RU2770301C2 - New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application - Google Patents
New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770301C2 RU2770301C2 RU2019132971A RU2019132971A RU2770301C2 RU 2770301 C2 RU2770301 C2 RU 2770301C2 RU 2019132971 A RU2019132971 A RU 2019132971A RU 2019132971 A RU2019132971 A RU 2019132971A RU 2770301 C2 RU2770301 C2 RU 2770301C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimebutine maleate
- polymorphic form
- trimebutine
- maleate
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно новым полиморфным формам тримебутина малеата и способам их получения и применения.The invention relates to the field of medicine, pharmacology and pharmaceutical industry, namely, new polymorphic forms of trimebutine maleate and methods for their preparation and use.
В клинической практике значительную часть заболеваний составляют функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Функциональные расстройства кишечника (ФРК) включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта и не сопровождаются какими-либо структурными, системными либо метаболическими изменениями. Несмотря на отсутствие органической основы, функциональные заболевания снижают качество жизни пациентов и наносят большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности.In clinical practice, a significant part of the diseases are functional diseases of the gastrointestinal tract. Functional bowel disorders (FCD) comprise a group of heterogeneous clinical conditions that present with mid- and lower-gastrointestinal symptoms and are not associated with any structural, systemic, or metabolic changes. Despite the absence of an organic basis, functional diseases reduce the quality of life of patients and cause great economic damage to society, both in terms of direct indicators of the cost of medical care and treatment, and in indirect indicators, including compensation for temporary disability.
В первую очередь к таким заболеваниям относят синдром раздраженной толстой кишки. По данным эпидемиологических исследований 15-20% населения страдает синдромом раздраженной кишки. Выделяют несколько форм этой болезни: по варианту диареи, по варианту запоров, смешанную форму. Менее часто встречаются другие функциональные заболевания кишечника, такие как функциональная диарея, функциональный запор, идиопатическая абдоминальная боль и др.First of all, such diseases include irritable bowel syndrome. According to epidemiological studies, 15-20% of the population suffers from irritable bowel syndrome. There are several forms of this disease: according to the variant of diarrhea, according to the variant of constipation, a mixed form. Less common are other functional bowel diseases such as functional diarrhea, functional constipation, idiopathic abdominal pain, etc.
Во многих странах, начиная с 1969 г., для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при синдроме раздраженной кишки (СРК) применяется тримебутин. В России, в конце 2007 г., он был зарегистрирован под торговым названием Тримедат®. Эффективность тримебутина малеата в снижении абдоминальной боли была продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Длительное время полагали, что влияние тримебутина малеата связано с его спазмолитической активностью и считали, что этот препарат действует наподобие миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее были обнаружены новые данные, касающиеся механизма действия тримебутина малеата, нехарактерные для спазмолитических препаратов. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано модулирующее влияние тримебутина малеата на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявлялось в его нормализующих эффектах на гипо- и гиперкинетические нарушения моторики ЖКТ при терапевтической и хирургической патологии. Тримебутин оказывает значительное обезболивающее действие. При проведении экспериментальных исследований выяснилось, что тримебутин является агонистом опиатных рецепторов и его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект определяются благодаря неспецифическому действию этого препарата на все классы периферических опиатных рецепторов - µ, κ и δ. Действуя на энкефалинергическую систему кишечника, регулирует перистальтику ЖКТ. Действует на всем протяжении ЖКТ, снижает давление сфинктера пищевода, способствует опорожнению желудка и усилению перистальтики кишечника; способствует ответной реакции гладкой мускулатуры толстой кишки на пищевые раздражители.In many countries, since 1969, trimebutine has been used to treat functional bowel disorders, mainly in irritable bowel syndrome (IBS). In Russia, at the end of 2007, it was registered under the trade name Trimedat®. The efficacy of trimebutine maleate in reducing abdominal pain has been demonstrated in various clinical studies. For a long time it was believed that the effect of trimebutine maleate is associated with its antispasmodic activity and it was believed that this drug acts like the myotropic antispasmodic mebeverine. However, later new data were discovered regarding the mechanism of action of trimebutine maleate, uncharacteristic of antispasmodic drugs. In experimental and clinical studies, the modulating effect of trimebutine maleate on the motor function of the gastrointestinal tract (GIT) was shown, which manifested itself in its normalizing effects on hypo- and hyperkinetic disorders of the gastrointestinal tract motility in therapeutic and surgical pathology. Trimebutin has a significant analgesic effect. During experimental studies, it turned out that trimebutine is an agonist of opiate receptors and its modulating effect on gastrointestinal motility and analgesic effect are determined due to the non-specific effect of this drug on all classes of peripheral opiate receptors - µ, κ and δ. Acting on the enkephalinergic system of the intestine, it regulates the peristalsis of the gastrointestinal tract. It acts throughout the gastrointestinal tract, reduces the pressure of the esophageal sphincter, promotes gastric emptying and increased intestinal motility; contributes to the response of the smooth muscles of the colon to food stimuli.
2-(диметиламино)-2-фенилбутил-3,4,5-триметоксибензоата малеат 2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl-3,4,5-trimethoxybenzoate maleate
(тримебутина малеат)(trimebutine maleate)
Основные показания, для которых применяют малеат тримебутина, включают синдром раздраженного кишечника, послеоперационную паралитическую кишечную непроходимость, подготовку к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ.The main indications for which trimebutine maleate is used include irritable bowel syndrome, postoperative paralytic ileus, preparation for X-ray and endoscopic studies of the gastrointestinal tract.
В основном тримебутин назначают перорально в виде различных твердых лекарственных форм, в том числе в виде таблеток, как быстрораспадающихся, так и с замедленным действием. Поскольку тримебутин плохо растворим в воде, для повышения его биодоступности была получена и введена в клиническую практику его более растворимая соль – малеат.Basically, trimebutine is administered orally in the form of various solid dosage forms, including tablets, both fast-disintegrating and delayed-release. Since trimebutine is poorly soluble in water, to increase its bioavailability, its more soluble salt, maleate, was obtained and introduced into clinical practice.
В источнике [WO2013134869, “Preparation of sulfonate-based trimebutine salts for use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for the treatment of visceral pain”, опубл. 19.09.2013] были идентифицированы две различные полиморфные формы тримебутина 3-тиокарбамоилбензолсульфоната. Полиморф А был получен при кристаллизации из смеси ацетона и метанола, в то время как полиморф В был получен при кристаллизации из метанола. Полиморф B более стабилен термодинамически, чем полиморф A. Полиморф А плавится при температуре около 128°С, тогда как полиморф В плавится при температуре около 180°C. Также были идентифицированы три различных полиморфа п-толуолсульфоната тримебутина. Полиморфы A и B получали путем кристаллизации из изопропилового спирта. Полиморф B был получен при кристаллизации из этанола. Полимер С также получают из этанола. Полиморф С более стабилен термодинамически, чем полиморфы А и В. Полиморф А плавится при температуре около 123°С, полиморф B плавится при температуре около 142°С, а полиморф С плавится при температуре около 173°С.In [WO2013134869, “Preparation of sulfonate-based trimebutine salts for use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for the treatment of visceral pain”, publ. 09/19/2013] two different polymorphic forms of trimebutine 3-thiocarbamoylbenzenesulfonate were identified. Polymorph A was obtained by crystallization from a mixture of acetone and methanol, while polymorph B was obtained by crystallization from methanol. Polymorph B is more thermodynamically stable than polymorph A. Polymorph A melts at about 128°C while polymorph B melts at about 180°C. Three different polymorphs of trimebutine p-toluenesulfonate have also been identified. Polymorphs A and B were obtained by crystallization from isopropyl alcohol. Polymorph B was obtained by crystallization from ethanol. Polymer C is also made from ethanol. Polymorph C is more thermodynamically stable than polymorphs A and B. Polymorph A melts at about 123°C, polymorph B melts at about 142°C, and polymorph C melts at about 173°C.
Кристаллическая структура дималеата тримебутина описана в обзоре [Coquerel G. “Limits of the co-crystal concept and beyond”, RSC Drug Discovery Series, 2012, vol.16, pp. 300-317]. The crystal structure of trimebutine dimaleate is described in the review [Coquerel G. “Limits of the co-crystal concept and beyond”, RSC Drug Discovery Series, 2012, vol.16, pp. 300-317].
Синтез малеата тримебутина описан, например, в патенте GB1342547, где малеат тримебутина получают реакцией основания тримебутина с малеиновой кислотой в воде при нагревании с последующей кристаллизацией.The synthesis of trimebutine maleate is described, for example, in patent GB1342547, where trimebutine maleate is obtained by reacting trimebutine base with maleic acid in water with heating, followed by crystallization.
При этом до настоящего времени неизвестно о получении и исследовании свойств полиморфных форм тримебутина малеата.At the same time, it is still unknown about the preparation and study of the properties of polymorphic forms of trimebutine maleate.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что тримебутина малеат может существовать в новой полиморфной кристаллической форме, которая имеет лучшие свойства, чем тримебутина малеат, полученный согласно способу, описанному в GB1342547, именуемый в дальнейшем «прототип».The inventors of the present invention surprisingly found that trimebutine maleate can exist in a new polymorphic crystalline form that has better properties than trimebutine maleate obtained according to the method described in GB1342547, hereinafter referred to as "prototype".
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Medicinal principle" (drug substance, medicinal substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of a pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (means ).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего."Drug (preparation)" - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новую полиморфную форму тримебутина малеата и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, диспергирующие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные таблетки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a new polymorphic form of trimebutine maleate and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing agents, means such as preservatives, stabilizers, fillers, dispersing agents, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavors, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, route of administration compositions and dosages. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active principle, such as aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of dispersing agents and spreading agents are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. Pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard form of administration, as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewable tablets and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные, предпочтительно, малеаты (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Могут быть получены соли с аминокислотами. В качестве аминокислот могут быть использованы кислые аминокислоты – глутаминовая и аспарагиновая кислоты.A "pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or obtained specially. In particular, base salts can be prepared specifically from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like, preferably maleates. ). Salts with amino acids can be prepared. Acid amino acids, glutamic and aspartic acids, can be used as amino acids.
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильной при хранении, негигроскопичной, хорошо растворимой, экономически целесообразной, промышленно реализуемой препаративной полиморфной формы тримебутина малеата.The objective of the present invention is to develop a storage-stable, non-hygroscopic, highly soluble, economically viable, commercially available preparative polymorphic form of trimebutine maleate.
Стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное соединение и композиции, включающие его, должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости). Кроме того, также является важным представить лекарственный препарат в форме, которая является как можно более чистой. В этом отношении аморфные соединения могут представлять значительные проблемы. Например, с такими соединениями труднее обращаться и включать их в лекарственные формы по сравнению с кристаллическим соединением, и часто оказывается, что они нестабильны и химически загрязнены. Специалисту в данной области будет понятно, что, если лекарственный препарат можно легко получать в стабильной кристаллической форме, то можно решить вышеуказанные проблемы. Solid state stability and shelf life of active ingredients are very important factors. The drug compound and compositions comprising it must be able to be stored for significant periods of time without showing a significant change in the physico-chemical properties of the active component (for example, its chemical composition, density, hygroscopicity and solubility). In addition, it is also important to present the drug in a form that is as pure as possible. In this regard, amorphous compounds can present significant problems. For example, such compounds are more difficult to handle and formulate than a crystalline compound and are often found to be unstable and chemically contaminated. The person skilled in the art will understand that if the drug can be easily obtained in a stable crystalline form, then the above problems can be solved.
Технический результат настоящего изобретения заключается в улучшенных свойствах данного соединения при его препаративном использовании, в частности более высокой скорости растворения, повышенной стабильности при хранении и низкой гигроскопичности. The technical result of the present invention lies in the improved properties of this compound in its preparative use, in particular a higher dissolution rate, increased storage stability and low hygroscopicity.
Поставленная задача осуществляется, а технический результат достигается получением новой полиморфной формы тримебутина малеата, имеющей на порошковой рентгеновской дифрактограмме характеристические пики при следующих углах 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,4; 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0.The task is carried out, and the technical result is achieved by obtaining a new polymorphic form of trimebutine maleate, which has characteristic peaks on the powder X-ray diffraction pattern at the following angles 2θ, ° (± 0.1 °): 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5; 23.4; 24.7; 25.4; 27.3; 27.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения синдрома раздраженного кишечника, послеоперационной паралитической кишечной непроходимости, подготовки к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ, содержащей в терапевтически эффективном количестве вышеупомянутую полиморфную форму соединения тримебутина малеата и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.The problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by creating a pharmaceutical composition for the treatment of irritable bowel syndrome, postoperative paralytic ileus, preparation for X-ray and endoscopic examinations of the gastrointestinal tract, containing in a therapeutically effective amount the above-mentioned polymorphic form of the trimebutine maleate compound and at least one a pharmaceutically acceptable carrier.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства для лечения синдрома раздраженного кишечника, послеоперационной паралитической кишечной непроходимости, для подготовки к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащего в терапевтически эффективном количестве упомянутую новую полиморфную форму соединения тримебутина малеата или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.The task is solved, and the claimed technical result is also achieved by creating a drug for the treatment of irritable bowel syndrome, postoperative paralytic ileus, for preparation for X-ray and endoscopic examinations of the gastrointestinal tract in the form of tablets, capsules or injections placed in a pharmaceutically acceptable package, containing in a therapeutically effective the amount of said novel polymorphic form of the trimebutine maleate compound or the pharmaceutical composition of the present invention.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с новой полиморфной формой соединения тримебутина малеата по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant pharmaceutical diluents, auxiliary agents and/or carriers. The pharmaceutical composition, along with the new polymorphic form of the trimebutine maleate compound of the present invention, may include other active substances, including those with activity, provided that they do not cause undesirable effects.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, in particular, in oral forms, binders, lubricating agents, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents are used. ; in injection forms, antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used; topical forms use bases, diluents, lubricating agents, antiseptic agents.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего новую полиморфную форму соединения тримебутина малеата по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 50-1000 мг, предпочтительно – 300-600 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг новой полиморфной формой соединения тримебутина малеата по настоящему изобретению, предпочтительно – 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно – от одного до шести раз).Drugs may be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically). The clinical dosage of an agent containing a new polymorphic form of the trimebutine maleate compound of the present invention in patients may be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on age, sex and stage of the disease. patient, while the daily dose in adults is usually 50-1000 mg, preferably 300-600 mg. Therefore, during preparation from the pharmaceutical composition of the drug of the present invention in the form of dosage units, it is necessary to take into account the above effective dosage, while each dosage unit of the drug should contain 10-500 mg of a new polymorphic form of the trimebutine maleate compound of the present invention, preferably 50-300 mg . As directed by your doctor or pharmacist, these drugs may be taken several times over a period of time (preferably one to six times).
Также изобретение поясняется чертежами.The invention is also illustrated by drawings.
На фиг. 1. приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма новой полиморфной формы тримебутина малеата, полученной согласно настоящему изобретению. Зависимость интенсивности I, % от угла 2θ, ° (± 0,1°).In FIG. 1. shows the powder X-ray diffraction pattern of a new polymorphic form of trimebutine maleate obtained according to the present invention. Dependence of the intensity I, % on the angle 2θ, ° (± 0.1°).
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.The following are examples of the invention, which illustrate, but do not limit the invention.
Пример 1. Получение полиморфной формы тримебутина малеатаExample 1. Obtaining a polymorphic form of trimebutine maleate
10 мг тримебутина малеата растворяли в 10 мл метанола, нагревая смесь до 40°C. К полученному раствору по каплям добавляли 10 мл воды при той же температуре в течение 20 минут и полученную смесь охлаждали до 5°C в течение суток, после чего отфильтровывали и собирали кристаллическое вещество. Кристаллы сушили при 50°C при пониженном давлении до тех пор, пока масса кристаллов не перестала уменьшаться при дальнейшем высушивании, в результате чего получили 9,75 мг белого твердого вещества с температурой плавления 132-133°С. 10 mg of trimebutine maleate was dissolved in 10 ml of methanol by heating the mixture to 40°C. 10 ml of water was added dropwise to the resulting solution at the same temperature over 20 minutes, and the resulting mixture was cooled to 5°C during the day, after which it was filtered and a crystalline substance was collected. The crystals were dried at 50° C. under reduced pressure until the weight of the crystals no longer decreased on further drying, resulting in 9.75 mg of a white solid with a melting point of 132-133° C.
Наличие полиморфных форм в тримебутина малеате исследовали с помощью трех методов обнаружения, соответствующих рекомендациям Международной конференции по гармонизации Q6 A: анализ дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), инфракрасная спектрофотометрия в твердом состоянии (FT-ИК) и порошковая рентгеновская дифракция).The presence of polymorphic forms in trimebutine maleate was investigated using three detection methods following the recommendations of the International Conference on Harmonization Q6 A: differential scanning calorimetry (DSC) analysis, solid state infrared spectrophotometry (FT-IR) and X-ray powder diffraction).
Анализ тримебутина малеата с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии был осуществлен на ДСК Perkin Elmer. Термограммы были зарегистрированы в атмосфере азота при скорости нагревания 5°C/мин. Термограммы трех серий продемонстрировали эндотермичность в диапазоне 105,6° - 105,7°C. Trimebutine maleate analysis by differential scanning calorimetry was performed on a Perkin Elmer DSC. Thermograms were recorded in a nitrogen atmosphere at a heating rate of 5°C/min. Thermograms of three series showed endothermicity in the range of 105.6° - 105.7°C.
FT-ИК спектры тримебутина малеата были зарегистрированы в твердом состоянии в виде дисперсии KBr с помощью FT-ИК спектрофотометра Shimadzu. ИК спектры трех серий идентичны.FT-IR spectra of trimebutine maleate were recorded in the solid state as a dispersion of KBr using a Shimadzu FT-IR spectrophotometer. The IR spectra of the three series are identical.
Картины порошковой рентгеновской дифракции трех серий тримебутина малеата были получены с помощью дифрактометра, оснащенного горизонтальным гониометром в θ /2θ.Powder X-ray diffraction patterns of three series of trimebutine maleate were obtained using a diffractometer equipped with a horizontal goniometer in θ /2θ.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллического вещества (Фиг. 1) наблюдали характеристические пики при углах дифракции 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,4; 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0. (Таблица 1).On the spectrum of the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline substance (Fig. 1) observed characteristic peaks at diffraction angles 2θ, ° (± 0.1°): 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5; 23.4; 24.7; 25.4; 27.3; 27.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0. (Table 1).
Таблица 1. Значения пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы.Table 1. Peak values of the X-ray powder diffraction pattern.
Пример 2. Определение кинетики растворения новой полиморфной формы.Example 2 Determination of the dissolution kinetics of a new polymorph.
Кинетику растворения новой полиморфной формы тримебутина малеата, полученной в Примере 1, оценивали по содержанию субстанции в растворяющей среде и сравнивали с кинетикой растворения прототипа. Прибор для определения скорости растворения представляет собой трехгорлый сосуд емкостью 1 л. В один из тубусов вводили термометр, в другой – стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий – основную деталь прибора – цилиндрическую корзинку высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка была насажена на ось мотора.The dissolution kinetics of the new polymorphic form of trimebutine maleate obtained in Example 1 was evaluated by the content of the substance in the dissolving medium and compared with the dissolution kinetics of the prototype. The device for determining the rate of dissolution is a three-necked vessel with a capacity of 1 liter. A thermometer was introduced into one of the tubes, a glass tube for taking samples and their integration into the other, and into the third - the main part of the device - a cylindrical basket 3.6 cm high and 2.5 cm in diameter, made of stainless steel in the form of a grid with
В сосуд наливали растворяющую среду (1000 мл), в данном эксперименте смесь этанола с водой 50:50, поскольку он является одним из распространенных носителей для инъекционных форм и часто используется как растворитель в химических реакциях и системах биологического скрининга. Исследуемый образец помещали в цилиндрическую корзинку, которую устанавливали на расстоянии 2 см от дна сосуда. A dissolving medium (1000 ml) was poured into the vessel, in this experiment a mixture of ethanol with water 50:50, since it is one of the common carriers for injection forms and is often used as a solvent in chemical reactions and biological screening systems. The test sample was placed in a cylindrical basket, which was placed at a distance of 2 cm from the bottom of the vessel.
Для сравнительного образца 1 использовали 200 мг новой полиморфной формы тримебутина малеата с получением после полного растворения раствора, содержащего 200 м.д. тримебутина малеата, а для сравнительного образца 2 – 200 мг прототипа с получением после полного растворения раствора, содержащего 200 м.д. прототипа.For Comparative Sample 1, 200 mg of the new trimebutine maleate polymorph was used, resulting in a solution containing 200 ppm after complete dissolution. trimebutine maleate, and for a comparative sample 2 - 200 mg of the prototype to obtain, after complete dissolution, a solution containing 200 ppm. prototype.
Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживали постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулировали с точностью ±5%, она составляла 200 об/мин. Через установленные интервалы времени отбирали для анализа пробы по 1-2 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняли новым.The temperature of the dissolving medium during the experiment was kept constant (37±0.5°C). The rotation speed of the basket in the medium was controlled with an accuracy of ±5%; it was 200 rpm. At regular intervals, samples of 1-2 ml were taken for analysis to determine the content of the drug substance. The taken volume of the solvent was immediately replenished with a new one.
Полученные результаты приведены в таблице 2 (где величины представляют собой количество (м.д.) образцов 1 или 2 в растворе.The results obtained are shown in Table 2 (where the values are the number (ppm) of samples 1 or 2 in solution.
Таблица 2. Кинетика растворения новой полиморфной формы.Table 2. Kinetics of dissolution of the new polymorphic form.
(новая полиморфная форма тримебутина малеата)Sample 1, ppm
(new polymorphic form of trimebutine maleate)
(прототип)Sample 2, ppm
(prototype)
Результаты демонстрируют, что скорость растворения новой полиморфной формы тримебутина малеата в водно-спиртовой смеси выше, чем скорость растворения прототипа. В частности, время, в течение которого происходит 50 % растворение новой полиморфной формы тримебутина малеата, статистически значительно меньше, чем для сравнительного образца прототипа.The results demonstrate that the rate of dissolution of the new polymorphic form of trimebutine maleate in a water-alcohol mixture is higher than the rate of dissolution of the prototype. In particular, the time during which 50% dissolution of the new polymorphic form of trimebutine maleate occurs is statistically significantly less than for the comparative sample of the prototype.
Пример 3. Исследование стабильности при хранения новой полиморфной формы.Example 3 Storage stability study of a novel polymorph.
Стабильность новой полиморфной формы тримебутина малеата, полученной в Примере 1, оценивали по содержанию субстанции и сравнивают со стабильностью прототипа методом ускоренного старения.The stability of the new polymorphic form of trimebutine maleate, obtained in Example 1, was evaluated by the content of the substance and compared with the stability of the prototype by the method of accelerated aging.
Все образцы хранились в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяют методом ВЭЖХ с использованием стандартов.All samples were stored in glass vials sealed with rubber stoppers with aluminum caps in a climatic chamber under conditions of accelerated testing. The content of the active substance is determined by HPLC using standards.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.The "accelerated aging" method consists in keeping the tested medicinal product at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during circulation. At elevated temperatures, as a rule, the physicochemical processes occurring in medicinal products are accelerated, leading over time to undesirable changes in quality. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which the controlled quality indicators of the medicinal product remain within acceptable limits (experimental shelf life) is artificially reduced in comparison with the shelf life at storage temperature. This allows you to significantly reduce the time required to establish the expiration date.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.According to the results obtained in the process of "accelerated aging" of the drug, it is also possible to solve the inverse problem, i.e. set a storage temperature that provides any given shelf life.
Срок годности (С) при температуре хранения (tхр) связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:Shelf life (C) at storage temperature (t xp ) is related to the experimental shelf life (C e ) at an elevated temperature of experimental storage (t e ) by the following relationship:
где коэффициент соответствия 
Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С. The temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken equal to 2.5. The above dependence is based on the van't Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10°C.
В соответствии с ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (tэ-tхр), равного 30оС, составляет 15,6. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 71 сутки.In accordance with OFS.1.1.0009.15, the value of the coefficient of conformity (K) depending on the selected temperature interval (t e -t xp ), equal to 30 ° C, is 15.6. The experimental storage period with the selected shelf life of 3 years is 71 days.
Статистическую обработку параметров проводят с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Statistical processing of parameters is carried out using the statistical package SPSS Statistics 19.0.
Показано, что новая полиморфная форма тримебутина малеата согласно изобретению обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. It is shown that the new polymorphic form of trimebutine maleate according to the invention has a statistically significantly increased storage stability compared to the prototype.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новая полиморфная форма тримебутина малеата по настоящему изобретению обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью и остаётся химически чистой. Субстанция прототипа остаётся химически чистой в течение менее 10 суток, далее содержание действующего вещества уменьшается более чем на 3 %. То есть новая полиморфная форма тримебутина малеата по настоящему изобретению является значительно более стабильной при хранении по сравнению с прототипом.It was established that after 71 days of storage under the conditions of the accelerated aging method, the new polymorphic form of trimebutine maleate according to the present invention has a statistically significantly increased stability and remains chemically pure. The prototype substance remains chemically pure for less than 10 days, then the content of the active substance decreases by more than 3%. That is, the new polymorphic form of trimebutine maleate of the present invention is significantly more stable during storage compared to the prototype.
Таблица 3. Оценка стабильности методом ускоренного старения в сравнении с прототипом.Table 3. Evaluation of stability by the method of accelerated aging in comparison with the prototype.
Пример 4. Определение гигроскопичности.Example 4 Determination of hygroscopicity.
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом новой полиморфной формы тримебутина малеата при получении и хранении субстанции.Reduced hygroscopicity is a great advantage of the new polymorphic form of trimebutine maleate during the preparation and storage of the substance.
Гигроскопичность оценивали при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относительной влажностью при комнатной температуре в течение 96 часов. Сравнение безводных полиморфной формы тримебутина малеата и прототипа при комнатной температуре показало, что прототип является гигроскопичным и обнаруживает большое увеличение влажности, начиная с 60% относительной влажности. Новая полиморфная форма тримебутина малеата не обнаруживает никакого существенного увеличения влажности за исключением хранения при относительной влажности выше 90 %. Результаты представлены ниже в таблице 4.Hygroscopicity was evaluated by storing the solid compound in chambers with constant relative humidity at room temperature for 96 hours. Comparison of the anhydrous polymorphic form of trimebutine maleate and the prototype at room temperature showed that the prototype is hygroscopic and shows a large increase in moisture starting from 60% relative humidity. The new polymorphic form of trimebutine maleate does not show any significant moisture increase except when stored at a relative humidity above 90%. The results are shown in Table 4 below.
Таблица 4. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре (96 ч) в сравнении с прототипом.Table 4. Evaluation of hygroscopicity at room temperature (96 hours) in comparison with the prototype.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Example 5. Obtaining a drug in the form of tablets.
Смешивали 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг полиморфной формы соединения тримебутина малеата и спрессовывали в брусок. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.1600 mg of starch, 1600 mg of milled lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of trimebutine maleate compound polymorph were mixed and compressed into a bar. The resulting bar was crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The resulting granules were tableted into suitable tablet form weighing 560 mg each.
Пример 6. Получение лекарственного средства в форме капсул. Example 6. Preparation of a drug in the form of capsules.
Тщательно смешивали полиморфной формы соединения тримебутина малеата с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.The polymorphic form of the trimebutine maleate compound was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2:1. The resulting powder mixture was packaged in 300 mg gelatin capsules of a suitable size.
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивали 500 мг полиморфной формы соединения тримебутина малеата с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтровали и помещали по 1 мл в ампулы, которые запаивали.Example 7 Preparation of a drug in the form of injectable compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections. 500 mg of the polymorphic form of the compound trimebutine maleate were mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution was filtered and placed in 1 ml ampoules, which were sealed.
Пример 8. Исследование спазмолитической активности новой полиморфной формы.Example 8. Study of antispasmodic activity of a new polymorphic form.
Эксперименты проводили на изолированных полосках мочевого пузыря нелинейных самок белых крыс массой 173±13 г [И. В. Геращенко, Н. А. Мохорт «Изучение спазмолитической активности производных имидазо[1,2-а]азепиния на изолированных полосках мочевого пузыря крыс» Экспериментальная и клиническая фармакология, 2014, Том 77, № 6, С. 24-26]. Животных содержали при температуре 22-24°C и влажности воздуха 65-75 % с 14-часовым световым периодом суток со стандартным комбикормовым рационом при условии свободного доступа к воде. Перед началом эксперимента животных отсаживали в клетку без доступа к еде и воде в течение 1 ч. После взвешивания из животных выделяли мочевой пузырь и размещали на парафиновом хирургическом столике в толще буферного раствора Кребса следующего состава (в ммоль/л): NaCl — 132; KCl — 4,7; NaH2PO4-1,4; NaHCO3 - 16,3; CaCl2-2,5; MgCl2-1,05; глюкоза - 6,5. Аэрацию раствора осуществляли карбогеном (газовая смесь 5 % CО2 / 95 % О2)The experiments were carried out on isolated strips of the bladder of non-linear female white rats weighing 173±13 g [I. V. Gerashchenko, N. A. Mokhort "Study of the antispasmodic activity of imidazo[1,2-a] azepinium derivatives on isolated strips of the bladder of rats" Experimental and Clinical Pharmacology, 2014, Volume 77, No. 6, S. 24-26]. The animals were kept at a temperature of 22–24°C and an air humidity of 65–75% with a 14-hour daylight period with a standard feed ration provided free access to water. Before the start of the experiment, the animals were placed in a cage without access to food and water for 1 hour. After weighing, the bladder was isolated from the animals and placed on a paraffin surgical table in the thickness of the Krebs buffer solution of the following composition (in mmol/l): NaCl - 132; KCl - 4.7; NaH 2 PO 4 -1.4; NaHCO 3 - 16.3; CaCl 2 -2.5; MgCl 2 -1.05; glucose - 6.5. Aeration of the solution was carried out with carbogen (gas mixture 5% CO 2 / 95% O 2 )
У мочевого пузыря после очищения от жировой и соединительной тканей отсекали дно, затем отрезали два кольца шириной 1 мм. Кольца разрезали пополам, получая при этом полоски, которые размещали в проточной камере со скоростью потока 1,5 мл/мин и температурой 37 ± 0,5 °С. Первичное растяжение изолированных полосок производили нагрузкой 0,25 г.The bottom of the bladder was cut off after cleansing from fatty and connective tissues, then two rings 1 mm wide were cut off. The rings were cut in half to obtain strips, which were placed in a flow chamber with a flow rate of 1.5 ml/min and a temperature of 37 ± 0.5°C. The primary stretching of the isolated strips was performed with a load of 0.25 g.
Влияние исследуемой полиморфной формы на базальный тонус изолированных полосок изучали после стабилизации их реакции на периодическую стимуляцию гиперкалиевым раствором Кребса (КСl 40 мМ). Исследуемую полиморфную форму растворяли в диметилсульфоксиде и добавляли к гиперкалиевому раствору Кребса с созданием концентраций 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 моль/л, которые прокачивали через камеру накопительно, каждая по 15 мин.The effect of the studied polymorphic form on the basal tone of the isolated strips was studied after stabilization of their response to periodic stimulation with Krebs hyperpotassium solution (
Силу сократительных движений измеряли в изометрическом режиме с помощью емкостных тензометрических датчиков FTK-0,1. Запись сокращений осуществляли персональным компьютером с помощью аналогово-цифрового преобразователя.The strength of contractile movements was measured in isometric mode using capacitive strain gauges FTK-0.1. The abbreviations were recorded by a personal computer using an analog-to-digital converter.
По записанной механограмме измеряли базальный тонус в граммах. Далее вычисляли процент расслабления, принимая за 100 % сокращения реакцию полосок в гиперкалиевом растворе Кребса.According to the recorded mechanogram, the basal tone was measured in grams. Next, the percentage of relaxation was calculated, taking the reaction of the strips in hyperpotassic Krebs solution as 100% contraction.
Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы Origin 7.5 и Microsoft Office Excel 2010. Оценивали спазмолитическую активность при указанных концентрациях в максимальном проценте расслабления (£max, %). Максимальное расслабление достигало 60 % на фоне раствора новой полиморфной формы при концентрации 10-4 моль/л, что свидетельствует о высокой спазмолитической активности новой полиморфной формы соединения тримебутина малеата.Statistical data processing was carried out using the computer program Origin 7.5 and Microsoft Office Excel 2010. Antispasmodic activity was evaluated at the indicated concentrations in the maximum percentage of relaxation (£ max , %). The maximum relaxation reached 60% against the background of a solution of the new polymorphic form at a concentration of 10 -4 mol/l, which indicates a high antispasmodic activity of the new polymorphic form of the trimebutine maleate compound.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.The invention can be used in medicine, pharmacology.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019132971A RU2770301C2 (en) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019132971A RU2770301C2 (en) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140269A Division RU2706166C2 (en) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019132971A3 RU2019132971A3 (en) | 2021-04-19 |
| RU2019132971A RU2019132971A (en) | 2021-04-19 |
| RU2770301C2 true RU2770301C2 (en) | 2022-04-15 |
Family
ID=75495435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019132971A RU2770301C2 (en) | 2019-10-17 | 2019-10-17 | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2770301C2 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1342527A (en) * | 1971-06-07 | 1974-01-03 | Wolfe M D | Still camera with a film transport system |
| WO1998005320A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Jouveinal | Coated trimebutine maleate tablet |
| EP2481403A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine |
| WO2013134869A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Gicare Pharma Inc. | Novel sulfonate-based trimebutine salts |
| EA023139B1 (en) * | 2010-07-16 | 2016-04-29 | Ахн-Гоок Фарма Ко., Лтд. | Sustained-release tablet containing trimebutine |
-
2019
- 2019-10-17 RU RU2019132971A patent/RU2770301C2/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1342527A (en) * | 1971-06-07 | 1974-01-03 | Wolfe M D | Still camera with a film transport system |
| WO1998005320A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Jouveinal | Coated trimebutine maleate tablet |
| EA023139B1 (en) * | 2010-07-16 | 2016-04-29 | Ахн-Гоок Фарма Ко., Лтд. | Sustained-release tablet containing trimebutine |
| EP2481403A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine |
| WO2013134869A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Gicare Pharma Inc. | Novel sulfonate-based trimebutine salts |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Coquerel G. "Limits of the Co-crystal Concept and Beyond", RSC Drug Discovery Series, 2012, N. 16, P. 300-317. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2019132971A3 (en) | 2021-04-19 |
| RU2019132971A (en) | 2021-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5043825B2 (en) | Novel salts and polymorphs of DPP-IV inhibitors | |
| ES2351471T3 (en) | NEW SALT AND POLYMORPH OF DPP-IV INHIBITORS. | |
| US20170253588A1 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| US20190194126A1 (en) | Solvate Form of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
| CN113993853A (en) | Solid state forms of chlorobenzoic acid and salts thereof | |
| US7423040B2 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same | |
| US20130116269A1 (en) | Cyclic n,n'-diarylthioureas and n,n'-diarylureas - androgen receptor antagonists, anticancer agent, method for preparation and use thereof | |
| JP5766713B2 (en) | Transnorsertraline formulations, salts, and polymorphs and uses thereof | |
| BG64824B1 (en) | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders | |
| SU1037841A3 (en) | Process for preparing derivatives of 1,8-naphthyridine or their pharmaceutically acceptable salts | |
| EA021411B1 (en) | Anhydrate form of a pyridine derivative | |
| TWI702210B (en) | Crystals of cyclic amine derivatives and their medical uses | |
| RU2706166C2 (en) | Novel polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and use thereof | |
| RU2770301C2 (en) | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application | |
| RU2770300C2 (en) | New polymorphic forms of trimebutine maleate, method for production and application | |
| JP2015535842A (en) | Crystal forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts | |
| EA041334B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF OBTAINING AND APPLICATION | |
| EA044497B1 (en) | NEW POLYMORPHIC FORMS OF TRIMEBUTINE MALEATE, METHOD OF PREPARATION AND APPLICATION | |
| JP2005511611A (en) | Amine salts of integrin receptor antagonists | |
| US9085539B2 (en) | Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof | |
| US8778948B2 (en) | Substituted phenylpiperazinyl aralkylalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing such derivatives and uses thereof | |
| WO2020009616A1 (en) | Novel n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone compositions | |
| WO2021153743A1 (en) | Crystals of cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof | |
| KR0146340B1 (en) | (+)1-((3,4,5-trimethoxy)benzyloxymethyl)-1-phenyl-n, n-dimethyl-n,-propylamine, process for its preparation and its | |
| KR20230131220A (en) | Solid form of alpha-1062 gluconate |