WO2020009616A1 - Novel n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions - Google Patents

Novel n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions Download PDF

Info

Publication number
WO2020009616A1
WO2020009616A1 PCT/RU2019/050095 RU2019050095W WO2020009616A1 WO 2020009616 A1 WO2020009616 A1 WO 2020009616A1 RU 2019050095 W RU2019050095 W RU 2019050095W WO 2020009616 A1 WO2020009616 A1 WO 2020009616A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
oxo
phenylpyrrolidin
phenyl
pyrrolidone
Prior art date
Application number
PCT/RU2019/050095
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to EA202190185A priority Critical patent/EA202190185A1/en
Publication of WO2020009616A1 publication Critical patent/WO2020009616A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

Proposed are novel compositions containing N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one additional compound selected from the group containing 4-phenyl pyrrolidone-2,2-(2-oxo-4-phenyl pyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl-2-(2-oxo-4-phenyl pyrrolidin-1-yl) acetate, and optical isomers thereof, said compositions having lower hygroscopicity and greater stability than the known substance fonturacetam; as well as a pharmaceutical formulation based on said composition and a drug based on said pharmaceutical formulation.

Description

Новые составы ]Ч-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона  New Formulations] H-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико- фармацевтической промышленности, а именно к новым составам, содержащим N- карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фонтурацетам) и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтической композиции на основе упомянутых составов и лекарственному средству на основе упомянутой фармацевтической композиции. The invention relates to the field of medicine, pharmacology and the pharmaceutical industry, and in particular to new compositions containing N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (phenylpiracetam) and at least one additional compound selected from the group consisting of 4 -phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate and their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts, a pharmaceutical composition based on said formulations; and a drug based on said uta pharmaceutical composition.
Ноотропы, или нейрометаболические стимуляторы, - лекарственные средства, предназначенные для оказания специфического воздействия на высшие психические функции мозга. Считается, что ноотропы способны стимулировать умственную деятельность, активизировать когнитивные функции, улучшать память и увеличивать способность к обучению. Предполагается, что ноотропы увеличивают устойчивость мозга к разнообразным вредным воздействиям, таким как чрезмерные нагрузки или гипоксия.  Nootropics, or neurometabolic stimulants, are drugs designed to provide a specific effect on the higher mental functions of the brain. Nootropics are believed to be able to stimulate mental activity, activate cognitive functions, improve memory and increase learning ability. Nootropics are thought to increase brain resistance to a variety of harmful effects, such as excessive stress or hypoxia.
К ноотропным лекарственным средствам нового поколения относится препарат с МНН фонтурацетам (1Ч-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон), который зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. В отличие от других ноотропных лекарственных средств он имеет наиболее широкий спектр фармакологической активности [Патент РФ N° 2539375, опубл. 20.01.2015].  A new generation of nootropic drugs includes the drug with INN phthturatetam (1CH-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone), which was registered and approved for industrial production by the Russian Ministry of Health in 2003. Unlike other nootropic drugs, it has the most a wide range of pharmacological activity [RF Patent N ° 2539375, publ. 01/20/2015].
Фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) давно и прочно зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения заболеваний ЦНС различного генеза, особенно связанных с сосудистыми заболеваниями и нарушениями обменных процессов в мозге, интоксикацией (в частности, при посттравматических состояниях и явлениях хронической цереброваскулярной недостаточности), сопровождающихся ухудшением интеллектуально-мнестических функций, снижением двигательной активности; лечения невротических состояний, проявляющихся вялостью, повышенной истощаемостью, снижением психомоторной активности, нарушением внимания, ухудшением памяти; лечения нарушений процесса обучения; лечения психоорганических синдромов, проявляющихся интеллектуально-мнестическими нарушениями и апатико-абулическими явлениями, а также вялоапатических состояний при шизофрении; лечения судорожных состояний; лечения ожирения (алиментарно- конституционального генеза); профилактики гипоксии, повышения устойчивости к стрессу; коррекции функционального состояния организма в экстремальных условиях профессиональной деятельности с целью предупреждения развития утомления и для повышения умственной и физической работоспособности; коррекции суточного биоритма, при инверсии цикла сон-бодрствование; для лечения хронического алкоголизма (с целью уменьшения явлений астении, депрессии, интеллектуально-мнестических нарушений) [Статья «Фенотропил», Справочник лекарственных препаратов, Интернет- сайт «Регистр лекарственных средств России» RJsnet.ru, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27l52. htm]. Phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) has long and firmly established itself as an effective drug for the treatment of central nervous system diseases of various origins, especially associated with vascular diseases and metabolic disorders in the brain, intoxication (in particular, in post-traumatic conditions and phenomena chronic cerebrovascular insufficiency), accompanied by a deterioration in intellectual-mnestic functions, a decrease in motor activity; treatment of neurotic conditions, manifested by lethargy, increased exhaustion, decreased psychomotor activity, impaired attention, memory impairment; treatment of learning disorders; treatment psycho-organic syndromes, manifested by intellectual-mnestic disorders and apathetic-abulic phenomena, as well as sluggish apathic states in schizophrenia; treatment of convulsive conditions; treatment of obesity (alimentary-constitutional origin); prevention of hypoxia, increase resistance to stress; correction of the functional state of the body in extreme conditions of professional activity in order to prevent the development of fatigue and to increase mental and physical performance; correction of daily biorhythm, with inversion of the sleep-wake cycle; for the treatment of chronic alcoholism (in order to reduce the phenomena of asthenia, depression, intellectual and mnestic disorders) [Article “Phenotropil”, Drug Directory, Internet site “Register of Russian Medicines” RJsnet.ru, https://www.rlsnet.ru / tn_index_id_27l52. htm].
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фонтурацетам)  carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (phenylpiracetam)
Фонтурацетам обладает выраженным антиамнестическим действием, оказывает прямое активирующее влияние на интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, облегчает процесс обучения, повышает скорость передачи информации между полушариями головного мозга и устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, обладает противосудорожным действием и анксиолитической активностью [Патент РФ N° 2050851, опубл. 27.12.1995]; оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга, стимулирует окислительно- восстановительные процессы, повышает энергетический потенциал организма за счет утилизации глюкозы, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга [Патент РФ N° 2183117, опубл. 10.06.2002]; повышает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в мозге, не влияет на уровень содержания Г АМК, не связывается с GABAA и GABAB рецепторами, не оказывает заметного влияния на спонтанную биоэлектрическую активность мозга; проявляет умеренно выраженный стимулирующий эффект, проявляющийся в отношении двигательных реакций, повышении физической работоспособности, выраженном антагонизме каталептическому действию нейролептиков, а также ослаблении выраженности снотворного действия этанола и гексобарбитала; проявляет адаптогенное действие в повышении устойчивости организма к стрессу в условиях чрезмерных психических и физических нагрузок, при утомлении, гипокинезии и иммобилизации, при низких температурах; стимулирует выработку антител в ответ на введение антигена, что указывает на иммуностимулирующие свойства, но в то же время не способствует развитию гиперчувствительности немедленного типа и не изменяет аллергическую воспалительную реакцию кожи, вызванную введением чужеродного белка; не обладает тератогенными, мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксичными свойствами; имеет низкую токсичность. Phenylpiracetam has a pronounced anti-amnestic effect, has a direct activating effect on the integrative activity of the brain, promotes memory consolidation, improves concentration and mental activity, facilitates the learning process, increases the speed of information transfer between the cerebral hemispheres and the resistance of brain tissue to hypoxia and toxic effects, has anticonvulsant effect and anxiolytic activity [RF Patent N ° 2050851, publ. 12/27/1995]; has a positive effect on metabolic processes and blood circulation of the brain, stimulates redox processes, increases the energy potential of the body due to the utilization of glucose, improves regional blood flow in ischemic areas of the brain [RF Patent N ° 2183117, publ. 06/10/2002]; increases the content of norepinephrine, dopamine and serotonin in the brain, does not affect the level of G AMA, does not bind to GABAA and GABAB receptors, does not significantly affect the spontaneous bioelectric activity of the brain exhibits moderate stimulating the effect manifested in relation to motor reactions, increased physical performance, pronounced antagonism to the cataleptic effect of antipsychotics, as well as weakening the severity of hypnotic effects of ethanol and hexobarbital; exhibits adaptogenic effect in increasing the body's resistance to stress in conditions of excessive mental and physical stress, fatigue, hypokinesia and immobilization, at low temperatures; stimulates the production of antibodies in response to the introduction of antigen, which indicates immunostimulating properties, but at the same time does not contribute to the development of immediate hypersensitivity and does not alter the allergic inflammatory reaction of the skin caused by the introduction of a foreign protein; does not have teratogenic, mutagenic, carcinogenic and embryotoxic properties; has low toxicity.
Умеренный психостимулирующий эффект препарата сочетается с анксиолитической активностью, он улучшает настроение, оказывает некоторый анальгезирующий эффект, повышая порог болевой чувствительности. На фоне приема препарата отмечено улучшение зрения, которое проявляется в увеличении остроты, яркости и полей зрения [Статья «Фенотропил», Справочник лекарственных препаратов, Интернет-сайт «Регистр лекарственных средств России» Rlsnet.ru, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27l52.htm].  The moderate psychostimulating effect of the drug is combined with anxiolytic activity, it improves mood, has some analgesic effect, increasing the threshold of pain sensitivity. While taking the drug, there was an improvement in vision, which manifests itself in an increase in visual acuity, brightness and fields of vision [Article “Phenotropil”, Drug Directory, Internet site “Register of Russian Medicines” Rlsnet.ru, https://www.rlsnet.ru /tn_index_id_27l52.htm].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил- метил-4-фенил-2-пирролидон [Патент РФ N° 2240783, опубл. 27.11.2004].  The prior art pharmaceutical composition having nootropic activity, including N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone as the active substance [RF Patent N ° 2240783, publ. November 27, 2004].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием, в виде раствора для инъекций, содержащая фонтурацетам и воду для инъекций, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 2-гидроксипропил-Р- циклодекстрин [Патент РФ N° 2414898, опубл. 27.03.2011].  The prior art pharmaceutical composition having a nootropic effect, in the form of a solution for injection, containing phenylpiracetam and water for injection, characterized in that it additionally contains 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin [RF Patent N ° 2414898, publ. 03/27/2011].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала 1Ч-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 и воду для инъекций [Патент РФ JVfe 2524651, опубл. 27.07.2014].  The pharmaceutical composition in the form of a solution for injection with nootropic activity is known, characterized in that it includes, as an active principle, 1CH-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, 200 / 0.5 hydroxyethyl starch and water for injection as excipients [RF patent JVfe 2524651, publ. 07/27/2014].
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая -карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и вспомогательные компоненты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных компонентов моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты [Патент РФ N° 2560691, опубл. 20.08.2015]. The prior art pharmaceutical composition in the form of tablets containing β-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and auxiliary components, characterized in that it contains as auxiliary components lactose monohydrate, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and a stearic acid salt [RF Patent N ° 2560691, publ. 08/20/2015].
Из уровня техники также известен состав (К8)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетамида, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, способ получения фармацевтической субстанции, отличающийся тем, что полученное сырье подвергают очистке, кристаллизации, стабилизации путем обработки состава деминерализованной водой и изотермической кристаллизации из пропанола с последующей сушкой, что обеспечивает увеличение эффективности, безопасности, стабильности и широты терапевтического применения [Патент РФ N° 2480214, опубл. 27.04.2013].  The prior art also knows the composition of (K8) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide having modulating activity with a commensurate effect, a method for producing a pharmaceutical substance, characterized in that the obtained raw material is subjected to purification, crystallization, stabilization by processing the composition with demineralized water and isothermal crystallization from propanol, followed by drying, which increases the efficiency, safety, stability and breadth of therapeutic use [RF Patent N ° 2480214, publ. 04/27/2013].
При этом известны аналоги фонтурацетама 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)уксусная кислота и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат, которые являются активаторами когнитивных функций [US4144246, опубл. 13.03.1979].  At the same time, analogues of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid and ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate, which are activators of cognitive functions, are known [US4144246, publ. 03/13/1979].
Известно также соединение 4-фенилпирролидон-2, являющееся структурно родственным фонтурацетаму, однако его биологическая активность не описана.  The compound 4-phenylpyrrolidone-2 is also known, which is structurally related to phenylpiracetam, but its biological activity is not described.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новые составы, включающие фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4- фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту и этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат, имеют лучшие свойства, чем субстанция-порошок фонтурацетама, используемый в фармацевтической промышленности в настоящее время, и выбранный авторами настоящего изобретения в качестве прототипа. The inventors of the present invention unexpectedly found that new formulations comprising phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and at least one additional compound selected from the group consisting of 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2- oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid and ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate have better properties than the substance-powder of fonthuracetam currently used in the pharmaceutical industry, and selected by the authors of the present invention as a prototype.
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)уксусная кислота  2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетат
Figure imgf000006_0001
ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate
Figure imgf000006_0001
4-фенилпирролидон-2  4-phenylpyrrolidone-2
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения. The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).  "Medicinal beginning" (drug substance, medicinal substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product (means )
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.  “Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новый состав -карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислот, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органический и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”// J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. "Pharmaceutical composition" means a composition comprising a new composition of β-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents carriers, excipients, dispensers, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, anti akterialnye agents, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and proportions of which depend on their nature, mode of administration and dosage formulations. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth, as well as other pharmaceutically acceptable surfactants, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as benzyl alcohol, urotropin, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, chlorobutanol, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzetonium and their pharmaceutically acceptable salts and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, such as hydrophilic polymer release retardants, for example, cellulose derivatives, polyethylene oxide, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, alginates, carbomers, hydrophobic release retardants, such as glyceryl, aluminum monostearate. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, buffers, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Various organic and inorganic acids, such as malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, and sorbic acids, can be used to adjust the pH. Examples of dispersing agents and distributing agents are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, colloidal silicon dioxide, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms. “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds, or obtained on purpose. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al, “Pharmaceutical Salts” // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19) . Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, негигроскопичного, хорошо растворимого, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, препаративного состава фонтурацетама ( -карбамоил-метил-4-фенил-2- пирролидона). Стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное соединение и композиции, включающие его, должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости). It is an object of the present invention to provide a storage stable, non-hygroscopic, readily soluble, economically feasible, industrially feasible, preparative formulation of phthuratsetam (β-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone). Solid stability and shelf life of active components are very important factors. The drug compound and compositions comprising it must be able to be stored for significant periods of time without showing a significant change in the physicochemical properties of the active component (for example, its chemical composition, density, hygroscopicity and solubility).
Таким образом, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что присутствие 4- фенилпирролидона-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, или их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей, в субстанции фонтурацетама улучшает некоторые свойства субстанции фонтурацетама.  Thus, the inventors unexpectedly found that the presence of 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl ) acetate, or their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts, in the substance of fonthuracetam improves some properties of the substance of fonthuracetam.
Технические результаты настоящего изобретения:  Technical results of the present invention:
- повышение стабильности (времени хранения) состава согласно настоящему изобретению по сравнению с прототипом;  - improving the stability (storage time) of the composition according to the present invention in comparison with the prototype;
- повышение скорости растворения состава по сравнению с прототипом;  - increasing the dissolution rate of the composition compared to the prototype;
- снижение гигроскопичности состава по сравнению с прототипом;  - a decrease in the hygroscopicity of the composition compared to the prototype;
- расширение арсенала средств, обладающих ноотропной активностью;  - expansion of the arsenal of funds with nootropic activity;
- повышение активности заявленного состава по сравнению с прототипом.  - increased activity of the claimed composition in comparison with the prototype.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием состава, обладающего ноотропной активностью, включающего -карбамоилметил-4- фенил-2-пирролидон (фонтурацетам) и по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4- фенилпирролидин- 1 -ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирроли-дин- 1 - ил)ацетат и/или их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли, причем упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25% до 20,00%, и/или 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве не более 20,00% мае и/или этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве не более 20,00% мае.  The problem is solved, and the technical result is achieved by the creation of a composition having nootropic activity, including β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (phenylpiracetam) and at least one additional compound selected from the group comprising 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate and / or their optical isomers and / or their pharmaceutically acceptable salts, wherein said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.25% to 20.00%, and / or 2- (2-oxo- 4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of not more than 20.00% May and / or ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount of not more than 20.00% May.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:  According to preferred embodiments, the specified technical result is also achieved by the fact that:
- дополнительное соединение представляет собой 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25 до 1,00% мае.;  - the additional compound is 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.25 to 1.00% in May .;
- упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,30 до 0,60% мае.; - упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,50 до 0,60% мае.; - said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.30 to 0.60% in May .; - said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of 0.50 to 0.60% in May .;
- дополнительное соединение представляет собой 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)уксусную кислоту в количестве от 0,01 до 1,00% мае.;  - the additional compound is 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of from 0.01 to 1.00% May .;
- упомянутый состав содержит 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,50% мае.;  - said composition contains 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of from 0.10 to 0.50% May .;
- упомянутый состав содержит 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,20% мае.;  - said composition contains 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of from 0.10 to 0.20% May .;
дополнительное соединение представляет собой этил-2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,01 до 1,00% мае.;  the additional compound is ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount of from 0.01 to 1.00% May .;
- упомянутый состав содержит этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,50% мае.;  - said composition contains ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount of from 0.10 to 0.50% May .;
- упомянутый состав содержит этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,20% мае.  - said composition contains ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount of from 0.10 to 0.20% May.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, причем упомянутая композиция содержит в терапевтически эффективном количестве любой вышеупомянутый состав и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.  The task is also carried out, and the technical result is achieved by creating a pharmaceutical composition having nootropic activity, and said composition contains in a therapeutically effective amount any of the aforementioned composition and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием лекарственного средства, обладающего ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в терапевтически эффективном количестве любой вышеупомянутый состав или вышеупомянутую фармацевтическую композицию.  The task is also carried out, and the technical result is achieved by the creation of a drug having nootropic activity in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, said agent containing in a therapeutically effective amount any of the aforementioned composition or the aforementioned pharmaceutical composition.
Предметом данного изобретения также является новая фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, которая содержит терапевтически эффективное количество упомянутого состава, включающего фонтурацетам и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4- фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, и по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. The subject of the invention is also a new pharmaceutical composition having nootropic activity, which contains a therapeutically effective amount of said composition, including phenylpiracetam and at least one additional compound selected from the group consisting of 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo -4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate and their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с составом, включающим фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4- фенилпирролидин- 1 -ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 - ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов. Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with a composition comprising phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and at least one additional compound selected from the group consisting of 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo-4- phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1 - yl) acetate and their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts, the present invention may include other active substances, including those having activity, provided that they do not cause unwanted effects.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.  If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.  The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, in particular, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents are used in oral forms ; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
Предметом данного изобретения также является лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или раствора для инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в терапевтически эффективном количестве состав, включающий фонтурацетам и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4- фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.  The subject of this invention is also a medicament having nootropic activity in the form of tablets, capsules or an injection solution, placed in a pharmaceutically acceptable package containing a therapeutically effective amount of a composition comprising phenylacetam and at least one additional compound selected from the group including 4-phenylpyrrolidon-2, 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate and their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts or a pharmaceutical composition of the present invention.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего новый состав -карбамоилметил-4-фенил-2- пирролидона по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно - 50-300 мг. Поэтому во время получения из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг нового состава -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению, предпочтительно - 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of an agent containing the novel β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition of the present invention in patients may be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, and also depending on age, gender and stage of the patient’s disease, with a daily dose in adults are usually 10-500 mg, preferably 50-300 mg. Therefore, when obtaining the pharmaceutical composition of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit containing 10-500 mg of the new β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition of the present invention, preferably 50-300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
Представленные ниже примеры осуществления изобретений иллюстрируют, но не ограничивают заявленную группу изобретений.  The following examples of embodiments of the inventions illustrate but do not limit the claimed group of inventions.
Пример 1. Получение фонтурацетама ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона).Example 1. Obtaining phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone).
Синтез целевого продукта осуществляют по методике [Ворона М., Вейнберг Г., Викайнис С., Кузнецов Е., Лебедев А., Пономарёв Ю., Чернобровый А., Звейниеце Л., Дамброва М. Новые методы синтеза 2- [(4-К)-2-оксо-4-фенилпирролидин-1 -ил] ацетамида ((К)-фенотропила). ХГС. 2012. Т. 48. N° 5. С. 775 - 778], в которой использована способность N-алкилированных эфиров 4-аминомасляной кислоты циклизоваться в N- алкилпирролидин-2-оны. The synthesis of the target product is carried out according to the method of [Crow M., Weinberg G., Vikainis S., Kuznetsov E., Lebedev A., Ponomarev Yu., Chernobrovy A., Zvejniece L., Dambrova M. New synthesis methods 2- [(4 -K) -2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl] acetamide ((K) -phenotropyl). HCG. 2012. T. 48. N ° 5. P. 775 - 778], in which the ability of N-alkylated 4-aminobutyric acid esters to cyclize to N-alkylpyrrolidin-2-ones was used.
К раствору 7,50 г (27,6 ммоль) гидрохлорида н-бутилового эфира 4-амино-З- фенилмасляной кислоты и 5,61 г (30,3 ммоль) иодацетамида в 150 мл ДМФА добавляют 19,07 г (82,8 ммоль) K3R04Ή20 и 10 г молекулярных сит 4Ά. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха.  To a solution of 7.50 g (27.6 mmol) of 4-amino-3-phenylbutyric acid n-butyl ester hydrochloride and 5.61 g (30.3 mmol) of iodoacetamide in 150 ml of DMF was added 19.07 g (82.8 mmol) K3R04Ή20 and 10 g of molecular sieves 4Ά. The resulting suspension was stirred at room temperature for 24 hours, filtered, the filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Для проведения циклизации полученный в остатке н-бутиловый эфир 4- карбамоилметиламино-3-фенилмасляной кислоты растворяют в 150 мл толуола, к раствору добавляют 2 г (8,68 ммоль) K3R04Ή20 и 0,05 г (0,15 ммоль) Bu4NBr. Суспензию кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают досуха, осадок промывают водой обессоленной, охлажденной до температуры от 0 до 5°С. Влажный -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон сушат при температуре от 60 до 65°С до потери в массе при высушивании не более 0,5%. Конечный продукт очищают от примесей колоночной хроматографией. Выход 3,55 г (63%). Т. ил. для рацемического продукта 129-130 °С. Пример 2. Определение содержания 4-фенилпирролидона-2, 2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетата в составе фонтурацетама. To carry out cyclization, the 4-carbamoylmethylamino-3-phenylbutyric acid n-butyl ester obtained in the residue is dissolved in 150 ml of toluene, 2 g (8.68 mmol) of K3R04Ή20 and 0.05 g (0.15 mmol) of Bu4NBr are added to the solution. The suspension is refluxed for 2 hours, cooled, filtered, the filtrate is evaporated to dryness, the precipitate is washed with demineralized water, cooled to a temperature from 0 to 5 ° C. Wet-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is dried at a temperature of from 60 to 65 ° C until the mass loss upon drying is not more than 0.5%. The final product is purified from impurities by column chromatography. Yield 3.55 g (63%). T. ill. for the racemic product 129-130 ° C. Example 2. Determination of the content of 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid and ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in the composition of fonthuracetam .
Состав фонтурацетама исследовали на содержание 4-фенилпирролидона-2, 2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетата методом ВЭЖХ с использованием стандартов.  The composition of the phenylpiracetam was studied for the content of 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid and ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate by HPLC with using standards.
Подвижная фаза (ПФ) А. 1,0 мл трифторуксусной кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, прибавляют 500 мл воды для хроматографии и перемешивают, затем доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и дегазируют любым удобным способом.  Mobile phase (PF) A. 1.0 ml of trifluoroacetic acid is placed in a 1000 ml volumetric flask, 500 ml of chromatography water are added and stirred, then the volume of the solution is chromatographed with water for chromatography and degassed in any convenient way.
Срок годности раствора 1 мес.  The shelf life of the solution is 1 month.
Подвижная фаза (ПФ) В. Ацетонитрил для хроматографии.  Mobile phase (PF) B. Acetonitrile for chromatography.
Испытуемый раствор. Около 750 мг (точная навеска) порошка субстанции фонтурацетама помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 150 мл воды для хроматографии, помещают на ультразвуковую баню и выдерживают в течение 5 мин. Затем после охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата.  Test solution. About 750 mg (accurately weighed) of the powder of the substance fonthuracetam is placed in a volumetric flask with a capacity of 250 ml, dissolved in 150 ml of water for chromatography, placed in an ultrasonic bath and incubated for 5 minutes. Then, after cooling to room temperature, bring the volume of the solution with water for chromatography to the mark and mix. The resulting solution was filtered through a membrane filter with a pore diameter of 0.45 μm, discarding the first 2 ml of the filtrate.
Стандартный раствор (а). Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца фонтурацетама помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и растворяют в 15 мл воды для хроматографии, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают.  Standard solution (a). About 25 mg (accurately weighed) of a standard sample of fonthuracetam is placed in a 25 ml volumetric flask and dissolved in 15 ml of chromatography water, the solution volume is adjusted to the mark with the same solvent and mixed.
Стандартный раствор (Ь). 1,0 мл стандартного раствора (а) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают. Таблица 1. Хроматографические условия Standard solution (b). 1.0 ml of standard solution (a) is placed in a 25 ml volumetric flask, the volume of the solution is adjusted to the mark with water for chromatography, and stirred. 1.0 ml of the resulting solution is placed in a 20 ml volumetric flask, the volume of the solution is adjusted to the mark with water for chromatography, and stirred. Table 1. Chromatographic conditions
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Элюирование осуществляется в градиентном режиме в соответствии с таблицей 1.  Elution is carried out in a gradient mode in accordance with table 1.
Таблица 2. Условия элюирования Table 2. Elution Conditions
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
Хроматографируют стандартный раствор (Ь) не менее 5 раз. Время регистрации хроматограммы 8 мин. Все пики хорошо различимы. Время удерживания пика фонтурацетама - около 4,0 мин. Времена удерживания пика 4-фенилпирролидона-2 относительно пика фонтурацетама составляет около 1,9, пика 2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты около 1,6 и пика этил-2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетата около 2,4. Chromatograph standard solution (b) at least 5 times. Chromatogram registration time 8 min. All peaks are clearly distinguishable. The retention time of the peak of fonthuracetam is about 4.0 minutes. The retention times of the peak of 4-phenylpyrrolidone-2 relative to the peak of fonthuracetam are about 1.9, the peak of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid is about 1.6, and the peak of ethyl-2- (2-oxo- 4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate about 2.4.
Хроматографируют испытуемый раствор и стандартный раствор, получая не менее 3 хроматограмм. Не учитывают пики, площади которых составляет менее 30 % площади пика фонтурацетама на хроматограмме стандартного раствора (Ь).  The test solution and standard solution are chromatographed to obtain at least 3 chromatograms. Peaks with an area of less than 30% of the peak area of fonturatsetam in the chromatogram of the standard solution (b) are not taken into account.
Пример 3. Получение образцов фонтурацетама, содержащих дополнительные соединения. Example 3. Obtaining samples of phenylpiracetam containing additional compounds.
Образцы состава фонтурацетама с содержанием 4-фенилпирролидона-2 0,25%, 0,3%, 0,5%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. были получены из образца, полученного в примере 1, путем добавления к образцу расчетного количества 4-фенилпирролидона-2 и тщательного перемешивания полученного состава. Samples of the composition of phenylpiracetam containing 4-phenylpyrrolidone-2 0.25%, 0.3%, 0.5%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. were obtained from the sample obtained in example 1, by adding to the sample a calculated amount of 4-phenylpyrrolidone-2 and thoroughly mixing the resulting composition.
Образцы состава фонтурацетама с содержанием 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)уксусной кислоты 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. были получены из образца, полученного в примере 1 , путем добавления к образцу расчетного количества 2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил) уксусной кислоты и тщательного перемешивания полученного состава.  Samples of the composition of fonthuracetam containing 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. were obtained from the sample obtained in Example 1 by adding to the sample a calculated amount of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid and thoroughly mixing the resulting composition.
Образцы состава фонтурацетама с содержанием этил-2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил) ацетат 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. были получены из образца, полученного в примере 1, путем добавления к образцу расчетного количества этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата и тщательного перемешивания полученного состава.  Samples of the composition of phonetracetam containing ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% May. were obtained from the sample obtained in example 1 by adding to the sample a calculated amount of ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate and thoroughly mixing the resulting composition.
Пример 4. Определение кинетики растворения новых составов, включающих фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 4-фенилпирролидон-2, фонтурацетам и 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, и фонтурацетам и этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)ацетат. Example 4. Determination of the dissolution kinetics of new compositions, including phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2, phenylpiracetam and 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, and phenylpiracetam and ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate.
Кинетику растворения нового состава -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, полученного в примере 3, оценивают по содержанию субстанции -карбамоилметил-4- фенил-2-пирролидона и сравнивают с кинетикой растворения прототипа. Прибор для определения скорости растворения представляет собой трехгорлый сосуд емкостью 1 л. В один из тубусов вводят термометр, в другой - стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий - основную деталь прибора - цилиндрическую корзинку высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора.  The dissolution kinetics of the new β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition obtained in Example 3 is evaluated by the content of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone substance and compared with the dissolution kinetics of the prototype. The device for determining the dissolution rate is a three-necked vessel with a capacity of 1 liter. A thermometer is introduced into one of the tubes, a glass tube for sampling and their integration in the other, and the main part of the device is a cylindrical basket 3.6 cm high and 2.5 cm in diameter, made of stainless steel in the form of a mesh with holes 40 mesh diameter (about 0.351 mm). The basket is mounted on the axis of the motor.
В сосуд наливают растворяющую среду (1000 мл), в данном эксперименте щелочной раствор панкреатина, что соответствует среде слюны человека и является важным для определения растворимости сублингвальных (ородисперсных) лекарственных форм. Исследуемый образец помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда.  A dissolving medium (1000 ml) is poured into the vessel; in this experiment, an alkaline solution of pancreatin, which corresponds to the human saliva environment, is important for determining the solubility of sublingual (orodispersed) dosage forms. The test sample is placed in a cylindrical basket, which is installed at a distance of 2 cm from the bottom of the vessel.
Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания растворенного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Контроль растворения проводят по выбранному компоненту - -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидону. The temperature of the solvent medium during the experiment is kept constant (37 ± 0.5 ° C). The rotation speed of the basket in the medium is regulated with an accuracy of ± 5%, it is 200 rpm. At set intervals, 1-2 ml samples are taken for analysis to determine the solute content. Volume taken the solvent is immediately replaced with a new one. Control of dissolution is carried out by the selected component - β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone.
Для сравнительных образцов 1-4 используют 200 мг нового состава, включающего фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 0,25%, 0,6 %, 1,0% и 20,0% мае. 4-фенилпирролидона-2, соответственно, а для сравнительного образца 5 - 200 мг прототипа.  For comparative samples 1-4, 200 mg of a new composition is used, including phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 0.25%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. 4-phenylpyrrolidone-2, respectively, and for comparative sample 5, 200 mg of the prototype.
Для сравнительных образцов 6-9 используют 200 мг нового состава, включающего фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, соответственно.  For comparative samples 6–9, 200 mg of a new formulation is used, including phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, respectively.
Для сравнительных образцов 10-13 используют 200 мг нового состава, включающего фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, соответственно.  For comparative samples 10-13, 200 mg of a new composition is used, including phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate, respectively.
Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым.  The temperature of the solvent medium during the experiment is kept constant (37 ± 0.5 ° C). The rotation speed of the basket in the medium is regulated with an accuracy of ± 5%, it is 200 rpm. At set intervals, 1-2 ml samples are taken for analysis to determine the drug content. The taken volume of solvent is immediately replaced with a new one.
Полученные результаты в процентах растворенного действующего вещества от максимальной концентрации приведены в таблицах 3-5.  The results obtained as a percentage of the dissolved active substance of the maximum concentration are shown in tables 3-5.
Таблица 3. Кинетика растворения 1ч[-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона с 4- фенилпирролидоном-2 Table 3. Kinetics of 1 h dissolution of [β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone with 4-phenylpyrrolidone-2
Figure imgf000016_0001
Таблица 4. Кинетика растворения 1ч[-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона с 2-
Figure imgf000016_0001
Table 4. Kinetics of 1h dissolution of [-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone with 2-
(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)уксусной кислотой (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Таблица 5. Кинетика растворения -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона этил-Table 5. Kinetics of dissolution of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone ethyl-
2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил) ацетатом 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
Результаты демонстрируют, что скорость растворения новых составов N- карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона выше, чем скорость растворения прототипа. В частности, время, в течение которого происходит 50 % растворение новых композиций N- карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, статистически значительно меньше, чем для сравнительного образца прототипа, что может быть особенно полезным для получения таблеток в ородисперсной форме. The results demonstrate that the dissolution rate of new compositions of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is higher than the dissolution rate of the prototype. In particular, the time during which 50% dissolution of new compositions of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone occurs is statistically significantly less than for a comparative sample of the prototype, which can be especially useful for obtaining tablets in the orodispersed form.
Пример 5. Исследование стабильности при хранения нового состава Example 5. The study of stability during storage of a new composition
Стабильность новых составов 1Ч-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, полученных в примере 3, оценивают по содержанию субстанции, и сравнивают со стабильностью прототипа методом ускоренного старения.  The stability of the new compositions 1H-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone obtained in example 3, evaluated by the content of the substance, and compared with the stability of the prototype by accelerated aging.
Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяют методом ВЭЖХ с использованием стандартов.  All samples were stored in glass bottles sealed with rubber stoppers with aluminum caps in a climate chamber under accelerated testing conditions. The content of the active substance is determined by HPLC using standards.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.  The method of "accelerated aging" is to withstand the test drug at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during handling. At elevated temperatures, as a rule, physicochemical processes occurring in medicines are accelerated, leading to undesirable quality changes over time. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which controlled quality indicators of the drug are kept within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced in comparison with the shelf life at storage temperature. This can significantly reduce the time required to establish the expiration date.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.  According to the results obtained in the process of “accelerated aging” of the drug, it is also possible to solve the inverse problem, i.e. set the storage temperature that provides any specified shelf life.
Срок годности (С) при температуре хранения (txp) связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (t3) следующей зависимостью:  Shelf life (C) at storage temperature (txp) is associated with the experimental shelf life (SE) at elevated experimental storage temperature (t3) by the following relationship:
с=к- с3 c = k- c 3
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
где коэффициент соответствия К А  where the compliance coefficient K A
Температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С. В соответствии с общей фармакопейной статьей ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (К) в зависимости от выбранного температурного интервала (ta-txp), равного ЗОоС, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки. The temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken equal to 2.5. The given dependence is based on the Vant-Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10 ° С. In accordance with the general pharmacopoeial article OFS.1.1.0009.15, the value of the compliance coefficient (K), depending on the selected temperature interval (ta-txp), equal to ZOoS, is 15.6. The experimental storage period for a selected shelf life of 3 years is 71 days.
Статистическую обработку параметров и оформление результатов исследования проводят в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.  Statistical processing of parameters and presentation of the results of the study are carried out in accordance with the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union using the statistical package SPSS Statistics 19.0.
Показано, что новые составы -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона согласно изобретению, а именно: 0,25%, 0,6 %, 1,0% и 20,0% мае. 4-фенилпирролидона-2 (образцы 1-4, соответственно), 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)уксусной кислоты (образцы 6-9, соответственно), и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата (образцы 10-13, соответственно) обладают статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. Результаты представлены ниже в таблицах 6-8.  It was shown that the new compositions of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone according to the invention, namely: 0.25%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. 4-phenylpyrrolidone-2 (samples 1-4, respectively), 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid (samples 6–9, respectively), and 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate (samples 10-13, respectively) have a statistically significantly increased storage stability compared to the prototype. The results are presented below in tables 6-8.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новые составы -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению обладают статистически достоверно увеличенной стабильностью. Субстанция прототипа остаётся стабильной в течение менее 10 суток, далее содержание -карбамоилметил-4- фенил-2-пирролидона уменьшается более чем на 4 %. То есть новые составы N- карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению являются значительно более стабильным при хранении по сравнению с прототипом.  It was found that after 71 days of storage under the accelerated aging method, the new compositions of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone of the present invention have a statistically significantly increased stability. The prototype substance remains stable for less than 10 days, then the content of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone decreases by more than 4%. That is, the new N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions of the present invention are significantly more storage stable compared to the prototype.
Таблица 6. Оценка стабильности состава с 4-фенилпирролидо ном-2 методом ускоренного старения в сравнении с прототипом Table 6. Evaluation of the stability of the composition with 4-phenylpyrrolidone-2 by accelerated aging in comparison with the prototype
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Таблица 7. Оценка стабильности состава с 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)уксусной кислотой методом ускоренного старения в сравнении с прототипом Table 7. Evaluation of the stability of the composition with 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid by accelerated aging in comparison with the prototype
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
Таблица 8. Оценка стабильности состава с этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил) ацетатом методом ускоренного старения в сравнении с прототипом. Table 8. Evaluation of the stability of the composition with ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate by accelerated aging in comparison with the prototype.
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
Пример 6. Определение гигроскопичности. Example 6. Determination of hygroscopicity.
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом новых составов 1Ч-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона при получении и хранении субстанции.  Reduced hygroscopicity is a great advantage of the new 1CH-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone formulations in the preparation and storage of the substance.
Гигроскопичность оценивали при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относительной влажностью при комнатной температуре в течение 96 часов. Сравнение безводных новых составов 1ч[-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона с содержанием 0,25%, 0,6 %, 1,0% и 20,0% мае. 4-фенилпирролидона-2 (образцы 1-4, соответственно), 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)уксусной кислоты (образцы 6-9, соответственно), и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата (образцы 10-13, соответственно) и прототипа при комнатной температуре показало, что прототип является гигроскопичным и обнаруживает большое увеличение влажности, начиная с 60 % относительной влажности. Новые составы -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона не обнаруживают никакого существенного увеличения влажности за исключением хранения при относительной влажности выше 90 %. Результаты представлены ниже в таблицах 9-11.  Hygroscopicity was evaluated by storing the solid compound in chambers with constant relative humidity at room temperature for 96 hours. Comparison of anhydrous new formulations of 1h [-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone with a content of 0.25%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. 4-phenylpyrrolidone-2 (samples 1-4, respectively), 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid (samples 6–9, respectively), and 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate (samples 10-13, respectively) and the prototype at room temperature showed that the prototype is hygroscopic and exhibits a large increase in humidity, starting from 60% relative humidity. The new compositions of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone do not show any significant increase in humidity except for storage at a relative humidity above 90%. The results are presented below in tables 9-11.
Таблица 9. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре (96 ч) состава с 4-фенилпирролидоном-2 в сравнении с прототипом Table 9. Assessment of hygroscopicity at room temperature (96 h) of the composition with 4-phenylpyrrolidone-2 in comparison with the prototype
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Таблица 10. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре (96 ч) состава с 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислотой в сравнении с прототипом Table 10. Evaluation of hygroscopicity at room temperature (96 h) of the composition with 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in comparison with the prototype
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
Таблица 11. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре (96 ч) состава с этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетатом в сравнении с прототипом Table 11. Evaluation of hygroscopicity at room temperature (96 h) of the composition with ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in comparison with the prototype
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0003
Пример 7. Исследование общетоксического действия новых составов, включающего фонтурацетам ( -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 20,0% мае. 4- фенилпирролидона-2, фонтурацетам и 20,0% мае. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)уксусной кислоты, и фонтурацетам и 20,0% мае. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1- ил)ацетата. Example 7. The study of the general toxic effect of the new compounds, including phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 20.0% in May. 4-phenylpyrrolidone-2, phenylpiracetam and 20.0% in May. 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1- il) acetic acid, and phenylpiracetam and 20.0% in May. ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate.
Цель исследования: определение переносимых, токсических и летальных доз и причин наступления гибели животных, оценка степени повреждающего действия препарата при его длительном введении на мелких лабораторных животных, выявление наиболее чувствительных органов и систем организма и исследование степени обратимости вызываемых повреждений  The purpose of the study: determination of tolerable, toxic and lethal doses and causes of death of animals, assessment of the degree of the damaging effect of the drug during its long-term administration in small laboratory animals, identification of the most sensitive organs and systems of the body and study of the degree of reversibility of damage caused
Изучение острой токсичности:  Acute toxicity study:
Материалы и методы:  Materials and methods:
Изучение острой токсичности заявленного состава, содержащего фонтурацетам и 20,00% мае. 4-фенилпирролидона-2, при однократном внутрижелудочном введении проведено на 20 белых нелинейных мышах-самцах весом 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Испытывали дозы препарата 180, 250, 320 и 390 мг (по фонтурацетаму)/кг массы тела. На протяжении 14 дней оценивали общее состояние животных. О токсичности препаратов судили по гибели животных и общей картине интоксикации. Статистический анализ выполнялся с помощью программного обеспечения Statistica 6.0.  The study of acute toxicity of the claimed composition containing phenylpiracetam and 20.00% in May. 4-phenylpyrrolidone-2, with a single intragastric administration was carried out on 20 white non-linear male mice weighing 18-20 g, contained in standard vivarium conditions with free access to water and feed. Doses of 180, 250, 320, and 390 mg (according to phonetracetam) / kg body weight were tested. For 14 days, the general condition of the animals was evaluated. The toxicity of the drugs was judged by the death of animals and the general picture of intoxication. Statistical analysis was performed using Statistica 6.0 software.
Параметры острой токсичности дали следующие результаты:  Acute toxicity parameters yielded the following results:
DL50 = 418 мг/кг, DL16 = 334 мг/кг, DL84= 581 мг/кг.  DL50 = 418 mg / kg, DL16 = 334 mg / kg, DL84 = 581 mg / kg.
Таким образом, исследованный препарат по параметрам острой токсичности по классификации Hodge и Sterner (1943) может быть отнесен к умеренно токсичным соединениям.  Thus, the studied preparation according to the parameters of acute toxicity according to the classification of Hodge and Sterner (1943) can be classified as moderately toxic compounds.
Субхроническую токсичность препарата исследовали на 25 белых нелинейных крысах-самцах весом 168-229 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Животным опытных групп в течение 30 дней ежедневно один раз в день вводили исследуемый препарат внутрижелудочно в дозах 6 и 60 мг (по фонтурацетаму)/кг массы тела в виде взвеси в 2% крахмальном геле, что соответственно, равно и в 10 раз превышает терапевтическую дозу для человека с учетом межвидового пересчета. После окончания эксперимента всех животных умерщвляли для проведения дальнейшего патоморфологического исследования внутренних органов и тканей.  Subchronic toxicity of the drug was studied on 25 non-linear white male rats weighing 168-229 g, contained in standard vivarium conditions with free access to water and food. The animals of the experimental groups were injected intragastrically at a dose of 6 and 60 mg (per phonetracetam) / kg body weight as a suspension in 2% starch gel for 30 days daily once a day, which is equal to and 10 times the therapeutic dose for a person taking into account interspecific conversion. After the experiment, all animals were euthanized for further pathomorphological examination of internal organs and tissues.
Местно-раздражающее действие оценивали при макроскопическом и микроскопическом исследовании мест введения препаратов - желудочно-кишечного тракта. Статистическое сравнение опытных и контрольных групп проводили по t-критерию Стьюдента. The local irritant effect was evaluated by macroscopic and microscopic examination of the injection sites - the gastrointestinal tract. Statistical comparison of the experimental and control groups was carried out by t-student test.
Результаты.  Results.
В группах животных, получавших внутрижелудочно суспензии исследуемого препарата в дозе 60 мг/кг, наблюдалась тенденция к снижению скорости прироста массы тела, незначительное, но достоверное увеличение активности трансаминаз крови и снижение спонтанной двигательной активности животных. Изученный препарат в дозах 6 и 60 мг/кг не вызывал отклонений биохимических и гематологических показателей. Не наблюдалось изменения суточного диуреза для групп животных, получавших опытный препарат, по отношению к группе контрольных животных, получавших внутрижелудочно 2% крахмальный гель в аналогичном объеме.  In groups of animals that received intragastric suspensions of the studied drug at a dose of 60 mg / kg, there was a tendency to a decrease in the rate of increase in body weight, an insignificant but significant increase in the activity of blood transaminases, and a decrease in spontaneous motor activity of animals. The studied drug in doses of 6 and 60 mg / kg did not cause deviations of biochemical and hematological parameters. There was no change in daily diuresis for groups of animals treated with the experimental drug, relative to the group of control animals that received intragastrically 2% starch gel in the same volume.
Патоморфологическое и микроскопическое исследование внутренних органов свидетельствуют об отсутствии в испытанных дозах выраженных признаков токсического действия препарата на внутренние органы, однако указывают на возможное проявление его местнораздражающего действия на слизистую оболочку желудка после 30 дней внутрижелудочного введения в дозе, в 10 раз превышающей терапевтическую с учетом межвидового пересчета доз.  Pathomorphological and microscopic examination of internal organs indicate the absence in the tested doses of pronounced signs of the toxic effect of the drug on the internal organs, but indicate a possible manifestation of its local irritating effect on the gastric mucosa after 30 days of intragastric administration at a dose 10 times higher than the therapeutic taking into account interspecific conversion doses.
Аналогично исследуют составы, включающие фонтурацетам ( -карбамоилметил-4- фенил-2-пирролидон) и 20,0% мае. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, и фонтурацетам и 20,0% мае. этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата.  Similarly, formulations are studied including phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and May 20.0%. 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid; and phenylpiracetam and 20.0% in May. ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate.
Заявленные новые составы, включающие фонтурацетам ( -карбамоилметил-4- фенил-2-пирролидон) и 4-фенилпирролидон-2, фонтурацетам и 2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту, и фонтурацетам и этил-2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетат, не проявляют мутагенных свойств в опытах на дрозофилах, не обладают аллергенностью, не обладают репродуктивной токсичностью.  The claimed new formulations, including phenylpiracetam (β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2, phenylpiracetam and 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, and phenylpiracetam and ethyl- 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate, do not exhibit mutagenic properties in experiments on Drosophila, do not have allergenicity, and do not have reproductive toxicity.
Пример 8. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Example 8. Obtaining a drug in the form of tablets.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг состава фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащий 0,6 мас.% 4- фенилпирролидона-2, и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Пример 9. Получение лекарственного средства в форме таблеток замедленного высвобождения. 1600 mg of starch, 1600 mg of powdered lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of the composition of the fonthuracetam according to the present invention, containing 0.6% by weight of 4-phenylpyrrolidone-2, are mixed and mixed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. Example 9. Obtaining a drug in the form of sustained release tablets.
В установку для грануляции и сушки технологией псевдоожижения загружают просеянные гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости и состав фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащий 0,1 мас.% 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- Sifted low viscosity sieved hydroxypropyl methylcellulose and a phonetracetam composition according to the present invention containing 0.1% by weight of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidine-
1 -ил)уксусной кислоты и 0,1 мас.% этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата и запускают процесс гранулирования, используя в качестве увлажнителя воду. Процесс сушки продолжают до достижения показателя «потери в массе при высушивании» значения 2,0±0,5 %. 1-yl) acetic acid and 0.1 wt.% Ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate and the granulation process is started using water as a humidifier. The drying process is continued until the “mass loss on drying” indicator reaches 2.0 ± 0.5%.
По окончании процесса гранулирования полученный сухой гранулят калибруют через металлическое сито с диаметром отверстий 0,8 мм.  At the end of the granulation process, the obtained dry granulate is calibrated through a metal sieve with a hole diameter of 0.8 mm.
В смеситель барабанного типа загружают просеянную микрокристаллическую целлюлозу, откалиброванный гранулят и просеянную лактозу. Перемешивают в течение Sifted microcrystalline cellulose, calibrated granulate and sifted lactose are loaded into a drum type mixer. Mix for
2-4 минут. Затем загружают просеянный тальк, кремния диоксид коллоидный, перемешивают в течение 2-3 минут, затем загружают просеянный магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу высокой вязкости, перемешивают в течение 1-2 минут. 2-4 minutes. Then sieved talcum powder is loaded, colloidal silicon dioxide is stirred for 2-3 minutes, then sifted magnesium stearate, high viscosity hydroxypropyl methylcellulose are loaded, and mixed for 1-2 minutes.
Таблеточную массу прессуют на ротационном прессе, используя пуансоны круглой формы (глубокая сфера) диаметром 8,0 ± 0,2 мм.  The tablet mass is pressed on a rotary press using round punches (deep sphere) with a diameter of 8.0 ± 0.2 mm.
Пример 10. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают состав фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащий 20% мас.% этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, с порошком лактозы в соотношении 2 к 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера. Example 10. Obtaining a drug in the form of capsules. Thoroughly mix the composition of the fonthuracetam according to the present invention, containing 20% by weight of ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate, with a lactose powder in a ratio of 2 to 1. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg suitable gelatin capsules.
Пример 11. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг состава фонтурацетама согласно настоящему изобретению, содержащего 0,5 мас.% 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты и 0,1 мас.% этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата, с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля, 4 мл ПАВ Твин-80 и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают. Пример 12. Исследование антиамнестической активности. Example 11. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of the composition of the phoneturatsetam according to the present invention containing 0.5 wt.% 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid and 0.1 wt.% Ethyl-2- (2-oxo-4 -phenylpyrrolidin-1-yl) acetate, with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol, 4 ml of Tween-80 surfactant and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed. Example 12. The study of antiamnestic activity.
Антиамнестическую активность новых составов, включающих фонтурацетам с содержанием 0,25%, 1,0% и 20,0% мае. 4-фенилпирролидона-2 (образцы 1, 3, 4, соответственно), 0,01%, 1,0% и 20,0% мае. 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты (образцы 6, 8, 9, соответственно), и 0,01%, 0,6%, 1,0% и 20,0% мае. этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетата (образцы 10, 12, 13, соответственно) исследуют на модели условного рефлекса пассивного избегания (УРИИ) у самцов крыс линии Wistar массой 180-250 г. Для этого используют установку "Passive avoidence" фирмы "Lafauette instrument company" (США), состоящую из камеры с электродным полом, освещенной гильотинообразно закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРИИ крысу помещают на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 180 с регистрируют латентное время первого захода животного в камеру. Через 3 мин после помещения животного в камеру в момент, когда животное находилось в ней, а не на платформе, отверстие закрывают и наносят через пол неустранимое электроболевое раздражение (8 электроимпульсов амплитудой 0,5 мА и длительностью 1 с каждый, интервал между импульсами 2 с). После этого животное извлекают из камеры. Сохранность УРПИ проверяют через 24 ч после его выработки, помещая крысу на платформу установки таким же образом, как и при обучении. В течение 180 с регистрируют латентное время первого захода в камеру. Если крыса не заходит в нее, латентное время считали равным 180 с.  Antiamnestic activity of new compounds, including phenylpiracetam with a content of 0.25%, 1.0% and 20.0% in May. 4-phenylpyrrolidone-2 (samples 1, 3, 4, respectively), 0.01%, 1.0% and 20.0% in May. 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid (samples 6, 8, 9, respectively), and 0.01%, 0.6%, 1.0% and 20.0% in May. ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate (samples 10, 12, 13, respectively) are examined on the model of the conditioned passive avoidance reflex (URI) in male Wistar rats weighing 180-250 g. For For this, the installation "Passive avoidence" of the company "Lafauette instrument company" (USA) is used, consisting of a chamber with an electrode floor, illuminated by a guillotine-closing opening with a brightly illuminated platform. To develop URI, the rat is placed on the platform with its tail toward the hole in the chamber with the electrode floor. For 180 s, the latent time of the first entry of the animal into the chamber is recorded. 3 minutes after placing the animal in the chamber at the moment when the animal was in it, and not on the platform, the hole is closed and irreparable electric pain irritation is applied through the floor (8 electrical pulses with an amplitude of 0.5 mA and a duration of 1 s each, the interval between pulses is 2 s ) After that, the animal is removed from the chamber. The safety of passive avoidance reaction is checked 24 hours after its production by placing the rat on the installation platform in the same manner as during training. For 180 s, the latent time of the first entry into the chamber is recorded. If the rat does not enter it, the latent time was considered equal to 180 s.
В качестве амнестических факторов используют электросудорожный шок (ЭСШ 120 В, 300 мс), наносимый через корниальные электроды непосредственно после выработки УРПИ, или скополамин, вводимый подкожно в дозе 1 мг/кг за 60 мин до выработки УРПИ.  As amnestic factors, electroconvulsive shock (ESS 120 V, 300 ms) is applied, applied through the corneal electrodes immediately after the production of passive avoidance reaction, or scopolamine, administered subcutaneously at a dose of 1 mg / kg 60 minutes before the production of passive avoidance reaction.
Новый состав фонтурацетама в дозе 25, 50 и 100 мг/кг, препарат сравнения пирацетам в дозе 100 и 300 мг/кг или 0,9%-ный раствор натрия хлорида вводят внутрибрюшинно за 45 мин до обучения.  The new composition of phenylpiracetam at a dose of 25, 50 and 100 mg / kg, the comparison drug piracetam at a dose of 100 and 300 mg / kg or 0.9% sodium chloride solution is administered intraperitoneally 45 minutes before training.
Как следует из данных, приведенных в таблицах 12-14, использование новых составов -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона снижает выраженность постконвульсионной ретроградной амнезии. Выраженность эффекта проявляет прямую зависимость от дозы. Пирацетам проявляет антиамнестический эффект в дозе не менее 300 мг/кг, превышающей минимальную выявленную антиамнестическую дозу новых составов -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (25 мг/кг) в 12 раз. Помимо этого, новые составы -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в дозах от 25 до 100 мг/кг снижают выраженность амнезии, вызванной скополамином. При этом в указанных минимальных дозах новые составы -карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона увеличивают латентный период захода в "опасную" камеру в 4,5 раза по сравнению с латенцией захода в нее амнезированных ЭСШ крыс, которым был введен не препарат, а изотонический раствор натрия хлорида. Следовательно, антиамнестический эффект новых составов фонтурацетама выше, и он эффективен в меньших дозах, чем пирацетам. As follows from the data given in tables 12-14, the use of new compositions of carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone reduces the severity of postconvulsive retrograde amnesia. The severity of the effect is directly dependent on the dose. Piracetam exhibits an antiamnestic effect in a dose of at least 300 mg / kg, which is 12 times higher than the minimum detected antiamnestic dose of new formulations of carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (25 mg / kg). Besides, the new compositions of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone in doses of 25 to 100 mg / kg reduce the severity of amnesia caused by scopolamine. At the same time, in the indicated minimum doses, the new compositions of β-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone increase the latent period of entry into the “dangerous” chamber by 4.5 times compared with the latency of entry into it of amnesized ESH rats that were not injected with the drug, but isotonic sodium chloride solution. Consequently, the antiamnestic effect of the new formulations of phenylpiracetam is higher, and it is effective in lower doses than piracetam.
Таблица 12. Выраженность постконвульсионной ретроградной амензии состава с 4- фенилпирролидоном-2 Table 12. The severity of postconvulsive retrograde amensia composition with 4-phenylpyrrolidone-2
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
- p < 0,05 по сравнению с группой «Натрия хлорид + ЭСШ»  - p <0.05 compared with the group "Sodium chloride + ESH"
Таблица 13. Выраженность постконвульсионной ретроградной амензии состава с 2- (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) уксусной кислотой Table 13. The severity of postconvulsive retrograde amensia composition with 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
- p < 0,05 по сравнению с группой «Натрия хлорид + ЭСШ»  - p <0.05 compared with the group "Sodium chloride + ESH"
Таблица 14. Выраженность постконвульсионной ретроградной амензии состава с этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил) ацетатом Table 14. The severity of the post-convulsive retrograde amines of the composition with ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
- p < 0,05 по сравнению с группой «Натрия хлорид + ЭСШ»  - p <0.05 compared with the group "Sodium chloride + ESH"
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности. The invention can be used in medicine, chemistry, pharmacology, and the pharmaceutical industry.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Состав, обладающий ноотропной активностью, включающий N- карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фонтурацетам) и по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 4-фенилпирролидон-2, 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин- 1 -ил)уксусную кислоту, этил-2-(2-оксо-4- фенилпирролидин-1-ил)ацетат и/или их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли, 1. A composition having nootropic activity, including N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (phenylpiracetam) and at least one additional compound selected from the group comprising 4-phenylpyrrolidone-2, 2- (2-oxo-4 -phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate and / or their optical isomers and / or their pharmaceutically acceptable salts,
причем упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25% до 20,00% мае. или 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве не более 20,00% мае., или этил-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве не более 20,00% мае. moreover, the composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.25% to 20.00% in May. or 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of not more than 20.00% of May. or ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount no more than 20.00% in May.
2. Состав по и. 1, отличающийся тем, что дополнительное соединение представляет собой 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,25 до 1,00% мае.  2. The composition of and. 1, characterized in that the additional compound is 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.25 to 1.00% in May.
3. Состав по и. 2, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 4- фенилпирролидон-2 в количестве от 0,30 до 0,60% мае.  3. The composition of and. 2, characterized in that the said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.30 to 0.60% in May.
4. Состав по и. 3, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 4- фенилпирролидон-2 в количестве от 0,50 до 0,60 % мае.  4. The composition of and. 3, characterized in that the said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.50 to 0.60% in May.
5. Состав по и. 1, отличающийся тем, что дополнительное соединение представляет собой 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,01 до 1,00 % мае.  5. The composition of and. 1, characterized in that the additional compound is 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of from 0.01 to 1.00% of May.
6. Состав по и. 5, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 2-(2-оксо- 4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,50 % мае.  6. Composition by and. 5, characterized in that the said composition contains 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of from 0.10 to 0.50% of May.
7. Состав по и. 6, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 2-(2-оксо- 4-фенилпирролидин-1-ил)уксусную кислоту в количестве от 0,10 до 0,20 % мае.  7. Composition by and. 6, characterized in that the said composition contains 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid in an amount of from 0.10 to 0.20% of May.
8. Состав по и. 1, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,01 до 1,00 % мае.  8. The composition of and. 1, characterized in that the said composition contains ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount of from 0.01 to 1.00% in May.
9. Состав по и. 8, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,50 % мае.  9. The composition of and. 8, characterized in that the said composition contains ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount of from 0.10 to 0.50% of May.
10. Состав по и. 9, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит этил-2-(2- оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетат в количестве от 0,10 до 0,20 % мае.  10. The composition of and. 9, characterized in that the said composition contains ethyl 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetate in an amount of from 0.10 to 0.20% of May.
11. Состав по и. 1, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит фонтурацетам в количестве более 96,00% мае. 11. The composition of and. 1, characterized in that the said composition contains phenylpiracetam in an amount of more than 96.00% in May.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, причем упомянутая композиция содержит в терапевтически эффективном количестве состав по любому из пи. 1-11 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 12. A pharmaceutical composition having nootropic activity, said composition comprising in a therapeutically effective amount a composition according to any one of pi. 1-11 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
13. Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в терапевтически эффективном количестве состав по любому из пи. 1-11 или фармацевтическую композицию по и. 12.  13. A medicament having nootropic activity in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package, said medicament containing in a therapeutically effective amount, a composition according to any one of pi. 1-11 or a pharmaceutical composition according to and. 12.
PCT/RU2019/050095 2018-07-04 2019-06-26 Novel n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions WO2020009616A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA202190185A EA202190185A1 (en) 2018-07-04 2019-06-26 NEW COMPOSITIONS OF N-CARBAMOILMETHYL-4-PHENYL-2-PYRROLIDONE

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018124410A RU2699669C1 (en) 2018-07-04 2018-07-04 Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone
RU2018124410 2018-07-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020009616A1 true WO2020009616A1 (en) 2020-01-09

Family

ID=67851362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/050095 WO2020009616A1 (en) 2018-07-04 2019-06-26 Novel n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA202190185A1 (en)
RU (1) RU2699669C1 (en)
WO (1) WO2020009616A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732245C1 (en) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone for treating and preventing obesity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
RU2240783C1 (en) * 2003-07-17 2004-11-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing
RU2539375C1 (en) * 2013-11-07 2015-01-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Tabletted pharmaceutical composition and method for producing it

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2013141257A (en) * 2011-03-11 2015-04-20 Гриндекс 4R, 5R-ENANTIOMER 2- (5-METHYL-2-OXO-4-Phenylpyrrolidin-1-IL) ACETAMIDE WITH NOOTROPIC ACTIVITY

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
RU2240783C1 (en) * 2003-07-17 2004-11-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing
RU2539375C1 (en) * 2013-11-07 2015-01-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Tabletted pharmaceutical composition and method for producing it

Also Published As

Publication number Publication date
RU2699669C1 (en) 2019-09-09
EA202190185A1 (en) 2021-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015249065B2 (en) Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof
CN101500568A (en) Pharmaceutical formulations of pimavanserin
WO2018076783A1 (en) Crystalline form ii of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof
HU230031B1 (en) Stabilized pharmaceutical composition containing pregabalin and isomalt
RU2699669C1 (en) Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone
RU2696277C2 (en) N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone new composition
EA044536B1 (en) NEW COMPOSITIONS OF N-CARBAMOYLMETHYL-4-PHENYL-2-PYRROLIDONE
KR102509190B1 (en) Polymorphs of trimebutine maleate and methods of use thereof
EP4069251A1 (en) Salts and polymorphs of cethromycin for the treatment of disease salts and polymorphs of cethromycin
RU2603770C2 (en) Substituted pyrazine pyrimidinones as trpa1 channel blockers, pharmaceutical composition, methods of production and use thereof
RU2770301C2 (en) New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application
RU2780646C1 (en) New crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one and pharmaceutical application thereof
RU2770300C2 (en) New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application
RU2799564C2 (en) Crystalline forms of magl inhibitor
EA041334B1 (en) NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF OBTAINING AND APPLICATION
EA044497B1 (en) NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF PREPARATION AND APPLICATION
WO2018090360A1 (en) Polymorph of triaryldimethylpiperazine dihydrochloride and preparation method and application thereof
WO2009096817A2 (en) Agent for reducing the degree of acute alcoholic intoxication (inebriation) and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19830047

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19830047

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1