WO2020101466A1 - Composición tópica estable - Google Patents

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WO2020101466A1
WO2020101466A1 PCT/MX2019/000121 MX2019000121W WO2020101466A1 WO 2020101466 A1 WO2020101466 A1 WO 2020101466A1 MX 2019000121 W MX2019000121 W MX 2019000121W WO 2020101466 A1 WO2020101466 A1 WO 2020101466A1
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pharmaceutically acceptable
composition
semi
acid
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PCT/MX2019/000121
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Silvia Romero Medina
Karim Saúl SOLORZA CAMACHO
José de Jesús VELASCO HERNÁNDEZ
Alejandro Maldonado Pérez
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Productos Maver, S.A. De C.V.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention corresponds to a stable topical pharmaceutical composition
  • a stable topical pharmaceutical composition comprising betamethasone or its pharmaceutically acceptable salts, indomethana or its pharmaceutically acceptable salts and a pharmaceutically acceptable excipient, characterized in that the composition is essentially free of 4-dorobenzoic acid; and 5-metho »-2-metH-3-indolacetic acid.
  • Inflammation is the reaction of living vascu tissue released to local aggression. It is a complex process, which occurs in response to both infections and a variety of stimuli that generate tissue injury (traumatic, toxic, ischemic, autoimmune, etc.). It serves to destroy, dilute or isolate the damaging agent and, in turn, carries out a series of complex processes that, as far as possible, heal and rebuild damaged tissue. It can also be defined as the body's response to hystic damage, or injury that enters vascular, humoral and cellular nervous reactions at the injured site.
  • Inflammation is primarily a protective response, the ultimate goal of which is to rid the body of the initial cause of cell injury. It is the reaction of the blood vessels, which gives rise to the accumulation of fluid and leukocytes in the extravascular tissues.
  • a primary route by which the innate immune system copes with infections and tissue injury is by stimulating acute inflammation, which is the accumulation of leukocytes, plasma proteins and fluid derived from blood in infected or damaged extravascular tissue.
  • Topical corticosteroids have anti-inflammatory, antipruritic, and vasoconstrictive properties. Topical corticosteroids act as anti-inflammatory agents through various mechanisms including decreased mast density, decreased chemotaxis and activation of eosinophils, decreased production of atokines by lymphbdtos, monodtos, mastodtos and eosinophils, and inhibition of Arachidido acid metabolism.
  • Betamethasone is a steroidal anti-inflammatory that has a marked anti-inflammatory activity, this is due to the stabilization of the lysosomal membrane, which prevents the extracellular release of the mediators of inflammation.
  • Betamethasone as is characteristic for corticosteroids, is absorbed through the skin, reversibly binds to plasma proteins, and metabolizes to both hepatic and extra-hepatic sites and results in mostly inactive and excreted metaboles. almost completely after 72 hours.
  • Betamethasone has the following impurities: 9-RIuoto-11b, 17, 21-trihydroxl ⁇ iep-methylpregna-1, 4-dleno-3, 20-dione (impurity A), 9-Fluoro-11b, 21-dlhldroxM6B- metll-3, 20-dioxopregna-1, 4-dien-174 propanoate (impurity B), d-fluoro-11 b, 17-dihydroxy-16b-thb # I-3, 20-d-oxopregna-1, 4- dien-21 -yl propanoate (impurity C), 21 - (AcetMoxy) -9-fluoro-11 b-hydroxy-l 6b-methyl-3.
  • Indomethadna is a derivative of indolacetic acid, it is a potent inhibitor of prostaglandin synthesis that provides it with analgesic and anti-inflammatory efficacy, by inhibiting ddomrogenase blocking the arachidonic acid cascade, thus reducing the formation of prostaglandin known for its wide participation in the inflammatory process.
  • Indomethadna has an effect as an analgesic due to peripheral action due to the inhibition of prostaglandin synthesis, as an antirheumatic due to the decrease in the production of rheumatoid factor IgM, however, it does not affect the progressive course of rheumatoid arthritis, it only acts by mechanisms analgesics and anti-inflammatories and as antipyretic by central action on the hypothalamic center that regulates body temperature.
  • the Indomethadna has the following impurities: 4-Addo dorobenzok »(Impurity A); 5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetic acid (Impurity B); 4-doro-N- (4-methoxyphenyl) benzamide (Impurity C); [1- (2-dorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-indole-3-iM H] acetic (Impurity D); (1- (3- dorobenzoyl) -5-methoxy-2-methiMndol-3-iH H] acetic (Impurity E); 4-Chloro-N (4-dorobenzoyl) -
  • compositions for topical administration comprising the drugs betamethasone and indomethana either in combination or individually, as described in MX307966, JP58004713, JP61229824 and JP61229824.
  • compositions described in JP58004713, JP61229824 and JP61229824 define independent systems that do not solve the solubility of the two active ingredients when preparing the same composition with said combination.
  • compositions described in patent MX307966 comprise betamethasone, indomethana, carbopd 940, propylene glycol, eucalyptus !, mental, pofisorbate 20, tris-amino.
  • EDTA disodium, ethyl alcohol, water and ethomeen, however, in practice, these compositions present stability problems both in their physical and chemical characteristics.
  • compositions which, in addition to allowing the preparation of a formulation in which, in addition to the two active agents being soluble or partially soluble (betamethasone and Indomethana), maintain a short, medium stability and long-term, to obtain a quality and safe product for application to a patient.
  • the object of the present invention is to provide stable topical pharmaceutical composition
  • a further object of the present invention is to provide stable topical pharmaceutical composition comprising betamethasone and Indomethana such that said composition maintains a content of betamethasone and Indomethadna of at least 95% in the titration test ⁇ , then maintaining the composition under temperature conditions and humidity according to an accelerated or long-term stability study.
  • the physical properties such as appearance, viscosity, pH, microbial limits and content of degradation product are preserved within the acceptance parameters.
  • FIGURE 1 Chromatogram. Chromatographic analysis of the commercial product indomethacin-betamethasone, identification of the assets indomethane (peak 10), betamethasone (peak 11), impurity A of indomethane 4-Chlorobenzoic acid ((Tico 1), impurity B of indomethacin 5-methoxy mlacetic acid (peak 5).
  • FIGURE 2 Mass spectrum. Identification of impurity A of Indomethadna 4- Chlorobenzoic acid. molecular mass (daltons) 158.1 in the reference product.
  • FIGURE 3 Mass spectrum. Identification of the indimethane fimethoxy tindolacetic acid impurity B, molecular mass (daltons) 218.0 in the reference product.
  • FIGURE 4 A Ccomalogram of analysis of the reference product indomethatin-betamethasone. B: identification of betamethasone impurities
  • FIGURE 5 A Chromatogram of analysis of the composition of the invention, indomethana-betamethasone. B: identification of betamethasone impurities
  • FIGURE 6 Chromatogram. Chromatographic analysis of the commercial product indomethacin-betamethasone, quantification of the impurity A of indomethana 4- Ckwobenzoic acid and impurity B of indomethana 5-methoxy indoletic acid after 3 nies of stability.
  • the present invention corresponds to a stable topical pharmaceutical composition
  • a stable topical pharmaceutical composition comprising betamethasone or its pharmaceutically acceptable salts, indomethane or its pharmaceutically acceptable salts and a pharmaceutically acceptable expectant, characterized in that the composition is essentially free of 4-dorobenzoic acid (Impurity
  • free or substantially Udder as used in the present invention indicate the content of not more than 0.5% or the exclusion of the elements mentioned as degradation compounds and / or the optional induction of other excipients of a similar nature or different, that the properties of the referred composition do not change substantially.
  • 'Stable topical pharmaceutical composition refers to a composition that is prepared by the active ingredients and additionally includes excipients, vehicles or other pharmaceutically acceptable additives accepted by the corresponding health authorities; said composition is in a semi-solid or liquid state.
  • the pharmaceutical composition is in the form of a cream, suspension, solution, lotion or gel, where the active principles are dispersed, solubilized and / or emulsified in a total or pardal way, such that it maintains its chemical and physical stability during your storage.
  • pharmaceutically acceptable excipient corresponds to one or more pharmacologically inactive components such as diluents, viscose, emollients, pH modifying agents, antioxidants, flavoring agents, co-solvents, electron trapping agents, vehicles, lubricants, emulsifiers.
  • pharmaceutically acceptable excipient * or excipient includes the use of one or more of one of these pharmacologically inactive components.
  • the present invention provides a stable topical pharmaceutical composition, as defined below:
  • the composition comprises the beta-methasone bulky antiinfla and their pharmaceutically acceptable salts; Indomethadna and its pharmaceutically acceptable salts; and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition is essentially 4-dorobenzoic acid Mbre; and 5-methoxy-2-methyl-3-indolacetic acid.
  • the 4-dorobenzoic acid is an impurity obtained by degradation of the indomethane substance, this impurity is not obtained during the synthesis process of said substance, obtaining the 4-dorobenzoic acid can be favored by the hydrolysis of indomethane. It can be caused by the influence of other substances when putting them in contact.
  • the 4-dorobenzoic acid has a molecular weight of 156.57 g / mol and a linear formula 4- (CI) C 6 H4COOH. This compound was identified by mass coupled liquid chromatography as observed in Figure 1, in peak 1, which is ratified by the mass spectrum in figure 2.
  • 5-methoxy-2-methyl-3 Indoleacetic acid is an impurity obtained by degradation of the indomethane substance, has a molecular weight of and a linear formula CiaHiaNOa.
  • This compound was identified by mass coupled liquid chromatography as observed in Figure 1, at peak 6, which is ratified by the mass spectrum figure 3.
  • a stable topical pharmaceutical composition of betamethasone and Indomethadna in combination with pharmaceutically acceptable ex-ingredients essentially TRIS-free and ethofeen is capable of keeping the degradation products relative to total degradation products below 2.0% and for individual breakdown products, not more than 0.5% after storage for 1 to 3 months at a temperature of approximately 40 ° C with a relative humidity of 75%, is dedr, the stable topical pharmaceutical composition object of the present invention, it retains the properties of its active ingredients, even after subjecting it to stress conditions. Additionally, the composition in the form of a finished product maintains its physicochemical characteristics required for its correct administration.
  • the present invention provides topical pharmaceutical compositions, which have better stability when compared with conventional formulations such as those described in the MX307966 patent.
  • betamethasone corresponds to one of the active principles contained in the composition, including its pharmaceutically acceptable salts, such as betamethasone dipropionate and / or betamethasone phosphate and / or betamethasone acetate and / or valerate betamethasone.
  • the stable topical pharmaceutical composition comprises betamethasone in a therapeutically acceptable amount, this being a pharmaceutically acceptable concentration of 10-100 mg per 100 g based on the total weight of the composition. In a preferred embodiment it contains at least 0.05% betamethasone or its pharmaceutically acceptable salts.
  • indomethane corresponds to one of the active principles contained in the composition, including its pharmaceutically acceptable salts.
  • the stable topical pharmaceutical composition comprises indomethane in a therapeutically acceptable amount, this being a pharmaceutically acceptable concentration of 100-1000 mg per 100 g based on the total weight of the composition. In a preferred embodiment it contains at least 0.5% of I ndomethadna or its pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutically acceptable exppientes are selected from the following group: a preservative, a co-solvent, an antioxidant, a buffer system, a chelating agent, a viscous agent, a flavoring agent, an alkalinizing agent. a wetting or dispersing agent and the combinations of the memos.
  • the topical pharmaceutical composition stable in a semi-solid or liquid state has a pH of 3.0 to 7.0, which is stabilized by means of a "suitable pH regulating system” or “buffer system *, which comprises one or more regulating agents of pH or an acid / base conjugate, in a concentration sufficient to achieve or maintain a pH of 3.0 9
  • the pH regulating system is selected from the following group: sodium cftricoteitrate acid, acetate / acetic acid, phosphate / phosphoric, maleate / maWco, or combinations thereof.
  • the topical pharmaceutical composition stable in the sentisolid state comprises 0.5% to 2.0% of a viscosifying agent selected from the following group: carfaomer, aluminum monostearate, gelatin, ghcerite monootoate, gltoerUo palmearate, xanthan gum, carboxymethylcellulose , hydroxyethyl cellulose, alginic acid, ketostearyl alcohol, colloidal silicon dioxide, or combinations thereof.
  • a viscosifying agent selected from the following group: carfaomer, aluminum monostearate, gelatin, ghcerite monootoate, gltoerUo palmearate, xanthan gum, carboxymethylcellulose , hydroxyethyl cellulose, alginic acid, ketostearyl alcohol, colloidal silicon dioxide, or combinations thereof.
  • the stable topical pharmaceutical composition in a semi-solid state comprising 0.005% to 0.1% of a chelating agent selected from the following group: disodium edetate, citric acid monohydrate, edetic acid, mallco acid, all penthetics, and / or combinations thereof.
  • a chelating agent selected from the following group: disodium edetate, citric acid monohydrate, edetic acid, mallco acid, all penthetics, and / or combinations thereof.
  • the semi-solid state stable topical pharmaceutical composition comprises 1.0% to 8.0% of an alkalinizing agent selected from the following group: triethanolamine, noiamine diet, monoethanolamine, sodium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, bicarbonate of potassium or sodium, potassium or sodium carbonate, potassium treatment, sodium treatment dihydrate or combinations thereof.
  • an alkalinizing agent selected from the following group: triethanolamine, noiamine diet, monoethanolamine, sodium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, bicarbonate of potassium or sodium, potassium or sodium carbonate, potassium treatment, sodium treatment dihydrate or combinations thereof.
  • the semi-solid state stable topical pharmaceutical composition comprises 0.1% to 1.0% of a preservative selected from the following group: sodium benzoate, benzoic acid, benzyl alcohol, ethyl alcohol, benzalkonium chloride, benzenetonk chloride), butynglycol, butiparaben, calcium acetate, cetrimide, cetypyridinium chloride, dorocresol, doroxylenol, cresol, etüparaben, metiparaben, phenol, phenoxyethanol, potassium sorbate, propionic acid, propylparaben, sodium acetate, sodium benzoate, sodium sulfite, sodium, sodium propionate or combinations thereof.
  • a preservative selected from the following group: sodium benzoate, benzoic acid, benzyl alcohol, ethyl alcohol, benzalkonium chloride, benzenetonk chloride), butynglycol, butiparaben, calcium acetate, cetrimide,
  • the semi-solid state stable topical pharmaceutical composition comprises 5.0% to 25.0% of a co-solvent selected from the following group: pooxylated castor oil, alcohol, glycerin, polyethylene glycol, almond oil, benzyl alcohol, benzoate benzyl, butylene glycol, corn oil, dimethyl sulphoxide, ethyl acetate, isopropyl alcohol, isopropyl myristate, isoprapyl palmitate, medium-chain triglycerides, mineral oil, OctUdodecanol, peanut oil, safflower oil, soybean oil, sunflower oil, or combinations thereof.
  • a co-solvent selected from the following group: pooxylated castor oil, alcohol, glycerin, polyethylene glycol, almond oil, benzyl alcohol, benzoate benzyl, butylene glycol, corn oil, dimethyl sulphoxide, ethyl acetate, isopropyl alcohol, isopropyl myr
  • the semi-stable state topical pharmaceutical composition comprises 0.01% to 1.0% of an antioxidant selected from the following group: sodium metabisulMo, potassium metabisulphite, alpha tocopherol, asoorbic acid, ascorbiium palmittate, butylated hydroxyanisole, hydroxytoluene butylated, erythorbic acid, malic acid, propionic acid, propyl gallate, or combinations thereof.
  • an antioxidant selected from the following group: sodium metabisulMo, potassium metabisulphite, alpha tocopherol, asoorbic acid, ascorbiium palmittate, butylated hydroxyanisole, hydroxytoluene butylated, erythorbic acid, malic acid, propionic acid, propyl gallate, or combinations thereof.
  • the semi-state stable topical pharmaceutical composition comprises 60% to 90% of a wetting or dispersing agent selected from the following group: purified water, glycerin, ethyl alcohol, polyethylene glycol, almond oil, benzo alcohol, benzoate Benzium, Butylene Glycoli, Corn Oil, Dimethyl Sulfoxide, Ethyl Acetate, Isopropyl Alcohol, Isopropyl Myristate, Isopropyl Palmitate, Medium Chain Triglycerides, Mineral Oil, OctUdodecanol, Peanut Oil, Safflower Oil, Soybean Oil, Sunflower Oil or combinations thereof.
  • a wetting or dispersing agent selected from the following group: purified water, glycerin, ethyl alcohol, polyethylene glycol, almond oil, benzo alcohol, benzoate Benzium, Butylene Glycoli, Corn Oil, Dimethyl Sulfoxide, Ethyl Acetate, Isopropyl Alcohol, Isopropyl Myristate,
  • the topical pharmaceutical composition is stable in a semi-solid state, optionally at least one flavoring agent.
  • the stable topical pharmaceutical composition is essentially TRIS and Ethomeen free with a maximum content of 0.1%, preferably a maximum of 0.01% and more preferably a maximum of 0.001%.
  • the presence of the degradation products of Indomethadna in the formulation corresponding to the comparison commercial product was identified, this formation of the degradation products may be due to potentiated hydrolysis reactions by the presence of the compounds TRIS and Ethomeen (Potiethoxylated Amine).
  • reducing agents for example, sodium metabisulfite, potassium metabisulfite, alpha tocopherol, ascorbic acid, aacorbik palmitate), butylated hydroxyanisoi, butylated hydroxytoluene, erythorbic acid, malic acid, propionium acid, propyl gallate or combinations thereof.
  • the stable topical pharmaceutical composition is useful for the preparation of drugs for the treatment of acute traumatic processes such as post-traumatic inflammation of tendons, ligaments and joints due to sprains, strains and bruises, as well as localized forms of soft tissue rheumatism. , back pain, bursitis, shoulder-hand syndrome, periarthropathy and localized forms of degenerative rheumatism such as osteoarthritis of the peripheral joints and spinal column.
  • compositions and preparation of the pharmaceutical composition object of the present document illustrate, without limitation, the compositions and preparation of the pharmaceutical composition object of the present document:
  • a formulation prepared with the following components was used as a comparison product: betamethasone, indomethacin, carbopol 940, propHenglicol, eucaMptol, mentoi, polysorbate 20, tris-amino, disodium EDTA, ethyl alcohol, water and Etc meen (polyethoxylated amine), of according to what is described in patent MX307966.
  • the reference composition and the test compositions BI-1-BU were analyzed for the 4-dorobenzoic compounds and 5-methoxy-2-methyl-3-indolacetic acid, by means of liquid chromatography coupled to mass spectrometry ( Figure 6). obtaining the following:

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Abstract

La presente invención corresponde a una composición farmacéutica tópica estable que comprende betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables, indometacina o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable, la cual se caracteriza porque la composición está esencialmente libre de 4-ácido clorobenzoico; y 5-metoxi-2-metil-3-ácido indolacético.

Description

COMPOSICIÓN TÓPICA ESTABLE
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención corresponde a una composición farmacéutica tópica estable que comprende betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables, indometadna o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable, la cual se caracteriza porque te composición está esencialmente libre de 4-átido dorobenzoico; y 5-meto»- 2-metH-3-ácido indolacético.
ANTECEDENTES
La inflamación es la reacción del tejido vivo vascu lanzado a una agresión local. Es un proceso complejo, que se presenta como respuesta tanto a infecciones como a una diversidad de estímulos generadores de lesión tisú lar (traumáticos, tóxicos, isquémicos, autoin muñes, etcétera). Sirve para destruir, diluir o aislar el agente lesivo y a su vez porte en marcha una serie de complejos procesos que en la medida de lo posible curan y reconstruyen el tejido daflado. Puede definirse también como la respuesta del organismo al da rio hlstico, o lesión que éntrate reacciones nerviosas vasculares, humorales y celulares en el sitio lesionado.
La inflamación es fundamentalmente una respuesta de carácter protector, cuyo objetivo final es librar al organismo de la causa inicial de la lesión celular. Es la reacción de los vasos sanguíneos, que da lugar a la acumulación de liquido y leucocitos en los tejidos extravasculares.
Según su duración puede ser aguda y crónica. La aguda de evolución breve, con una duración que oscila entre minutos, horas y pocos días, sus características principales son la exudación de líquido de proteínas plasmáticas y la migración de leucocitos. La inflamación crónica tiene una duración mayor y se caracteriza histológicamente por la presencia de Knfodtos y necrófagos, la proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisú lares.
Una vía principal por la que el sistema inmunitario innato se enfrenta a las Infecciones y a la lesión tisular es estimulando la inflamación aguda, que es la acumulación de leucocitos, proteínas plasmáticas y líquido derivados de la sangre en un tejido extravascular infectado o dallado.
Los corticosteroides tópicos tienen propiedades anti inflamatorias, antipruriticas y vasoconstrictoras. Los corticosteroides tópicos actúan como agentes anti inflamatorios mediante varios mecanismos incluyendo disminución en la densidad de mastodtos, disminución de la quimiotaxis y de la activación de eosinófilos, disminución de la producción de atocinas por parte de los linfbdtos, monodtos, mastodtos y eosinófilos e inhibición del metabolismo del ácido araquidórtco.
La betametasona es un anti inflamatorio esteroideo que tiene una actividad antiinflamatoria marcada, esto se debe a la estabilización de la membrana lisosomal, que impide la liberación extracelular de los mediadores de la inflamación.
B grado de absorción de la betametasona aplicado tópicamente no ha sido asociado a efectos adversos dioicamente significativos cuando se utiliza de acuerdo a las indicaciones. La betametasona, como es característico para los corticosteroides, se absorbe a través de la piel, se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas y se metabdiza tanto en sitios hepáticos como extra hepáticos y da como resultado meta bol ¡tos en su mayoría inactivos y se excretan casi completamente a las 72 horas.
La Betametasona, presenta las siguientes impurezas: 9-RIuoto-11b, 17, 21-trihidroxl· iep-metilpregna-1 , 4-dleno-3, 20-diona (impureza A), 9-Fluoro-11b, 21-dlhldroxM6B-metll-3, 20- dioxopregna-1 , 4-dien-174 propanoato (impureza B), d-fluoro-11 b, 17-dihidroxi-16b-thb#I-3, 20- d¡oxopregna-1 ,4-dien-21 -yl propanoato (impureza C), 21 -(AcetMoxi)-9-fluoro-11 b-hidroxi-l 6b- metil-3. 20-dioxopregna-1 , 4-dien-17-il propanoato (impureza O), 21-(Acetioxi)-9-fluoro-11 b- hidroxi-16B-metil-3, 20-dioxopregna-1, 4-dien-17-yl propanoato (impureza E), 9-Ooto-11b- hidroxi-ieB-metil-3, 20-dioxopregna-1 , 4-dieno-17, 21 -di il dipropanoato (impureza F), 9-Fluoro- 16b-thbbI·3,204ίocortbVh8-1, 4-dieno-11b, 17 ,21-tri il tri propanoato (impureza G), ba-Bromo- Muoro-11b-IiMGqcM6b·<hbAI-3, 20-dioxopregna-1 ,4-dieno-17, 21-diyl dipropanoato (impureza H) y (11p, 16P)-9-Fluoro-11-hidroxi-16-melil-17, 21-bis(1 oxoprapoxi)-pregn-4-eno-31 20-diona (impureza I).
La indometadna es un derivado del ácido indolacético, es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinae que le proporciona una eficacia analgésica y antiinflamatoria, al Inhibir la ddomdgenasa bloquea la cascada del ácido araquidónjoo, disminuyendo asi la formación de prostaglandinae conocidas por su amplia participación en el proceso inflamatorio. La indometadna tiene un efecto como analgésico por acción periférica debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, como antirreumático por la disminución de la producción del factor reumatoide IgM, sin embargo, no afecta el curso progresivo de la artritis reumatoide, sólo actúa por mecanismos analgésicos y antiinflamatorios y como antipirético por acción central sobre el centro hipotalámico que regula la temperatura corporal.
La Indometadna, presenta las siguientes impurezas: 4-Addo dorobenzok» (Impureza A); 5-Metoxi-2-metil-3-ácido indolacético (Impureza B); 4-doro-N- (4-metoxifenll) benzamida (Impureza C); [1- (2-dorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-indol-3-iM H] acético (Impureza D); (1- (3- dorobenzoil) -5-metoxi-2-metiMndol-3-iH H] acético (Impureza E); 4-Cloro-N (4-dorobenzoil) -
N- (4-metoxifenil) -benzohidrazida (Impureza F); [1- (3,4 didorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-indol- 3-iMH] acético (Impureza G); Metil [(4-dorobenzoil) -5-metoxi-2-metH-indol-3-il-1 H 1-] acetato de etilo (Impureza H); Etil [(4-dorobenzoil) -5-meloxi-2-metil-indol-3-il-1H 1-1 acetato de etito (Impureza I); y, 4-Chtoro-N’-fl1-(4-chlorob6nzoil)-5-metox¡-2-metll-1H-indol-3-yl]acetil]-N-(4- methoxifenll)-benzohidrazida (Impureza J).
Actualmente existen composiciones farmacéuticas para administración tópica que comprenden los fármacos betametasona e indometadna ya sea en combinación o de manera individual, tal y como se describe en las patentes MX307966, JP58004713, JP61229824 y JP61229824.
Las composiciones descritas en los documentos JP58004713, JP61229824 y JP61229824 definen sistemas independientes que no resuelven la solubilidad de los dos prindpios activos al momento de preparar una misma composición con dicha combinación. Por otro lado, las composiciones descritas en la patente MX307966 comprenden betametasona, indometadna, carbopd 940, propilenglicol, eucalipto!, mental, pofisorbato 20, tris-amino. EDTA disódico, alcohol etílico, agua y ethomeen, sin embargo, en la práctica, estas composiciones presentan problemas de estabilidad tanto en sus características físicas como químicas.
Teniendo en cuenta lo anterior, se requieren composiciones farmacéuticas tópicas estables que además de permitir la preparación de una formulación en donde, además de que se encuentren solubles o parcialmente solubles los dos agentes activos (betametasona e Indometadna), mantengan una estabilidad a corto, mediano y largo plazo, para la obtención de un producto de calidad y seguro para su aplicación a un paciente.
OBJETO DE LA INVENCIÓM
El objeto de la presente invención es proporcionar composición farmacéutica tópica estable que comprende betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables, indometacina o sus salee farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable, la cual se caracteriza porque la composición está esencialmente libre de TRIS y EDTA.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composición farmacéutica tópica estable que comprende betametasona e Indometadna tal que dicha composición mantiene un contenido de betametasona e Indometadna, de al menos 95% en la prueba de valoración·, después mantener la composición en condiciones de temperatura y humedad conforme a un estudio de estabilidad acelerada o a largo plazo. Asi mismo, las propiedades de físicas como aspecto, viscosidad, pH, limites microbianos y contenido de producto de degradación se conservan dentro de los parámetros de aceptación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIGURA 1. Cromatograma. Análisis cromatográfico del producto comercial indometacina-betametasona, identificación de los activos indometadna (pico 10), betametasona (pico 11), impureza A de indometadna ácido 4-Clorobenzoico ((tico 1), impureza B de indometadna ácido 5-metoxi mdolácetico (pico 5).
FIGURA 2. Espectro de masas. Identificación de la impureza A de Indometadna ácido 4- Clorobenzoico. masa molecular (daltons) 158.1 en el producto de referencia.
FIGURA 3. Espectro de masas. Identificación de la impureza B de indometadna ácido fimetoxi tndolácetíco, masa molecular (daltons) 218.0 en el producto de referencia.
FIGURA 4. A Ccomalograma de análisis del producto de referencia indometatina- betametasona. B: identificación de las impurezas de betametasona
FIGURA 5. A Cromatograma de análisis de la composición de la invención ¡ndometadna-betametasona. B: identificación de las impurezas de betametasona
FIGURA 6. Cromatograma. Análisis cromatografico del producto comercial indometacina-betametasona, cuantificadón de la impureza A de indometadna ácido 4- Ckwobenzoico e impureza B de indometadna ácido 5-metoxi indolácetico después de 3 nieses de estabilidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención corresponde a una composición farmacéutica tópica estable que comprende betametasone o sus sales farmacéuticamente aceptables, indometadna o sus sales farmacéuticamente aceptables y un exdpiente farmacéuticamente aceptable, la cual se caracteriza porque la composición está esencialmente libre de 4-áddo dorobenzoico (Impureza
A de indometadna); y 5-metoxi-2-metil-3-áddo indolacático (impureza B de indometadna).
Los términos "libre" o "sustancialmente Ubre" tal como se utilizan en la presente invención indican el contenido de no más de 0.5% o la exclusión de los elementos citados cano compuestos de degradación y/o la indusión opcional de otros excipientes de naturaleza similar o diferente, que no cambian sustandalmenteme las propiedades de la composición referida.
‘Composición farmacéutica tópica estable" se refiere a una composición que se prepara mediante los principios activos y adicionalmente incluya excipientes, vehículos u otros aditivos farmacéuticamente aceptables aceptados por las autoridades sanitarias correspondientes; dicha composición se encuentra en estado sem ¡sólido o líquido. En una modalidad preferente, la composición farmacéutica se encuentra en forma de crema, suspensión, solución, loción o gel, en donde los principios activos se encuentran dispersos, solubi tizados y/o emulsionados de forma total o pardal, tal que mantiene estaMktad química y física durante su almacenamiento.
El término“excipiente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente" corresponde a uno o más componentes farmacológicamente inactivos tales como diluyentes, viscosantes, emolientes. agentes modificadores del pH, antioxidantes, -aromatizantes, co-solventes, atrapadores de electrones, vehículos, lubricantes, emulsifantes, agentes ge ideantes, agentes espesantes, agentes mejoradores de la permeabilidad, agentes fijadores, colorantes, opacantes, surfactantos, conservadores, agentes modificadores de la solubilidad y otros excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables que resulten útiles en la preparación de una composición farmacéutica; seguros, no tóxicos y aceptables para uso farmacéutico. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable* o "excipiente" incluye el uso de uno o más de uno de estos componentes farmacológicamente inactivos.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica estable, tal como se define a continuación: La composición comprende los antiinfla matónos betametasona y sus sales farmacéuticamente aceptables; Indometadna y sus sales farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición está esencialmente Mbre de 4-áddo dorobenzoico; y 5-metoxi-2-metil-3-ácido indolacético.
El 4-écido dorobenzoico es una impureza obtenida por degradación de la sustancia indometadna, esta impureza no es obtenida durante el proceso de síntesis de dicha sustancia, la obtención del 4-áddo dorobenzoico se puede ver favorecida por la hidrólisis de la indometadna, misma que puede ser causada por influencia de otras sustancias al ponerlas en contacto. El 4-ác¡do dorobenzoico tiene un peso molecular de 156.57 g/mol y una fórmula lineal 4-(CI)C6H4COOH. Este compuesto fue identificado por cromatografía de líquidos acoplado a masas como se observa en la Figura 1, en el pico 1, mismo que es ratificado por el espectro de masas figura 2. De igual forma, el 5-metoxi-2-metil-3-ácido indolacético es una impureza obtenida por degradación de la sustancia indometadna, tiene un peso molecular de y una fórmula lineal CiaHiaNOa. Este compuesto fue Identificado por cromatografía de líquidos acoplado a masas como se observa en la Figura 1 , en el pico 6, mismo que es ratificado por el espectro de masas figura 3.
Los experimentos realizados de acuerdo con la presente invención mostraron que una composición farmacéutica tópica estable de betametasona e Indometadna en combinación con exdpientes farmacéuticamente aceptables esencialmente libre de TRIS y ethofeen, es capaz de mantener los productos de degradación respecto de productos de degradación totales, por debajo del 2.0 % y respecto de los productos de degradación individuales, de no más del 0.5% después del almacenamiento de 1 a 3 meses a una temperatura de aproximadamente 40°C con una humedad relativa de 75%, es dedr, la composición farmacéutica tópica estable objeto de la presente invención, conserva sustandalmento las propiedades de sus principios activos, incluso después de someterlo a condiciones de estrés. Adicionalmente, la composición en forma de producto terminado mantiene sus características fisicoquímicas requeridas para su correcta administración. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas tópicas miradas, mismas que presentan mejor estabilidad cuando se comparan con formulaciones convencionales como las descritas en la patente MX307966.
En el contexto de la presente invención "betametasona" corresponde a uno de los principios activos contenidos en la composición, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, como pueden ser dipropionato de betametasona y/o fosfato de betametasona y/o acetato de betametasona y/o valerato de betametasona.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable comprende betametasona en una cantidad terapéuticamente aceptable, siendo ésta, una concentración farmacéuticamente aceptable de 10 - 100 mg por cada 100 g basado en el peso total de la composición. En una modalidad preferente contiene ai menos 0.05 % de betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el contexto de la presente invención "¡ndometadna" corresponde a uno de los principios activos contenidos en la composición, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable comprende ¡ndometadna en una cantidad terapéuticamente aceptable, siendo ésta, una concentración farmacéuticamente aceptable de 100 - 1000 mg por cada 100 g basado en el peso total de la composición. En una modalidad preferente contiene al menos 0.5 % de I ndometadna o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, los exdpientas farmacéuticamente aceptables se seleccionan del siguiente grupo: un conservador, un co-sotvente, un antioxidante, un sistema buffer, un agente quelante, un agente viscosante, un agente aromatizante, un agente alcafinizante. un agente humectante o dispersante y las combinaciones de los memos.
En otra modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisólido o liquido, presenta un pH de 3.0 a 7.0, mismo que se estabiliza mediante un "sistema regulador de pH" o "sistema buffer* adecuado, que comprende uno o más agentes reguladores de pH o un conjugado ácido/base, en una concentración suficiente para alcanzar o mantener un pH de 3.0 9
a 7.0. El sistema regulador de pH se selecciona del siguiente grupo: ácido cftricoteitrato de sodio, aceteto/aoético, fosfatos/fosfórico, maleato/maWco o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado sentisólido, comprende 0.5% a 2.0% de un agente viscosante seleccionado del siguiente grupo: carfaómero, monoestearato de aluminio, gelatina, Monootoato de ghcerito, palmüearato de gltoerUo, pdaxámaro, goma xantana, carboximetilceluloea, hidroxietitcelulosa, ácido alglnico, alcohol cetoestearflico, dióxido de siicio coloidal, o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisólido, que comprende 0.005% a 0.1% de un agente queiante seleccionado del siguiente grupo: edetato disódico, ácido cítrico monohidrato, ácido edético, ácido mallco, todo pentétfco, y/o combi naciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisólido, comprende 1.0% a 8.0% de un agente alcaiin izante seleccionado del siguiente grupo: trietanolamina, dieta noiamina, monoetanolamina, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, bicarbonato de potasio o sodio, carbonato de potasio o sodio, cttrato de potasio, dtrato de sodio dihidrato o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisólido, comprende 0.1% a 1.0% de un agente conservador seleccionado del siguiente grupo: benzoato de sodio, ácido benzoico, alcohol bencílico, alcohol etílico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonk), butüenglicol, butiparabeno, acetato de calcio, cetrimida, cloruro de cetüpiridinio, dorocresol, doroxilenol, cresol, etüparabeno, metiparabeno, fenol, fenoxietanol, sórbate de potasio, ácido propionico, propilparabeno, acetato de sodio, benzoato de sodio, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, propionato de sodio o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisólido, comprende 5.0% a 25.0% de un co-solvente seleccionado del siguiente grupo: aceite de ricino poüoxilado, alcohol, glicerina, polieblengücoi, aceite de almendras, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, butüenglicol, aceite de maíz, dimetilsutfóxido, acetato de etilo, alcohol ¡sopropflico, miristato de isopropilo, palmitato de isoprapilo, trigBcéridos de cadena media, aceite mineral, octUdodecanol, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de soya, aceite de girasol o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisMdo, comprende 0.01% a 1.0% de un antioxidante seleccionado del siguiente grupo: metabisulMo de sodio, meta bisulfito de potasio, alfa tocoferol, ácido asoórbico, palmítato de ascorbiio, hidroxianisol butüado, hidroxitolueno butilado, ácido eritórbico, ácido malico, ácido propionico, galato de propilo o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisóMdo, comprende 60% a 90% de un agente humectante o dispersante seleccionado del siguiente grupo: agua purificada, glicerina, alcohol etílico, poiietilenglicol, aceite de almendras, alcohol de bendlo, benzoato de bencio, butilenglicoi, aceite de maíz, dimetilsulfüxido, acetato de etilo, alcohol isopropilico, miristato de isopropilo, palmítato de isopropilo, triglicéridos de cadena media, aceite mineral, octUdodecanol, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de soya, aceite de girasol o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable en estado semisólido, opcionalmente al menos un agente aromatizante.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica tópica estable está esencialmente libre de TRIS y Ethomeen con un contenido máximo de 0.1 %, preferentemente máximo 0.01% y más preferentemente máximo 0.001%.
Como parte del desarrollo de la composición objeto de la presente invención, se identificó la presenda de los productos de degradación de Indometadna en la formulación correspondiente al producto comercial de comparación, esta formadón de los productos de degradación se puede deber a las reacciones de hidrólisis potendalizadas por la presencia de los compuestos TRIS y Ethomeen (Amina Potietoxilada).
A continuación, se presenta el mecanismo de hidrólisis ádda de Indometadna en presencia de TRIS y Ethomeen (Amina Potietoxilada), para la formación de productos de degradación es el siguiente:
Figure imgf000013_0001
Por otra parte, el mecanismo de hidrólisis ádda de indometadna en presencia de EDTA, para la formación de productos de degradación:
Figure imgf000013_0002
Este último, se ve inhibido por la presencia de agentes reductores, por ejemplo, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de aacorbik), hidroxianisoi butüado, hidroxitolueno butüado, ácido eritórbico, ácido málico, ácido propiónioo, galato de propilo o combinaciones de los mismos.
Los productos de degradación de betametasona, que se encuentran en el producto comercial de comparación no se encuentran caracterizados, sin embargo, se tienen identificados por cromatografía de líquidos acoplada a masas; y se demuestra por la presencia de seriales adjuntas a la betametasona con espectros de absorción similares a la misma (Figura 4) y el ‘ descenso del contenido de betametasona cuantificado por el análisis de valoración descritos en el ejemplo 4. De la misma forma fueron identificados los productos de degradación de betametasona del producto de esta invención (Figura S) En una modalidad, la composición farmacéutica tópica estable es útil para la preparación de medicamentos para el tratamiento de procesos traumáticos agudos como Inflamación postraumática de tendones, ligamentos y articulaciones debida a torceduras, distensiones y contusiones, así como en formas localizadas de reumatismo de tejidos blandos, dorsalgias, bursitis, síndrome de hombro-mano, periartropatía y formas localizadas de reumatismo degenerativo como artrosis de las articulaciones periféricas y dé la columna vertebral.
EJEMPLOS
Los ejemplos que se indican a continuación ilustran de manera descriptiva no limitativa, las composiciones y elaboración de la composición farmacéutica objeto del presente documento:
Etemnto l
Composiciones semisólldas Bl-A - Bl-F
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Elemnlo IM
5 Composición comercial
Se utilizó como producto de comparación una formulación preparada con los siguientes componentes: betametasona, Indometacina, carbopol 940, propHenglicol, eucaMptol, mentoi, polisorbato 20, tris-amino, EDTA disódico, alcohol etílico, agua y Etc meen (amina polietoxilada), de acuerdo a lo descrito en la patente MX307966.
0
Ejemplo IV
Estudio de estabilidad acelerada La composición de referencia y las composiciones de prueba BI-1 - Bl-L, fueron almacenadas durante 3 meses a una temperatura de aproximadamente 40°C ± 2°C con una humedad relativa de 75% ± 5% evaluando a los tiempos 0, 1 mes y 3 meses, los parámetros de aspecto, valoración, viscosidad, pH, contenido de conservadores, limites microbianos, productos 5 de degradación individuales e productos de degradación totales.
Figure imgf000016_0001
A continuación, se presentan los resultados para la composición Bl-H a manera de ejemplo, de manera no limitativa:
Figure imgf000017_0001
Eamalo V
Cuantiflcación de Impurezas
La composición de referencia y las composiciones de prueba BI-1 - BU, fueron analizadas respecto de los compuestos 4-áddo dorobenzoico y 5-metoxi-2-metil-3-ácido indolacético, mediante cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas (Figura 6). obteniendo lo siguiente:
Figure imgf000018_0001

Claims

RHVINDtCACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o liquida caracterizada porque comprende: (i) betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables; (ti) indometadna o sus sales farmacéuticamente aceptables; y (iii) un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde, la composición está esencialmente libre de 4 ácido dorobenzoico y 5-metoxi-2-metil-3-ácido indolacético.
2. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o liquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra en una concentración de 10 - 100 mg por cada 100 g basado en el peso total de la composición.
3. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque indometadna o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra en una concentración de 100- 1000 mg por cada 100 g basado en el peso total de la composición.
4. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada parque la composición contiene 4-áddo dorobenzoico en una proporción menor al 0.5%
5. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o liquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene 5-metoxi-2-metil-3-écido indolacético en una proporción menor al 0.5%.
6. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o liquidada conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se mantiene estable por al menos un periodo de 3 meses a una temperatura de aproximadamente 40*C ± 2°C con una humedad relativa de 75% ± 5%.
7. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o liquida caracterizada porque comprende: i. Indometadna o sus sales fannacéuticamente aceptables;
tí. Betametasona o sus sales farmacéuticamente aceptables;
iii. Un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde, la composición está esencialmente libre de TRIS o Ethomeen.
8. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o liquida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición contiene 4-ácido dorobenzoico en una proporción menor al 0.5%
9. Una composición farmacéutica en forma de semisófldo o liquida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición contiene 5-metoxi-2-metil-3-átido
¡ndotacébco en una proporción menor al 0.5%.
10. Una composición farmacéutica en forma de semisófldo o liquida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque se mantiene estable por al menos un periodo de 3 meses a una temperatura de aproximadamente con una humedad relativa
Figure imgf000020_0001
de 75% ± 5%.
11. Una composición farmacéutica en forma de semisólido o liquida de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, útil para la preparación de medicamentos para el tratamiento de procesos traumáticos agudos como inflamación postraumática de tendones, ligamentos y articulaciones debida a torceduras, distensiones y contusiones, asi como en formas localizadas de reumatismo de tejidos Mandos, dorsalgias, bursit», síndrome de hombro- mano, periartropatia y formas localizadas de reumatismo degenerativo como artrosis de las articulaciones periféricas y de la columna vertebral.
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