen atmosphere, in the presence or absence of an acid, using a transition metal catalyst. ..
  • This step can be performed by the same method as in (B1 step).
  • Method D is a method for producing compound (D-III).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a1 has the same meaning as above. ]
  • Step D1 Step of forming thiazole ring (When using sulfur)
  • a compound (D-II) is obtained by reacting the compound (DI) with a base, sulfur, cyanamide, and an acid.
  • the base include pyrrolidine, piperidine, diethylamine, pyridine and the like.
  • the acid include hydrogen chloride-1,4-dioxane, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, isopropanol, toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (D-II) is obtained by reacting compound (DI) with a halogenating reagent and thiourea in the presence or absence of a base.
  • a halogenating reagent include N-bromosuccinimide, bromine, bromine-1,4-dioxane complex, pyridinium bromide perbromide, iodine, N-iodosuccinimide and the like.
  • the base include sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the solvent include chloroform, ethanol and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • (D2 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group)
  • a compound (D-III) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to obtain a compound (D-III).
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method E is a method for producing compound (E-IV).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), P a1 has the same meaning as described above, and P a2 independently of P a1.
  • the commonly used amino-protecting groups selected are shown below.
  • Step E1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (E-II) from compound (EI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • (E2 step) Protection step (For carbamate group)
  • a compound (E-III) is obtained by reacting the compound (E-II) with a base and a carbamate-forming reagent.
  • This step can be performed by the same method as in (B2 step).
  • the carbamate group is generally a t-butoxycarbonyl (Boc) group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group or the like.
  • a carbamate group used in the synthesis as a protecting group for an amino group is shown.
  • acyl group refers to an acyl group which is generally used as a protective group for an amino group in synthesis such as acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the acylating reagent include acyl chloride and acid anhydride.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • the compound (E-III) containing an amino group protected by a 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl group is reacted with a desilylation reagent or an acid to obtain a compound (E-IV).
  • a desilylation reagent include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), hydrogen fluoride, hydrogen fluoride pyridine and the like.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-1,4-dioxane, hydrochloric acid-ethyl acetate, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method F is a method for producing compound (F-IV).
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a1 has the same meaning as above. ]
  • Step F1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (F-II) from compound (FI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • (F2 step) Step of performing urea formation From the compound (F-II), a urea formation reagent, a corresponding amine or a hydrochloride thereof is reacted in the presence or absence of a base to give a compound (F-III).
  • a urea-forming reagent include carbonyldiimidazole, triphosgene, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Step F3 Deprotection step This is a step of obtaining compound (F-IV) from compound (F-III). This step can be performed by the same method as in (E3 step).
  • Method G is a method for producing compound (G-VI).
  • R 3 and R 4 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a1 has the same meaning as above.
  • R 1′ and R 2′ are bonded to each other to form a substituent and represent the groups shown below.
  • P a3 represents a commonly used protecting group for an amino group, which is selected independently of P a1 and P a2 .
  • R 1′′ and R 2′′ are bonded to each other to form a substituent and represent the following groups.
  • R 1 ′′' and R 2 ′′' are bonded to each other to form a substituent and represent the groups shown below.
  • R 12 is a C1-C6 alkyl group, a hydroxy C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group, Alternatively, it represents a C1-C6 alkoxycarbonyl group.
  • Step G1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (G-II) from compound (GI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • Step G2 Step of Ureaization This is a step of obtaining compound (G-III) from compound (G-II). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Step G3 Deprotection step is a step of obtaining compound (G-IV) from compound (G-III). This step can be performed by the same method as in (E3 step).
  • Step G4 Step of modifying amino group (In case of carbamate)
  • a compound (GV) is obtained by reacting the compound (G-IV) with a base and a carbamate-forming reagent.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the carbamate forming reagent include chloroformic acid ester, dicarbonic acid diester and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (GV) is obtained by reacting the compound (G-IV) with a base and an acylating reagent.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the acylating reagent include acyl chloride and acid anhydride.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (GV) is reacted with a corresponding alkylating reagent in the presence of a base to give compound (GV).
  • alkylating reagent include alkyl halides such as alkyl iodide and alkyl bromide, and sulfonates such as alkyl tosylate and alkyl mesylate.
  • base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (GV) is obtained by reacting compound (G-IV) with a reducing agent and a corresponding aldehyde in the presence or absence of an acid.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride.
  • the acid include acetic acid, tetraisopropyl orthotitanate, zinc chloride and the like.
  • the solvent include methanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step G5 Deprotection step is a step of obtaining compound (G-VI) from compound (GV). This step can be performed by the same method as in (E3 step).
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • a necessary compound such as the following compound is appropriately used as a starting material.
  • Manufacture can also be performed to provide the desired compound of the invention.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), and P a2 has the same meaning as above. ]
  • Method H is a method for producing the compound (H-II) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • Step H1 Step of Coupling with Heterocycle
  • compound (HI) is reacted with XY-Cl in the presence of a base to obtain compound (H-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 140° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method I is a method for producing the compound (I-II) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • Step I1 Step of Coupling with Heterocycle This is a step of reacting compound (II) with a condensing agent in the presence of a base to give compound (I-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the condensing agent include phosphorus nitride chloride (trimer).
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 140° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method J is a method for producing the compound (J-III) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • Step J1 Step of Cyanamide Formation
  • the compound (JI) is reacted with cyanogen halide in the presence or absence of a base to obtain the compound (J-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include acetonitrile, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Step J2 Step of Performing Ring Formation
  • the compound (J-II) is reacted with a metal halide, an acid and a corresponding amide oxime to obtain the compound (J-III).
  • the metal halide include zinc chloride and zinc bromide.
  • the acid include p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like.
  • the solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ethanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method K is a method for producing the compound (KV) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), R k1 is a phenoxy group which may have a substituent, Alternatively, it represents an imidazolyl group. ]
  • Step K1 Step of Carboxylation This is a step of obtaining a compound (K-II) from a compound (KI) by reacting it with a carbonylating agent in the presence of a base.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the carbonylating agent include carbonyldiimidazole, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step K2 Step of performing amidation using hydrazine From compound (K-II), in the presence or absence of a base, using a hydrazine hydrate, a reaction to obtain a compound (K-III) Is.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Step K3 Step of amidating acylhydrazine (When using the corresponding carboxylic acid and condensing agent)
  • compound (K-IV) is obtained by reacting compound (K-III) with a condensing agent and a corresponding carboxylic acid in the presence of a base.
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate
  • DMT-MM 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine
  • WSC or EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • BOP reagent 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) or the like can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (K-IV) is obtained by reacting a compound (K-III) with a carboxylic acid chloride prepared from a corresponding carboxylic acid using a dehydration chlorinating agent in the presence of a base.
  • a dehydrating chlorinating agent include oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (K-IV) is obtained by reacting compound (K-III) with a corresponding carboxylic acid chloride in the presence of a base.
  • a base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step K4 Step of forming a ring
  • the compound (K-IV) is reacted with a dehydrating agent to obtain the compound (KV).
  • the dehydrating agent include (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt and tosyl chloride.
  • the solvent include toluene, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method L is a method for producing the compound (LV) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • (L1 step) Step of performing thiourea
  • a reaction is carried out.
  • the base include triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, sodium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 80°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step L2 Step of performing amidation with hydrazine From compound (L-II), in the presence or absence of a base, using hydrazine hydrate, a reaction to obtain a compound (L-III) Is.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Step L3 Step of amidating carbothiohydrazide This is a step of obtaining compound (L-IV) from compound (L-III). This step can be performed by the same method as in (K3 step).
  • compound (LV) is obtained by reacting compound (L-IV) with or without a base using a condensing agent.
  • a condensing agent 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) Etc.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the solvent include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (LV) is obtained by reacting the compound (L-IV) with a dehydrating agent.
  • the dehydrating agent include (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt and tosyl chloride.
  • Examples of the solvent include toluene, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method M is a method for producing the compound (M-II) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • (M1 step) Step of performing ring formation
  • 1,1-dibromoformaldoxime and a corresponding alkyne are used to carry out a reaction to obtain a compound (M-II) from the compound (MI).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method X is a method for producing the compound (X-VI) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as in the case of the compound of the general formula (1), Ph represents a phenyl group, and Imd represents an imidazolyl group. , R x1 represents OPh or Imd. ]
  • Step X1 Step of performing coupling Step of obtaining compound (X-II) from compound (XI), in the presence of a base, using 1,1′-thiocarbonyldiimidazole or phenyl chlorothionoformate to carry out a reaction Is.
  • a base include sodium tert-butoxide, lithium bis(trimethylsilyl)amide and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step X2 Step of performing coupling Step of obtaining a compound (X-IV) from the compound (X-II), in the presence or absence of a base, using the compound (X-III), a coupling reaction Is.
  • the base include triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, sodium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, ethanol and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 100°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step X3 Step of Performing Methylation
  • compound (X-IV) is reacted in the presence of a base using a methylating reagent to obtain compound (XV).
  • a methylating reagent include iodomethane and dimethylsulfate.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step X4 Step of Performing Cyclization
  • the compound (XV) is reacted with hydroxylamine or its hydrochloride in the presence or absence of a base to obtain the compound (X-VI).
  • the base include triethylamine, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method N is a method for producing the compound (N-III) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • Step N1 Step of Ureaization Step of obtaining compound (N-II) from compound (NI). This step can be performed by the same method as (F2 step).
  • Step N2 Step of forming a ring
  • the compound (N-II) is reacted with a dehydrating agent in the presence or absence of a base to obtain the compound (N-III).
  • the dehydrating agent include trifluoroacetic anhydride, phosphorus oxychloride and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran and the like, or no solvent.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method Y is a method for producing the compound (Y-II) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and X have the same meanings as in the case of the compound of the general formula (1), and Ph represents a phenyl group.
  • Step Y1 a step of forming a benzoxazole ring
  • the reaction is performed.
  • the acid include acetic acid and the like.
  • the base include triethylamine and the like.
  • the solvent include chloroform, toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method Z is a method for producing the compound (Z-II) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and X have the same meanings as in the case of the compound of the general formula (1), and LG represents a leaving group.
  • Step Z1 Step of carrying out coupling reaction using transition metal catalyst From compound (ZI), using copper or palladium catalyst, in the presence or absence of a base and a ligand, the reaction is carried out to give compound (Z -II) is obtained.
  • the copper catalyst include copper iodide, copper chloride, copper acetate, copper sulfate and the like.
  • the palladium catalyst include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, palladium acetate, bis(triphenylphosphine)palladium dichloride and the like.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene, and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 150° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method O is a method for producing the compound (O-III) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • Step O1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (O-II) from compound (OI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • (O2 step) Step of performing urea formation This is a step of obtaining compound (O-III) from compound (O-II). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Method Q is a method for producing the compound (Q-III) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a2 has the same meaning as above. ]
  • (Q1 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group)
  • the compound (QI) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to give the compound (Q-II).
  • This step can be performed by the same method as in the case of the t-butoxycarbonyl (Boc) group in (C1 step).
  • a compound (Q-II) is obtained by reacting a compound (QI) containing an amino group protected with a 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl group with a desilylation reagent or an acid.
  • This step can be performed by the same method as in the case of the 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group in (E3 step).
  • the palladium catalyst examples include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, palladium acetate, acetylacetone palladium, bis(triphenylphosphine). ) Palladium dichloride and the like can be mentioned.
  • Phosphine ligands used with palladium catalysts include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (xantphos), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf), 2 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (BINAP), bis(diphenylphosphino)methane (DPPM), triphenylphosphine or 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (DPPE) Can be mentioned.
  • the base include diethylamine and morpholine.
  • the solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to 60° C., and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
  • Step Q2 Step of Ureaization This is a step of obtaining compound (Q-III) from compound (Q-II). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Method R is a method for producing the compound (R-II) of the present invention.
  • Step R1 Step of forming a hydantoin ring Forming a compound (RI) from a compound (RI) using a urea reagent, a corresponding amine or a hydrochloride thereof in the presence or absence of a base.
  • a urea-forming reagent include carbonyldiimidazole, triphosgene, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Method S is a method for producing the compound (S-III) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 34-1 , R 34-2 , X and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and R s1 is a C1-C6 alkyl group. Indicates. ]
  • Step S1 Step of Urea Formation This is a step of obtaining compound (S-II) from compound (SI). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Step S2 Step of Performing Ring Formation
  • compound (S-III) is obtained from compound (S-II) in the presence or absence of a base using a condensing agent.
  • a condensing agent 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) Etc.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method T is a method for producing the compound (T-IV) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 34-1 , R 34-2 , X and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a4 is a commonly used amino group. A protecting group for the group is shown. ]
  • Step T1 Step of performing amidation
  • compound (TI) is reacted with a condensing agent and the corresponding amino acid in the presence of a base to obtain compound (T-II).
  • a condensing agent O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine (DMT-MM), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) and the like can be mentioned.
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) or the like can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • T2 step Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group)
  • a compound (T-III) containing an amino group protected with a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to obtain a compound (T-III).
  • This step can be performed by the same method as in (C1 step).
  • Step T3 Step of Performing Ring Formation
  • compound (T-IV) is reacted with a urea-forming reagent in the presence or absence of a base to obtain compound (T-IV).
  • the urea forming reagent include carbonyldiimidazole and triphosgene.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Method U is a method for producing the compound (U-III) of the present invention by transesterification.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and R u1 and R u2 are each independently and different from C1-C6.
  • An alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, or a halo C1-C6 alkyl group is shown.
  • Step U1 Step of Hydrolyzing This is a step of obtaining a compound (U-II) by reacting the compound (UI) with a base.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the solvent include various solvents containing water (methanol, ethanol, tetrahydrofuran), water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • (U2 process) Process for esterification (When using an alkyl halide)
  • compound (U-II) is reacted with a corresponding alkylating reagent in the presence of a base to give compound (U-III).
  • the alkylating reagent include alkyl halides such as alkyl iodide and alkyl bromide, and sulfonates such as alkyl tosylate and alkyl mesylate.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (U-III) is obtained by reacting compound (U-II) with a condensing agent and a corresponding alcohol in the presence of a base.
  • a condensing agent O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine (DMT-MM), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) and the like can be mentioned.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method V is a method for producing the compound (V-III) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and R v1 , R v2 are each independently the same or different.
  • a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group R v3 represents a C1-C6 alkylcarbonyl group, a C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkyl group, or a C3-C6 cycloalkylcarbonyl group
  • P o1 represents a commonly used hydroxyl-protecting group.
  • the desilylation reagent include acid or tetrabutylammonium fluoride (TBAF), hydrogen fluoride, hydrogen fluoride pyridine and the like.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-1,4-dioxane, hydrochloric acid-ethyl acetate, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc., and react in a catalytic amount.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step V2 Step of Acylation Step of obtaining compound (V-III) from compound (V-II). This step can be performed by the same method as in (K3 step).
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like. Further, when the compound or the intermediate for production has an asymmetric carbon, an optical isomer is present. Each of these optical isomers can be isolated and purified by a conventional method such as fractional recrystallization (salt resolution) in which an appropriate salt is recrystallized or column chromatography. References for methods of resolving optical isomers from racemates include "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • Dose form It is administered orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections for intra-articular, intravenous, intramuscular, etc., suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions. , Ointment, transdermal patch, transmucosal solution, transmucosal patch, parenteral administration such as inhalant.
  • a solid composition for oral administration Tablets, powders, granules and the like are used.
  • Such a solid composition comprises one or more active ingredients and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , And/or magnesium aluminometasilicate and the like.
  • the solid composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent. May be.
  • the tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • liquid composition for oral administration Pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like are used.
  • the liquid composition may contain solubilizers, auxiliary agents such as humectants, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • Aseptic aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions are used.
  • the aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such an injectable composition may further contain a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, or a solubilizing agent.
  • injectable compositions can be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. Further, these injectable compositions can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like are used.
  • These external preparations include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like.
  • ointment or lotion base polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. used.
  • a solid, liquid or semi-solid transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used, and can be manufactured according to a conventionally known method.
  • known excipients and, in addition, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used as the administration method.
  • the compounds are administered alone or as powders of a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using known tevices or nebulizers such as metered dose inhalers. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and dry powder or powder-containing capsule can be used.
  • a suitable ejection agent can be used.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001-100 mg/kg of body weight, preferably O.1-30 mg/kg, more preferably 0.1-10 mg/kg. Or, administer in two or more divided doses.
  • a suitable daily dose is about 0.0001-10 mg/kg of body weight, and the daily dose may be administered once or in several divided doses.
  • a transmucosal agent about 0.001-100 mg/kg of body weight is administered once a day or in divided doses. The dose is appropriately determined according to each case in consideration of symptoms, age, sex and the like.
  • the present invention in the present invention, it can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases considered to exhibit their effectiveness.
  • the combination may be administered simultaneously, or separately and continuously or at desired time intervals.
  • the preparation for co-administration may be a combination drug or separately formulated.
  • Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention or a salt thereof, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
  • (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention or a salt thereof, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain a granule.
  • test substance final concentration example: 0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 ⁇ M
  • DMSO 0.1 ⁇ L was dispensed to the plate and assay buffer (10 mM Tris-HCl pH 5 ⁇ L of SIRT6 enzyme diluted with 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1 mM DTT, 12.5% Glycerol (prepared by Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd., final concentration: 25 ng/mL) was added. ..
  • the enzymatic reaction was [Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide (AnaSpec, AS-64190, final concentration: 2 nM) and ⁇ -Nicotinamide adenine.
  • the reaction was started by adding 5 ⁇ L of a mixed solution of dinucleotide (Sigma-Aldrich, N8285-15VL, final concentration: 10 ⁇ M), and reacted at room temperature for 30 minutes.
  • Nicotinamide (Sigma-Aldrich, 72340-100G, final concentration: 100 mM) prepared with AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C), AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads (PerkinElmer, 10 ⁇ L of a mixture of AL138, final concentration: 10 ⁇ g/mL) and AlphaScreen Streptavidin Donor beads (PerkinElmer, 6760002, final concentration: 5 ⁇ g/mL) was added, reacted at room temperature for 60 minutes, and then stopped and acetylated. Was detected. The emission intensity was measured by EnVision (PerkinElmer).
  • the relative enzyme activity (%) of the test substance was calculated from the following mathematical formula.
  • Relative enzyme activity (%) [(test substance added well luminescence intensity-DMSO(-) well luminescence intensity)/(DMSO(+) well luminescence intensity-DMSO(-) well luminescence intensity)] x 100
  • EC 150 compound concentration showing 150% relative enzyme activity
  • Sigmoidal dose-response variable slope
  • GraphPad Prism GraphPad Software
  • N-Methyl-N'-(4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)urea (WO 2010/024258) (17 g) , Sodium hydrogen carbonate (13 g) were dissolved in dichloromethane (500 mL) and water (100 mL), and a dichloromethane solution (100 mL) of bromocyan (10 g) was added dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours and at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was poured into water and the reaction mixture was extracted with dichloromethane three times. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (13.0 g, yield: 68%) as a yellow solid.
  • N-Methyl-N'-(4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)urea (International Publication No. 2010/024258) (5.0 g) was suspended in tetrahydrofuran (50 mL), 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (4.6 g) was added, and the mixture was left at room temperature for 2 days. The precipitated solid was collected by filtration and washed with tetrahydrofuran to give the title compound (7.5 g, yield: 99%) as a white solid.
  • tert-Butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (CAS registry number: 185099-67-6) (110 g) was dissolved in toluene (500 mL) and pyrrolidine (49 mL) was added. ) And tosyl acid monohydrate (8.4 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 130° C. for 18 hours using a Dean Stark apparatus. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in methanol (500 mL) and cooled to 0°C.
  • Example 3(3c) N-methyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)urea of Example 3(3c)
  • the monohydrochloride (300 mg) and N,N-diisopropylethylamine (0.71 mL) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was cooled to -10°C.
  • a tetrahydrofuran solution (3 mL) of 1,1-dibromoformaldoxime (0.27 mL) was added, and the mixture was stirred at -10°C for 30 minutes.
  • methyl 3-ethynylbenzoate (Journal of Medicinal Chemistry, 56(8), 3281-3295; 2013) (520 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and neutralized with 1 M hydrochloric acid, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Acetonitrile (12 L) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the precipitated solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and most of the acetonitrile was distilled off. Subsequently, 1,3-acetonedicarboxylic acid (CAS registry number: 542-05-2) (4.47 kg), acetonitrile (8 L), and 12 M hydrochloric acid (719 mL) were added, and the mixture was cooled to 10°C and benzylamine was added. (2.98 kg) was added dropwise at 10-30°C. After stirring at 10 to 20°C for 1 hour, the mixture was stirred at 50°C for 16 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol (300 mL) to give the title compound (2.70 kg, yield: 33%) as a pale yellow solid.
  • Example 4b-1 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one (150 g) of Example 4(4a) was dissolved in 1 M hydrochloric acid (1 L) and ethanol (700 mL), 10% Palladium on carbon (20 g) was added, and the mixture was stirred under hydrogen (50 psi) atmosphere at 50° C. for 20 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove most of the ethanol and obtain a mixture containing 3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one hydrochloride. It was
  • Example 4b-2 Tetrahydrofuran (1.2 L) and sodium hydrogen carbonate (327 g) were added to the mixture obtained in Example 4b-1, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, di-tert-butyl dicarbonate (339 g) was added, Stirred at ⁇ 40°C for 16 hours. After filtering the reaction mixture, the filtrate was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was triturated with ethyl acetate/petroleum ether and collected by filtration to give the title compound 190 g (yield: 61%) was obtained as a yellow solid.
  • tert-butyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10 -For the absolute configuration of carboxylate, the compound synthesized using this compound ((4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -4,7,8,9-Tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine) determined by X-ray crystallography.
  • the obtained solid was added to 1 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (1 L) at 60°C, and petroleum ether (1 L) was added. After stirring at 60°C for 0.5 hour, the mixture was slowly cooled to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration, and washed with ethyl acetate/petroleum ether (100 mL/100 mL) to give 285 g of the title compound (yield: 29% ) Was obtained as a white solid.
  • N-Methyl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1 of Example 4(4f) ,3]Thiazol-2-yl]urea monohydrochloride (14.5 g) was suspended in tetrahydrofuran (150 mL), 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (9.78 g) and triethylamine (20.9 mL) were added, and the mixture was allowed to come to room temperature. Left for 3 days. The reaction mixture was poured into water, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times.
  • Example 5(5a) 2-(Trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate (90 g) of Example 5(5a) was dissolved in toluene (450 mL), and pyrrolidine was used. (31 g) and tosylic acid monohydrate (10 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 135° C. for 6 hours using a Dean-Stark apparatus. The residue obtained by evaporating the solvent from the reaction mixture under reduced pressure was dissolved in methanol (450 mL), sulfur (10.3 g) and cyanamide (17.5 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hr.
  • Example 5(5d) Tert-Butyl 4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate of Example 5(5d) (5.0 g) was dissolved in a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution (80 mL), dichloromethane (80 mL) and 4-nitrophenyl chloroformate (4.0 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and the reaction mixture was extracted with dichloromethane three times. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution 80 mL
  • dichloromethane 80 mL
  • 4-nitrophenyl chloroformate 4.0 g
  • Example 5 (5 g) of methyl 3-(2- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4 Dissolve -d][1,3]thiazole-10-carbonyl ⁇ hydrazinecarbonyl)benzoate (7.2 g) in dichloromethane (300 mL), add tosyl chloride (4.0 g) and triethylamine (9.7 mL) at room temperature and Stir for hours. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid, and the reaction mixture was extracted with dichloromethane three times.
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane/methanol (500 mL/50 mL), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was triturated with ethyl acetate and collected by filtration to give the title compound (5.0 g, yield: 96%) as a pale yellow solid.
  • Methyl 3-formylbenzoate (100 g) was dissolved in methanol (2 L), p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (119 g) and potassium carbonate (126 g) were added, and the mixture was stirred at 70° C. for 1 hr. Water was added to the residue obtained by distilling off the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, and the reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (106 g, yield: 86%) as a pale yellow solid.
  • Example 6(6a) Under a nitrogen atmosphere, methyl 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate (75 g) of Example 6(6a) was suspended in tetrahydrofuran (750 mL), and lithium bis(trimethylsilyl) was added at -78°C. Amide (1 M tetrahydrofuran solution, 443 mL) was slowly added. After stirring at -78°C for 30 minutes, hexachloroethane (105 g) was added, and the mixture was stirred at -78°C for 30 minutes and at room temperature for 12 hours.
  • Example 6(6c) Dissolve dihydrochloride (5.0g) in dimethylsulfoxide (50mL) and prepare methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)benzoate (4.4g) in Example 6(6b), N ,N-Diisopropylethylamine (16 mL) was added, and the mixture was stirred at 100°C for 10 hours, and then left overnight at room temperature. Furthermore, the mixture was stirred at 100° C. for 10 hours and then left overnight at room temperature.
  • the title compound (4.9 g, yield: 95%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 8 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid (20.0 g) of Example 8 (8a) was dissolved in N,N-dimethylformamide (200 mL), potassium carbonate (44.0 g), 1- Iodopropane (26.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 15.2 g (yield: 62%) of the title compound as a yellow solid.
  • Example 8(8e) Epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea (0.70 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (7 mL), and propyl 3-(2) of Example 8(8c) was dissolved. -Chlorooxazol-5-yl)benzoate (0.62g) and N,N-diisopropylethylamine (2.0mL) were added, and the mixture was stirred at 90°C for 10 hours and left at room temperature overnight.
  • 3-Bromo-2-fluorobenzaldehyde (CAS registry number: 149947-15-9) (2.0 g) is dissolved in methanol (20 mL) and p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (2.3 g) and potassium carbonate (2.7 g) are added. In addition, the mixture was stirred at 70°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 9 5-(3-bromo-2-fluorophenyl)-1,3-oxazole (2.49 g) of Example 9 (9a) was dissolved in toluene (30 mL), palladium (II) acetate (0.115 g), 4 Add 5,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (0.595 g) and N,N-diisopropylethylamine (3.58 mL), heat to 80°C, and formic acid 2,4,6-triethyl Chlorophenyl (3.48 g) was added in 3 batches every 30 minutes, and the mixture was stirred at 80°C for 1 hour.
  • Example 12 (12b) Methyl 3-bromo-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzoate (6.3 g) of Example 12 (12b) was dissolved in methanol (100 mL), palladium acetate (500 mg), 1,3-bis (Diphenylphosphino)propane (920 mg) and triethylamine (31 mL) were added, and the mixture was stirred at 80°C for 66 hr under a carbon monoxide (50 psi) atmosphere.
  • lithium aluminum hydride (4.0 g) was suspended in tetrahydrofuran (100 mL), and dimethyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzene-1, of Example 12(12c).
  • a tetrahydrofuran solution 50 mL of 3-dicarboxylate (5.6 g) was added, and the mixture was stirred at 0°C to 15°C for 16 hr.
  • Water (3 mL) was slowly added to the reaction mixture, then 15% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 min, filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 12 2-[2,6-bis(hydroxymethyl)phenyl]ethane-1-ol (2.2 g) of Example 12 (12d) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and manganese dioxide (20 g) was added to 10°C. The mixture was added and stirred at 40° C. for 12 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (1.2 g, yield: 56%) as a white solid.
  • Example 12(12f) 5-(1,3-oxazol-5-yl)-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one 932 mg
  • tetrahydrofuran 30 mL
  • lithium bis(trimethylsilyl)amide 1.12 M tetrahydrofuran solution, 4.64 mL
  • Hexachloroethane (1.53 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at ⁇ 78° C. for 30 min and then at room temperature for 3 hr.
  • Example 12 (12 g) of 5-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one (1.50 g),
  • Example 4 (4f ) N-methyl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole- 2-yl]urea monohydrochloride (2.56 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (12 mL), N,N-diisopropylethylamine (6.17 mL) was added, and the mixture was stirred at 100°C for 7 hr.
  • Example 13(13a) 1-Bromo-2- ⁇ 2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl ⁇ benzene (8.0 g) of Example 13(13a) was dissolved in dichloromethane (100 mL), cooled to -30°C, and filtered. A dichloromethane solution (15 mL) of titanium chloride (6.6 g) was added dropwise. The mixture was stirred at -30°C for 2 hours and further at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then the separated organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 13(13b) 5-Bromo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran (1.0 g) of Example 13(13b) was dissolved in N,N-dimethylformamide (12 mL), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0 ) (1.1 g) and zinc cyanide (1.1 g) were added, and the mixture was stirred at 120° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into water, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times.
  • Example 13 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyran-5-carbonitrile (0.30 g) of Example 13 (13c) was dissolved in ethanol (10 mL), and hydroxylamine hydrochloride (0.26 g) and triethylamine (0.38 g) were dissolved. ) was added and the mixture was stirred at 80° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into water, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times.
  • Example 13 N-hydroxy-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carboxymidamide (60 mg) of Example 13 (13d) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), and 1,1′-carbonyldiimidazole was added. (71 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Subsequently, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene (0.047 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 5°C to 15°C for 16 hr.
  • the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the reaction mixture was washed with ethyl acetate three times.
  • the pH of the aqueous layer was adjusted to 3 to 4 with 1 M hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (50 mg, yield: 74%) as a white solid.
  • Example 13 (13g) tert-butyl (10-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazole-5- Ill]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocinno[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl ⁇ carbamate (0.17 g) in 4 M chloride Hydrogen-ethyl acetate solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at 15°C for 4 hr.
  • Example 14 2-hydroxy-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid (2.4 g) of Example 14 (14a) was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 mL), and potassium carbonate (6.5 g) was added. ) And iodomethane (2.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 14(14b) Under a nitrogen atmosphere, methyl 2-methoxy-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate (2.3 g) of Example 14(14b) was suspended in tetrahydrofuran (50 mL), and lithium was added at -78°C. Bis(trimethylsilyl)amide (1.1 M tetrahydrofuran solution, 11 mL) was slowly added dropwise. After stirring at -78°C for 20 minutes, hexachloroethane (3.5 g) was added, and the mixture was stirred at -78°C for 10 minutes and then at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times.
  • Example 15(15b) 4,8-Epiminooxocinno[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea (0.50 g) was dissolved in dimethylsulfoxide (5 mL) and the methyl of Example 6(6b) was prepared.
  • tert-Butyl 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (CAS registry number: 73286-70-1) (10 g) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and 4 M hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added. (40 mL) was added at 15° C., and the mixture was stirred for 3 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain 6.8 g of the title compound (yield: 98%) as a gray solid.
  • Example 16b 1-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethan-1-one (7.0g) of Example 16 (16b) was dissolved in dichloromethane/methanol (100mL/10mL) and hydrogen carbonate was added. Sodium (4.8g) was added. Ozone gas was bubbled through the reaction mixture for 15 minutes while stirring at -78°C. Next, nitrogen gas was blown in at ⁇ 78° C. for 15 minutes. Subsequently, triphenylphosphine (7.4g) was added, the temperature was slowly raised, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was filtered, and about half of the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was 1,3-acetonedicarboxylic acid (5.6g), 12M hydrochloric acid (1.6mL), benzylamine (4.2mL). ) was added, and the mixture was stirred at 15°C for 1 hour and at 50°C for 12 hours.
  • Example 16 3-Acetyl-9-benzyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one (1.4 g) of Example 16 (16c) was dissolved in ethanol (8 mL), and 1 M hydrochloric acid (7.1 mL) was added. ) And 10% palladium carbon (200 mg) were added, and the mixture was stirred under hydrogen (30 psi) atmosphere at 20° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered, sodium hydrogen carbonate (333 mg) and di-tert-butyl dicarbonate (317 mg) were added to the obtained filtrate, and the mixture was stirred at 15°C for 16 hr.
  • Example 16 (16 g) of N-(6-acetyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-2- Yl)-N'-methylurea monohydrochloride (120 mg) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 mL), and methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl) of Example 6(6b) was used. Benzoate (85 mg) and N,N-diisopropylethylamine (0.200 mL) were added, and the mixture was stirred at 100°C for 16 hr.
  • Methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (6.3 g) of Example 18 (18b) was dissolved in dimethyl sulfoxide (100 mL), and hydroxylamine hydrochloride (4.5 g) and triethylamine (23 g) were added. (mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 95°C for 12 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times.
  • Example 18(18c) Methyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (1.0 g) of Example 18(18c) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 mL), N-(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea of Example 1(1a) (860 mg ), zinc chloride (155 mg) and tosylic acid monohydrate (220 mg) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at 80° C. for 12 hours.
  • the reaction mixture was poured into water, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times, and the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was triturated with petroleum ether/ethyl acetate/methanol, the precipitated solid was filtered off, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • D-(+)-methyl lactate (3.1 g) was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 mL), imidazole (2.3 g) and tert-butyldimethylchlorosilane (4.92 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. It was stirred. The reaction mixture was poured into water, the reaction mixture was extracted with dichloromethane three times, and the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 19 Dissolve [1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea (50 mg) in dichloromethane (2 mL), cyclopentanecarboxylic acid (32 mg), dimethylaminopyridine (5 mg) and N,N'-diisopropylcarbodiimide (41 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Example 1(1a) N-(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea of Example 1(1a) (150 mg ), N-hydroxycyclohexanecarboxamidine (CAS registry number: 633313-98-1) (135 mg) and zinc chloride (129 mg) are suspended in a mixed solution of tetrahydrofuran (30 mL) and ethyl acetate (30 mL). It became cloudy and stirred at 60° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the insoluble matter was collected by filtration and washed with ethyl acetate.
  • Example 22(22a) Il]-N′-methylurea (120 mg), N′-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxymidamide (80 mg) of Example 21(21c) and zinc chloride (76 mg) N, The N-dimethylformamide (4 mL) suspension was stirred under a nitrogen atmosphere at 60° C. for 3 hours. Concentrated sulfuric acid (0.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80°C for 3 hr.
  • Example 17 (17c) Methyl (1s,4s)-4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate (300 mg) of Example 17 (17c) was dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), N-[(4S,8S)-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1, of Example 23(23a)] 3]Thiazol-2-yl]-N'-methylurea (342 mg), zinc chloride (60 mg), and tosylic acid monohydrate (72 mg) were sequentially added at room temperature and stirred at 80°C for 12 hours. ..
  • Example 8(8a) To a mixture of 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid (27g), 2-iodopropane (49g), and N,N-dimethylformamide (250mL) of Example 8(8a). Potassium carbonate (40g) was added, and the mixture was stirred at 15°C for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 27.5 g (yield: 83%) of the title compound as a yellow solid.
  • Example 25(25c) propan-2-yl 3- ⁇ 2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5 ,4-d][1,3]Thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl ⁇ benzoate (7 g) was dissolved in N,N-dimethylformamide (70 mL) to give 1,1 '-Carbonyldiimidazole (5.6g) was added and the mixture was stirred at 80°C for 2 hours.
  • N,N-Diisopropylethylamine (17 mL) and 2-aminoethylmethylsulfone hydrochloride (5.60 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Lithium hydroxide monohydrate was prepared by dissolving methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (85g) in Example 18 (18b) in methanol (400mL) and water (80mL). (40g) was added and stirred at room temperature for 10 hours. The solvent was evaporated from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the obtained residue, the pH was adjusted to 1 with 1M hydrochloric acid, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 75 g of the title compound (yield: 95%) as a white solid.
  • Example 26 Ethyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (70g) of Example 26 (26b) was dissolved in ethanol (200mL) and 50% hydroxylamine aqueous solution (80g) was added, The mixture was stirred at 70°C for 12 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 26 Ethyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (0.2 g) of Example 26 (26c) was dissolved in N,N-dimethylformamide (2 mL), N-[(4S,8S)-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1, of Example 23(23a)] 3]Thiazol-2-yl]-N'-methylurea (0.22g), zinc chloride (0.021g), tosylic acid monohydrate (0.03g) were added sequentially at room temperature and stirred at 80°C for 12 hours. ..
  • Example 27(27b) A mixture of 4-(hydroxymethyl)-2-benzofuran-1(3H)-one (16.3g), manganese dioxide (86.2g), and dichloromethane (300mL) of Example 27(27b) at room temperature for 12 hours. It was stirred. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (14.2 g, yield: 88%) as a white solid.
  • Example 27(27d) 4-(1,3-oxazol-5-yl)-2-benzofuran-1(3H)-one (7.45 g) of Example 27(27d) was suspended in tetrahydrofuran (150 mL). Lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M tetrahydrofuran solution, 34.3mL) was slowly added at °C. After stirring at -78°C for 20 minutes, hexachloroethane (12.4g) was added, and the mixture was stirred at -78°C for 20 minutes and at room temperature for 2 hours.
  • Example 27(27e) and (4S of Example 27(27f) ,8S)-4,7,8,9-Tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine (0.84 g) was added to dimethyl sulfoxide (8 mL), N,N-diisopropylethylamine (3.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 100°C for 7 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 27 (27g) of 4- ⁇ 2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d] Dissolve [1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl ⁇ -2-benzofuran-1(3H)-one (1.5 g) in N,N-dimethylformamide (30mL) Then, 1,1'-carbonyldiimidazole (922 mg) was added, and the mixture was left at room temperature for 3 days. Isopropylamine (0.972 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was triturated with ethyl acetate/hexane, and the solid obtained by filtration was dried at 60°C to give 1.33 g of the title compound ( Yield: 73%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 28(28c) tert-butyl [(4S,8S)-10-(hydrazinecarbonyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxo of Example 28(28c) was used.
  • a solution of shino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate (47g) in tetrahydrofuran (100mL) was added, and the mixture was stirred at 15°C for 12 hours.
  • Example 31(31e) ethyl 4-[5-(2-amino-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl)-1,2, 4-Oxadiazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate (80 mg) was dissolved in N,N-dimethylformamide (1 mL) to dissolve 1,1'-carbonyldiimidazole (64.4). mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Tetrahydropyran-4-amine (40 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Ethyl 4-methylenecyclohexanecarboxylate (CAS Registry number: 145576-28-9) (8.82 g) was dissolved in tetrahydrofuran (250mL) and lithium diisopropylamide (1 M n-hexane) was added at -78°C under nitrogen atmosphere. /Tetrahydrofuran solution, 53 mL) was added dropwise. After stirring at -78°C for 30 minutes, formaldehyde (2.26g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 32 Ethyl 1-(hydroxymethyl)-4-methylidenecyclohexane-1-carboxylate (7.08g) of Example 32 (32a) was dissolved in acetonitrile (450mL), iodine (13.7g) was added, and the mixture was heated to 0°C. And stirred for 2.5 hours. Ethyl acetate and 10% sodium thiosulfate aqueous solution were added to the reaction mixture, and after stirring for a while, the separated organic layer was separated, washed successively with 0.1N sodium hydroxide aqueous solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. ..
  • Example 32b The ethyl 1-(iodomethyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate (1.10 g) of Example 32 (32b) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 mL) and the azide was added. Sodium (328 mg) was added and the mixture was stirred at 120°C for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate-hexane, washed three times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 830 mg (yield: quantitative) of the title compound as a yellow oily substance.
  • Example 32 (32 g) of ethyl 1-(5- ⁇ 2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl ⁇ -1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate (500 mg) dissolved in ethanol (10 mL), water (2 mL) Then, lithium hydroxide monohydrate (181 mg) was added, and the mixture was stirred at 15°C for 3 hours and at 35°C for 12 hours.
  • the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the reaction mixture was washed with ethyl acetate.
  • the pH of the aqueous layer was adjusted to 3 with 1M hydrochloric acid, the reaction mixture was extracted 5 times with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 420 mg (yield: 89%) of the title compound as a white solid.
  • Example 33 1-(5- ⁇ 2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl ⁇ of Example 33(33a) -1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid (0.37 g), propan-1-ol (102 mg), 4-dimethylamino N,N′-Diisopropylcarbodiimide (207 mg) was added to a mixture of pyridine (20.8 mg) and dichloromethane (5 mL) at 15° C., and the reaction mixture was stirred at 35° C. for 16 hours.

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Abstract

本発明の課題は、SIRT6の活性化作用を有する特定アンテドラッグとしての化学構造を有する、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物を提供することである。本発明は、式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩に関する。（式(1)中の記号はそれぞれ、明細書に記載された定義と同様である。）

Description

エステル化合物
　本発明は、SIRT6の活性化作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩を提供するものである。
　サーチュインは、nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-依存性の脱アシル化酵素である。原核生物から真核生物まで高度に保存されており、DNA修復、エネルギー代謝制御や老化・寿命等の、様々な生命現象において重要な機能を担っている（非特許文献1）。
　古くよりカロリー制限は寿命の延長と老化関連疾患とよばれるさまざまな疾患（代謝性疾患、がん、心・神経疾患、炎症性疾患など）を抑制することが知られているが、酵母や線虫などのモデル生物でサーチュインを欠損させるとカロリー制限による寿命の延長がみられなくなることなどから、サーチュインはカロリー制限のメカニズムの中で中心的な役割を持つと考えられている（非特許文献2）。
　ヒトを含めた哺乳類には、SIRT1-7まで7種のサーチュインが存在する。SIRT1, SIRT6, SIRT7は主に核内に局在しており、SIRT1は核質に、SIRT6はヘテロクロマチン領域に、またSIRT7は核小体に主に局在する。SIRT2は細胞質に、SIRT3-5はミトコンドリアに局在する（非特許文献3）。SIRT6は、脱アシル化活性とmono-ADPリボシル化活性を有する。SIRT6によるヒストンH3K9の脱アセチル化活性は、同じく核内に局在するSIRT1と比べて基質特異性が高く、SIRT6をノックアウトした細胞では、H3K9のアセチル化が亢進することから、主要な脱アセチル化酵素として働いていると考えられている（非特許文献4、5）。
　SIRT6のノックアウトマウスは、生後約2‐3週までは正常に発育するが、その後急速に、皮下脂肪の低下、骨密度の低下、脊柱彎曲、リンパ球の現象などの早期老化様症状を呈する（非特許文献6）。SIRT6はH3K9の脱アセチル化を介して、炎症・免疫応答に関わる転写因子NF-κBを制御しており、SIRT6を欠損したマウスでは、NF-κBによる炎症性サイトカインなどの発現が恒常的に活性化され慢性的な炎症状態が形成されている。SIRT6ノックアウトマウスの早期老化様症状は、NF-κBの抑制により改善される（非特許文献7）。一方、SIRT6を高発現させたSIRT6トランスジェニックマウスでは、カロリー制限と同様に高脂肪食負荷(HFD)に対して耐性となり、寿命が延長する（非特許文献8）。
　近年、サーチュインに関する研究が飛躍的に進み、特にSIRT6は、テロメアの安定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥満作用、抗糖尿病作用、抗アテローム性動脈硬化作用、抗特発性肺線維症(IPF)作用、心保護作用、抗炎症・抗リウマチ作用等、様々な機能を担うことが示唆されている（非特許文献6‐14）。これらのことから、SIRT6の発現量を増加、或いはSIRT6の活性を亢進する化合物は、上記を含む疾患に対して薬効を示す医薬品となることが期待されている。
Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650
　本発明は、SIRT6の活性化作用を有する特定アンテドラッグとしての化学構造を有する、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等、又は、その新規な製造方法及び中間体を提供する。本発明の化合物、その薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
　本発明者らは、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等について鋭意研究を行った結果、本発明の化合物、その薬学上許容される塩等を見出した。すなわち、本発明は以下に説明するとおりである。
[1]
式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1、R2：
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又は、
　　C1-C6アルコキシカルボニル基
R3：
水素原子、
A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、又は、
ハロC1-C6アルキル基
R4：水素原子
或いは、
R3とR4は、互いに結合して置換基を形成し、、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　R34-1、R34-2：
　　それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、
　　ヒドロキシC1-C6アルキル基、又は、
　　C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
　　A群：
　　水酸基、
　　オキソ基、
　　アミノ基、
　　C1-C6アルキル基、
　　C1-C6アルキルスルホニル基、
　　C3-C6シクロアルキル基、
　　ヒドロキシC1-C6アルキル基、
　　C1-C6アルコキシ基、
　　モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、
　　C1-C6アルコキシカルボニル基、
　　4-7員飽和へテロ環基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
X：
RX3から選択されるいずれかの基、
RX3から選択されるいずれかの基で置換されているC1-C6アルキル基、又は、
以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　　RX1：
　　C1-C6アルコキシカルボニル基、
　　C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、
　　C3-C6シクロアルコキシカルボニル基、又は、
　　ハロC1-C6アルコキシカルボニル基
　　RX2：
　　水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
　　ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
　　モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は、
　　ジ(C1-C6アルキル)アミノ基
　　或いは、
　　RX1とRX2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　n：0、1、又は、2
　　RX3：
　　C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、
　　C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルコキシ基、
　　C3-C6シクロアルキルカルボニルオキシ基
Y：
以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　RY1：水素原子、又は、C1-C6アルキル基
[2]
R1、R2が、水素原子、又は、
R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、又は、
　　メトキシカルボニル基
[3]
R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、
アミノエチル基、
メチルアミノエチル基、
2-ヒドロキシ-1-メチルエチル基、
メトキシエチル基、
2-(メタンスルホニル)エチル基、
2-シクロブチル-2-ヒドロキシ-エチル基
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基
1-ヒドロキシシクロブチルメチル基
[4]
R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
シクロブチル基、
ヒドロキシシクロペンチル基、
メチルアミノシクロブチル基、
アミノシクロペンチル基、
ヒドロキシシクロブチル基、
ヒドロキシシクロヘキシル基、
1-ヒドロキシメチルシクロブチル基
[5]
R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
テトラヒドロフラニル基、
ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、
オキソピペリジニル基、
アゼパニル基、
イソプロピルピペリジニル基、
2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、
1,4-ジオキサニル基、
オキセタニル基、
メチルオキセタニル基、
ヒドロキシオキセタニル基、
ヒドロキシメチルオキセタニル基
[6]
R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
ジフルオロエチル基、
トリフルオロエチル基
[7]
R3とR4が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
[8]
Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
RX1が、以下から選択されるいずれかの基であり、
　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
　　シクロブチルオキシカルボニル基、
　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
　　ジフルオロエトキシカルボニル基
RX2が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、
　　ジフルオロメトキシ基、メチルアミノ基
[1]-[7]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[9]
Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　　RX1とRX2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　当該基は左右どちらの向きも取り得る、
[1]-[7]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[10]
Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
RX1が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
　　シクロブチルオキシカルボニル基、
　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
　　ジフルオロエトキシカルボニル基
[1]-[7]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[11]
Xが、以下から選択されるいずれかの基である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
[1]-[7]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[12]
Xが、RX3から選択されるいずれかの基で置換されているエチル基であり、
RX3が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　シクロペンチルカルボニルオキシ基、
　　シクロヘキシルカルボニルオキシ基、
　　アセトキシ基、
　　イソプロピルカルボニルオキシ基、
　　エトキシカルボニルメトキシ基
[1]-[7]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[13]
YにおけるRY1が、水素原子、又は、メチル基である、[1]-[12]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[14]
以下の化合物から選択される[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-イル}-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル3-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　プロピル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　2-フルオロ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-yl]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　2-フルオロ-3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　プロパン-2-イル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　メチル　2-メトキシ-3-{2-[2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　(1S,4S)-4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
　エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　(1R)-1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル シクロペンタンカルボキシレート、
　N-[5-(3-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア、
　N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
　N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
　メチル　(1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
[15]
[1]-[14]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[16]
[1]-[14]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[17]
外用剤である、[16]に記載の医薬組成物。
[18]
末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[16]に記載の医薬組成物。
[19]
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1]-[14]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[20]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び、慢性心不全からなる群より選択されるいずれかである[18]に記載の医薬組成物。
[21]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[18]に記載の医薬組成物。
[22]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[18]に記載の医薬組成物。
[23]
[16]又は[17]に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
　本発明の別の態様としては以下の［１A］－［34A］に関する。
[1A]式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1、R2：
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、
　　又は、C1-C6アルコキシカルボニル基
R3：
水素原子、
A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、又は、
ハロC1-C6アルキル基
R4：水素原子
或いは、
R3とR4は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　R34-1、R34-2：
　　それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、
　　ヒドロキシC1-C6アルキル基、又は、
　　C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
　　A群：
　　水酸基、
　　オキソ基、
　　アミノ基、
　　C1-C6アルキル基、
　　C1-C6アルキルスルホニル基、
　　C3-C6シクロアルキル基、
　　ヒドロキシC1-C6アルキル基、
　　C1-C6アルコキシ基、
　　モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、
　　C1-C6アルコキシカルボニル基、
　　4-7員飽和へテロ環基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
X：
RX3から選択されるいずれかの基、
RX3から選択されるいずれかの基で置換されているC1-C6アルキル基、又は、
以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　　RX1：
　　C1-C6アルコキシカルボニル基、
　　C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、
　　C3-C6シクロアルコキシカルボニル基、又は、
　　ハロC1-C6アルコキシカルボニル基
　　RX2：
　　水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
　　ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
　　モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は、
　　ジ(C1-C6アルキル)アミノ基
　　或いは、
　　RX1とRX2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　n：0、1、又は、2
　　RX3：
　　C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、
　　C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルコキシ基、
　　C3-C6シクロアルキルカルボニルオキシ基
Y：
以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　RY1：水素原子、又は、C1-C6アルキル基
[2A]R1、R2が、水素原子、又は、
R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、又は、
　　メトキシカルボニル基
[3A]R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、
アミノエチル基、
メチルアミノエチル基、
2-ヒドロキシ-1-メチルエチル基、
メトキシエチル基、
2-(メタンスルホニル)エチル基、
2-シクロブチル-2-ヒドロキシ-エチル基
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基
1-ヒドロキシシクロブチルメチル基
[4A]R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
シクロブチル基、
ヒドロキシシクロペンチル基、
メチルアミノシクロブチル基、
アミノシクロペンチル基、
ヒドロキシシクロブチル基、
ヒドロキシシクロヘキシル基、
1-ヒドロキシメチルシクロブチル基
[5A]R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
テトラヒドロフラニル基、
ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、
オキソピペリジニル基、
アゼパニル基、
イソプロピルピペリジニル基、
2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、
1,4-ジオキサニル基、
オキセタニル基、
メチルオキセタニル基、
ヒドロキシオキセタニル基、
ヒドロキシメチルオキセタニル基
[6A]R3が、以下から選択されるいずれかの基である、[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
ジフルオロエチル基、
トリフルオロエチル基
[7A]R3とR4が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
[8A]Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
RX1が、以下から選択されるいずれかの基であり、
　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
　　シクロブチルオキシカルボニル基、
　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
　　ジフルオロエトキシカルボニル基
RX2が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、
　　ジフルオロメトキシ基、メチルアミノ基
[1]-[7]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[9A]Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　　RX1とRX2が結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　当該基は左右どちらの向きも取り得る、
[1A]-[7A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[10A]Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
RX1が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
　　シクロブチルオキシカルボニル基、
　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
　　ジフルオロエトキシカルボニル基
[1A]-[7A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[11A]Xが、以下から選択されるいずれかの基である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
[1A]-[7A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[12A]Xが、RX3から選択されるいずれかの基で置換されているエチル基であり、
RX3が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　シクロペンチルカルボニルオキシ基、
　　シクロヘキシルカルボニルオキシ基、
　　アセトキシ基、
　　イソプロピルカルボニルオキシ基、
　　エトキシカルボニルメトキシ基
[1A]-[7A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[13A]YにおけるRY1が、水素原子、又は、メチル基である、[1A]-[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[14A]以下の化合物から選択される[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-イル}-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル3-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　プロピル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　2-フルオロ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-yl]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　2-フルオロ-3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　プロパン-2-イル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　メチル　2-メトキシ-3-{2-[2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　(1S,4S)-4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
　エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　(1R)-1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル シクロペンタンカルボキシレート、
　N-[5-(3-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア、
　N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
　N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
　メチル　(1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　プロパン-2-イル 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　エチル　4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
　N-シクロブチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
　メチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート、
　エチル　4-{5-[2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　エチル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート、
　プロピル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
[14A-1]メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-2]メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-3]メチル　3-(3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-イル}-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-4]メチル 3-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-5]メチル　3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-6]メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-7]メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-8]プロピル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-9]メチル　2-フルオロ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-yl]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-10]メチル　2-フルオロ-3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-11]プロパン-2-イル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-12]N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-13]N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-14]メチル　2-メトキシ-3-{2-[2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-15]メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-16]メチル　3-(2-{(6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-17]メチル　(1S,4S)-4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-18]エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-19](1R)-1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル シクロペンタンカルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-20]N-[5-(3-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-21]N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-22]N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-23]メチル　(1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-24]メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-25]プロパン-2-イル 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-26]エチル　4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-27]N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-28]N-シクロブチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-29]N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-30]メチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-31]エチル　4-{5-[2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-32]エチル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[14A-33]プロピル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[15A][1A]から[14A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[16A][1A]から[14A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[17A]経口剤である、[16A]に記載の医薬組成物。
[18A]外用剤である、[16A]に記載の医薬組成物。
[19A]末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[16A]から[18A]のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[20A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[16A]に記載の医薬組成物。
[21A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[16A]に記載の医薬組成物。
[22A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[16A]に記載の医薬組成物。
[23A] [16A]から[18A]のいずれか1つに記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
[24A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[23A]に記載の方法。
[25A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[23A]に記載の方法。
[26A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[23A]に記載の方法。
[27A]末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1A]から[14A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[28A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[27A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[29A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[27A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[30A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[27A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[31A]末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、[1A]から[14A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
[32A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[31A]に記載の使用。
[33A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[31A]に記載の使用。
[34A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[31A]に記載の使用。
　本発明の抗炎症作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
　また、本発明の化合物及びその薬学上許容される塩は、抗炎症活性、生物学的利用能、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬として有用であると考えられる。
　以下に本発明について詳細に説明する。
(化合物、置換基、用語の説明等)
　本発明の態様の一つとしては、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　（式(1)中の各置換基を示す記号は、上記と同一の意義を有する。）
　本発明の好適な式(1)の化合物の態様としては、以下に示すものがある。
・R1およびR2としては：
R1、R2が、水素原子、又は、
R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基が好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、又は、
　　メトキシカルボニル基
　特に好適には、R1、R2が、水素原子、又は、R1とR2が、互いに結合して置換基を形成した以下の基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
・R3およびR4としては、下記(1)-(5)のいずれかが好適である。
（１）R3が、以下から選択されるいずれかの基であり、R4が水素原子
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、
アミノエチル基、
メチルアミノエチル基、
2-ヒドロキシ-1-メチルエチル基、
メトキシエチル基、
2-(メタンスルホニル)エチル基、
2-シクロブチル-2-ヒドロキシ-エチル基
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基
1-ヒドロキシシクロブチルメチル基
（２）R3が、以下から選択されるいずれかの基であり、R4が水素原子
シクロブチル基、
ヒドロキシシクロペンチル基、
メチルアミノシクロブチル基、
アミノシクロペンチル基、
ヒドロキシシクロブチル基、
ヒドロキシシクロヘキシル基、
1-ヒドロキシメチルシクロブチル基
（３）R3が、以下から選択されるいずれかの基であり、R4が水素原子
テトラヒドロフラニル基、
ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、
オキソピペリジニル基、
アゼパニル基、
イソプロピルピペリジニル基、
2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、
1,4-ジオキサニル基、
オキセタニル基、
メチルオキセタニル基、
ヒドロキシオキセタニル基、
ヒドロキシメチルオキセタニル基
（４）R3が、以下から選択されるいずれかの基であり、R4が水素原子
2,2-ジフルオロエチル基、
2,2,2-トリフルオロエチル基
（５）R3とR4が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　特に好適には、R3がメチル基、イソプロピル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、又は、2-(メタンスルホニル)エチル基で、R4が、水素原子である。
・Xとしては、下記(1)-(5)のいずれかが好適である。
（１）Xが、以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
RX1が、以下から選択されるいずれかの基
　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
　　シクロブチルオキシカルボニル基、
　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
　　ジフルオロエトキシカルボニル基
RX2が、以下から選択されるいずれかの基
　　水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、
　　ジフルオロメトキシ基、メチルアミノ基
（２）Xが、以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　　RX1とRX2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
（３）Xが、以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
RX1が、以下から選択されるいずれかの基
　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
　　シクロブチルオキシカルボニル基、
　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
　　ジフルオロエトキシカルボニル基
（４）Xが、以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（５）Xが、RX3から選択されるいずれかの基で置換されているエチル基
RX3が、以下から選択されるいずれかの基
　　シクロペンチルカルボニルオキシ基、
　　シクロヘキシルカルボニルオキシ基、
　　アセトキシ基、
　　イソプロピルカルボニルオキシ基、
　　エトキシカルボニルメトキシ基
　特に好適には、Xが、上記(1)又は(2)から選択されるいずれかの基である。
・Yとしては、以下から選択されるいずれかの基が好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　特に好適には、Yが、以下から選択されるいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　本発明の別の態様としては、以下に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩である。
　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-イル}-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-{5-[2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　プロピル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　2-フルオロ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　2-フルオロ-3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　プロパン-2-イル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
　N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　メチル　2-メトキシ-3-{2-[2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　3-(2-{(6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　メチル　(1s,4s)-4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
　エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　(1R)-1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル シクロペンタンカルボキシレート、
　N-[5-(3-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア、
　N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
　N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
　メチル　(1r,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　プロパン-2-イル 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　エチル　4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
　N-シクロブチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
　メチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート、
　エチル　4-{5-[2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　エチル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート、
　プロピル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
　本発明の好適な態様としては、以下に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩である。
　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
　N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
　N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
　プロパン-2-イル 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
　エチル　4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
　N-シクロブチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
　エチル　4-{5-[2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
　プロピル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
　以下に、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩を表すのに使用される置換基、用語について説明する。
　本明細書における「C1-C6アルキル基」とは、炭素数1-6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、２－エチル－１－ブチル基、２,２－ジメチル－１－ブチル基、２,３－ジメチル－１－ブチル基であり、好適には、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基である。
　本明細書における「C1-C6アルコキシ基」とは、オキシ基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基である。
　本明細書における「ヒドロキシC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基に任意の数の水酸基が結合した基である。好適には1から3つの水酸基が結合した基であり、より好適には1つの水酸基が結合した基である。具体的な基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、又は、ヒドロキシイソブチル基である。
　本明細書における「C1-C6アルキルカルボニル基」とは、カルボニル基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、又は、プロピルカルボニル基である。
　本明細書における「C1-C6アルキルカルボニルオキシ基」とは、オキシ基にC1-C6アルキルカルボニルが結合した基であり、好適には、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、又は、プロピルカルボニルオキシ基である。
　本明細書における「C1-C6アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、好適には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、又は、プロパンスルホニル基である。
　本明細書における「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基にC1-C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基である。
　本明細書における「C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルコキシ基」とは、C1-C6アルコキシ基にC1-C6アルコキシカルボニルが結合した基であり、好適には、メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、又は、エトキシカルボニルエトキシ基である。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキル基」とは、炭素数3-6個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基である。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキルカルボニル基」とは、カルボニル基に炭素数3-6個の環状アルキル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、又は、シクロヘキシルカルボニル基である。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキルカルボニルオキシ基」とは、オキシ基にC3-C6シクロアルキルカルボニルが結合した基であり、好適には、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、又は、シクロヘキシルカルボニルオキシ基である。
　本明細書における「4-7員飽和へテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される1-3個の原子を含有する単環性の4-7員飽和へテロ環の基であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオキサン、オキセパンであり、好適には、以下に示すような環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、又は、塩素原子である。
　本明細書における「ハロC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基に任意の数のハロゲン原子が置換した基である。好適には1から3個のハロゲン原子が結合した基である。具体的な基としては、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又は、ジフルオロエチル基である。
　本明細書における「ハロC1-C6アルコキシ基」とは、C1-C6アルコキシ基に任意の数のハロゲン原子が置換した基である。好適には1から3個のハロゲン原子が結合した基である。具体的な基としては、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は、ジフルオロエトキシ基である。
　本明細書における「ハロC1-C6アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基にハロC1-C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、ジフルオロメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、又は、ジフルオロエトキシカルボニル基である。
　本明細書における「C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基に1個のC1-C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、又は、エトキシエチル基である。
　本明細書における「モノ(C1-C6アルキル)アミノ基」とは、アミノ基に1個のC1-C6アルキル基が結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、又は、プロピルアミノ基である。
　本明細書における「ジ(C1-C6アルキル)アミノ基」とは、アミノ基に独立して同一又は異なる2個のC1-C6アルキル基が結合した基であり、好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、又は、ジプロピルアミノ基である。
　「その薬学上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
　化合物の薬学上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
　化合物の薬学上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
　本発明の化合物、その薬学上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、回転異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）等の各種異性体が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。
　本発明の化合物は、通常、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)の命名法にしたがって命名を行なっている。
　本発明の化合物名において、その化合物の構造中に、不斉中心となる原子を有する場合、その絶対配置をRとS（位置番号と共に記す）によって示す場合がある。
　相対配置は、最初に記される不斉中心の配置をR又はSとしたときの配置表示に星印を添える（R*とS*）か、名称の前に接頭辞（記号）rel-（relativeの意）を置いて示す場合がある。
　ラセミ混合物は、通常、特に、その絶対配置をRとSを用いずに示すが、R*とS*の代わりに記号RSとSRを用いるか、名称の前に接頭辞（記号）rac-（racemicの意）を置いて示す場合がある。
　また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、
(1)化合物に、アミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(2)化合物に、水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(3)また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
(製造方法)
　以下に製造方法について述べる。ただし、化合物又はその塩の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
[A法]
　A法は、化合物(A-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［式中、Bnは、ベンジル基を示し、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又は、
　　C1-C6アルコキシカルボニル基］
(A1工程) 酸化的開裂を行なう工程
　(オゾンを用いる場合)
　化合物（A-I）から、オゾン及び還元剤を用いて、反応を行い、化合物（A-II）を得る工程である。
　還元剤としては、トリフェニルホスフィン、ジメチルスルフィド等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、ジクロロメタン等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、-78℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.25～24時間程度である。
　(酸化剤を用いる場合)
　化合物(A-I)から、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
　酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、ジクロロメタン等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(A2工程)エポキシ化を行なう工程
　化合物（A-I）から、塩基の存在下もしくは不存在下、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物（A-III）を得る工程である。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、ピリジン等が挙げられる。
　酸化剤としては、3-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～60℃程度であり、反応時間は通常、0.25～24時間程度である。
(A3工程)エポキシの開環を行なう工程
　化合物（A-III）から、酸もしくは塩基の存在下もしくは不存在下、水系の溶媒を用いて、反応を行い、化合物（A-IV）を得る工程である。
　酸としては、硫酸等が挙げられる。
　塩基としては、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.25～24時間程度である。
(A4工程)酸化的開裂を行なう工程
　化合物(A-IV)から、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
　酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(A5工程)環形成を行なう工程
　化合物(A-II)から、酸存在下、ベンジルアミン、1,3-アセトンジカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(A-V)を得る工程である。
　酸としては、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～60℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[B法]
　B法は、化合物(B-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
［式中、Bnは、ベンジル基を示し、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又は、
　　C1-C6アルコキシカルボニル基
　Pa1は、一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。］
(B1工程)脱保護を行なう工程
　化合物(B-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(B-II)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、または塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。
　遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(B2工程)保護を行なう工程
(カーバメート基の場合)
　化合物(B-II)から、塩基存在下、カーバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(B-III)を得る工程である。
　本工程で、カーバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカーバメート基を示す。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　カーバメート化試薬としては、クロロぎ酸エステル、二炭酸ジエステル、スクシンイミジル炭酸エステル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[C法]
　C法は、化合物(C-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。］
(C1工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(ベンジル(Bn)基の場合)
　ベンジル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
　本工程は、(B1工程)と同様の方法によって行うことができる。
[D法]
　D法は、化合物(D-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。］
(D1工程)チアゾール環形成を行なう工程
(硫黄を用いる場合)
　化合物(D-I)から、塩基、硫黄、シアナミド、及び酸を用いて、反応を行い、化合物(D-II)を得る工程である。
　塩基としては、ピロリジン、ピペリジン、ジエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
　酸としては、塩化水素－1,4-ジオキサン、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～130℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(チオウレアを用いる場合)
　化合物(D-I)から、ハロゲン化試薬、チオウレアを用い、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(D-II)を得る工程である。
　ハロゲン化試薬としては、N-ブロモスクシンイミド、臭素、臭素-1,4-ジオキサン コンプレックス、ピリジニウムブロミドペルブロミド、沃素、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、エタノール等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(D2工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(D-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(D-III)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[E法]
　E法は、化合物(E-IV)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示し、Pa2は、Pa1とは独立して選択される一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。］
(E1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(E-I)から、化合物(E-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(E2工程)保護を行なう工程
(カーバメート基の場合)
　化合物(E-II)から塩基、カーバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(E-III)を得る工程である。
　本工程は、(B2工程)と同様の方法によって行うことができる。
　本工程で、カーバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカーバメート基を示す。
(アシル基の場合)
　化合物(E-II)から、塩基、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(E-III)を得る工程である。
　本工程で、アシル基とは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるアシル基を示す。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(E3工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(E-III)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(E-IV)を得る工程である。
　本工程は、(C1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基の場合)
　2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(E-III)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(E-IV)を得る工程である。
　脱シリル化試薬としては、テトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、フッ化水素ピリジン等が挙げられる。
　酸としては、塩酸、硫酸、塩酸－メタノール、塩酸－1,4-ジオキサン、塩酸－酢酸エチル、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられて、この場合には触媒量で反応を行うことも可能である。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[F法]
　F法は、化合物(F-IV)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
［式中、R1、R2、R3及びR4は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。］
(F1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(F-I)から、化合物(F-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(F2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(F-II)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(F-III)を得る工程である。
　ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
(F3工程)脱保護を行なう工程
　化合物(F-III)から、化合物(F-IV)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
[G法]
　G法は、化合物(G-VI)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
［式中、R3及びR4は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。
　R1’とR2’は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　　Pa3は、Pa1、Pa2とは独立して選択される一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。
　　R1’’とR2’’は、互いに結合して置換基を形成し、以下の基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　　R1’’ ’とR2’’ ’は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　　R12は、C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、
　　又は、C1-C6アルコキシカルボニル基を示す。］
(G1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(G-I)から、化合物(G-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(G2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(G-II)から、化合物(G-III)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(G3工程)脱保護を行なう工程
　化合物(G-III)から、化合物(G-IV)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(G4工程)アミノ基の修飾を行なう工程
(カーバメート化の場合)
　化合物(G-IV)から、塩基、カーバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　カーバメート化試薬としては、クロロぎ酸エステル、二炭酸ジエステル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(アシル化の場合)
　化合物(G-IV)から、塩基、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(アルキル化の場合)
(ハロゲン化アルキルを用いる場合)
　化合物(G-IV)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、またはアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(還元的アミノ化反応を用いる場合)
　化合物(G-IV)から還元剤および対応するアルデヒドを用いて、酸存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　酸としては、酢酸、オルトチタン酸テトライソプロピル、塩化亜鉛等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(G5工程)脱保護を行なう工程
　化合物(G-V)から、化合物(G-VI)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
　なお、以下のH法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法においては、便宜的に、以下の化合物を出発物質として製造方法を記載している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
［式中、R1、R2、R3及びR4は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
　しかしながら、H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法の各法では、適宜、以下の化合物等の必要な化合物を出発物質として製造を行なって所望の本発明の化合物を得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa2は、上記と同様の意味を示す。］
[H法]
　H法は、本発明の化合物(H-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
［式中、R1、R2、R3、R4、X及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(H1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
　化合物(H-I)から、塩基存在下、X-Y-Clを用いて、反応を行い、化合物(H-II)を得る工程である。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[I法]
　I法は、本発明の化合物(I-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
［式中、R1、R2、R3、R4及びXは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(I1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
　化合物(I-I)から、塩基存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(I-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　縮合剤としては、窒化塩化りん(トリマー)等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[J法]
　J法は、本発明の化合物(J-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
［式中、R1、R2、R3、R4及びXは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(J1工程)シアナミド化を行なう工程
　化合物(J-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、ハロゲン化シアンを用いて、反応を行い、化合物(J-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
(J2工程)環形成を行なう工程
　化合物(J-II)から、ハロゲン化金属、酸、対応するアミドオキシムを用いて、反応を行い、化合物(J-III)を得る工程である。
　ハロゲン化金属としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。
　酸としては、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[K法]
　K法は、本発明の化合物(K-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
［式中、R1、R2、R3、R4及びXは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Rk1は置換基を有していてもよいフェノキシ基、またはイミダゾリル基を示す。］
(K1工程)カルボニル化を行なう工程
　化合物(K-I)から、塩基存在下、カルボニル化剤を用いて、反応を行い、化合物(K-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　カルボニル化剤としては、カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(K2工程)ヒドラジンを用いてアミド化を行なう工程
　化合物(K-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(K-III)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(K3工程)アシルヒドラジンをアミド化する工程
(対応するカルボン酸及び縮合剤を用いる場合)
　化合物(K-III)から、塩基存在下、縮合剤、対応するカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(対応するカルボン酸から酸クロリドを経由する場合)
　化合物(K-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸から脱水塩素化剤を用いて調製したカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
　脱水塩素化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(対応する酸クロリドを用いる場合)
　化合物(K-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(K4工程)環形成を行なう工程
　化合物(K-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(K-V)を得る工程である。
　脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[L法]
　L法は、本発明の化合物(L-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
［式中、R1、R2、R3、R4及びXは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(L1工程)チオウレア化を行なう工程
　化合物(L-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールを用いて、反応を行い、化合物(L-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(L2工程)ヒドラジンを用いてアミド化を行なう工程
　化合物(L-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(L-III)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(L3工程)カルボチオヒドラジドをアミド化する工程
　化合物(L-III)から、化合物(L-IV)を得る工程である。
　本工程は、(K3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(L4工程)環形成を行なう工程
(縮合剤を用いる場合)
　化合物(L-IV)から、塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(L-V)を得る工程である。
　縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(脱水剤を用いる場合)
　化合物(L-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(L-V)を得る工程である。
　脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[M法]
　M法は、本発明の化合物(M-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
［式中、R1、R2、R3、R4及びXは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(M1工程)環形成を行なう工程
　化合物(M-I)から、塩基存在下、1,1-ジブロモホルムアルドキシム、対応するアルキンを用いて、反応を行い、化合物(M-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[X法]
X法は、本発明の化合物(X-VI)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
［式中、R1、R2、R3、R4、Xは、上記一般式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Phは、フェニル基を、Imdは、イミダゾリル基を示し、Rx1は、OPh又はImdを示す。］
(X1工程)カップリングを行なう工程
　化合物(X-I)から、塩基存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールまたはクロロチオノぎ酸フェニルを用いて、反応を行い、化合物(X-II)を得る工程である。
　塩基としては、ナトリウム tert-ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(X2工程)カップリングを行なう工程
　化合物(X-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、化合物(X-III)を用いて、カップリング反応を行い、化合物(X-IV)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、エタノール等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(X3工程)メチル化を行なう工程
　化合物(X-IV)から、塩基存在下、メチル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(X-V)を得る工程である。
　メチル化試薬としては、ヨードメタン、ジメチル硫酸等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(X4工程)環化を行なう工程
　化合物(X-V)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩を用いて、反応を行い、化合物(X-VI)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、水等または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[N法]
　N法は、本発明の化合物(N-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
［式中、R1、R2、R3、R4及びXは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(N1工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(N-I)から、化合物(N-II)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる
(N2工程)環形成を行なう工程
　化合物(N-II)から、塩基の存在下、もしくは不存在下、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(N-III)を得る工程である。
　脱水剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、あるいは無溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[Y法]
　Y法は、本発明の化合物(Y-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
［式中、R1、R2、R3、R4、Xは、上記一般式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Phは、フェニル基を示す。］
(Y1工程)ベンゾキサゾール環形成を行なう工程
　化合物(Y-I)から、酸または塩基存在下、テトラメトキシメタンまたはジクロロジフェノキシメタンの存在下、反応を行い、化合物(Y-II)を得る工程である。
　酸としては、酢酸などが挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[Z法]
　Z法は、本発明の化合物(Z-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
［式中、R1、R2、R3、R4、Xは、上記一般式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、LGは、脱離基を示す。］
(Z1工程)遷移金属触媒を用いてカップリング反応を行なう工程
　化合物(Z-I)から、銅またはパラジウム触媒を用いて、塩基および配位子の存在下または不存在下、反応を行い、化合物(Z-II)を得る工程である。
　銅触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、酢酸銅、硫酸銅などが挙げられる。
　パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等、またはこれらの混合物を挙げることができる。
　反応温度は通常、室温～150℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[O法]
　O法は、本発明の化合物(O-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
［式中、R1、R2、R3、R4、X及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(O1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(O-I)から、化合物(O-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(O2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(O-II)から、化合物(O-III)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
[Q法]
　Q法は、本発明の化合物(Q-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
［式中、R1、R2、R3、R4、X及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa2は、上記と同様の意味を示す。］
(Q1工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　本工程は、(C1工程)のt-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合と同様の方法によって行うことができる。
(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基の場合)
　2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)の2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基の場合と同様の方法によって行うことができる。
(アリルオキシカルボニル（Alloc）基の場合)
　アリルオキシカルボニル（Alloc）基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、アミンを用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、4，5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(BINAP)、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(DPPM)、トリフェニルホスフィンまたは1，2ービス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)等が挙げられる。
　塩基としては、ジエチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
(ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基の場合)
　ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、または塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。
　遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、またはラネーニッケル等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(Q2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(Q-II)から、化合物(Q-III)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
[R法]
　R法は、本発明の化合物(R-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
［式中、R1、R2、R34-1、R34-2、X及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(R1工程)ヒダントイン環形成を行なう工程
　化合物(R-I)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(R-II)を得る工程である。
　ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
[S法]
　S法は、本発明の化合物(S-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
［式中、R1、R2、R34-1、R34-2、X及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Rs1は、C1-C6アルキル基を示す。］
(S1工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(S-I)から、化合物(S-II)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(S2工程)環形成を行なう工程
　化合物(S-II)から塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、化合物(S-III)を得る工程である。
　縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、N，N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等、または、これらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[T法]
　T法は、本発明の化合物(T-IV)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
［式中、R1、R2、R34-1、R34-2、X及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa4は一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。］
(T1工程)アミド化を行なう工程
　化合物(T-I)から、塩基存在下、縮合剤、対応するアミノ酸を用いて、反応を行い、化合物(T-II)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(T2工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(T-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(T-III)を得る工程である。
　本工程は、(C1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(T3工程)環形成を行なう工程
　化合物(T-III)から、塩基の存在下もしくは不存在下、ウレア化試薬を用いて、反応を行い、化合物(T-IV)を得る工程である。
　ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
[U法]
　U法は、本発明の化合物(U-III)をエステルの交換によって製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
［式中、R1、R2、R3及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Ru1、Ru2は、それぞれ独立して、異なって、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又は、ハロC1-C6アルキル基を示す。］
(U1工程)加水分解を行なう工程
　化合物(U-I)から、塩基を用いて、反応を行い、化合物(U-II)を得る工程である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
　溶媒としては、水を含有する各種溶媒(メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン)、水等、または、これらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
(U2工程)エステル化を行なう工程
(ハロゲン化アルキルを用いる場合)
　化合物(U-II)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(U-III)を得る工程である。
　アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、またはアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(縮合剤を用いる場合)
　化合物(U-II)から、塩基存在下、縮合剤、対応するアルコールを用いて、反応を行い、化合物(U-III)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤として、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、または、これらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[V法]
　V法は、本発明の化合物(V-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
［式中、R1、R2、R3及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Rv1、Rv2は、それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基を示し、Rv3は、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキル基、又は、C3-C6シクロアルキルカルボニル基を示し、Po1は一般的に用いられる水酸基の保護基を示す。］
(V1工程)
(シリル基の場合)脱保護を行なう工程
　シリル基で保護されたヒドロキシ基を含む化合物(V-I)から、脱シリル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(V-II)を得る工程である。
　脱シリル化試薬としては、酸もしくはテトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、またはフッ化水素ピリジン等が挙げられる。
　酸としては、塩酸、硫酸、塩酸-メタノール、塩酸-1,4-ジオキサン、塩酸-酢酸エチル、酢酸、p-トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等を挙げることができ、触媒量で反応させることも可能である。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水等、またはこれらの混合物を挙げることができる。
　反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(V2工程)アシル化を行なう工程
　化合物(V-II)から、化合物(V-III)を得る工程である。
　本工程は、(K3工程)と同様の方法によって行うことができる。
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
(投与形態)
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等用の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。その固体組成物には、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物としては、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられる。このような液体組成物には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを添加することが可能である。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤としては、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤等が用いられる。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液等がある。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような注射剤組成物には、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでいてもよい。これら注射剤組成物は、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することが可能である。また、これら注射剤組成物は、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等が用いられる。これらの外用剤は、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が使用される。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。これらの経粘膜剤では、その投与方法として、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤を使用することもできる。例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
(投与量)
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
(併用)
　本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
(製剤例1) 散剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
(製剤例4) 軟膏剤
　本発明の化合物又はその塩 5gをプロピレングリコール50 g、ポリエチレングリコール50 g、モノオレイン酸グリセリル(Capmul GMO-50 EP, NF) 50 gの混合物に60℃～80℃で加温溶解させる。白色ワセリン350 gを加え、60℃～80℃で15分間攪拌後、攪拌しながらゆっくりと冷却することで、1.0%軟膏剤が得られる。
　以下の実施例によって製造した本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）脱アセチル化活性の測定
　反応は、白色384 wellプレート（Corning, 3824もしくはPerkinElmer, 6008350）を用い、最終反応液量20.1 μLにてduplicateにて実施した。酵素活性算出のコントロールとして、酵素添加（DMSO(+)）、酵素非添加（DMSO(-)）ウェルをn=8で設定した。100倍濃度の被験物質（最終濃度例：0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 μM）、あるいは、DMSO 0.1μLをプレートに分注し、アッセイバッファー（10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1mM DTT, 12.5% Glycerol）にて希釈したSIRT6酵素 5 μL（第一三共RDノバーレ株式会社にて作製, 最終濃度：25 ng/mL）を添加した。酵素反応は、[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide （AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2 nM）及びβ-Nicotinamide adenine dinucleotide（Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 最終濃度：10 μM）の混合液 5 μLの添加により開始し、30分間室温にて反応させた。AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C)にて調製したNicotinamide（Sigma-Aldrich , 72340-100G、最終濃度：100 mM）、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads（PerkinElmer, AL138、最終濃度：10 μg/mL）及びAlphaScreen Streptavidin Donor beads（PerkinElmer, 6760002、最終濃度：5 μg/mL）の混合液 10 μLを添加し、60分間室温にて反応させ、反応停止およびアセチル化の検出を行なった。発光強度は、EnVision（PerkinElmer）にて測定した。
　被験物質の相対酵素活性（％）は、以下の数式から算出した。
　相対酵素活性（％）=[（被験物質添加ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度）/（DMSO(+)ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度）]×100
　被験物質のEC150（相対酵素活性150%を示す化合物濃度）は、各濃度における相対酵素活性（%）値を用い、GraphPad Prism（GraphPad Software）のSigmoidal dose-response (variable slope)より算出し、表1に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
（実施例1）
メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート
（1a）
N-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
　N-メチル-N'-(4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア(国際公開第2010/024258号)(17 g)、炭酸水素ナトリウム(13 g)をジクロロメタン(500 mL)、水(100 mL)に溶解し、ブロモシアン(10 g)のジクロロメタン溶液(100 mL)を0℃にて滴下して加えた。0℃にて2時間攪拌し、室温にて13時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物13.0 g(収率：68%)を黄色固体として得た。
（1b）
メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート
methyl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoate
　メチル　3-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゾエート(US20040204461)(100 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、実施例1(1a)のN-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(120 mg)、塩化亜鉛(12 mg)、トシル酸一水和物(18 mg)を室温にて順次加え、80℃にて15時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Luna C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝40／60－64／36(V/V)]にて精製し、標記化合物24.6 mg(収率：13%)を白色固体として得た。
（実施例2）
メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
（2a）
N-[5-(1H-イミダゾール-1-カルボチオイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[5-(1H-imidazole-1-carbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
　N-メチル-N'-(4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア(国際公開第2010/024258号)(5.0 g)をテトラヒドロフラン(50 mL)に懸濁し、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(4.6 g)を加え、室温にて2日間放置した。
　析出した固体をろ取後、テトラヒドロフランで洗浄し標記化合物7.5 g(収率：99%)を白色固体として得た。
（2b）
N-[5-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[5-(hydrazinecarbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
　実施例2(2a)のN-[5-(1H-イミダゾール-1-カルボチオイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア(7.5 g)をエタノール(100 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(3.4 mL)を加え、室温にて終夜放置した。
　析出した固体をろ取後、エタノールで洗浄し、標記化合物5.7 g(収率：86%)を白色固体として得た。
（2c）
メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
methyl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
　実施例2(2b)のN-[5-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア(1.0 g)をジメチルスルホキシド(4 mL)に溶解し、イソフタル酸モノメチル(0.69 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩(1.67 g)を加え、60℃にて8時間攪拌した。
　反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水、エタノール、酢酸エチルで洗浄し標記化合物825 mg(収率：42.9%)を茶褐色固体として得た。
（実施例3）
メチル　3-(3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-イル}-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
（3a）
tert-ブチル　2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
　tert-ブチル　3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(CAS registry number : 185099-67-6)(110 g)をトルエン(500 mL)に溶解し、ピロリジン(49 mL)、トシル酸一水和物(8.4 g)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して130℃にて18時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(500 mL)に溶解し、0℃に冷却した。硫黄(15.7 g)及びシアナミド(22.6 g)のメタノール溶液(100 mL)を0℃にて加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン=20／5／1－5／5／1(V/V/V)］にて精製し、標記化合物91.8 g(収率：67%)を黄色固体として得た。
（3b）
tert-ブチル　2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
tert-butyl 2-[(methylcarbamoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
　実施例3(3a)のtert-ブチル　2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート(135 g)とN-メチルカルバモイルクロリド(79.9 g)をテトラヒドロフラン(1 L)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(186 mL)を室温にて加え、60℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、ジクロロメタンに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物138 g(収率：96%)を黄色固体として得た。
（3c）
N-メチル-N'-(5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア　一塩酸塩
N-methyl-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)urea--hydrogen chloride (1/1)
　実施例3(3b)のtert-ブチル　2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート(350 g)をジクロロメタン(1 L)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(1 L)を加え、室温にて21時間攪拌した。
　析出した固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し標記化合物300 g(収率：99%)を薄黄色固体として得た。
（3d）
メチル　3-(3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-イル}-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンゾエートmethyl 3-(3-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-9-yl}-1,2-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例3(3c)のN-メチル-N'-(5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア　一塩酸塩(300 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.71 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、-10℃に冷却した。1,1-ジブロモホルムアルドキシム(0.27 mL)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)を加え、-10℃にて30分間攪拌した。続いて、メチル　3-エチニルベンゾエート(Journal of Medicinal Chemistry, 56(8), 3281-3295; 2013)(520 mg)を加え、室温にて12時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ1 M 塩酸で中和し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝99／1－9／1(V/V)］にて精製し、標記化合物57 mg(収率：12%)を薄黄色固体として得た。
（実施例4）
メチル　3-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
（4a）
9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン
9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
　3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(CAS registry number : 285-69-8)(2.40 kg)を水(12 L)に溶解し、15℃にて濃硫酸(25.2 g)を加え、95℃にて16時間攪拌した。反応混合物を15℃に冷却し、3 M 水酸化ナトリウム水溶液(97 mL)を加え、pHを7～8に調節した。
　続いて、過ヨウ素酸ナトリウム(5.33 kg)を5～10℃にて3時間かけて加え、10～15℃にて16時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(12 L)を加え、室温にて30分間攪拌し、析出した固体をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮し、大部分のアセトニトリルを留去した。
　続いて、1,3-アセトンジカルボン酸(CAS registry number : 542-05-2)(4.47 kg)、アセトニトリル(8 L)、12 M 塩酸(719 mL)を加え、10℃に冷却し、ベンジルアミン(2.98 kg)を10～30℃にて滴下して加えた。10～20℃にて1時間攪拌後、50℃にて16時間攪拌した。
　析出した固体をろ取後、エタノール(300 mL)で洗浄し標記化合物2.70 kg(収率:33%)を薄黄色固体として得た。
（4b）
tert-ブチル　7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
実施例4b-1
　実施例4(4a)の9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(150 g)を1 M 塩酸(1 L)及びエタノール(700 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(20 g)を加え、水素(50 psi)雰囲気下、50℃にて20時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、大部分のエタノールを留去し、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン　塩酸塩を含む混合物を得た。
実施例4b-2
　実施例4b-1で得られた混合物にテトラヒドロフラン(1.2 L)、炭酸水素ナトリウム(327 g)を加え、室温にて１時間攪拌後、二炭酸ジ-tert-ブチル(339 g)を加え、30～40℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物190 g(収率：61%)を黄色固体として得た。
（4c）
tert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例4(4b)のtert-ブチル　7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(300 g)をトルエン(1.4 L)に溶解し、ピロリジン(146 mL)、トシル酸一水和物(30.0 g)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して135℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(1.5 L)に溶解し、硫黄(43.0 g)及びシアナミド(68.0 g)を加え、室温にて18時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、大部分のメタノールを留去して、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物190 g(収率：61%)を黄色固体として得た。
（4d）
tert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
（キラルカラムによる光学分割）
　実施例4(4c)のtert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(160 g)をキラルSFC（カラム：CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)）［移動相：0.1%アンモニア水／イソプロパノール／二酸化炭素］に付し、tert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート67 g(収率：42%)(ピーク1、保持時間：2.370 min)を黄色固体として、また、tert-ブチル　(4R,8R)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート69 g(収率：43%)(ピーク2、保持時間：2.573 min)を黄色固体として得た。
　なお、tert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレートの絶対配置については、本化合物を用いて合成した化合物((4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン)のX線結晶解析により決定している。
（ジアステレオマー塩法による光学分割）
　実施例4(4c)のtert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(1.0 kg)および(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(580 g)に酢酸エチル(15 L)を加え、70℃にて3時間攪拌した。室温までゆっくり冷却し、析出した固体をろ取後、酢酸エチル(1 L)で洗浄した。
　得られた固体を1 M 水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、60℃にて酢酸エチル(1 L)に溶解し、石油エーテル(1 L)を加えた。60℃にて0.5時間攪拌後、室温までゆっくり冷却し、析出した固体をろ取後、酢酸エチル／石油エーテル(100 mL／100 mL)で洗浄することで標記化合物285 g(収率：29%)を白色固体として得た。
（4e）
tert-ブチル　(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例4(4d)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(5.0 g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.5 mL)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、N-メチルカルバモイルクロリド(5.0 g)を15℃にて加え、75℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物6.0 g(収率：98%)を白色固体として得た。
（4f）
N-メチル-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア　一塩酸塩
N-methyl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)
　実施例4(4e)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(6.0 g)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(20 mL)を加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物6.0 g(収率:定量的)を白色固体として得た。
（4g）
N-[(4S,8S)-10-(1H-イミダゾール-1-カルボチオイル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-(1H-imidazole-1-carbothioyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
　実施例4(4f)のN-メチル-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア　一塩酸塩(14.5 g)をテトラヒドロフラン(150 mL)に懸濁し、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(9.78 g)、トリエチルアミン(20.9 mL)を加え室温にて3日間放置した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－2／8(V/V)］にて精製し、標記化合物15.1 g(収率: 83%)を薄黄色固体として得た。
（4h）
N-[(4S,8S)-10-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-(hydrazinecarbothioyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
　実施例4(4g)のN-[(4S,8S)-10-(1H-イミダゾール-1-カルボチオイル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア (15.1 g)をエタノール(70 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(10.0 mL)を加え、室温にて終夜放置した。
　減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－2／8(V/V)］にて精製し、標記化合物12.1 g(収率：89%)を薄黄色固体として得た。
（4i）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボチオイル}ヒドラジンカルボニル)ベンゾエート
methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carbothioyl}hydrazinecarbonyl)benzoate
　実施例4(4h)のN-[(4S,8S)-10-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア(4.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)に溶解し、イソフタル酸モノメチル(2.2 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩(2.8 g)を加え、室温にて終夜放置した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し、標記化合物3.5 g(収率：59%)を黄色固体として得た。
（4j）
メチル　3-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
methyl 3-(5-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
　実施例4(4i)のメチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボチオイル}ヒドラジンカルボニル)ベンゾエート(3.5 g)をジメチルスルホキシド(100 mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩(1.6 g)を加え、60℃にて2時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し標記化合物1.1 g(収率：34%)を白色固体として得た。
（実施例5）
メチル　3-{5-[2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート
（5a）
2-(トリメチルシリル)エチル 7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
　2-(トリメチルシリル)エタノール(199 g)、トリエチルアミン(240 mL)をテトラヒドロフラン(800 mL)に溶解し、トリホスゲン(173 g)のテトラヒドロフラン溶液(400 mL)を氷冷下、-10℃～-5℃にて、40分間かけて滴下で加えた。氷冷下、20分間攪拌後、室温にて2.5時間攪拌した。析出した白色固体をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去し残渣を得た。
　実施例4(4b-1)の3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン　塩酸塩(99 g)の水溶液(700 mL)にテトラヒドロフラン(600 mL)、炭酸水素ナトリウム(234 g)を加え、先に得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(450 mL)を30 分間かけて加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物93 g(収率：58%)を薄黄色固体として得た。
（5b）
2-(トリメチルシリル)エチル 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例5(5a)の2-(トリメチルシリル)エチル　7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(90 g)をトルエン(450 mL)に溶解し、ピロリジン(31 g)、トシル酸一水和物(10 g)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して135℃にて6時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(450 mL)に溶解し、硫黄(10.3 g)及びシアナミド(17.5 g)を加え、室温にて20時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、大部分のメタノールを留去して、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物90 g(収率：61%)を薄黄色固体として得た。
（5c）
2-(トリメチルシリル)エチル　2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例5(5b)の2-(トリメチルシリル)エチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(180 g)をテトラヒドロフラン(1 L)に溶解し、トリエチルアミン(102 g)、ジメチルアミノピリジン(1.5 g)を加えた。続いて、二炭酸ジ-tert-ブチル(152 g)を35℃～40℃にて5時間かけてゆっくり加え、40℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物に飽和食塩水を加え、室温にて30分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－2／1(V/V)］にて精製し、標記化合物180 g(収率：77%)を白色固体として得た。
（5d）
tert-ブチル　4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート
tert-butyl 4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
　実施例5(5c)の2-(トリメチルシリル)エチル　2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(183 g)をテトラヒドロフラン(600 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)(580 mL)を加え、40℃～45℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて大部分の溶媒を留去した。析出した固体をろ取後、酢酸エチル(30 mL)で洗浄し、標記化合物98 g(収率：78%)を白色固体として得た。
（5e）
4-ニトロフェニル　2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
4-nitrophenyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例5(5d)のtert-ブチル　4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート(5.0 g)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80 mL)に溶解し、ジクロロメタン(80 mL)、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(4.0 g)を加え、室温にて4時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝97／3－70／30(V/V)］にて精製し、標記化合物8.2 g(収率：定量的)を薄黄色固体として得た。
（5f）
tert-ブチル　[10-(ヒドラジンカルボニル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート
tert-butyl [10-(hydrazinecarbonyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate
　実施例5(5e)の4-ニトロフェニル　2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート (8.0 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(8.3 mL)を室温にて加え、90℃にて5時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝98／2－80／20(V/V)］にて精製し、標記化合物6.0 g(収率：98%)を薄黄色固体として得た。
（5g）
メチル　3-(2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボニル}ヒドラジンカルボニル)ベンゾエート
methyl 3-(2-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carbonyl}hydrazinecarbonyl)benzoate
　イソフタル酸モノメチル(3.4 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(5.2 mL)、クロロぎ酸イソブチル(2.9 mL)を順次加えた。氷冷下、30分間攪拌後、室温にて2時間攪拌した。続いて、反応混合物に実施例5(5f)のtert-ブチル　[10-(ヒドラジンカルボニル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート(6.0 g)を氷冷下加え、室温にて13時間攪拌した。
　反応混合物を希塩酸に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝98／2－70／30(V/V)］にて精製し、標記化合物7.2 g(収率：82%a)を薄黄色固体として得た。
（5h）
メチル　3-(5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
methyl 3-(5-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
　実施例5(5g)のメチル　3-(2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボニル}ヒドラジンカルボニル)ベンゾエート(7.2 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、トシルクロリド(4.0 g)、トリエチルアミン(9.7 mL)を加え室温にて18時間攪拌した。
　反応混合物を希塩酸に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝98／2－90／10(V/V)］にて精製し、標記化合物6.6 g(収率：94%)を薄黄色固体として得た。
（5i）
メチル　3-[5-(2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゾエート
methyl 3-{5-(2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}benzoate
　実施例5(5h)のメチル　3-(5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート(6.6 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15 mL)を加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物をトルエンで希釈後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール(500 mL／50 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物5.0 g(収率：96%)を薄黄色固体として得た。
（5j）
メチル　3-{5-[2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート
methyl 3-{5-[2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}benzoate
　実施例5(5i)のメチル　3-[5-(2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゾエート(3.5 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.1 g)を加え、室温にて16時間攪拌した。(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール(2.0 mL)、トリエチルアミン(6.1 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を希塩酸に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝98／2－92／8(V/V)］にて精製し、標記化合物1.2 g(収率：27%)を薄黄色固体として、また、そのジアステレオ異性体1.2 g(収率：27%)を薄黄色固体として得た。
（実施例6）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
（6a）
メチル　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　メチル　3-ホルミルベンゾエート(100 g)をメタノール(2 L)に溶解し、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(119 g)、炭酸カリウム (126 g)を加え、70℃にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して標記化合物106 g(収率：86%)を薄黄色固体として得た。
（6b）
メチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　窒素雰囲気下、実施例6(6a)のメチル　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(75 g)をテトラヒドロフラン(750 mL)に懸濁し、-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 M テトラヒドロフラン溶液, 443 mL)をゆっくり加えた。-78℃にて30分攪拌後、ヘキサクロロエタン(105 g)を加え、-78℃にて30分、室温にて12時間攪拌した。
　反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝20／1－10／1(V/V)］にて精製し、標記化合物40 g(収率：46%)を白色固体として得た。
（6c）
(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩
(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine--hydrogen chloride (1/2)
　実施例4(4d)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(15.0 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(100 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。
　反応液を濃縮し、トルエンで2回共沸し、析出した固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物13.4g(収率：98%)を薄黄色固体として得た。
（6d）
メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
　実施例6(6c)の(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩(5.0 g)をジメチルスルホキシド(50 mL)に溶解し、実施例6(6b)のメチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(4.4 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(16 mL)を加え、100℃にて10時間攪拌後、室温にて終夜放置した。さらに、100℃にて10時間攪拌後、室温にて終夜放置した。さらに、100℃にて8時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－15／85(V/V)］にて粗精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－１／9(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物3.9 g(収率：53%)を薄黄色固体として得た。
（6e）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例6(6d)のメチル　3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート(3.88 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.37 g)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応混合物にメチルアミン(2 M テトラヒドロフラン溶液, 14.6 mL)を加え、室温にて終夜放置した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－15／85(V/V)］にて精製し、標記化合物4.30 g(収率：97%)を薄黄色固体として得た。
（実施例7）
メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
（7a）
tert－ブチル　(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-({[(3R)-oxolan-3-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例4(4d)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(5.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール (4.1 g)を加え、室温にて6時間攪拌した。(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン(4.3 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／19(V/V)］にて精製し、標記化合物6.8 g(収率：99%)を薄黄色固体として得た。
（7b）
N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-[(3R)-oxolan-3-yl]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
　実施例7(7a)のtert－ブチル　(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(6.8 g)をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え室温にて3時間攪拌した。
　反応液を濃縮し、トルエンで2回共沸後、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－3／7(V/V)］にて精製し、標記化合物4.9 g(収率：95%)を黄色固体として得た。
（7c）
メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-oxolan-3-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
　実施例7(7b)のN-[(3R)-オキソラン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア(0.60 g)をジメチルスルホキシド(6 mL)に溶解し、実施例6(6b)のメチル　3-(2-クロロオキサゾール-5-イル)ベンゾエート(0.46 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7 mL)を加え、90℃にて9時間攪拌後、室温にて終夜放置した。90℃にて8時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－15／85(V/V)］にて粗精製し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－１／9(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物0.38 g(収率：39%)を薄黄色固体として得た。
（実施例8）
プロピル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
（8a）
3-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid
　実施例6(6a)のメチル　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(57 g)をテトラヒドロフラン(400 mL)、水(100 mL)に溶解し、水酸化リチウム(35 g)を加え、室温にて16時間攪拌し、50℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回洗浄した。水層を1 M 塩酸でpHを3に調節し、析出した固体をろ取し標記化合物60 g(収率: 定量的)を白色固体として得た。
（8b）
プロピル　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
propyl 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例8(8a)の3-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸(20.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解し、炭酸カリウム(44.0 g)、1-ヨードプロパン(26.1 g)を加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物15.2 g(収率：62%)を黄色固体として得た。
（8c）
プロピル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
propyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　窒素雰囲気下、実施例8(8b)のプロピル　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(18 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)に懸濁し、-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 M テトラヒドロフラン溶液, 85 mL)を30分間かけて加えた。-78℃にて30分攪拌後、ヘキサクロロエタン(20 g)を加え、-78℃にて30分間、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－200／1(V/V)］にて精製し、標記化合物12.3 g(収率：60%)を薄黄色固体として得た。
（8d）
tert-ブチル　(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例4(4d)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(4.0 g)をテトラヒドロフラン(80 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.3 g)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール(3.1 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／19(V/V)］にて精製し、標記化合物5.4 g(収率：定量的)を薄黄色固体として得た。
（8e）
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
　実施例8(8d)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(5.4 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、4 M 塩化水素―1,4-ジオキサン溶液(50 mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、トルエンで2回共沸後、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－4／6(V/V)］にて精製し、標記化合物3.8 g(収率：94%)を薄黄色固体として得た。
（8f）
プロピル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
propyl 3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
　実施例8(8e)のN-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア(0.70 g)をジメチルスルホキシド(7 mL)に溶解し、実施例8(8c)のプロピル　3-(2-クロロオキサゾール-5-イル)ベンゾエート(0.62 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)を加え、90℃にて10時間攪拌後室温にて終夜放置した。さらに、90℃にて8時間攪拌後、反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－１5／85(V/V)］にて粗精製し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－１／9(V/V)］にて精製し、標記化合物0.38 g(収率：31%)を薄黄色固体として得た。
（実施例9）
メチル　2-フルオロ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
（9a）
5-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール
5-(3-bromo-2-fluorophenyl)-1,3-oxazole
　3-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(CAS registry number : 149947-15-9)(2.0 g)をメタノール(20 mL)に溶解しp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.3 g)、炭酸カリウム(2.7 g)を加え、70℃にて3時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝10／0－7／3(V/V)］にて精製し、標記化合物2.3 g(収率：96%)を薄黄色固体として得た。
（9b）
2,4,6-トリクロロフェニル　2-フルオロ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
2,4,6-trichlorophenyl 2-fluoro-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例9(9a)の5-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール(2.49 g)をトルエン(30 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(II)(0.115 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.595 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.58 mL)を加え、80℃に加温し、ぎ酸2,4,6-トリクロロフェニル(3.48 g)を30分おきに3回に分け加え、80℃にて1時間攪拌した。
　反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝10／0－6／4(V/V)］にて精製し、標記化合物2.50 g(収率：63%)を黄色固体として得た。
（9c）
メチル　2-フルオロ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 2-fluoro-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例9(9b)の2,4,6-トリクロロフェニル　2-フルオロ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(2.5 g)をメタノール(30 mL)に懸濁し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.88 g)、トリエチルアミン(1.8 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(0.079 g)を加え、80℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝10／0－6／4(V/V)］にて精製し、標記化合物1.2 g(収率：80%)を白色固体として得た。
（9d）
メチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゾエート
methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-2-fluorobenzoate
　窒素雰囲気下、実施例9(9c)のメチル　2-フルオロ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(1.15 g)をテトラヒドロフラン(20 mL)に懸濁し、-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 M テトラヒドロフラン溶液, 5.7 mL)をゆっくり滴下した。-78℃にて30分間攪拌後、ヘキサクロロエタン(1.85 g)を加え、-78℃にて30分間攪拌後、室温にて1時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝10／0－7／3(V/V)］にて精製し標記化合物0.99 g(収率：75%)を白色固体として得た。
（9e）
メチル　2-フルオロ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
methyl 2-fluoro-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
　実施例8(8e)のN-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア (0.70 g)をジメチルスルホキシド(7.0 mL)に溶解し、実施例9(9d)のメチル 3-(2-クロロオキサゾール-5-イル)-2-フルオロ-ベンゾエート(0.60 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)を加え、90℃にて8時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－１5／85(V/V)］にて粗精製し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し、標記化合物0.69 g(収率： 56%)を白色固体として得た。
（実施例10）
メチル　2-フルオロ-3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
（10a）
2-(トリメチルシリル)エチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例6(6c)の(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩(13.4 g)をテトラヒドロフラン(250 mL)に懸濁し、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]ピロリジン-2,5-ジオン(15.4 g)、トリエチルアミン(34.6 mL)を加え、室温にて6時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し、標記化合物14.1 g(収率：83%)を薄黄色固体として得た。
（10b）
2-(トリメチルシリル)エチル　(4S,8S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例10(10a)の2-(トリメチルシリル)エチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(14.1 g)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(9.91 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.4 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(0.252 g)を加え、室温にて5時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝8／2－2／8(V/V)］にて精製し、標記化合物15.3 g(収率：84%)を薄黄色固体として得た。
（10c）
tert-ブチル　(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート
tert-butyl (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
　実施例10(10b)の2-(トリメチルシリル)エチル　(4S,8S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(15.3 g)をテトラヒドロフラン(150 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M テトラヒドロフラン溶液, 69.3 mL)を加え、室温にて終夜放置した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／1－1／9(V/V)］にて精製し、標記化合物9.20 g(収率：89%)を白色固体として得た。
（10d）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゾエート
methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)-2-fluorobenzoate
　実施例10(10c)のtert-ブチル　(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート (3.4 g)をジメチルスルホキシド(35 mL)に溶解し、実施例9(9d)のメチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゾエート(2.9 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10 mL)を加え、80℃にて9時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物3.95 g(収率：67%)を黄色固体として得た。
（10e）
メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-フルオロベンゾエート
methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}-2-fluorobenzoate
　実施例10(10d)のメチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゾエート(3.95 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、トルエンで2回共沸後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－15／85(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物2.4 g(収率：75%)を薄黄色固体として得た。
（10f）
メチル　2-フルオロ-3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 2-fluoro-3-(2-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例10(10e)のメチル　3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-フルオロベンゾエート(2.65 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.55 g)を加え、室温にて終夜放置した。メチルアミン(2 M テトラヒドロフラン溶液, 9.55 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルを加え有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－15／85(V/V)］にて粗精製し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物2.4 g(収率：80%)を薄黄色固体として得た。
（実施例11）
プロパン-2-イル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
（11a）
tert-ブチル　2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl 2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例4(4c)のtert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(95 g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(133 mL)をテトラヒドロフラン(1 L)に溶解し、N-メチルカルバモイルクロリド(57 g)を0℃にて滴下して加え、60℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物100 g(収率：84%)を黄色固体として得た。
（11b）
N-メチル-N'-(4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア　一塩酸塩
N-methyl-N'-(4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)urea--hydrogen chloride (1/1)
　実施例11(11a)のtert-ブチル　2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(100 g)をジクロロメタン(1 L)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(300 mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。
反応混合物をろ過して、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物83 g(収率：95%)を薄黄色固体として得た。
（11c）
N-[10-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[10-(hydrazinecarbothioyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
　実施例11(11b)のN-メチル-N'-(4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア　一塩酸塩(20.0 g)をジクロロメタン(400 mL)に懸濁し1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(15.5 g)、トリエチルアミン(24.2 mL)を加え室温にて4時間攪拌した。続いて、反応混合物に、ヒドラジン一水和物(14.4 mL)を加え、室温にて15時間攪拌した。
　析出した固体をろ取後、水で洗浄し、減圧下乾燥させることで標記化合物23.0 g(収率：96%)を白色固体として得た。
（11d）
メチル　3-(2-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボチオイル}ヒドラジンカルボニル)ベンゾエート
methyl 3-(2-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carbothioyl}hydrazinecarbonyl)benzoate
　実施例11(11c)のN-[10-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア(3.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、イソフタル酸モノメチル(1.7 g)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)(5.3 g)を加え、室温にて30分間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチル／メタノール[5／1(V/V)]で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取することで、標記化合物2.6 g(収率：55%)を白色固体として得た。
（11e）
メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
methyl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
　実施例11(11d)のメチル　3-(2-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボチオイル}ヒドラジンカルボニル)ベンゾエート(1.0 g)をジメチルスルホキシド(10 mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩(0.60 g)を加え、70℃にて30分間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝15／85-45／55(V/V)]にて精製し、標記化合物0.80 g(収率：88%)を白色固体として得た。
（11f）
3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)安息香酸
3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoic acid
　実施例11(11e)のメチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート(900 mg)をメタノール(20 mL)、水(4 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(300 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。水層を2 M 塩酸でpHを4に調節し、析出した固体をろ取し標記化合物600 mg(収率: 69%)を白色固体として得た。
（11g）
プロパン-2-イル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート
propan-2-yl 3-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoate
　実施例11(11g)の3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)安息香酸(600 mg)、2-ヨードプロパン(0.400 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(230 mg)を加え、40℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝10／1／0－2／2／1(V/V/V)］にて精製し、標記化合物0.50 g(収率：76%)をピンク色固体として得た。
（実施例12）
N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
（12a）
3-ブロモ-2-(カルボキシメチル)安息香酸
3-bromo-2-(carboxymethyl)benzoic acid
　ナトリウム(1.1 g)をメタノール(40 mL)に溶解し、4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(CAS registry number : 15115-60-3)(5.0 g)とジエチルオキサレート(5.2 mL)のトルエン溶液(250 mL)に0℃にて滴下して加え、0℃～10℃にて12時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール(150 mL)に懸濁し、2 M 水酸化カリウム水溶液(60 mL)を50℃以下に保ちながら加えた。10℃にて3時間攪拌後、過酸化水素水(30%, 23 mL)を50℃以下に保ちながら加え、0℃～10℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、大部分のメタノールを留去して、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を12 M 塩酸でpHを2に調節し、酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物6.0 g(収率：97%)を黄色固体として得た。
（12b）
メチル　3-ブロモ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート
methyl 3-bromo-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzoate
　実施例12(12a)の3-ブロモ-2-(カルボキシメチル)安息香酸(20 g)をメタノール(200 mL)に溶解し、0℃にて塩化チオニル(92 g)をゆっくりと加え、50℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝50／1(V/V)］にて精製し、標記化合物19 g(収率：86%)を薄黄色固体として得た。
（12c）
ジメチル　2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゼン-1,3-ジカルボキシレート
dimethyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzene-1,3-dicarboxylate
　実施例12(12b)のメチル　3-ブロモ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゾエート(6.3 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(500 mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(920 mg)、トリエチルアミン(31 mL)を加え、一酸化炭素(50 psi)雰囲気下、80℃にて66時間攪拌した。
　反応混合物をセライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物5.6 g(収率：86%)を白色固体として得た。
（12d）
2-[2,6-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]エタン-1-オール
2-[2,6-bis(hydroxymethyl)phenyl]ethan-1-ol
　窒素雰囲気下、0℃にて、水素化アルミニウムリチウム(4.0 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に懸濁し、実施例12(12c)のジメチル　2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンゼン-1,3-ジカルボキシレート(5.6 g)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)を加え、0℃～15℃にて、16時間攪拌した。
　反応混合物に水(3 mL)をゆっくり加え、続いて15%水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温にて5分間攪拌後、反応混合物をセライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝100／1-50／1(V/V)］にて精製し、標記化合物2.2 g(収率：57%)を白色固体として得た。
（12e）
1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルバルデヒド
1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carbaldehyde
　実施例12(12d)の2-[2,6-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]エタン-1-オール(2.2 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、二酸化マンガン(20 g)を10℃にて加え、40℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物をセライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物1.2 g(収率：56%)を白色固体として得た。
（12f）
5-(1,3-オキサゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン
5-(1,3-oxazol-5-yl)-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
　実施例12(12e)の1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルバルデヒド(3.35 g)をメタノール(150 mL)に溶解し、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(4.00 g)、炭酸カリウム(4.00 g)を加え、70℃にて30分間攪拌した。
　減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物2.7 g(収率：62%)を白色固体として得た。
（12g）
5-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン
5-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
　実施例12(12f)の5-(1,3-オキサゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(932 mg)とテトラヒドロフラン(30 mL)の混合物に対し、窒素雰囲気下－78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.12 M テトラヒドロフラン溶液, 4.64 mL)を5分間かけて滴下して加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物にヘキサクロロエタン(1.53 g)を加えて－78℃で30分間攪拌後、室温にて3時間攪拌した。
　0℃以下に冷却した反応混合物に1 M塩酸(6 mL)をゆっくりと滴下して加えた。水で希釈し、ジクロロメタン／メタノールの混合溶液で3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル-ヘキサン[3／1(V/V)]に懸濁させて不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝3／1－1／3(V/V)］にて精製することで、標記化合物516 mg(収率：48%)を白色固体として得た。
（12h）
N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-methyl-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
　実施例12(12g)の5-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(1.50 g)、実施例4(4f)のN-メチル- N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア　一塩酸塩(2.56 g)をジメチルスルホキシド(12 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.17 mL)を加え、100℃にて7時間攪拌した。
　室温まで冷却後、反応液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水、および飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝4／96－20／80(V/V)］にて粗精製し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－2／8(V/V)］にて精製し、さらに酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物951 mg(収率：34%)を淡黄色固体として得た。
（実施例13）
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
（13a）
1-ブロモ-2-{2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}ベンゼン
1-bromo-2-{2-[(2-methoxyethoxy)methoxy]ethyl}benzene
　2-(2-ブロモフェニル)エタノール(22.0 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(28.6 mL)をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、0℃に冷却し、1-(クロロメトキシ)-2-メトキシエタン(18.8 mL)を加え、0℃にて2時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝100／1－5／1(V/V)］にて精製し、標記化合物23 g(収率：72%)を白色固体として得た。
（13b）
5-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン
5-bromo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran
　実施例13(13a)の1-ブロモ-2-{2-[(2-メトキシエトキシ)メトキシ]エチル}ベンゼン(8.0 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、-30℃に冷却し、四塩化チタン(6.6 g)のジクロロメタン溶液(15 mL)を滴下して加えた。-30℃にて2時間攪拌し、さらに室温にて12時間攪拌した。
　反応混合物に水を加え、室温にて30分間攪拌後、分配した有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝100／1－20／1(V/V)］にて粗精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Gemini C18； 移動相：アセトニトリル／0.05% アンモニア水＝60／40-85／15(V/V)]にて精製し、標記化合物2.4 g(収率：41%)を無色油状物として得た。
（13c）
3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルボニトリル
3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carbonitrile
　実施例13(13b)の5-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン(1.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(1.1 g)、シアン化亜鉛(1.1 g)を加え、120℃にて1.5時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝100／1－20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物0.50 g(収率：67%)を白色固体として得た。
（13d）
N-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルボキシミダミド
N-hydroxy-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carboximidamide
　実施例13(13c)の3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルボニトリル(0.30 g)をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.26 g)、トリエチルアミン(0.38 g)を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝1／99-12／88(V/V)]にて精製し、標記化合物0.10 g(収率：28%)を白色固体として得た。
（13e）
3-(3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-オン
3-(3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(2H)-one
　実施例13(13d)のN-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルボキシミダミド(60 mg)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(71 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。続いて、反応混合物に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.047 mL)を加え、5℃～15℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回洗浄した。水層を1 M 塩酸でpHを3～4に調節し、析出した固体をろ取し標記化合物50 mg(収率：74%)を白色固体として得た。
（13f）
3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-オン
3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(2H)-one
　実施例13(13e)の3-(3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-オン(50 mg)をtert-ブタノール(0.50 mL)に溶解し、塩化銅(I)(3.0 mg)、tert-ブチルヒドロペルオキシド(0.066 mL)を加え、50℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、薄層クロマトグラフィー［展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝10／1］にて精製し、標記化合物30 mg(収率：56%)を白色固体として得た。
（13g）
tert-ブチル　{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート
tert-butyl {10-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
　窒素雰囲気下、実施例13(13f)の3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-オン(20 mg)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、0℃に冷却し、2,2,4,4,6,6-ヘキサクロロ-1,3,5-トリアザ-2,4,6-トリホスファシクロヘキサ-1,3,5-トリエン(36 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(89 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。続いて、反応混合物に実施例5(5d)のtert-ブチル　4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート(30 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、薄層クロマトグラフィー［展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝10／1］にて精製し、標記化合物12 mg(収率：27%)を白色固体として得た。
（13h）
5-[5-(2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン
5-[5-(2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
　実施例13(13g)のtert-ブチル　{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート(0.17 g)に4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、15℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Xtimate C18；移動相：アセトニトリル／0.05% アンモニア水＝19／81-49／51(V/V)]にて精製し、標記化合物30 mg(収率：22%)を黄色固体として得た。
（13i）
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-{10-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
　実施例13(13h)の5-[5-(2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(30 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL)、クロロぎ酸フェニル(0.023 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物をジクロロメタンで希釈後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して粗生成物38 mgを得た。
　粗生成物(38 mg)、(2R)-2-アミノプロパン-1-オール(0.0067 mL)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、80℃にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.05% アンモニア水＝24／76-48／52(V/V)]にて精製し、標記化合物5.9 mg(収率：16%)を白色固体として得た。
（実施例14）
メチル　2-メトキシ-3-{2-[2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
（14a）
2-ヒドロキシ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
2-hydroxy-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoic acid
　3-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸(CAS registry number : 137660-88-9)(3.1 g)をメタノール(60 mL)に溶解し、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(4.4 g)、炭酸カリウム(7.7 g)を加え、70℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、1 M 塩酸で酸性にし、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物2.4 ｇ(収率：63%)を黄色固体として得た。
（14b）
メチル　2-メトキシ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 2-methoxy-3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例14(14a)の2-ヒドロキシ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸(2.4 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(6.5 g)、ヨードメタン(2.2 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝10／0－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物2.3ｇ(収率：84%)を薄黄色固体として得た。
（14c）
メチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-メトキシベンゾエート
methyl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-2-methoxybenzoate
　窒素雰囲気下、実施例14(14b)のメチル　2-メトキシ-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(2.3 g)をテトラヒドロフラン(50 mL)に懸濁し、-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.1 M テトラヒドロフラン溶液, 11 mL)をゆっくり滴下して加えた。-78℃にて20分攪拌後、ヘキサクロロエタン(3.5 g)を加え、-78℃にて10分間攪拌後、室温にて1時間攪拌した。
　反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝10／0－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.85 ｇ(収率：70%)を薄黄色固体として得た。
（14d）
メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メトキシベンゾエート
methyl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}-2-methoxybenzoate
　実施例6(6c)の(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩(1.4 g)をジメチルスルホキシド(15 mL)に溶解し、実施例14(14c)のメチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-メトキシベンゾエート(1.4 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.2 mL)を加え、100℃にて10時間攪拌後、室温にて終夜放置した。さらに100℃にて10時間攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－15／85(V/V)］にて粗精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－１／9(V/V)］にて精製し、標記化合物1.5ｇ(収率：49%)を薄黄色固体として得た。
（14e）
メチル　2-メトキシ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
methyl 2-methoxy-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-oxolan-3-yl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
　実施例14(14d)のメチル　3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-メトキシベンゾエート(0.20 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.11 g)を加え、室温にて終夜放置した。反応混合物に(R)-3-アミノテトラヒドロフラン(0.12 g)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／1－15／85(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物206 mg(収率：81%)を薄黄色固体として得た。
（実施例15）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
（15a）
tert-ブチル　(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例4(4d)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(2.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.6 g)を加え、室温にて終夜放置した。(S)-(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(2.1 g)、トリエチルアミン(4.7 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝１／1－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物2.9ｇ(収率：98%)を薄黄色固体として得た。
（15b）
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
　実施例15(15a)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(2.9 g)をジクロロメタン(24 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、トルエンで2回共沸後、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－25／75(V/V)］にて精製し、標記化合物1.75 g(収率：78%)を黄色固体として得た。
（15c）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例15(15b)のN-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア(0.50 g)をジメチルスルホキシド(5 mL)に溶解し、実施例6(6b)のメチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(0.35 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3 mL)を加え、90℃にて10時間攪拌後、室温にて終夜放置した。さらに、90℃にて6時間攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－15／85(V/V)］にて粗精製後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－１／9(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物279 ｍｇ(収率：35%)を薄黄色固体として得た。
（実施例16）
メチル　3-(2-{(6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
（16a）
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール　一塩酸塩
2,5-dihydro-1H-pyrrole--hydrogen chloride (1/1)
　tert-ブチル　2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(CAS registry number : 73286-70-1)(10 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(40 mL)を15℃にて加え、3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物6.8 g(収率: 98%)を灰色固体として得た。
（16b）
1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エタン-1-オン
1-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethan-1-one
　実施例16(16a)の2,5-ジヒドロ-1H-ピロール　一塩酸塩(8.9 g)、トリエチルアミン(23.5 mL)をジクロロメタン(150 mL)に溶解し、塩化アセチル(7.3 mL)を0℃にて滴下して加え、15℃にて2時間攪拌した。
　反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物8.3 g(収率：80%)を黄色固体として得た。
（16c）
3-アセチル-9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン
3-acetyl-9-benzyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
　実施例16(16b)の1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エタン-1-オン(7.0 g)をジクロロメタン／メタノール(100 mL／10 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(4.8 g)を加えた。反応混合物を-78℃にて攪拌しながら、15分間オゾンガスを吹き込んだ。次に、-78℃にて15分間窒素ガスを吹き込んだ。続いて、トリフェニルホスフィン(7.4 g)を加え、ゆっくりと昇温し、室温にて12時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下にて半分ほどの溶媒を留去して得られた残渣に、1,3-アセトンジカルボン酸(5.6 g)、12 M 塩酸(1.6 mL)、ベンジルアミン(4.2 mL)を加え、15℃にて１時間攪拌し、50℃にて12時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物2.0 g(収率：12%)を黄色固体として得た。
（16d）
tert-ブチル　3-アセチル-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl 3-acetyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
　実施例16(16c)の3-アセチル-9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(1.4 g)をエタノール(8 mL)に溶解し、1 M 塩酸(7.1 mL)、10%パラジウム炭素(200 mg)を加え、水素(30psi)雰囲気下、20℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物をろ過し、得られたろ液に炭酸水素ナトリウム(333 mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル(317 mg)を加え、15℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－2／1(V/V)］にて精製し、標記化合物270 mg(収率：72%)を無色油状物として得た。
（16e）
tert-ブチル　6-アセチル-2-アミノ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート
tert-butyl 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate
　実施例16(16d)のtert-ブチル　3-アセチル-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(270 mg)をトルエン(3 mL)に溶解し、ピロリジン(0.100 mL)、トシル酸一水和物(17 mg)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して120℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、硫黄(31 mg)及びシアナミド(44 mg)のメタノール溶液(1 mL)を氷冷下加え、20℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝100／1－50／1(V/V)］にて精製し、標記化合物140 mg(収率：39%)を黄色固体として得た。
（16f）
tert-ブチル　6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート
tert-butyl 6-acetyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate
　実施例16(16e)のtert-ブチル　6-アセチル-2-アミノ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート(140 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(120 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、N-メチルカルバモイルクロリド(70 mg)を15℃にて加え、60℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝100／1－40／1(V/V)］にて精製し、標記化合物70 mg(収率：48%)を黄色固体として得た。
（16g）
N-(6-アセチル-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル)-N'-メチルウレア　一塩酸塩
N-(6-acetyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl)-N'-methylurea--hydrogen chloride (1/1)
　実施例16(16f)のtert-ブチル　6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート(70 mg)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(5 mL)を15℃にて加え、1時間攪拌した。
　反応混合物を濃縮し、標記化合物50 mg(収率：85%)を黄色固体として得た。
（16h）
メチル　3-(2-{(6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 3-(2-{(6-acetyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例16(16g)のN-(6-アセチル-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル)-N'-メチルウレア　一塩酸塩(120 mg)をジメチルスルホキシド(2 mL)に溶解し、実施例6(6b)のメチル　3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(85 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.200 mL)を加え、100℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物をろ過して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝25／75-55／45(V/V)]にて精製し、標記化合物29 mg(収率：15%)を白色固体として得た。
（実施例17）
メチル　(1s,4s)-4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
（17a）
メチル　(1s,4s)-4-カルバモイルシクロヘキサン-1-カルボキシレート
methyl (1s,4s)-4-carbamoylcyclohexane-1-carboxylate
　メチル　(1s,4s)-4-カルボキシシクロヘキサン-1-カルボキシレート(CAS registry number : 1011-85-4)(1.5 g)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(1.0 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(60 mg)を20℃にて加え、1時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、アンモニア(4 mol/L テトラヒドロフラン溶液、20 mL)を-60℃にて加え、20℃にて1時間攪拌した。
　反応混合物をろ過し、濃縮することで標記化合物1.4 g(収率：94%)を白色固体として得た。
（17b）
メチル　(1s,4s)-4-シアノシクロヘキサン-1-カルボキシレート
methyl (1s,4s)-4-cyanocyclohexane-1-carboxylate
　実施例17(17a)のメチル　(1s,4s)-4-カルバモイルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(1.4 g)に塩化チオニル(20 mL)を加え、80℃にて2時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物1.2 g(収率: 95%)を黄色油状物として得た。
（17c）
メチル　(1s,4s)-4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
methyl (1s,4s)-4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate
　実施例17(17b)のメチル　(1s,4s)-4-シアノシクロヘキサン-1-カルボキシレート(1.2 g)をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.90 g)、トリエチルアミン(2.7 mL)を加え、75℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物1.2 g(収率：84%)を黄色油状物として得た。
（17d）
メチル　(1s,4s)-4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
methyl (1s,4s)-4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cyclohexane-1-carboxylate
　実施例17(17c)のメチル　(1s,4s)-4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(100 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、実施例1(1a)のN-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(118 mg)、塩化亜鉛(18 mg)、トシル酸一水和物(23 mg)を室温にて順次加え、80℃にて14時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Gemini； 移動相：アセトニトリル／0.04% アンモニア水+10mM 炭酸水素アンモニウム＝33／67-63／37(V/V)]にて精製し、標記化合物62 mg(収率：32%)を白色固体として得た。
（実施例18）
エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
（18a）
メチル　4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-carbamoylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(CAS registry number : 18720-35-9)(5.0 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(3.1 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(172 mg)を0℃にて加え、25℃にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、アンモニア(4 mol/L テトラヒドロフラン溶液、55 mL)を-60℃にて加え、25℃にて16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮することで標記化合物5.2 g(収率：定量的)を白色固体として得た。
（18b）
メチル　4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例18(18a)のメチル　4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(5.2 g)に塩化チオニル(60 mL)を加え、80℃にて2時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物4.7 g(収率：定量的)を黄色油状物として得た。
（18c）
メチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例18(18b)のメチル　4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(6.3 g)をジメチルスルホキシド(100 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.5 g)、トリエチルアミン(23 mL)を室温にて加え、95℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物6.5 g(収率：88%)を白色固体として得た。
（18d）
メチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例18(18c)のメチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、実施例1(1a)のN-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(860 mg)、塩化亜鉛(155 mg)、トシル酸一水和物(220 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、石油エーテル／酢酸エチル／メタノールでトリチュレーションし、析出した固体をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／2－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物300 mg(収率：19%)を黄色固体として得た。
（18e）
4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid
　実施例18(18d)のメチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(300 mg)をメタノール(5 mL)、水(0.50 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(80 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、2 M 塩酸でpHを4に調節し、析出した固体をろ取し標記化合物140 mg(収率: 48%)を黄色固体として得た。
（18f）
エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例18(18e)の4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(70 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、エタノール(8 mg)、ジメチルアミノピリジン(2 mg)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(41 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝33／67-63／37(V/V)]にて精製し、標記化合物38 mg(収率：56%)を黄色固体として得た。
（実施例19）
(1R)-1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル シクロペンタンカルボキシレート
（19a）
メチル　(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパノエート
methyl (2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}propanoate
　D-(+)-乳酸 メチル(3.1 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、イミダゾール(2.3 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(4.92 g)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、石油エーテル／酢酸エチル／メタノールでトリチュレーションし、析出した固体をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－5／1(V/V)］にて精製し、標記化合物6.2 g(収率：82%)を無色油状物として得た。
（19b）
(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン酸
(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}propanoic acid
　実施例19(19a)のメチル　(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパノエート(3.0 g)をメタノール(20 mL)、水(4 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(1.3 g)を加え、室温にて3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を1 M 塩酸でpHを1に調節し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物2.0 g(収率：75%)を無色油状物として得た。
（19c）
N-(5-{2-[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパノイル]ヒドラジンカルボチオイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-{2-[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}propanoyl]hydrazinecarbothioyl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
　実施例19(19b)の(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン酸(2.0 g)をジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解し、4-メチルモルホリン(3.0 mL)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(13.5 g)、実施例2(2b)のN-[5-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア(2.8 g)を加え、25℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝40／60-70／30(V/V)]にて精製し、標記化合物1.2 g(収率：27%)を薄黄色固体として得た。
（19d）
N-(5-{5-[(1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-{5-[(1R)-1-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
　実施例19(19c)のN-(5-{2-[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパノイル]ヒドラジンカルボチオイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(1.2 g)をジメチルスルホキシド(15 mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩(1.2 g)を加え、60℃にて1時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1；ジクロロメタン／メタノール＝1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.0 g(収率：85%)を薄黄色固体として得た。
（19e）
N-(5-{5-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-{5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
　実施例19(19d)のN-(5-{5-[(1R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(1.0 g)をメタノール(5 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(4 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝1／0－10／1(V/V)］にて精製し、標記化合物610 mg(収率：88%)を薄黄色固体として得た。
（19f）
(1R)-1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル　シクロペンタンカルボキシレート
(1R)-1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethyl cyclopentanecarboxylate
　実施例19(19e)のN-(5-{5-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(50 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、シクロペンタンカルボン酸(32 mg)、ジメチルアミノピリジン(5 mg)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(41 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝28／72-58／42(V/V)]にて精製し、標記化合物23 mg(収率：33%)を白色固体として得た。
（実施例20）
N-[5-(3-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア
（20）
N-[5-(3-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[5-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
　実施例1(1a)のN-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(150 mg)、N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミジン(CAS registry number : 633313-98-1)(135 mg)および塩化亜鉛(129 mg)を、テトラヒドロフラン(30 mL)および酢酸エチル(30 mL)の混合溶液に懸濁し、窒素雰囲気下、60℃にて4時間攪拌した。
　室温まで冷却後、不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体にエタノール(15 mL)、濃塩酸(0.5 mL)を加え、80℃にて2時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、析出した固体をろ取後、60℃にて真空乾燥することで標記化合物19 mg(収率：8.3%)を白色固体として得た。
（実施例21）
N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
（21a）
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド
bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxamide
　ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(CAS registry number : 953409-03-5)(5.00 g)のジクロロメタン溶液(120 mL)に氷冷下でトリエチルアミン(6.74 mL)、クロロぎ酸イソブチル(5.54 mL)を順次滴下して加え、0℃にて3時間攪拌した。本反応液を、氷冷した28%アンモニア水溶液(100 mL)に10分間かけて滴下して加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を60℃にて真空乾燥することで、粗生成物を得た。本生成物はこれ以上精製することなく、次工程に用いた。
（21b）
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル
bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
　実施例21(21a)のビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミドをジクロロメタン(120 mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(9 mL)、無水トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を順次滴下して加え、0℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物に氷水を加えて攪拌し、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝9／1－2／1(V/V)］にて精製し、標記化合物3.01 g(収率：69%)を白色固体として得た。
（21c）
N'-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシミダミド
N'-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboximidamide
　実施例21(21b)のビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル(3.0 g)をエタノール(60 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(30 mL)を加えて、60℃にて5時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて濃縮し、エタノールで２回共沸後、60℃にて真空乾燥することで標記化合物3.48 g(収率：93%)を白色固体として得た。
（21d）
N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{5-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea
　実施例1(1a)のN-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(120 mg)、実施例21(21c)のN'-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシミダミド(94 mg)および塩化亜鉛(90 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、60℃にて3時間攪拌した。反応混合物に濃硫酸(0.1 mL)を加えて80℃にて3時間攪拌した。
　室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／1－1／9(V/V)］にて精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物69 mg(収率：35%)を白色固体として得た。
（実施例22）
N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
（22a）
N-[10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
　実施例11(11b)のN-メチル-N'-(4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア　一塩酸塩(2.19 g)のジクロロメタン(50 mL)／水(25 mL)溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(1.60 g)、次いでブロモシアン(1.06 g)を加えて0℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物をジクロロメタン／メタノール混合溶媒で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取することで標記化合物1.58 g(収率：75%)を白色固体として得た。
（22b）
N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
　実施例22(22a)のN-[10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア(120 mg)、実施例21(21c)のN'-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシミダミド(80 mg)および塩化亜鉛(76 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、60℃にて3時間攪拌した。反応混合物に濃硫酸(0.1 mL)を加え、80℃にて3時間攪拌した。
　室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回それぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／1－1／9(V/V)］にて精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取することで標記化合物135 mg(収率：73%)を白色固体として得た。
（実施例23）
メチル　(1r,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
（23a）
N-[(4S,8S)-10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
　実施例4(4f)のN-メチル-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア　一塩酸塩(6.0 g)のジクロロメタン(60 mL)／水(20 mL)溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(7.9 g)、次いでブロモシアン(3.1 g)を滴下して加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取後、ジクロロメタンで洗浄し標記化合物4.0 g(収率：69%)を白色固体として得た。
（23b）
メチル　(1s,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
methyl (1s,4s)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)cyclohexane-1-carboxylate
　実施例17(17c)のメチル　(1s,4s)-4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(300 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、実施例23(23a)のN-[(4S,8S)-10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア(342 mg)、塩化亜鉛(60 mg)、トシル酸一水和物(72 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物をろ過し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝25／75-55／45(V/V)]にて精製し、標記化合物212 mg(収率：34%)を白色固体として得た。
（実施例24）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
（24a）
N-{[(4S,8S)-10-{5-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}-D-アラニン
N-{[(4S,8S)-10-{5-[3-(methoxycarbonyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamoyl}-D-alanine
　実施例6(6d)のメチル3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート (0.40 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.24 g)を加え、室温にて終夜放置した。反応混合物にD-アラニン(0.27 g)、トリエチルアミン(0.70 mL)を加え、50℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して標記化合物0.59 ｇ(収率：定量的)を黄色固体として得た。
（24b）
メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
methyl 3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例24(24a)のN-{[(4S,8S)-10-{5-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}-D-アラニン(0.58 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩(0.33 g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.028 g)を加え、室温にて終夜放置した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－1／9(V/V)］にて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物0.25 g(収率：44%)を薄黄色固体として得た。
（実施例25）
プロパン-2-イル3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
（25a）
プロパン-2-イル 3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
propan-2-yl 3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　実施例8(8a)の3-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸(27 g)、2-ヨードプロパン(49 g)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)の混合物に炭酸カリウム(40 g)を加え、15℃にて12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物27.5 g(収率：83%)を黄色固体として得た。
（25b）
プロパン-2-イル 3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート
propan-2-yl 3-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)benzoate
　窒素雰囲気下、実施例25(25a)のプロパン-2-イル　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(25 g)をテトラヒドロフラン(250 mL)に懸濁し-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 M テトラヒドロフラン溶液, 144 mL)をゆっくり加えた。-78℃にて1時間攪拌後、ヘキサクロロエタン(34 g)を加え、15℃にて1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝60／1 (V/V)］にて精製し、標記化合物19.5 g(収率：62%)を白色固体として得た。
（25c）
プロパン-2-イル3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
propan-2-yl 3-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
　実施例25(25b)のプロパン-2-イル 3-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート(17 g)をジメチルスルホキシド(200 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(60 mL)、および実施例6(6c)の(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩(20 g)を加え、100℃にて12時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル／石油エーテル(1:1)でトリチュレーションし、ろ取することで固体を得た。さらに母液を減圧下濃縮することで得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝20／1－0／1(V/V)］により精製し、先に得られた固体と合わせることで、標記化合物16.6 g(収率：61%)を薄灰色固体として得た。
（25d）
プロパン-2-イル3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート
propan-2-yl 3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(methanesulfonyl)ethyl]carbamoyl}amino)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}benzoate
　実施例25(25c)のプロパン-2-イル 3-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート(7 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(5.6 g)を加えて80℃にて2時間攪拌した。反応混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(17 mL)、および2-アミノエチルメチルスルホン　塩酸塩(5.60 g)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex luna C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝30／70-60／40(V/V)]にて精製し、標記化合物6.76 g(収率：72%)を黄色固体として得た。
（実施例26）
エチル　4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
（26a）
4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid
　実施例18(18b)のメチル　4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(85 g)をメタノール(400 mL)、水(80 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(40 g)を加え、室温にて10時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、1 M 塩酸でpHを1に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物75 g(収率：95%)を白色固体として得た。
（26b）
エチル　4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例26(26a)の4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(56 g)をエタノール(400 mL)に溶解し、塩化チオニル(62 mL)を加え、室温にて10時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物70 g(収率：96%)を黄色油状物として得た。
（26c）
エチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例26(26b)のエチル　4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(70 g)をエタノール(200 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(80 g)を加えて、70℃にて12時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル／石油エーテルにてトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物71 g(収率：98%)を白色固体として得た。
（26d）
エチル　4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-(5-{(4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例26(26c)のエチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(0.2 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、実施例23(23a)のN-[(4S,8S)-10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア(0.22 g)、塩化亜鉛(0.021 g)、トシル酸一水和物(0.03 g)を室温にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝32／68－62／38(V/V)]にて精製し、標記化合物172 mg(収率：46%)を白色固体として得た。
（実施例27）
N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア
（27a）
メチル　2,3-ビス(ブロモメチル)ベンゾエート
methyl 2,3-bis(bromomethyl)benzoate
　窒素雰囲気下、メチル　2,3-ジメチルベンゾエート(CAS Registry number : 15012-36-9)(25 g)、アゾビスイソブチロニトリル(0.75 g)、および四塩化炭素(300 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(54.2 g)を加え、80℃にて12時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－30／1(V/V)］にて精製し、標記化合物49 g(収率：定量的)を黄色固体として得た。
（27b）
4-(ヒドロキシメチル)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
4-(hydroxymethyl)-2-benzofuran-1(3H)-one
　実施例27(27a)のメチル　2,3-ビス(ブロモメチル)ベンゾエート(49 g)に水(500 mL)を加え、100℃にて12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物16.3 g(収率：65%)を黄色固体として得た。
（27c）
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-カルバルデヒド
1-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-carbaldehyde
　実施例27(27b)の4-(ヒドロキシメチル)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン(16.3 g)、二酸化マンガン(86.2 g)、およびジクロロメタン(300 mL)の混合物を室温にて12時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮することで標記化合物14.2 g(収率：88%)を白色固体として得た。
（27d）
4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
4-(1,3-oxazol-5-yl)-2-benzofuran-1(3H)-one
　実施例27(27c)の1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-カルバルデヒド(14.2 g)をメタノール(200 mL)に溶解し、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(17.1 g)、炭酸カリウム(18.2 g)を加え、70℃にて30分攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物12.7 g (収率：72%)を黄色固体として得た。
（27e）
4-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
4-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-2-benzofuran-1(3H)-one
　窒素雰囲気下、実施例27(27d)の4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン(7.45 g)をテトラヒドロフラン(150 mL)に懸濁し-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 M テトラヒドロフラン溶液, 34.3 mL)をゆっくり加えた。-78℃にて20分攪拌後、ヘキサクロロエタン(12.4 g)を加え、-78℃にて20分、室温にて2時間攪拌した。0℃以下に冷却した反応混合物に1 N 塩酸(100 mL)を加えて室温にて攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物をろ去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝4／1－2／1(V/V)］にて精製し、標記化合物0.95g(収率：11%)を淡黄色固体として得た。
（27f）
(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
　実施例4(4d)のtert-ブチル (4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(30 g)をジクロロメタン(240 mL)に溶解しトリフルオロ酢酸(60 mL)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮しトルエンで2回共沸し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／10－3／7(V/V)］にて精製し得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し標記化合物18.1 g(収率：91%)を薄黄色固体として得た。
（27g）
4-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
4-{2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3-oxazol-5-yl}-2-benzofuran-1(3H)-one
　実施例27(27e)の4-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン(0.95 g)、および実施例27(27f)の(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン(0.84 g)をジメチルスルホキシド(8 mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.5 mL)を加え、窒素雰囲気下で100℃にて7時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝4／96－20／80(V/V)］にて精製し、標記化合物1.39 g(収率：87%)を黄色固体として得た。
（27h）
N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-propan-2-ylurea
　実施例27(27g)の4-{2-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン(1.5 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(922 mg)を加え、室温にて3日間放置した。イソプロピルアミン(0.972 mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。さらにイソプロピルアミン(0.324 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をNHシリカゲルのチャージカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝0／100－12／88(V/V)］にて精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取により得られた固体を60℃にて乾燥することで、標記化合物1.33g(収率：73%)を淡黄色固体として得た。
（実施例28）
N-シクロブチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
（28a）
4-ニトロフェニル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
4-nitrophenyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例6(6c)の(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩(50 g)、トリエチルアミン(100 mL)、テトラヒドロフラン(900 mL)の混合物に、0℃にてクロロぎ酸4-ニトロフェニル(37 g)のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液を滴下し、反応混合物を0～15℃にて2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、不溶物をジクロロメタンで洗浄した後、ろ液と洗液を合わせて減圧下にて濃縮することで、標記化合物67 g(収率：定量的)を黄色固体として得た。
（28b）
4-ニトロフェニル　(4S,8S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
4-nitrophenyl (4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例28(28a)の4-ニトロフェニル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(67 g)をテトラヒドロフラン(1.2 L)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(3 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(45 g)を加え、15℃にて2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝6／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物54 g(収率：57%)を黄色固体として得た。
（28c）
tert-ブチル　[(4S,8S)-10-(ヒドラジンカルボニル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート
tert-butyl [(4S,8S)-10-(hydrazinecarbonyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate
　実施例28(28b)の4-ニトロフェニル　(4S,8S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(54 g)をテトラヒドロフラン(500 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(17 mL)を加え、70℃にて12時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)；ジクロロメタン／メタノール=20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物40 g(収率：96%)を黄色固体として得た。
（28d）
tert-ブチル　{(4S,8S)-10-[2-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルボニル)ヒドラジンカルボニル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート
tert-butyl {(4S,8S)-10-[2-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-carbonyl)hydrazinecarbonyl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
　1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルボン酸(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2015), 25(7), 1568-1571.)(30 g)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてトリエチルアミン(53 mL)、クロロぎ酸イソブチル(24 mL)を順次滴下し、同温度で30分、15℃にて2時間攪拌した。ここに0℃にて、実施例28(28c)のtert-ブチル　[(4S,8S)-10-(ヒドラジンカルボニル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート(47 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を加え、15℃にて12時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1(V/V)；ジクロロメタン／メタノール=20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物55 g(収率：74%)を黄色固体として得た。
（28e）
tert-ブチル　{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート
tert-butyl {(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
　実施例28(28d)のtert-ブチル　{(4S,8S)-10-[2-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-カルボニル)ヒドラジンカルボニル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート(55 g)をジクロロメタン(800 mL)に溶解し、トリエチルアミン(40 mL)、トシルクロリド(27.5 g)を加え、40℃にて12時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－1／2(V/V)］にて精製し、標記化合物25 g(収率：47%)を白色固体として得た。
（28f）
5-{5-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン
5-{5-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-10-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-one
　実施例28(28e)のtert-ブチル　{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート(45 g)をジクロロメタン(500 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(100 mL)を加え、15℃にて10時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(100 mL)に溶解し、トリエチルアミンを加え、pHを9に調節した。反応混合物を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝100／0－30／1(V/V)］にて精製し、得られた粗生成物に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物22.5 g(収率：63%)を白色固体として得た。
（28g）
N-シクロブチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-cyclobutyl-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
　実施例28(28f)の5-{5-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(2.33 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し1,1'-カルボニルジイミダゾール(2 g)を加え、室温にて10時間攪拌した。シクロブタンアミン(487 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：アセトニトリル／0.2% ぎ酸水溶液＝24／76－54／46(V/V)]にて精製し、標記化合物1.18g (収率：41%)を白色固体として得た。
（実施例29）
N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-propan-2-ylurea
　実施例28(28f)の5-{5-[(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-1-オン(1 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し1,1'-カルボニルジイミダゾール(800 mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。プロパン-2-アミン(223 mg)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：アセトニトリル／0.2% ぎ酸水溶液＝20／80－50／50(V/V)]にて粗精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝10／0－1／9(V/V)］にて精製し、標記化合物1.09 g(収率：97%)を白色固体として得た。
（実施例30）
メチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
　4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(CAS Registry number : 15448-77-8)から実施例18(18a),18(18b),18(18c)と同様に合成したメチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート(3.5 g)、および実施例1(1a)のN-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(3.9 g)を用いて、実施例18(18d)と同様な方法により、標記化合物2.05 g(収率：27%)を黄色固体として得た。
（実施例31）
エチル　4-{5-[2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
（31a）
2-アミノ-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボニトリル
2-amino-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)-carbonitrile
　4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン　二塩酸塩(CAS Registry number : 17899-47-7)(110 g)のジクロロメタン(2 L)／水(200 mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(179 g)、次いでブロモシアン(70 g)を加え、室温にて12時間攪拌した。生じた不溶物をろ過し、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で洗浄後、ろ液をジクロロメタン／メタノール混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物67.5 g(収率：78%)を褐色油状物として得た。
（31b）
tert-ブチル　(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カーバメート
tert-butyl (5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbamate
　実施例31(31a)の2-アミノ-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボニトリル(135 g)のテトラヒドロフラン(700 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(135 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(3.86 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(201 g)を順次加え、反応混合物を室温にて18時間攪拌した。生じていた不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下にて乾燥することで固体を得た。またろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－1／1(V/V)；酢酸エチル／エタノール=10／1(V/V)］にて精製し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄後、減圧下にて乾燥した。先に得られた固体と合わせて、標記化合物85 g (収率：40%)を黄色固体として得た。
（31c）
メチル　4-(5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(5-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例18(18c)のメチル　4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(100 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、実施例31(31b)のtert-ブチル　(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カーバメート(117 mg)、塩化亜鉛(17 mg)、トシル酸一水和物(24 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物70 mg(収率：34%)を白色固体として得た。
（31d）
エチル　4-(5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-(5-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例31(31c)のメチル　4-(5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(2.0 g)をエタノール(20 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、室温にてナトリウムエトキシド(0.695 g)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.64 g(収率：80%)を薄黄色固体として得た。
（31e）
エチル　4-[5-(2-アミノ-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-[5-(2-amino-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例31(31d)のエチル　4-(5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.5 g)に4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(30 mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を水に注いで攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを8に調節した。生じた不溶物をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物805 mg(収率：67%)を白色固体として得た。
（31f）
エチル　4-{5-[2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-{5-[2-{[(oxan-4-yl)carbamoyl]amino}-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
　実施例31(31e)のエチル　4-[5-(2-アミノ-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(80 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し1,1'-カルボニルジイミダゾール(64.4 mg)を加え、室温にて12時間攪拌した。テトラヒドロピラン-4-アミン(40 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex luna C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝38／62－68／32(V/V)]にて精製し、標記化合物74 mg(収率：71%)を白色固体として得た。
（実施例32）
エチル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
（32a）
エチル　1-(ヒドロキシメチル)-4-メチリデンシクロヘキサン-1-カルボキシレート
ethyl 1-(hydroxymethyl)-4-methylidenecyclohexane-1-carboxylate
　エチル　4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(CAS Registry number : 145576-28-9)(8.82 g)をテトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃にてリチウムジイソプロピルアミド(1 M n-ヘキサン／テトラヒドロフラン溶液，53 mL)を滴下した。-78℃にて30分攪拌後、ホルムアルデヒド(2.26 g)を加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝9／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物7.08 g(収率：71%)を薄黄色油状物として得た。
（32b）
エチル　1-(ヨードメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
ethyl 1-(iodomethyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
　実施例32(32a)のエチル　1-(ヒドロキシメチル)-4-メチリデンシクロヘキサン-1-カルボキシレート(7.08 g)をアセトニトリル(450 mL)に溶解し、ヨウ素(13.7 g)を加えて0℃にて2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、および10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌後、分離した有機層を分取して0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝10／0－9／1(V/V)］にて精製し、標記化合物3.26 g(収率：28%)を無色油状物として得た。
（32c）
エチル　1-(アジドメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
ethyl 1-(azidomethyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
　実施例32(32b)のエチル　1-(ヨードメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート(1.10 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(328 mg)を加えて120℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル-ヘキサンで希釈し、水で3回、飽和食塩水で1回順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物830 mg(収率：定量的)を黄色油状物として得た。
（32d）
エチル　1-(アミノメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
ethyl 1-(aminomethyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
　実施例32(32c)のエチル　1-(アジドメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート(630 mg)をエタノール(40 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(89 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1.5時間激しく攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物514 mg(収率：92%)を褐色油状物として得た。
（32e）
エチル　1-シアノ-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
ethyl 1-cyano-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
　ペルオキシ一硫酸カリウム(6.53 g)およびピリジン　臭化水素酸塩(18 mg)のジクロロメタン(25 mL)懸濁液を室温にて15分攪拌し、4-アセトアミド-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル フリーラジカル(CAS Registry number : 14691-89-5)(26.3 mg)、ピリジン(1.16 mL)を順次加えた。室温にて15分攪拌後、実施例32(32d)のエチル　1-(アミノメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート(514 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液を2時間かけて滴下し、室温にて終夜放置した。反応混合物にジクロロメタンと水を加え攪拌後、フェーズセパレーター（バイオタージ社）により有機層を分取した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ジクロロメタン］にて精製し、標記化合物391 mg(収率：78%)を無色油状物として得た。
（32f）
エチル　1-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
ethyl 1-(N'-hydroxycarbamimidoyl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
　実施例32(32e)のエチル　1-シアノ-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート(2.8 g)をエタノール(30 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.86 g)、トリエチルアミン(5.9 mL)を加え、80℃にて16時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物2.6 g(収率：80%)を白色固体として得た。
（32g）
エチル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
ethyl 1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
　実施例32(32f)のエチル　1-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート(2.6 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、実施例1(1a)のN-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア(2.6 g)、塩化亜鉛(293 mg)、トシル酸一水和物(368 mg)を15℃にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／1－1／3(V/V)；ジクロロメタン／メタノール＝60／1(V/V)］にて粗精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi Max-RP； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝20／80－50／50(V/V)]にて精製し、標記化合物0.5 g(収率：10%)を白色固体として得た。
（実施例33）
プロピル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
（33a）
1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボン酸
1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid
　実施例32(32g)のエチル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート(500 mg)をエタノール(10 mL)、水(2 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(181 mg)を加え、15℃にて3時間、35℃にて12時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を1 M 塩酸でpHを3に調節し、反応混合物を酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物420 mg(収率：89%)を白色固体として得た。
（33b）
プロピル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
propyl 1-(5-{2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
　実施例33(33a)の1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボン酸(0.37 g)、プロパン-1-オール(102 mg)、4-ジメチルアミノピリジン(20.8 mg)、およびジクロロメタン(5 mL)の混合物に15℃でN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(207 mg)を加え、反応混合液を35℃で16時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225%ぎ酸水溶液＝30／70－60／40(V/V)]にて精製し、標記化合物0.2 g(収率：49%)を白色固体として得た。
　実施例1-33の化合物の化学構造及び機器データを表２－１～２－２４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
　本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は2019年1月24日出願の日本特許出願（特願2019-010250）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

Claims (34)

  1. 式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
    R1、R2：
    それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
    或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、
    　　又は、C1-C6アルコキシカルボニル基
    R3：
    水素原子、
    A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
    A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
    A群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、又は、
    ハロC1-C6アルキル基
    R4：水素原子
    或いは、
    R3とR4は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
    　　R34-1、R34-2：
    　　それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、
    　　ヒドロキシC1-C6アルキル基、又は、
    　　C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
    　　A群：
    　　水酸基、
    　　オキソ基、
    　　アミノ基、
    　　C1-C6アルキル基、
    　　C1-C6アルキルスルホニル基、
    　　C3-C6シクロアルキル基、
    　　ヒドロキシC1-C6アルキル基、
    　　C1-C6アルコキシ基、
    　　モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、
    　　C1-C6アルコキシカルボニル基、
    　　4-7員飽和へテロ環基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     X：
    RX3から選択されるいずれかの基、
    RX3から選択されるいずれかの基で置換されているC1-C6アルキル基、又は、
    以下から選択されるいずれかの基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　　RX1：
    　　C1-C6アルコキシカルボニル基、
    　　C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、
    　　C3-C6シクロアルコキシカルボニル基、又は、
    　　ハロC1-C6アルコキシカルボニル基
    　　RX2：
    　　水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
    　　ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
    　　モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、又は、
    　　ジ(C1-C6アルキル)アミノ基
    　　或いは、
    　　RX1とRX2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
    　　n：0、1、又は、2
    　　RX3：
    　　C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、
    　　C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルコキシ基、
    　　C3-C6シクロアルキルカルボニルオキシ基
    Y：
    以下から選択されるいずれかの基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
    　　RY1：水素原子、又は、C1-C6アルキル基
  2. R1、R2が、水素原子、又は、
    R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、又は、
    　　メトキシカルボニル基
  3. R3が、以下から選択されるいずれかの基である、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
    ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、
    アミノエチル基、
    メチルアミノエチル基、
    2-ヒドロキシ-1-メチルエチル基、
    メトキシエチル基、
    2-(メタンスルホニル)エチル基、
    2-シクロブチル-2-ヒドロキシ-エチル基、
    2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、
    1-ヒドロキシシクロブチルメチル基
  4. R3が、以下から選択されるいずれかの基である、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    シクロブチル基、
    ヒドロキシシクロペンチル基、
    メチルアミノシクロブチル基、
    アミノシクロペンチル基、
    ヒドロキシシクロブチル基、
    ヒドロキシシクロヘキシル基、
    1-ヒドロキシメチルシクロブチル基
  5. R3が、以下から選択されるいずれかの基である、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    テトラヒドロフラニル基、
    ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、
    オキソピペリジニル基、
    アゼパニル基、
    イソプロピルピペリジニル基、
    2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル基、
    1,4-ジオキサニル基、
    オキセタニル基、
    メチルオキセタニル基、
    ヒドロキシオキセタニル基、
    ヒドロキシメチルオキセタニル基
  6. R3が、以下から選択されるいずれかの基である、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    ジフルオロエチル基、
    トリフルオロエチル基
  7. R3とR4が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     　当該基は左右どちらの向きも取り得る。
  8. Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     RX1が、以下から選択されるいずれかの基であり、
    　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
    　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
    　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
    　　シクロブチルオキシカルボニル基、
    　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
    　　ジフルオロエトキシカルボニル基
    RX2が、以下から選択されるいずれかの基である、
    　　水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、
    　　ジフルオロメトキシ基、メチルアミノ基
    請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  9. Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     　　RX1とRX2が結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     　当該基は左右どちらの向きも取り得る、
    請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  10. Xが、以下から選択されるいずれかの基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     RX1が、以下から選択されるいずれかの基である、
    　　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
    　　イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、
    　　アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、
    　　シクロブチルオキシカルボニル基、
    　　トリフルオロエトキシカルボニル基、
    　　ジフルオロエトキシカルボニル基
    請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  11. Xが、以下から選択されるいずれかの基である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  12. Xが、RX3から選択されるいずれかの基で置換されているエチル基であり、
    RX3が、以下から選択されるいずれかの基である、
    　　シクロペンチルカルボニルオキシ基、
    　　シクロヘキシルカルボニルオキシ基、
    　　アセトキシ基、
    　　イソプロピルカルボニルオキシ基、
    　　エトキシカルボニルメトキシ基
    請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  13. YにおけるRY1が、水素原子、又は、メチル基である、請求項1-12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  14. 以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾエート、
    　メチル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
    　メチル　3-(3-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-イル}-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
    　メチル3-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
    　メチル　3-{5-[(4S*,8S*)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゾエート、
    　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
    　メチル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
    　プロピル　3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
    　メチル　2-フルオロ-3-{2-[(4S,8S)-2-({[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-yl]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
    　メチル　2-フルオロ-3-(2-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
    　プロパン-2-イル　3-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンゾエート、
    　N-メチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
    　N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{10-[3-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
    　メチル　2-メトキシ-3-{2-[2-({[(3R)-オキソラン-3-イル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
    　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
    　メチル　3-(2-{(6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
    　メチル　(1S,4S)-4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
    　エチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
    　(1R)-1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル シクロペンタンカルボキシレート、
    　N-[5-(3-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア、
    　N-{5-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
    　N-{10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
    　メチル　(1R,4S)-4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
    　メチル　3-(2-{(4S,8S)-2-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
    　プロパン-2-イル3-{2-[(4S,8S)-2-({[2-(メタンスルホニル)エチル]カルバモイル}アミノ)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}ベンゾエート、
    　エチル　4-(5-{(4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
    　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
    　N-シクロブチル-N'-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
    　N-{(4S,8S)-10-[5-(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
    　メチル　4-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート、
    　エチル　4-{5-[2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート、
    　エチル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート、
    　プロピル　1-(5-{2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボキシレート
  15. 請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
  16. 請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  17. 経口剤である、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 外用剤である、請求項16に記載の医薬組成物。
  19. 末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、請求項16から18のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項16に記載の医薬組成物。
  21. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項16に記載の医薬組成物。
  22. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項16に記載の医薬組成物。
  23. 請求項16から18のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
  24. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項23に記載の方法。
  25. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項23に記載の方法。
  26. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項23に記載の方法。
  27. 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  28. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項27に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  29. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項27に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  30. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項27に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  31. 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
  32. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項31に記載の使用。
  33. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項31に記載の使用。
  34. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項31に記載の使用。
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