RU2696277C2

RU2696277C2 - N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone new composition

Info

Publication number: RU2696277C2
Application number: RU2017129085A
Authority: RU
Inventors: Кирилл Константинович Сыров; Владимир Викторович Нестерук
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект"
Priority date: 2017-08-15
Filing date: 2017-08-15
Publication date: 2019-08-01
Also published as: RU2017129085A; RU2017129085A3

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, in particular, to a formulation, a pharmaceutical composition, and a medicinal product having nootropic activity. Claimed composition contains N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and 4-phenylpyrrolidone-2.

EFFECT: implementation of the invention makes it possible to obtain a pharmaceutical composition and a drug having an increased stability as compared with the fonturacetam, an increased dissolution rate and a reduced hygroscopicity.

5 cl, 6 tbl, 11 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно новому составу, содержащему N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и 4-фенилпирролидон-2,, фармацевтической композиции на основе упомянутого состава и лекарственному средству на основе упомянутой фармацевтической композиции.The invention relates to the field of medicine, pharmacology and the pharmaceutical industry, in particular to a new composition containing N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and 4-phenylpyrrolidone-2, a pharmaceutical composition based on said composition and a drug based on said pharmaceutical composition.

Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы - лекарственные средства, предназначенные для оказания специфического воздействия на высшие психические функции мозга. Считается, что ноотропы способны стимулировать умственную деятельность, активизировать когнитивные функции, улучшать память и увеличивать способность к обучению. Предполагается, что ноотропы увеличивают устойчивость мозга к разнообразным вредным воздействиям, таким как чрезмерные нагрузки или гипоксия.Nootropics, they are neurometabolic stimulants - drugs designed to provide specific effects on the higher mental functions of the brain. Nootropics are believed to be able to stimulate mental activity, activate cognitive functions, improve memory and increase learning ability. Nootropics are thought to increase brain resistance to a variety of harmful effects, such as excessive stress or hypoxia.

К ноотропным лекарственным средствам нового поколения относится препарат с МНН Фонтурацетам (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон), который зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. В отличие от других ноотропов, он имеет наиболее широкий спектр фармакологической активности [Патент РФ №2539375, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, 20.01.2015].A new generation of nootropic drugs includes the drug with INN Phenylpiracetam (N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone), which was registered and approved for industrial production by the Russian Ministry of Health in 2003. Unlike other nootropics, it has the widest spectrum of pharmacological activity [RF Patent No. 2539375, PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN TABLET FORM AND METHOD FOR PRODUCING IT, January 20, 2015].

Фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) давно и прочно зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения заболеваний ЦНС различного генеза, особенно связанных с сосудистыми заболеваниями и нарушениями обменных процессов в мозге, интоксикацией (в частности, при посттравматических состояниях и явлениях хронической цереброваскулярной недостаточности), сопровождающихся ухудшением интеллектуально-мнестических функций, снижением двигательной активности; лечения невротических состояний, проявляющихся вялостью, повышенной истощаемостью, снижением психомоторной активности, нарушением внимания, ухудшением памяти; лечения нарушения процесса обучения; лечения депрессии легкой и средней степени тяжести; лечения психоорганических синдромов, проявляющихся интеллектуально-мнестическими нарушениями и апатико-абулическими явлениями, а также вялоапатических состояний при шизофрении; лечения судорожных состояний; лечения ожирения (алиментарно-конституционального генеза); профилактики гипоксии, повышения устойчивости к стрессу; коррекции функционального состояния организма в экстремальных условиях профессиональной деятельности с целью предупреждения развития утомления и для повышения умственной и физической работоспособности; коррекции суточного биоритма, при инверсии цикла сон-бодрствование; для лечения хронического алкоголизма (с целью уменьшения явлений астении, депрессии, интеллектуально-мнестических нарушений) [Статья «Фенотропил», Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27152.htm].Phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) has long and firmly established itself as an effective drug for the treatment of central nervous system diseases of various origins, especially associated with vascular diseases and metabolic disorders in the brain, intoxication (in particular, in post-traumatic conditions and phenomena of chronic cerebrovascular insufficiency), accompanied by a deterioration in intellectual-mnestic functions, a decrease in motor activity; treatment of neurotic conditions, manifested by lethargy, increased exhaustion, decreased psychomotor activity, impaired attention, memory impairment; treatment of learning disruption; treatment of mild to moderate depression; treatment of psycho-organic syndromes, manifested by intellectual-mnestic disorders and apathetic-abulic phenomena, as well as sluggish apathic states in schizophrenia; treatment of convulsive conditions; treatment of obesity (alimentary-constitutional origin); prevention of hypoxia, increase resistance to stress; correction of the functional state of the body in extreme conditions of professional activity in order to prevent the development of fatigue and to increase mental and physical performance; correction of daily biorhythm, with inversion of the sleep-wake cycle; for the treatment of chronic alcoholism (in order to reduce the phenomena of asthenia, depression, intellectual and mental disorders) [Phenotropil article, Rlsnet.ru Drug Reference, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27152.htm].

Фонтурацетам обладает выраженным антиамнестическим действием, оказывает прямое активирующее влияние на интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, облегчает процесс обучения, повышает скорость передачи информации между полушариями головного мозга и устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, обладает противосудорожным действием и анксиолитической активностью, регулирует процессы активации и торможения ЦНС, улучшает настроение [Патент РФ №2050851, ВЕЩЕСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ НООТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ, 27.12.1995]; оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга, стимулирует окислительно-восстановительные процессы, повышает энергетический потенциал организма за счет утилизации глюкозы, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга [Патент РФ №2183117, СРЕДСТВО ДЛЯ НОРМАЛИЗАЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ, 10.06.2002]; повышает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в мозге, не влияет на уровень содержания ГАМК, не связывается с ГАМКА и ГАМКВ рецепторами, не оказывает заметного влияния на спонтанную биоэлектрическую активность мозга; проявляет умеренно выраженный стимулирующий эффект, проявляющийся в отношении двигательных реакций, повышении физической работоспособности, выраженном антагонизме каталептическому действию нейролептиков, а также ослаблении выраженности снотворного действия этанола и гексобарбитала; проявляет адаптогенное действие в повышении устойчивости организма к стрессу в условиях чрезмерных психических и физических нагрузок, при утомлении, гипокинезии и иммобилизации, при низких температурах; стимулирует выработку антител в ответ на введение антигена, что указывает на иммуностимулирующие свойства, но в то же время не способствует развитию гиперчувствительности немедленного типа и не изменяет аллергическую воспалительную реакцию кожи, вызванную введением чужеродного белка; не обладает тератогенными, мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксичными свойствами; имеет низкую токсичность.Phenylpiracetam has a pronounced anti-amnestic effect, has a direct activating effect on the integrative activity of the brain, promotes memory consolidation, improves concentration and mental activity, facilitates the learning process, increases the speed of information transfer between the cerebral hemispheres and the resistance of brain tissue to hypoxia and toxic effects, has anticonvulsant effect and anxiolytic activity, regulates the processes of activation and inhibition of the central nervous system, improves mood [RF Patent No. 2050851, SUBSTANCE, MANIFESTING NOOTROPIC ACTIVITY, 12/27/1995]; has a positive effect on metabolic processes and blood circulation of the brain, stimulates redox processes, increases the energy potential of the body due to the utilization of glucose, improves regional blood flow in ischemic areas of the brain [RF Patent No. 2183117, MEANS FOR NORMALIZING ARTERIAL PRESSURE AND METHOD FOR TREATING HYPERTENSION, 10. .2002]; increases the content of norepinephrine, dopamine and serotonin in the brain, does not affect the level of GABA, does not bind to GABA and GABAA receptors, does not significantly affect the spontaneous bioelectric activity of the brain; exhibits a moderately pronounced stimulating effect, manifested in relation to motor reactions, increased physical performance, pronounced antagonism to the cataleptic effect of antipsychotics, as well as weakening the severity of hypnotic effects of ethanol and hexobarbital; exhibits adaptogenic effect in increasing the body's resistance to stress in conditions of excessive mental and physical stress, fatigue, hypokinesia and immobilization, at low temperatures; stimulates the production of antibodies in response to the introduction of antigen, which indicates immunostimulating properties, but at the same time does not contribute to the development of immediate hypersensitivity and does not alter the allergic inflammatory reaction of the skin caused by the introduction of a foreign protein; does not have teratogenic, mutagenic, carcinogenic and embryotoxic properties; has low toxicity.

Умеренный психостимулирующий эффект препарата сочетается с анксиолитической активностью, он улучшает настроение, оказывает некоторый анальгезирующий эффект, повышая порог болевой чувствительности. На фоне приема препарата отмечено улучшение зрения, которое проявляется в увеличении остроты, яркости и полей зрения [Статья «Фенотропил», Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27152.htm].The moderate psychostimulating effect of the drug is combined with anxiolytic activity, it improves mood, has some analgesic effect, increasing the threshold of pain sensitivity. While taking the drug, an improvement in vision was noted, which manifests itself in an increase in visual acuity, brightness and fields of vision [Phenotropil article, Rlsnet.ru Drug Reference, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27152.htm].

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон [Патент РФ №2240783, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, 27.11.2004].The prior art pharmaceutical composition having nootropic activity, including N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone as an active ingredient [RF Patent No. 2240783, PHARMACEUTICAL COMPOSITION Possessing Nootropic Activity, and a Method for Its Operation 11.11. ].

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что включает в качестве субстанции активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающая антидепрессивной активностью [Патент РФ №2232578, ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, 20.07.2004].The pharmaceutical composition in the form of a tablet is known from the prior art, having nootropic and neuromodulatory activity, characterized in that it includes N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone as an active principle substance having antidepressant activity [RF Patent No. 2232578, SUBSTANCE, Possessing ANTIDEPRESSIVE ACTIVITY, 07.20.2004].

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием, в виде раствора для инъекций, содержащая фенотропил и воду для инъекций, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин [Патент РФ №2414898, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, ОБЛАДАЮЩАЯ НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, 27.03.2011].The prior art pharmaceutical composition having a nootropic effect, in the form of a solution for injection, containing phenotropil and water for injection, characterized in that it additionally contains 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin [RF Patent No. 2414898, PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF SOLUTION FOR INJECTIONS POSSESSING NOOTROPIC ACTIVITY AND METHOD OF ITS OBTAINING, 03/27/2011].

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 и воду для инъекций [Патент РФ №2524651, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, 27.07.2014].The prior art pharmaceutical composition in the form of a solution for injection, with nootropic and neuromodulatory activity, characterized in that it includes N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone as an active principle, 200 / 0.5 hydroxyethyl starch and water as excipients for injection [RF Patent No. 2524651, PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF INJECTION SOLUTION AND METHOD FOR PRODUCING IT, 27.07.2014].

Из уровня техники известна фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и вспомогательные компоненты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных компонентов моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты [Патент РФ №2560691, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ К-КАРБАМОИЛА-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДОНА, 20.08.2015].The prior art pharmaceutical composition in the form of tablets containing N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and auxiliary components, characterized in that it contains as auxiliary components lactose monohydrate, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and a stearic acid salt [Patent RF №2560691, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON K-CARBAMOIL-METHYL-4-Phenyl-2-Pyrrolidone, 08/20/2015].

Из уровня техники также известен состав (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида, обладающему модуляторной активностью с соразмерным влиянием, способ получения фармацевтической субстанции, отличающийся тем, что полученное сырье подвергают очистке, кристаллизации, стабилизации путем обработки состава деминерализованной водой и изотермической кристаллизации из пропанола с последующей сушкой, что обеспечивает увеличение эффективности, безопасности, стабильности и широты терапевтического применения [Патент РФ №2480214, СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ МОДУЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ С СОРАЗМЕРНЫМ ВЛИЯНИЕМ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СУБСТАНЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И ПАРАФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ, 27.04.2013].The prior art also knows the composition (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide having modulating activity with a commensurate effect, a method for producing a pharmaceutical substance, characterized in that the obtained raw material is subjected to purification, crystallization, stabilization by processing the composition with demineralized water and isothermal crystallization from propanol, followed by drying, which increases the efficiency, safety, stability and breadth of therapeutic use [RF Patent No. 2480214, COMPOSITION, Possessing MODULATOR ACTIVITY WITH PROPORTANT INFLUENCE, PHARMACEUTICAL SUBSTANCE (OPTIONS), APPLICATION OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCE, PHARMACEUTICAL AND PARAPHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IV.

Широкий спектр фармакологической активности N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона служит основанием для его клинического применения. Таким образом, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон является средством с уникальным спектром фармакологического действия, вытекающим из его активности.A wide range of pharmacological activity of N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is the basis for its clinical use. Thus, N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is a drug with a unique spectrum of pharmacological action resulting from its activity.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новый состав, включающий фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона) и 4-фенилпирролидон-2, имеет лучшие свойства, чем N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (он же 2-(4-Фенил-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид), используемый в фармацевтической промышленности в настоящее время, именуемый в дальнейшем «прототип».The inventors of the present invention unexpectedly found that a new formulation comprising phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2 has better properties than N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (aka 2- (4-Phenyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide) currently used in the pharmaceutical industry, hereinafter referred to as the "prototype".

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Medicinal beginning" (drug substance, medicinal substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product (means )

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новый состав N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising the new composition of N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, dispensers, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibiotics bacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19 ) Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, негигроскопичного, хорошо растворимого, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, препаративного состава фонтурацетама (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона).It is an object of the present invention to provide a storage stable, non-hygroscopic, readily soluble, economically feasible, industrially feasible, preparative formulation of fonthuracetam (N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone).

Стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное соединение и композиции, включающие его, должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости).Solid stability and shelf life of active components are very important factors. The drug compound and compositions comprising it must be able to be stored for significant periods of time without showing a significant change in the physicochemical properties of the active component (for example, its chemical composition, density, hygroscopicity and solubility).

Таким образом, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что присутствие небольшого количества 4-фенилпирролидона-2 в субстанции фонтурацетама улучшает некоторые свойства субстанции фонтурацетама.Thus, the inventors unexpectedly found that the presence of a small amount of 4-phenylpyrrolidone-2 in the substance of fonthuracetam improves some properties of the substance of fonthuracetam.

Технические результаты настоящего изобретения:Technical results of the present invention:

- повышение стабильности (времени хранения) состава по сравнению с фонтурацетамом,- increased stability (storage time) of the composition compared with phenylpiracetam,

- повышение скорости растворения состава по сравнению с фонтурацетамом,- an increase in the dissolution rate of the composition compared to phenylpiracetam,

- снижение гигроскопичности состава по сравнению с фонтурацетамом,- a decrease in the hygroscopicity of the composition compared to phenylpiracetam,

- расширение арсенала средств, обладающих ноотропной активностью.- expansion of the arsenal of funds with nootropic activity.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается получением нового состава, который включает фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 4-фенилпирролидон-2, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 4-фенилпирролидон-2 в количестве не более 1,00% мас.The problem is solved, and the technical result is achieved by obtaining a new composition, which includes phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2, characterized in that the said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount not more than 1.00% wt.

Более предпочтительным является состав, включающий 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,05 до 1,00% мас.More preferred is a composition comprising 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.05 to 1.00% by weight.

Еще более предпочтительным является состав, включающий 4-фенилпирро-лидон-2 в количестве 0,30-0,60% мас.Even more preferred is a composition comprising 4-phenylpyrro-lidon-2 in an amount of 0.30-0.60% wt.

Еще более предпочтительным является состав, включающий 4-фенилпирролидон-2 в количестве 0,50-0,60% мас.Even more preferred is a composition comprising 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of 0.50-0.60% wt.

Также в предпочтительном варианте осуществления изобретения состав содержит фонтурацетам в количестве более 96,00% мас. и индивидуальные сопроводительные идентифицированные и не идентифицированные примеси в суммарном количестве менее 3,00% мас., более предпочтительно, менее 2% мас., еще более предпочтительно, менее 1% мас., еще более предпочтительно, менее 0,5% мас.Also in a preferred embodiment of the invention, the composition contains phenylpiracetam in an amount of more than 96.00% wt. and individual accompanying identified and unidentified impurities in a total amount of less than 3.00 wt.%, more preferably less than 2 wt.%, even more preferably less than 1 wt.%, even more preferably less than 0.5 wt.%.

Еще одним объектом данного изобретения является новый фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, которая содержит терапевтически эффективное количество упомянутого состава, включающего фонтурацетам и 4-фенилпирролидон-2, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.Another object of this invention is a new pharmaceutical composition having nootropic activity, which contains a therapeutically effective amount of said composition, including phenylpiracetam and 4-phenylpyrrolidone-2, at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Еще одним объектом данного изобретения является лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее упомянутую фармацевтическую композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество упомянутого состава, включающего фонтурацетам и 4-фенилпирролидон-2, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.Another object of this invention is a medicament having nootropic activity in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing said pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of said composition, including phenylpiracetam and 4-phenylpyrrolidone-2, according to at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с составом, включающим фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона) и 4-фенилпирролидон-2, по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition, along with the composition comprising phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2, according to the present invention may include other active substances, including those having activity, provided that they do not cause unwanted effects.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, in particular, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents are used in oral forms ; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Предметом данного изобретения также является лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в терапевтически эффективном количестве состав, включающий фонтурацетам и 4-фенилпирролидон-2 в количестве от 0,05 до 1,00% мас., или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.The subject of this invention is also a medicament having nootropic activity, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, containing in a therapeutically effective amount, a composition comprising phenylpiracetam and 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.05 to 1, 00% wt., Or a pharmaceutical composition of the present invention.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно - 50-300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению, предпочтительно - 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of an agent containing the new N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition of the present invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion, as well as depending on the age, sex and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10-500 mg, preferably 50-300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit containing 10-500 mg of the new N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition of the present invention preferably 50-300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Представленные ниже примеры осуществления изобретений иллюстрируют, но не ограничивают заявленную группу изобретений.The following examples of embodiments of the inventions illustrate but do not limit the claimed group of inventions.

Примеры осуществления изобретенийExamples of the invention

Пример 1. Получение фонтурацетамаExample 1. Obtaining phenylpiracetam

4-амино-3-фенилмасляной кислоты гидрохлорид загружают в реактор с изопропиловым спиртом, перемешивают 5-10 минут, загружают эквимолярное количество триэтиламина. Реакционную массу нагревают при перемешивании до температуры от 80 до 85°C и выдерживают при данной температуре и перемешивании от 20 до 30 минут. По окончании выдержки подвижную суспензию фильтруют, осадок промывают горячим изопропиловым спиртом, отжимают и сушат при температуре от 60 до 65°C до потери в массе при высушивании не более 0,5%.4-amino-3-phenylbutyric acid hydrochloride is loaded into the reactor with isopropyl alcohol, stirred for 5-10 minutes, an equimolar amount of triethylamine is charged. The reaction mass is heated with stirring to a temperature of from 80 to 85 ° C and maintained at this temperature and stirring for 20 to 30 minutes. At the end of the exposure, the mobile suspension is filtered, the precipitate is washed with hot isopropyl alcohol, squeezed and dried at a temperature of 60 to 65 ° C until the mass loss upon drying is not more than 0.5%.

Высушенную 4-амино-3-фенилмасляную кислоту сплавляют при температуре от 140 до 145°C при перемешивании. Перемешивание ведут до полного растворения. Далее раствор нагревают до температуры от 140 до 160°C и выдерживают от 30 до 35 минут, отключают нагрев, перемешивают до температуры в массе от 95 до 100°C.Dried 4-amino-3-phenylbutyric acid is fused at a temperature of from 140 to 145 ° C with stirring. Mixing lead to complete dissolution. Next, the solution is heated to a temperature from 140 to 160 ° C and incubated for 30 to 35 minutes, turn off the heat, mix to a temperature in the mass from 95 to 100 ° C.

В сплав загружают воду обессоленную, продолжают перемешивание до температуры не более 30°C.Desalted water is loaded into the alloy, stirring is continued to a temperature of not more than 30 ° C.

Далее массу охлаждают в холодильной камере до температуры не более 5°C, фильтруют, полученный 4-фенил-2-пирролидинон промывают водой обессоленной и сушат при температуре от 35 до 40°C до постоянного веса.Next, the mass is cooled in a refrigerator to a temperature of not more than 5 ° C, filtered, the obtained 4-phenyl-2-pyrrolidinone is washed with demineralized water and dried at a temperature of 35 to 40 ° C to constant weight.

В реакторе нагревают натрий металлический в растворе толуола и спирта изопропилового до температуры от 98 до 101°C, выдерживают при перемешивании от 1 до 1,5 часов, загружают 4-фенил-2-пирролидинон и перемешивают 1 час, массу охлаждают до температуры от 20 до 25°C, загружают катализатор (ТЭБАХ), перемешивают от 10 до 15 минут, затем загружают этилхлорацетат, не допуская повышения температуры более 26°C.In the reactor, sodium metal is heated in a solution of toluene and isopropyl alcohol to a temperature of 98 to 101 ° C, kept under stirring for 1 to 1.5 hours, loaded with 4-phenyl-2-pyrrolidinone and stirred for 1 hour, the mass is cooled to a temperature of 20 to 25 ° C, load the catalyst (TEBAH), mix for 10 to 15 minutes, then load ethyl chloroacetate, preventing the temperature from rising above 26 ° C.

Полученную суспензию выдерживают при перемешивании 2 часа и передают на фильтрацию, осадок тщательно отжимают, промывают толуолом, раствор упаривают на роторном испарителе «до окончания погона».The resulting suspension is kept under stirring for 2 hours and transferred to the filtration, the precipitate is carefully squeezed out, washed with toluene, the solution is evaporated on a rotary evaporator “until the end of the run”.

Полученный N-этоксикарбонилметил-4-фенилпирролидон-2 загружают в предварительно охлажденный до температуры не выше -10°C водный раствор аммиака и перемешивают 24 часа.The obtained N-ethoxycarbonylmethyl-4-phenylpyrrolidone-2 is loaded into an aqueous ammonia solution pre-cooled to a temperature not higher than -10 ° C and stirred for 24 hours.

Охлажденную до температуры не более -10°C подвижную суспензию фильтруют, осадок промывают водой обессоленной, охлажденной до температуры от 0 до 5°C. Влажный (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-ацетамида сушат при температуре от 60 до 65°C до потери в массе при высушивании не более 0,5%.Cooled to a temperature of not more than -10 ° C, the mobile suspension is filtered, the precipitate is washed with demineralized water, cooled to a temperature of 0 to 5 ° C. Wet (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) -acetamide is dried at a temperature of from 60 to 65 ° C until a loss in mass by drying of not more than 0.5%.

Пример 2. Определение содержания 4-фенилпирролидона-2 в составе фонтурацетама.Example 2. Determination of the content of 4-phenylpyrrolidone-2 in the composition of phenylpiracetam.

Полученный в Примере 1 состав исследовали на содержание 4-фенилпирролидона-2 методом ВЭЖХ с использованием стандартов.The composition obtained in Example 1 was examined for the content of 4-phenylpyrrolidone-2 by HPLC using standards.

Подвижная фаза (ПФ) А. 1,0 мл трифторуксусной кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, прибавляют 500 мл воды для хроматографии и перемешивают, затем доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и дегазируют любым удобным способом.Mobile phase (PF) A. 1.0 ml of trifluoroacetic acid is placed in a 1000 ml volumetric flask, 500 ml of chromatography water are added and stirred, then the volume of the solution is chromatographed with water for chromatography and degassed in any convenient way.

Срок годности раствора 1 мес.The shelf life of the solution is 1 month.

Подвижная фаза (ПФ) В. Ацетонитрил для хроматографии.Mobile phase (PF) B. Acetonitrile for chromatography.

Испытуемый раствор. Около 750 мг (точная навеска) порошка субстанции фенотропила помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 150 мл воды для хроматографии, помещают на ультразвуковую баню и выдерживают в течение 5 мин. Затем после охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата.Test solution. About 750 mg (accurately weighed) of the phenotropil substance powder is placed in a 250 ml volumetric flask, dissolved in 150 ml of chromatography water, placed in an ultrasonic bath and incubated for 5 minutes. Then, after cooling to room temperature, bring the volume of the solution with water for chromatography to the mark and mix. The resulting solution was filtered through a membrane filter with a pore diameter of 0.45 μm, discarding the first 2 ml of the filtrate.

Стандартный раствор (a). Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца фонтурацетама помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и растворяют в 15 мл воды для хроматографии, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают.Standard solution (a). About 25 mg (accurately weighed) of a standard sample of fonthuracetam is placed in a 25 ml volumetric flask and dissolved in 15 ml of chromatography water, the solution volume is adjusted to the mark with the same solvent and mixed.

Стандартный раствор (b). 1,0 мл стандартного раствора (a) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора водой для хроматографии до метки и перемешивают.Standard solution (b). 1.0 ml of the standard solution (a) is placed in a 25 ml volumetric flask, the volume of the solution is adjusted to the mark with water for chromatography and mixed. 1.0 ml of the resulting solution is placed in a 20 ml volumetric flask, the volume of the solution is adjusted to the mark with water for chromatography, and stirred.

Элюирование осуществляется в градиентном режиме в соответствии с таблицей 1.Elution is carried out in a gradient mode in accordance with table 1.

Хроматографируют стандартный раствор (b) не менее 5 раз. Время регистрации хроматограммы 8 мин. Время удерживания пика фонтурацетама - около 4,0 мин. Времена удерживания пика 4-фенилпирролидона-2 относительно пика фонтурацетама около 1,09.Chromatograph standard solution (b) at least 5 times. Chromatogram registration time 8 min. The retention time of the peak of fonthuracetam is about 4.0 minutes. The retention times of the peak of 4-phenylpyrrolidone-2 relative to the peak of fonthuracetam are about 1.09.

Хроматографируют испытуемый раствор и стандартный раствор, получая не менее 3 хроматограмм. Не учитывают пики, площади которых составляет менее 30% площади пика фонтурацетама на хроматограмме стандартного раствора (b).The test solution and standard solution are chromatographed to obtain at least 3 chromatograms. Not take into account peaks, the area of which is less than 30% of the peak area of fonturatsetam in the chromatogram of standard solution (b).

Пример 3. Получение образцов фонтурацетама, содержащих 0,05%, 0,3%, 0,6%, 1,0% мас. 4-фенилпирролидона-2.Example 3. Obtaining samples of phenylpiracetam containing 0.05%, 0.3%, 0.6%, 1.0% wt. 4-phenylpyrrolidone-2.

Образцы состава фонтурацетама с содержанием 4-фенилпирролидона-2 0,05%, 0,3%, 0,5%, 0,6% и 1,0% мас. были получены из образца, полученного в примере 1, путем добавления к образцу расчетного количества 4-фенилпирролидона-2 и тщательного перемешивания полученного состава.Samples of the composition of phonetracetam containing 4-phenylpyrrolidone-2 0.05%, 0.3%, 0.5%, 0.6% and 1.0% wt. were obtained from the sample obtained in example 1 by adding the calculated amount of 4-phenylpyrrolidone-2 to the sample and thoroughly mixing the resulting composition.

Пример 4. Определение кинетики растворения нового состава, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона) и 4-фенилпирролидон-2.Example 4. Determination of the dissolution kinetics of a new composition, including phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2.

Кинетику растворения нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, полученного в примере 3, оценивают по содержанию субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и сравнивают с кинетикой растворения прототипа. Прибор для определения скорости растворения представляет собой трехгорлый сосуд емкостью 1 л. В один из тубусов вводят термометр, в другой - стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий - основную деталь прибора - цилиндрическую корзинку высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора.The dissolution kinetics of the new N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition obtained in Example 3 is evaluated by the substance content of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and compared with the dissolution kinetics of the prototype. The device for determining the dissolution rate is a three-necked vessel with a capacity of 1 liter. A thermometer is introduced into one of the tubes, a glass tube for sampling and their integration in the other, and the main part of the device is a cylindrical basket 3.6 cm high and 2.5 cm in diameter, made of stainless steel in the form of a mesh with holes 40 mesh diameter (about 0.351 mm). The basket is mounted on the axis of the motor.

В сосуд наливают растворяющую среду (1000 мл), в данном эксперименте щелочной раствор панкреатина, что соответствует среде слюны человека и является важным для определения растворимости сублингвальных (ородисперсных) лекарственных форм. Исследуемый образец помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда.A dissolving medium (1000 ml) is poured into the vessel; in this experiment, an alkaline solution of pancreatin, which corresponds to the human saliva environment, is important for determining the solubility of sublingual (orodispersed) dosage forms. The test sample is placed in a cylindrical basket, which is installed at a distance of 2 cm from the bottom of the vessel.

Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°C). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания растворенного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Контроль растворения проводят по выбранному компоненту - N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидону.The temperature of the solvent medium during the experiment is kept constant (37 ± 0.5 ° C). The rotation speed of the basket in the medium is regulated with an accuracy of ± 5%, it is 200 rpm. At set intervals, 1-2 ml samples are taken for analysis to determine the solute content. The taken volume of solvent is immediately replaced with a new one. Dissolution control is carried out according to the selected component - N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone.

Для сравнительных образцов 1-3 используют 200 мг нового состава, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) и 0,05%, 0,6% и 1,0% мас. 4-фенилпирролидона-2, соответственно, а для сравнительного образца 4-200 мг прототипа.For comparative samples 1-3, 200 mg of a new composition is used, including phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 0.05%, 0.6% and 1.0% wt. 4-phenylpyrrolidone-2, respectively, and for a comparative sample 4-200 mg of the prototype.

Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°C). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым.The temperature of the solvent medium during the experiment is kept constant (37 ± 0.5 ° C). The rotation speed of the basket in the medium is regulated with an accuracy of ± 5%, it is 200 rpm. At set intervals, 1-2 ml samples are taken for analysis to determine the drug content. The taken volume of solvent is immediately replaced with a new one.

Полученные результаты в процентах растворенного действующего вещества от максимальной концентрации приведены в таблице 3.The results obtained as a percentage of the dissolved active substance of the maximum concentration are shown in table 3.

Результаты демонстрируют, что скорость растворения нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона выше, чем скорость растворения прототипа. В частности, время, в течение которого происходит 50% растворение новой композиции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, статистически значительно меньше, чем для сравнительного образца прототипа, что может быть особенно полезным для получения таблеток в ородисперсной форме.The results demonstrate that the dissolution rate of the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is higher than the dissolution rate of the prototype. In particular, the time during which 50% dissolution of the new N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition takes place is statistically significantly less than for the comparative prototype sample, which can be especially useful for preparing tablets in the orodispersed form.

Пример 5. Исследование стабильности при хранения нового составаExample 5. The study of stability during storage of a new composition

Стабильность нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, полученного в примере 3, оценивают по содержанию субстанции (снижается за счет образования примеси 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты, являющейся продуктом дезамидирования фонтурацетама), и сравнивают со стабильностью прототипа методом ускоренного старения.The stability of the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone obtained in Example 3 is evaluated by the substance content (reduced due to the formation of an impurity of 2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetic acid, which is a product deamidation of phenylpiracetam), and compared with the stability of the prototype by accelerated aging.

Все образцы хранились в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяют методом ВЭЖХ с использованием стандартов.All samples were stored in glass bottles, sealed with rubber stoppers with aluminum caps, in a climatic chamber under accelerated testing conditions. The content of the active substance is determined by HPLC using standards.

Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.The method of "accelerated aging" is to withstand the test drug at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during handling. At elevated temperatures, as a rule, physicochemical processes occurring in medicines are accelerated, leading to undesirable quality changes over time. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which controlled quality indicators of the drug are kept within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced in comparison with the shelf life at storage temperature. This can significantly reduce the time required to establish the expiration date.

По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.According to the results obtained in the process of “accelerated aging” of the drug, it is also possible to solve the inverse problem, i.e. set the storage temperature that provides any specified shelf life.

Срок годности (C) при температуре хранения (t_xp) связан с экспериментальным сроком годности (C_Э) при повышенной температуре экспериментального хранения (t_э) следующей зависимостью:Shelf life (C) at storage temperature (t _xp ) is associated with the experimental shelf life (C _E ) at elevated experimental storage temperature (t _e ) with the following relationship:

C=K⋅C_Э,C = K⋅C _Oe ,

где коэффициент соответствия

.where is the compliance coefficient

.

Температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°C.The temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken equal to 2.5. The above dependence is based on the Van Goff rule for a 2–4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10 ° C.

В соответствии с общей фармакопейной статьей ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (t_э-t_хр), равного 30°C, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.In accordance with the general pharmacopoeial article OFS.1.1.0009.15, the value of the correspondence coefficient (K), depending on the selected temperature range (t _e -t _xp ), equal to 30 ° C, is 15.6. The experimental storage period for a selected shelf life of 3 years is 71 days.

Статистическую обработку параметров и оформление результатов исследования проводят в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.Statistical processing of parameters and presentation of the results of the study are carried out in accordance with the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union using the statistical package SPSS Statistics 19.0.

Показано, что новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона согласно изобретению (содержит 0,05%, 0,60% и 1,00% мас. 4-фенилпирролидона-2, образцы 1-3, соответственно) обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом.It was shown that the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone according to the invention (contains 0.05%, 0.60% and 1.00% by weight of 4-phenylpyrrolidone-2, samples 1-3, respectively) possesses statistically significantly increased storage stability compared to the prototype.

Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью. Субстанция прототипа остается стабильной в течение менее 10 суток, далее содержание N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона уменьшается почти на 3%. То есть новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона по настоящему изобретению является значительно более стабильным при хранении по сравнению с прототипом.It was found that after 71 days of storage under accelerated aging, the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone of the present invention has a statistically significantly increased stability. The prototype substance remains stable for less than 10 days, then the content of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone decreases by almost 3%. That is, the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone of the present invention is significantly more stable during storage compared to the prototype.

Пример 6. Определение гигроскопичности.Example 6. Determination of hygroscopicity.

Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона при получении и хранении субстанции.Reduced hygroscopicity is a great advantage of the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone in the preparation and storage of the substance.

Гигроскопичность оценивали при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относительной влажностью при комнатной температуре в течение 96 часов. Сравнение безводных нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона с содержанием 0,05%, 0,6% и 1,0% мас. 4-фенилпирролидона-2 (образцы 1-3, соответственно) и прототипа при комнатной температуре показало, что прототип является гигроскопичным и обнаруживает большое увеличение влажности, начиная с 60% относительной влажности. Новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона не обнаруживает никакого существенного увеличения влажности за исключением хранения при относительной влажности выше 90%. Результаты представлены ниже в таблице 5.Hygroscopicity was evaluated by storing the solid compound in chambers with constant relative humidity at room temperature for 96 hours. Comparison of the anhydrous new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone with a content of 0.05%, 0.6% and 1.0% wt. 4-phenylpyrrolidone-2 (samples 1-3, respectively) and prototype at room temperature showed that the prototype is hygroscopic and exhibits a large increase in humidity, starting from 60% relative humidity. The new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone does not show any significant increase in humidity except for storage at a relative humidity above 90%. The results are presented below in table 5.

Пример 7. Исследование общетоксического действия нового состава, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона) и 4-фенилпирролидон-2.Example 7. The study of the general toxic effect of the new composition, including fonturatsetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2.

Цель исследования: определение переносимых, токсических и летальных доз и причин наступления гибели животных, оценка степени повреждающего действия препарата при его длительном введении на мелких лабораторных животных, выявление наиболее чувствительных органов и систем организма и исследование степени обратимости вызываемых поврежденийThe purpose of the study: determination of tolerable, toxic and lethal doses and causes of death of animals, assessment of the degree of the damaging effect of the drug during its long-term administration in small laboratory animals, identification of the most sensitive organs and systems of the body and study of the degree of reversibility of damage caused

Изучение острой токсичности:Acute toxicity study:

Материалы и методы:Materials and methods:

Изучение острой токсичности заявленного состава, содержащего фонтурацетам и 1,00% мас. 4-фенилпирролидона-2, при однократном внутрижелудочном введении проведено на 20 белых нелинейных мышах-самцах весом 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Испытывали дозы препарата 180, 250, 320 и 390 мг (по фонтурацетаму)/кг массы тела. На протяжении 14 дней оценивали общее состояние животных. О токсичности препаратов судили по гибели животных и общей картине интоксикации. Статистический анализ выполнялся с помощью программного обеспечения Statistica 6.0.The study of acute toxicity of the claimed composition containing phenylpiracetam and 1.00% wt. 4-phenylpyrrolidone-2, with a single intragastric administration was carried out on 20 white non-linear male mice weighing 18-20 g, contained in standard vivarium conditions with free access to water and feed. Doses of 180, 250, 320, and 390 mg (according to phonetracetam) / kg body weight were tested. For 14 days, the general condition of the animals was evaluated. The toxicity of the drugs was judged by the death of animals and the general picture of intoxication. Statistical analysis was performed using Statistica 6.0 software.

Параметры острой токсичности дали следующие результаты:Acute toxicity parameters yielded the following results:

DL₅₀=418 мг/кг, DL₁₆=334 мг/кг, DL₈₄=581 мг/кг.DL ₅₀ = 418 mg / kg, DL ₁₆ = 334 mg / kg, DL ₈₄ = 581 mg / kg.

Таким образом, исследованный препарат по параметрам острой токсичности по классификации Hodge и Sterner (1943) может быть отнесен к умеренно токсичным соединениям.Thus, the studied preparation according to the parameters of acute toxicity according to the classification of Hodge and Sterner (1943) can be classified as moderately toxic compounds.

Субхроническую токсичность препарата исследовали на 25 белых нелинейных крысах-самцах весом 168-229 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму. Животным опытных групп в течение 30 дней ежедневно один раз в день вводили исследуемый препарат внутрижелудочно в дозах 6 и 60 мг (по фонтурацетаму)/кг массы тела в виде взвеси в 2% крахмальном геле, что соответственно, равно и в 10 раз превышает терапевтическую дозу для человека с учетом межвидового пересчета. После окончания эксперимента всех животных умерщвляли для проведения дальнейшего патоморфологического исследования внутренних органов и тканей.Subchronic toxicity of the drug was studied on 25 non-linear white male rats weighing 168-229 g, contained in standard vivarium conditions with free access to water and food. The animals of the experimental groups were injected intragastrically at a dose of 6 and 60 mg (per phonetracetam) / kg body weight as a suspension in 2% starch gel for 30 days daily once a day, which is equal to and 10 times the therapeutic dose for a person taking into account interspecific conversion. After the experiment, all animals were euthanized for further pathomorphological examination of internal organs and tissues.

Местно-раздражающее действие оценивали при макроскопическом и микроскопическом исследовании мест введения препаратов - желудочно-кишечного тракта.The local irritant effect was evaluated by macroscopic and microscopic examination of the injection sites - the gastrointestinal tract.

Статистическое сравнение опытных и контрольных групп проводили по t-критерию Стьюдента.Statistical comparison of the experimental and control groups was carried out by t-student test.

Результаты.Results.

В группах животных, получавших внутрижелудочно суспензии исследуемого препарата в дозе 60 мг/кг, наблюдалась тенденция к снижению скорости прироста массы тела, незначительное, но достоверное увеличение активности трансаминаз крови и снижение спонтанной двигательной активности животных. Изученный препарат в дозах 6 и 60 мг/кг не вызывал отклонений биохимических и гематологических показателей. Не наблюдалось изменения суточного диуреза для групп животных, получавших опытный препарат, по отношению к группе контрольных животных, получавших внутрижелудочно 2% крахмальный гель в аналогичном объеме.In groups of animals that received intragastric suspensions of the studied drug at a dose of 60 mg / kg, there was a tendency to a decrease in the rate of increase in body weight, an insignificant but significant increase in the activity of blood transaminases, and a decrease in spontaneous motor activity of animals. The studied drug in doses of 6 and 60 mg / kg did not cause deviations of biochemical and hematological parameters. There was no change in daily diuresis for groups of animals treated with the experimental drug, relative to the group of control animals that received intragastrically 2% starch gel in the same volume.

Патоморфологическое и микроскопическое исследование внутренних органов свидетельствуют об отсутствии в испытанных дозах выраженных признаков токсического действия препарата на внутренние органы, однако указывают на возможное проявление его местнораздражающего действия на слизистую оболочку желудка после 30 дней внутрижелудочного введения в дозе, в 10 раз превышающей терапевтическую с учетом межвидового пересчета доз.Pathomorphological and microscopic examination of internal organs indicate the absence in the tested doses of pronounced signs of the toxic effect of the drug on the internal organs, but indicate a possible manifestation of its local irritating effect on the gastric mucosa after 30 days of intragastric administration at a dose 10 times higher than the therapeutic taking into account interspecific conversion doses.

Заявленный новый состав, включающий фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона) и 1,00% мас. 4-фенилпирролидона-2, не проявляет мутагенных свойств в опытах на дрозофилах, не обладает аллергенностью, не обладает репродуктивной токсичностью.The claimed new composition, including phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 1.00% wt. 4-phenylpyrrolidone-2, does not show mutagenic properties in experiments on Drosophila, does not have allergenicity, and does not have reproductive toxicity.

Пример 8. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг состава фонтурацетама согласно настоящему изобретению и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.Example 8. Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of the composition of the fonthuracetam according to the present invention are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.

Пример 9. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают состав фонтурацетама согласно настоящему изобретению с порошком лактозы в соотношении 2 к 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 9. Obtaining a drug in the form of capsules. Thoroughly mix the composition of the phenylpiracetam according to the present invention with a lactose powder in a ratio of 2 to 1. The resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.

Пример 10. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг состава фонтурацетама согласно настоящему изобретению с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.Example 10. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of the composition of the fonthuracetam according to the present invention are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.

Пример 11. Исследование антиамнестической активности.Example 11. The study of antiamnestic activity.

Антиамнестическую активность нового состава, включающего фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона) и 1,00% мас. 4-фенилпирролидона-2, исследуют на модели условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) у самцов крыс линии Wistar массой 180-250 г. Для этого используют установку "Passive avoidence" фирмы "Lafauette instrument company" (США), состоящую из камеры с электродным полом, освещенной гильотинообразно закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРПИ крысу помещают на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 180 с регистрируют латентное время первого захода животного в камеру. Через 3 мин после помещения животного в камеру в момент, когда животное находилось в ней, а не на платформе, отверстие закрывают и наносят через пол неустранимое электроболевое раздражение (8 электроимпульсов амплитудой 0,5 мА и длительностью 1 с каждый, интервал между импульсами 2 с). После этого животное извлекают из камеры. Сохранность УРПИ проверяют через 24 ч после его выработки, помещая крысу на платформу установки таким же образом, как и при обучении. В течение 180 с регистрируют латентное время первого захода в камеру. Если крыса не заходит в нее, латентное время считали равным 180 с.Antiamnesic activity of the new composition, including phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 1.00% wt. 4-phenylpyrrolidone-2, is investigated on the model of the conditioned passive avoidance reflex (passive avoidance reaction) in male Wistar rats weighing 180-250 g. To do this, use the "Passive avoidence" installation of the company "Lafauette instrument company" (USA), consisting of a chamber with an electrode a floor lit by a guillotine-closing opening with a brightly lit platform. To develop passive avoidance reaction, the rat is placed on the platform with its tail to the hole in the chamber with the electrode floor. For 180 s, the latent time of the first entry of the animal into the chamber is recorded. 3 minutes after placing the animal in the chamber at the moment when the animal was in it, and not on the platform, the hole is closed and irreparable electric pain irritation is applied through the floor (8 electrical pulses with an amplitude of 0.5 mA and a duration of 1 s each, the interval between pulses is 2 s ) After that, the animal is removed from the chamber. The safety of passive avoidance reaction is checked 24 hours after its production by placing the rat on the installation platform in the same manner as during training. For 180 s, the latent time of the first entry into the chamber is recorded. If the rat does not enter it, the latent time was considered equal to 180 s.

В качестве амнестических факторов используют электросудорожный шок (ЭСШ 120 В, 300 мс), наносимый через корниальные электроды непосредственно после выработки УРПИ, или скополамин, вводимый подкожно в дозе 1 мг/кг за 60 мин до выработки УРПИ.As amnestic factors, electroconvulsive shock (ESS 120 V, 300 ms) is applied, applied through the corneal electrodes immediately after the production of passive avoidance reaction, or scopolamine, administered subcutaneously at a dose of 1 mg / kg 60 minutes before the production of passive avoidance reaction.

Новый состав фонтурацетама в дозе 25, 50 и 100 мг/кг, препарат сравнения пирацетам в дозе 100 и 300 мг/кг или 0,9%-ный раствор натрия хлорида вводят внутрибрюшинно за 45 мин до обучения.The new composition of phenylpiracetam at a dose of 25, 50 and 100 mg / kg, the comparison drug piracetam at a dose of 100 and 300 mg / kg or 0.9% sodium chloride solution is administered intraperitoneally 45 minutes before training.

Как следует из данных, приведенных в таблице 6, использование нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона снижает выраженность постконвульсионной ретроградной амнезии. Выраженность эффекта проявляет прямую зависимость от дозы. Пирацетам проявляет антиамнестический эффект в дозе не менее 300 мг/кг, превышающей минимальную выявленную антиамнестическую дозу нового состава N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (25 мг/кг) в 12 раз. Помимо этого, новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в дозах от 25 до 100 мг/кг снижает выраженность амнезии, вызванной скополамином. При этом в указанных минимальных дозах новый состав N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона увеличивает латентный период захода в "опасную" камеру в 4,5 раза по сравнению с латенцией захода в нее амнезированных ЭСШ крыс, которым был введен не препарат, а изотонический раствор натрия хлорида. Следовательно, антиамнестический эффект нового состава фонтурацетама выше, и он эффективен в меньших дозах, чем пирацетам.As follows from the data given in table 6, the use of a new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone reduces the severity of postconvulsive retrograde amnesia. The severity of the effect is directly dependent on the dose. Piracetam has an antiamnestic effect in a dose of at least 300 mg / kg, which is 12 times higher than the minimum detected antiamnestic dose of the new N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone composition (25 mg / kg). In addition, the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone in doses of 25 to 100 mg / kg reduces the severity of amnesia caused by scopolamine. At the same time, in the indicated minimum doses, the new composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone increases the latent period of entry into the “dangerous” chamber by 4.5 times compared with the latency of entry into it of amnesized ESH rats that were not injected, and isotonic sodium chloride solution. Consequently, the antiamnestic effect of the new composition of phonetracetam is higher, and it is effective in lower doses than piracetam.

* - p<0,05 по сравнению с группой «Натрия хлорид + ЭСШ»* - p <0.05 compared with the group "Sodium chloride + ESH"

Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности.The invention can be used in medicine, chemistry, pharmacology, and the pharmaceutical industry.

Claims

1. A composition having nootropic activity, including phenylpiracetam (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.3 to 1.00% wt.

2. The composition according to p. 1, characterized in that the said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.30 to 0.60% wt.

3. The composition according to p. 2, characterized in that the said composition contains 4-phenylpyrrolidone-2 in an amount of from 0.50 to 0.60% wt.

4. A pharmaceutical composition having nootropic activity, characterized in that said composition contains in a therapeutically effective amount a composition according to any one of claims. 1-3 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

5. A drug having nootropic activity, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, characterized in that the said drug contains a pharmaceutical composition according to claim 4.