WO2007136302A2 - Active substances, pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof - Google Patents

Active substances, pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2007136302A2
WO2007136302A2 PCT/RU2007/000246 RU2007000246W WO2007136302A2 WO 2007136302 A2 WO2007136302 A2 WO 2007136302A2 RU 2007000246 W RU2007000246 W RU 2007000246W WO 2007136302 A2 WO2007136302 A2 WO 2007136302A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
general formula
alkyl
hydroxy
methyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000246
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Other versions
WO2007136302A3 (en
WO2007136302A8 (en
Inventor
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Irina Anatolievna Leneva
Nikolay Filippovich Savchuk
Original Assignee
Alla Chem, Llc
Zakrytoe Aktzionernoye Obschestvo 'masterklon'
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2006117557/04A external-priority patent/RU2323210C9/en
Priority claimed from RU2006117558/04A external-priority patent/RU2323221C9/en
Priority claimed from RU2007105735/04A external-priority patent/RU2338531C1/en
Priority claimed from RU2007106408/04A external-priority patent/RU2332421C1/en
Application filed by Alla Chem, Llc, Zakrytoe Aktzionernoye Obschestvo 'masterklon' filed Critical Alla Chem, Llc
Publication of WO2007136302A2 publication Critical patent/WO2007136302A2/en
Publication of WO2007136302A3 publication Critical patent/WO2007136302A3/en
Publication of WO2007136302A8 publication Critical patent/WO2007136302A8/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This invention relates to new substituted indoles and their use as active substances in pharmaceutical compositions and their use in the manufacture of medicaments for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases.
  • Viral infections can cause many diseases, including those caused by influenza viruses, and other acute respiratory infections, which pose a serious threat to human health and life.
  • the search for new anti-influenza drugs, especially those with high activity and low toxicity, is of great importance.
  • a known pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, 6-bromo-4- (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-2-phenylthiomethyl-III-indol-3-carboxylic acid A ethyl ester hydrochloride [Ipt. Arrl. WO 9008135, 1990]. Medicines manufactured in Russia on the basis of this pharmaceutical composition have received the trade name Arbidol.
  • Arbidol is used to treat and prevent type A and B flu and acute viral respiratory infections.
  • Other substituted esters of 2-aminomethyl-6-bromo-5-hydroxy-2-mercapto-III-indole-3-carboxylic acids of the general formula A are also known, which also show inhibitory activity against influenza viruses [PCT IPT Aprl. W02004060873, 2004; PCT IPT Arrl. WO 2005/087729 Al, 2005].
  • R 1 is an amino substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl; W represents a substituted mercapto group; R 3 is optionally substituted alkyl; R 3 and R 4, independently of one another, are the same or different substituents of the amino group selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl or alkyne which may be substituted, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a gaunidine group, or optionally substituted azaheterocyclyl.
  • esters of 6-methyl-l, 2,3,7-tetrahydropyrpipolo [3,2-f] [l, 3] benzoxoxazine-5-carboxylic acids B also possess various types of biological activity [DE 2408603, 1974; DE 2462471, 1977].
  • Aheterocycle means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle.
  • An azaheterocycle may have one or more “cyclic substitutions”.
  • Aliphatic means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
  • An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, apalkenil, apalkilokcialkil, aralkyloxycarbonyl alkyl, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl annelated aryl heterocyclyl annelated heteroaryl heterocyclyl annelated a ilgeterotsiklenil, annelated heteroary
  • Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
  • alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine.
  • Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl and cyclohexylbutenyl.
  • Alkenyloxy means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyloxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy.
  • Alkenyloxyalkyl means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl,
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethylmethyloxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymeth
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Preferred alkyloxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • Alkylthio means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
  • Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are: methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl.
  • Aminogroup means R k a Ri ⁇ + i a N is a group substituted or unsubstituted by “a substituent of the amino group” Ri / and Rk + D, the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino , pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • amino acid means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section.
  • Preferred amino acids are amino acids containing an ⁇ or ⁇ amino group.
  • natural amino acids are ⁇ -amino acids, they can be alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
  • Annelated cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Annelated apylheterocycloalkenyl means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated aryl heterocycloalkenyl may bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkenyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, ⁇ -2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1, 2-dihydroxinolinyl, etc.
  • Annelated apylheterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinoline, 1,3-benzodiocol, and the like.
  • “Annelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkenyl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different.
  • Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydro-naphthalene, indene, etc.
  • Annelated apylcycloalkyl means annelated aryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl, and the like.
  • Annelated reteroylcycloalkenyl means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substituents” that may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6-dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-III-benimidazolyl, and the like.
  • “Annelated heteroapylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza", “okca” or “tia" before "heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
  • Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoxinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-S-benimidazolyl, and the like.
  • Annelated heteroapylheterocycle means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated heteroarylheterocyclenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl, etc. .
  • “Annulled reteroapylheterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • annelated heteroaryl heterocyclyls are 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like.
  • “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section. For example, 2-phenethyl is an aralkenyl group.
  • Alkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. “Aralkylamino” means an aryl-alkyl-NH— group in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
  • Alkylcylfinyl means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylcylphonyl means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenemethoxy are aralkoxy groups.
  • Alkoxyalkyl means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section.
  • An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.
  • An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
  • An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Aminyl means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Amylcylphone means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Apilthio means an aryl-S- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio. “Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
  • “Aromatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • the “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkyl heteroaryl, annelated cycloalkenyl heteroaryl, annelated heterocyclenyl heteroaryl and annelated heterocyclyl heteroaryl.
  • “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer).
  • aromatic cycles examples include benzene, naphthalene, anthracene, and the like.
  • Hetero matric cycles” in the conjugation system involve ⁇ -electrons and p-electrons of heteroatoms, their total number is also equal to (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
  • the aromatic cycle may have one or more “replaceable cyclic” systems and can be annelated with a non-aromatic cycle, heteroaromatic or heterocyclic system.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • 1,2-Vinyl radical means a —CH ⁇ CH— group which contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heteroneless loop means the loop that attaches
  • Heteroapalkenyl means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
  • heteroarylalkenyl includes a lower alkenyl group.
  • Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, etc.
  • Heteroapalkyl means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section.
  • Representative heteroarylalkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl, and the like.
  • Heteroapalkyloxy means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section.
  • Representatives of heteroarylalkyloxy groups are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy and the like.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridinazinyl, pyridinazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, , furopyrrolyl, etc.
  • Representative heteroaroyls are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl, etc.
  • Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom, such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • a hetero atom such as nitrogen, oxygen, sulfur
  • the prefix "aza”, “okca” or “thia” before heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of heterocyclenyls are 1,2,3,4-tetraparidropyridine, 1,2-dihydropopyridine, 1, 4-dihydropyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl, etc.
  • Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the prefix “aza”, “okca” or “thia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more (substituents of the cyclic system ", which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl may be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocycles are piperidine, pyrrolidine , piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
  • Heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • Hydroalkyl means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that binds to a scaffold (fragment), for example, (substituent alkyl ”, ((substituent of amino group)), ((substituent of carbamoyl”, ((substituent of cyclic system ”, the meanings of which are defined in this section.
  • Alkyl substituent means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annel
  • a independently represent amino substituents, the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + i a together with the atom N, with which they are connected, form through Ri ⁇ a and Rk + i a 4 - 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • the meaning of “Alkyl substituents” is defined in this section.
  • Amino group substituent "means a substituent attached to an amino group.
  • Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkyl aminocarbonyl, arylaminocarbonyl, geteroarilamino- carbonyl geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arilaminotio- carbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annels ovanny arylcycloalkenyl, anne
  • the carbamoyl substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl., Aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl or R
  • h a Ri ⁇ + i a N-, Ri ⁇ a Rk + ] a NC ( O) -alkyl annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, anpelated heteroaryl heterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
  • the meaning of “carbamoyl substitutes” is defined in this section.
  • Nucleophilic substituent means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • Ring system substituent means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring system, including hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl , nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkylalkyl, alkyl sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclyl ynyl, arylsulfinyl, sul finil heterocyclyl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, alkylsulfonyl, alky
  • Electrophilic substituent means a chemical radical that attaches to scaffold as a result of reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), ethers of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic halocyanates, organic halides organic isothiocyanates.
  • Substituted amino group means R k a Rk + i a N is a group in which Rj / and Rk + ⁇ a are amino substituents, the meaning of which is defined in this section.
  • Substituted carboxyl means a C (O) OR group.
  • the substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • “Substituted mercapto group” means SR, S (O) R or S (O 2 ) R — a group in which the substituent R is alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • “Protection group” means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect an amino group in multifunctional compounds, including, but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-phenylpropionyl et al.) optionally substituted benzoyl et al .; a carbamate substituent, such as optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl, for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 9-phenylphyloinyl and the like; s
  • 3-protected primary or secondary amine means a group of the formula R k 8 R k + i a N-, in which Ri / represents a protective group PG, and R k + ⁇ represents hydrogen , “Substituent of the amino group)), the meaning of which is defined in this section, for example, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl elated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.
  • Nop-substitute substituep means a low or non-reactive radical, including, but not limited to C 1 - C 7 alkyl,
  • C 7 - C 12 aralkyl C 7 - Ci 2 alkaryl, C 3 - Cyu cycloalkyl, C 3 - Cyu cycloalkenyl, substituted with inert substituents Ci - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O - (Ci - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m —N (Ci - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
  • Carbamoyl may have one or more identical or different "carbamoyl substituents" R / and R k + i a including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Carbamoylheterocycle means an azaheterocycle containing as
  • “Kapbocycle” means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic. Alicyclic polycycles may have one or more common atoms. In the case of one common atom, spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
  • Alicyclics may be “saturated”, for example, as cyclohexane, or “partially saturated)), for example, as tetralin.
  • “Combinational library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
  • Metal radical means —CH 2 - a group that contains one or two identical or different“ alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
  • Non-aromatic cycle)) saturated cycle or partially saturated cycle
  • a non-aromatic ring may have one or more “substituent cyclic)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems. Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring
  • Natural amino acid means an amino acid of a non-nucleic nature.
  • unnatural amino acids include D-isomers of natural ⁇ -amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, ⁇ -aminobutyric acid, N- ⁇ -alkylated amino acids, 2,2-dialkyl- ⁇ -amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, ⁇ -alanine, 2-alkyl- ⁇ -alanines, 2-cycloalkyl- ⁇ -alanines, 2-apyl- ⁇ -alanines, 2-heteroapyl- ⁇ -alanines, 2-heterocyclyl- ⁇ -alanines and (1-amino-cycloalkyl ) -cyclic acids in which the meanings of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are defined in this section.
  • Optional aromatic cycle means a cycle that can be either an aromatic or a non-alkyl
  • Optionally substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • Optionally annelated (condensed) cycle means a condensed, non-condensed cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Parallel synthesis means a method for conducting chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.
  • 1,3-Propylene radical means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • Leader means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
  • Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
  • “Family group” means R k 3 R k + ] 8 NSO 2 is a group substituted or unsubstituted ((with an amino substituent)) Ri ⁇ a and R ⁇ ⁇ + i a , the meanings of which are defined in this section.
  • “Sulfonyl” means R-SO 2 - group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated reteroariltsiyutoalkenil, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • “Template” means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in the “combinational library)).
  • “Therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • Thiocarbamoyl may have one or more identical or different “amino substituents)) R k a and R k + D, the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “substituents of the cyclic system)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + i a N, the meaning of which is defined in this section.
  • Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
  • Cycloalkoxy means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents s, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and purpose of the method and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents s, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and purpose of the method and dosage
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (For a detailed description of the properties of such salts, see Werg SM, et al., “Pharmacut Salts” J.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • the metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds, or the molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combinational library)).
  • 1,2-Ethyl radical means —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more of the same or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • the aim of the present invention is the creation of new active substances for pharmaceutical compositions intended for the treatment and prevention of influenza and other acute respiratory diseases.
  • compositions having activity against influenza viruses and acute respiratory diseases substituted indoles of the general formula 1 or their racemates, or their optical isomers or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates:
  • R 1 , R 1 4 and R 2 4 independently represent an amino substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R 1 and R 2 , together with the nitrogen atom to which they are attached form, via R 1 and R 2, an optionally substituted azaheterocyclyl or guanidyl;
  • R represents an alkyl substituent selected from hydrogen, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl;
  • R 3 represents lower alkyl;
  • R 5 represents a hydrogen atom or R, together with the oxygen atom to which it is bonded, and R 2 , together with the nitrogen atom to which it is bonded, close the oxazine ring through R 5 and R 2 4 ;
  • R represents a cyclic system substituent selected from hydrogen, a halogen atom, a cyano group, an optionally
  • More preferred substituted indoles are 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid esters of the general formula 1.1 and 1,2,3,7-tetrahydro-pyryl esters [3,2 - /] [l, 3] benzoxazin- 5-carboxylic acids of the general formula 1.2 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 2 4 and R 6 have the above meanings;
  • R 7 represents a cyclic system substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclyl.
  • More preferred substituted indoles are 4-aminomethyl-6-apyl (or heterocyclyl) -5-hydroxy-III-indol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.1 and 9-apyl (or heterocyclyl) -l, 2 ethyl esters , 3,7-tetrahydro-pippololo [3,2- /
  • R 1 , R 2 , R 1 4 , R 2 4 and R 7 have the above meanings
  • Ar is an aryl or 5-6 membered heterocyclyl comprising at least one heteroatom selected from N, O, or S.
  • More preferred substituted indoles are 4-aminomethyl-6-apyl (or pyridyl) -5-hydroxy-1-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.2 and 9-apyl (or pyridyl) -7-methyl ethyl esters - 1,2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazin-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.2 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 2 , R 1 4 , R 2 4 and R 7 have the above meanings;
  • Ar 1 represents aryl or pyridyl.
  • More preferred substituted indoles are 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (aminomethyl) -5-hydroxy-1-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.3 and 6-aminomethyl-9- ethyl esters apyl (or pyridyl) -7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.3 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 1 4 , R 2 4 , R 7 and Ar 1 have the above meanings;
  • R 3 4 and R 4 4 independently represent an amino group substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R 3 4 and R 4 4 , together with a nitrogen atom, with which they are linked, form optionally substituted azaheterocyclyl or guanidyl via R 3 4 and R 4 4 .
  • More preferred substituted indoles are 4-aminomethyl-6-apyl (or pyridyl) -5-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-1-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.4 and 9-apyl ethyl esters (or pyridyl) -6-dimethylaminomethyl-7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.4 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 1 4 , R 2 4 , R 7 and Ar 1 have the above meanings.
  • More preferred substituted indoles are 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-1-methylindin-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.5 and 9-apyl (or pyridyl) ethyl esters ) - 3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-1, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [1, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.5 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 1 4 , R 2 4 , and Ar 1 have the above meanings.
  • More preferred substituted indoles are 2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-l-methyl-6- (3-pyridinyl) -indole-3-carboxylic acid ethyl ester of formula 1.1.5 (1) and ethyl ester 3, 7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-9- (3- pyridyl) -l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / j [1, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid of formula 1.2.5 (1) or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • More preferred substituted indoles are 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-6- (3-pyridinyl) -4- (l-pyrolylmethyl) -indole-3-carboxylic acid ethyl ester of formula 1.1.5 (2), ethyl 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-4- (l-imidazolyl) methyl-l-methyl-6- (3-pyridinyl) indole-3-carboxylic acid ester of the formula 1.1.5 (3), 2-dimethylamine ethyl ester 5-hydroxy-4-hyanidinylmethyl-l-methyl-6- (3-pyridinyl) -indole-3-carboxylic acid of the formula 1.1.5 (4), 4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-6 ethyl ester (3-pyridinyl) -2- (l-pyrpolylylmethyl) -indole-3-carboxylic acid of formula 1.1.5
  • the aim of the present invention are also pharmaceutical compositions having activity against influenza viruses and acute respiratory diseases.
  • the subject of this invention is also pharmaceutical compositions having activity against influenza viruses and acute respiratory diseases, containing as an active substance at least one substituted indole of general formula 1 or its racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • compositions are those containing, as an active substance, at least one 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid ester of the general formula 1.1 or 1,2,3,7-tetrahydro-pyrphenol ester [3 , 2- / J [l, 3] benzoxazin-5-carboxylic acid of general formula 1.2, or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • compositions are those containing, as an active substance, at least one 4-aminomethyl-6-apyl (or heterocyclyl) -5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid ethyl ester of the general formula 1.1.1 or 9-apyl ethyl ester (or heterocyclyl) - 1, 2,3, 7-tetrahydro-pyrpolo [3, 2- / j [1, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid of the general formula 1.2.1 or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • compositions are those containing, as an active substance, at least one ethyl 4-aminomethyl-6-apyl (n-pyridyl) -5-hydroxy-l-methylindinol-3-carboxylic acid of general formula 1.1.2 or ethyl 9-apyl (or pyridyl) -7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- /
  • More preferred pharmaceutical compositions are those containing, as active substance, at least one 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (aminomethyl) -5-hydroxy-l-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl ester general formula 1.1.3 and 6-aminomethyl-9-apyl (or pyridyl) -7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpropyl [3,2- / J [l, 3] benzoxazin-5 ethyl ester -carboxylic acid of general formula 1.2.3 or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • compositions containing, as an active substance, at least one 4-aminQmethyl-6-apyl (or pyridyl) -5-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-l-methylindin-3-carboxylic acid ethyl ester of the general formula 1.1.4 and 9-apyl (or pyruvyl) -6-dimethyl ethyl ester 7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / j [l, 3] benzoxoxazin-5-carboxylic acid of the general formula 1.2.4 or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • compositions are those containing as active substance at least one ethyl ester of 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-l-methylindinol-3-carboxylic acid general formula 1.1.5 and ethyl ester 9-apyl (or pyrvdyl) -3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazine -5-carboxylic acid of general formula 1.2.5 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • compositions are those containing, as an active substance, at least one of the ethyl esters of 2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-1-methyl-b- (3-pyridinyl) -indole-3 -carboxylic acid of the formula 1.1.5 (1), 3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-9- (3-pyridyl) - 1, 2,3, 7 ⁇ tetrahydro-pyrpolo [3,2- / j [1, 3] benzoxazin-5-carboxylic acid of the formula 1.2.5 (1), 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-1-methyl-6- (3-pyridinyl) -4- (1 - pyropolymethyl) -indole-3-carboxylic acid formulas 1.1.5 (2), 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-4- (l-imidazolyl) methyl-l-methyl-6- (3-pyridinyl) indole-3-carboxylic
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the substituted indoles of the general formula 1 of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they may include traditional pharmaceutical carriers; for example, peroral forms (such as tablets, • gelatin capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • peroral forms such as tablets, • gelatin capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the aim of the present invention is also a method for producing pharmaceutical compositions.
  • This goal is achieved by mixing the active substance with an inert filler and / or solvent, the distinguishing feature of which is that at least one substituted indole of the general formula 1 or its racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically, is used as the active substance. acceptable salt and / or hydrate.
  • compositions containing, as an active substance, at least one substituted indole of general formula 1 or its racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate are used to produce drugs in the form tablets, capsules or injections in pharmaceutically acceptable packaging for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory infections.
  • the subject of the present invention is also therapeutic cocktails for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases, comprising, as one component, a medicament derived from a pharmaceutical composition containing, as an active substance, at least one substituted indole of general formula 1, or the racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases, along with the medicines of this invention may include other well-known anti-influenza drugs, for example: Adamantanamine hydrochloride (Serpermad, Hocmapt, Lucovir, Delivel, Zamelivel, Zamelam phosphate (Oseltamivir rhosphate, Tamiflu), L-Glutamyl-L-tryptophan (Glufapide, Oglufapide, Thumogep, Timogep), Rimantadine hydrochloride (Flumadir, Ziromirum), for example: Adamantanamine hydrochloride (Serpermad, Hocmapt, Lucovir, Delivel, Zamelivel, Zamelam phosphate (Oseltamivir rhosphate, Tamiflu), L-Glutamyl-L-tryptophan (Glufapide, Oglufapide, Thumogep, Timogep), Rimantadine
  • a method for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases consists in administering to a patient medicaments in the form of tablets, capsules or injections containing, as an active substance, at least one substituted indole of general formula 1 or a racemate thereof, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or therapeutic cocktails, including these drugs.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or locally.
  • the clinical dosage of the active substance of the substituted indole of general formula 1 in patients can be adjusted depending on: the therapeutic effectiveness and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from organism, as well as depending on the age, gender and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the medicine of the present invention in dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ⁇ 500 mg of substituted indole of general formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg. with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • the method for producing substituted 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid esters of general formula 1.1 consists in reacting substituted 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acids of general formula 2 with formaldehyde and amines of general formula 3 according to Scheme 1.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 2 4 and R 5 have the above meaning.
  • Example 1 Obtaining a combinatorial library of substituted 5-hydroxy-S-indol-3-carboxylic acid esters of the general formula 1.1. Heated at 70-80 0 C and with stirring 0.357 mmol of ether 2, 0.43 mmol of secondary amine 3 and 0.43 mmol of formaldehyde in the form of formalin in 3 ml of dioxane for 12-48 hours. Control of the progress of the reaction is carried out using chromato-mass spectrometry. After completion of the reaction, the reaction mass is diluted with water, the precipitate is filtered off and recrystallized from a suitable solvent or purified by chromatography.
  • esters of l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2 by reaction of 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid esters of the general formula 2 with aldehydes of general formula 4 and primary amines of general formula 5 according to scheme 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 6 and R 7 have the above meaning.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 6 and R 7 have the meaning indicated above.
  • Example 2 Obtaining a combinatorial library of esters of 1,2,3,7-tetrahydro-propylpol [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.
  • Example 3 Determination of the antiviral activity of a pharmaceutical composition containing one of the compounds of the general formula 1 as an active substance, shown in table 1.
  • Antiviral activity against influenza viruses A / New Caledonia / 20/99 (HlNl) was determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in cell culture MDCK.
  • MDCK cells were seeded in 96-well Sostar plates with an average density of 35,000 cells per well and grown in Eagle's minimal medium in the presence of 5% fetal calf serum and 10 mM glutamine to a complete monolayer. Before infection with the virus, the cells were washed 2 times with serum-free medium. The studied pharmaceutical compositions were added to the cells at a 2-fold concentration of compounds 1 in 100 ⁇ l of the medium used.
  • 100 ⁇ l of the same medium was added to the virus control, and cell control 200 went.
  • the studied pharmaceutical compositions and virus dilutions were prepared on medium supplemented with 2.5 ⁇ g / ml TPCK trypsin. After incubation of the cells with the studied pharmaceutical compositions for 2 hours at 37 ° C, 100 ⁇ l of allantoic virus diluted in the medium used was added to the wells, excluding the cell control, with a multiplicity of infection of approximately 0.1 to 1 PFU per cell per depending on the experimental conditions. Next, the plates were incubated for 17 hours-20 hours.
  • the cells were examined under an inverted microscope to make sure that they had no cytotoxic and cytopathic changes. After confirming their absence, the medium was removed and the cells were fixed with 80% acetone in phosphate-buffered saline (PBS) for 20 minutes, dried well, and then washed 3 times with PBS with 0.05% Tween-20 (ELISA). These and all further washing procedures were performed with the indicated solution. Then, 100 ⁇ l of PBS solution with 1% fetal serum and 0.05% Tween-20 were added to the cells and incubated at 37 ° C for 30 minutes.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • MKA monoclonal antibodies
  • CRP orthophenylenediamine
  • the plates were kept for 15-30 minutes in the dark until staining, the reaction was stopped by adding 50 ⁇ l of 4H H 2 SO 4 ,. Next, the optical density (OD) was measured on an automatic spectrophotometer at 492 nm using RPD. Wells not infected with the virus were used as a control. Typically, the OD value in the control did not exceed 0.1-0.2.
  • the primary screening of compounds was carried out on the basis of two experiments. Two multiplicities of infection were used (10-2 and 10-3, i.e. 0.1-1 PFU per cell). Three replicates (i.e., three wells of a plate) were used for one point of each experiment.
  • Example 4 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 4-dimethylaminomethyl-5 ⁇ hydroxy-l-methyl-2- (pippol-l-yl) methyl-6- (pyridin-3-yl) ethyl chloride are mixed ) -Sh-indol-3-carboxylic acid 1.1.5 (5c) or 3,7-dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-pyrpol-l-ylmethyl-l ethyl ester hydrochloride, 2,3,7- tetrahydro-pippolol [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid 1.2.3 (4) and pressed into a block.
  • compositions in the form of tablets are likewise prepared containing other substituted S-indol-3-carboxylic acids of the general formula 1 as an active ingredient.
  • Example 5 Obtaining a drug in capsule form. 4-Dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-2- (pyrpol-l-yl) methyl-6- (pyridin-3-yl) -Sh-indol-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 1.1.5 ( 5c) or 3,7-dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-pyrpol-l-ylmethyl-l ethyl ester hydrochloride, 2,3,7-tetrahydropyrpropyl [3,2-f] [l, 3] benzoxazine -5-carboxylic acid 1.2.3 (4) with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture is Packed 300 mg in gelatin capsules of the appropriate size.
  • Example 6 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to novel substituted indoles, to the use thereof in the form of pharmacological composition substances for producing medicinal preparations used for preventing and treating influenza and acute respiratory diseases. The substituted indoles of general formula (1) or the racemates or the optical isomers or the pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof, are proposed for the use thereof in the form of active substances of pharmaceutical compositions exhibiting antiviral activity against influenza and acute respiratory diseases, wherein R1, R14 and R24 independently of each other are an aminogroup substituent selected for hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R14 and R24 together with a nitrogen atom,with which they are bound, form through R14 and R24 optionally substituted azaheterocyclyl or guanidyl; R 2 is an alkyl substituent selected from hydrogen, an optionally substituted mercaptogroup, optionally substituted aminogroup and optionally substituted hydroxyl; R 3 is lower alkyl, R 5 is an hydrogen atom or R 5 together with an oxygen atom with which it is linked or R24 together with a nitrogen atom with which it is linked close, via R 5 and R24 an oxazine cycle; R 6 is a cyclic system substituent selected for hydrogen, a halogen atom, cyanogroup, optionally substituted aryl or substituted heterocyclyl.

Description

АКТИВНЫЕ СУБСТАНЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ACTIVE SUBSTANCES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR PRODUCING AND APPLICATION
Область техникиTechnical field
Настоящее лзобретение относится к новым замещенным индолам и их применению в качестве активных субстанций фармацевтических композиций и использованию последних для получения лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний.This invention relates to new substituted indoles and their use as active substances in pharmaceutical compositions and their use in the manufacture of medicaments for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, в том числе обусловленных вирусами гриппа, и другие острые респираторные заболевания, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. В этой связи большое значение имеет изыскание новых противогриппозных препаратов, в особенности, обладающих высокой активностью и низкой токсичностью.Viral infections can cause many diseases, including those caused by influenza viruses, and other acute respiratory infections, which pose a serious threat to human health and life. In this regard, the search for new anti-influenza drugs, especially those with high activity and low toxicity, is of great importance.
Известна фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента гидрохлорид этилового эфира 6-бpoм-4-(димeтилaминoмeтил)— 5-гидpoкcи- l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-Ш-индoл-З-кapбoнoвoй кислоты А [Iпt. Аррl. WO 9008135, 1990]. Лекарственные препараты, выпускаемые в России на основе этой фармацевтической композиции, получили торговое название Арбидол.A known pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, 6-bromo-4- (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-methyl-2-phenylthiomethyl-III-indol-3-carboxylic acid A ethyl ester hydrochloride [Ipt. Arrl. WO 9008135, 1990]. Medicines manufactured in Russia on the basis of this pharmaceutical composition have received the trade name Arbidol.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
Арбидол используется для лечения и профилактики гриппа типов А и Б и острых вирусных респираторных заболеваний. Известны и другие замещенные эфиры 2- aминoмeтил-6-бpoм-5-гидpoкcи-2-мepкaптo-Ш-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы А, которые также обнаруживают подавляющую активность по отношению к вирусам гриппа [PCT Iпt Аррl. WO 2004060873, 2004; PCT Iпt Аррl. WO 2005/087729 Al, 2005].
Figure imgf000004_0001
Arbidol is used to treat and prevent type A and B flu and acute viral respiratory infections. Other substituted esters of 2-aminomethyl-6-bromo-5-hydroxy-2-mercapto-III-indole-3-carboxylic acids of the general formula A are also known, which also show inhibitory activity against influenza viruses [PCT IPT Aprl. W02004060873, 2004; PCT IPT Arrl. WO 2005/087729 Al, 2005].
Figure imgf000004_0001
А где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенный алкила, необязательно замещенного циклоалкила; W представляет собой замещенную меркапто группу; R3 представляет собой необязательно замещенный алкил; R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой одинаковые или различные заместители аминогруппы, выбранные из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила или алкина, которые могут быть замещены, или R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гаунидиновую группу, или необязательно замещенный азагетероциклил.Where: R 1 is an amino substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl; W represents a substituted mercapto group; R 3 is optionally substituted alkyl; R 3 and R 4, independently of one another, are the same or different substituents of the amino group selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl or alkyne which may be substituted, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a gaunidine group, or optionally substituted azaheterocyclyl.
Различными видами биологической активности обладают также эфиры 6-мeтил- l,2,3,7-тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот В [DE 2408603, 1974; DE 2462471, 1977].Esters of 6-methyl-l, 2,3,7-tetrahydropyrpipolo [3,2-f] [l, 3] benzoxoxazine-5-carboxylic acids B also possess various types of biological activity [DE 2408603, 1974; DE 2462471, 1977].
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
ВAT
Однако замещенные 1 ,2,3,7-тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-f] [1 ,3]бeнзoкcaзины, обладающие противогриппозной активностью, до настоящего времени не были известны.However, substituted 1, 2,3,7-tetrahydropyrpololo [3,2-f] [1, 3] benzoxazines having anti-influenza activity have not been known to date.
Поиск новых высокоэффективных и малотоксичных противогриппозных препаратов в настоящее время остается актуальной задачей. В этой связи актуальным является разработка новых субстанций для фармацевтических композиций для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами гриппа типов А и Б и острых респираторных заболеваний.The search for new highly effective and low-toxic anti-influenza drugs currently remains an urgent task. In this regard, the development of new substances for pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of diseases caused by influenza viruses of types A and B and acute respiratory diseases is relevant.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения. «Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклического) системы. «Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, apaлкeнил,apaлкилoкcиaлкил, аралкилоксикарбонил алкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention. “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle. An azaheterocycle may have one or more “cyclic substitutions”. “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond. An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section. aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, apalkenil, apalkilokcialkil, aralkyloxycarbonyl alkyl, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl annelated aryl heterocyclyl annelated heteroaryl heterocyclyl annelated a ilgeterotsiklenil, annelated heteroarylheterocyclenyl.
«Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкил- оксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O>, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+! a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил и циклогексилбутенил.“Alkenyl” means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain. An alkyl group may have one or more substituents, for example, such as halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyloxyalkyloxycarboxyloxycarbonyl or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O>, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a are independently from each other are “substituents of the amino group)), the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, ara keel, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k +! a together with the N atom to which they are bonded, form through R k a and R k + i a 4 - 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine. Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl and cyclohexylbutenyl.
«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси.“Alkenyloxy” means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyloxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy.
«Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.“Alkenyloxyalkyl” means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, R^Rk+^NС^О)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+^ 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метокси- карбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Ri< aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated acylated oalkenil, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + i a N-, R ^ R k + ^ NC ^ O) -, R k a R k + i a NC (= S) -, R k a R k + i a NSO 2 -, where R k a and R k + i a independently represent “amino substituents)), the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + i a, together with the atom N, which they are linked to, form through R k a and R k + ^ 4 - 7 membered geterots klil or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethylmethyloxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethoxymethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl. The preferred "alkyl substituents)) are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a Rk + i a N- , Ri < a R k + 1 a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.“Alkyloxyalkyl” means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
«Aлкилoкcикapбoиил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изопропилокси- карбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.“Alkyloxycarboyl” means an alkyl-O-C (= O) group in which alkyl groups are defined in this section. Preferred alkyloxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.“Alkylthio” means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.“Alkoxy” means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.“Alkoxycarbonyl” means alkyl-O — C (= O) —the group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются: метокси-карбонилметил, этокси-карбонилметил, метокси- карбонилэтил, этокси-карбонилэтил."Alkoxycarbonylalkyl" means an alkyl-O-C (= O) -alkyl group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are: methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl.
«Aминoгpyппa», означает Rk aRi<+iaN - группу замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм амино гpyппы» Ri/ и Rк+Д значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.“Aminogroup” means R k a Ri <+ i a N is a group substituted or unsubstituted by “a substituent of the amino group” Ri / and Rk + D, the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino , pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты, ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.“Amino acid” means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section. Preferred amino acids are amino acids containing an α or β amino group. Examples of natural amino acids are α-amino acids, they can be alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.“Annelated cycle” (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1 ,2-дигидpoxинoлинил и т.п.“Annelated apylheterocycloalkenyl” means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated aryl heterocycloalkenyl may bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heterocycloalkenyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, Ш-2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1, 2-dihydroxinolinyl, etc.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин, инден и т.п.“Annelated apylheterocycloalkyl” means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heterocycloalkyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinoline, 1,3-benzodiocol, and the like. “Annelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkenyl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydro-naphthalene, indene, etc.
«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe reтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-Ш-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-Ш- бенимидазолил и т.п.“Annelated apylcycloalkyl” means annelated aryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl, and the like. “Annelated reteroylcycloalkenyl” means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substituents” that may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide. Representatives of annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6-dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-III-benimidazolyl, and the like. “Annelated heteroapylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide. Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoxinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-S-benimidazolyl, and the like.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8-дигидpo[l,7]- нафтиридинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe reтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3- дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой.“Annelated heteroapylheterocycle” means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated heteroarylheterocyclenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl, etc. . “Annulled reteroapylheterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated heteroaryl heterocyclyls are 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like. “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section. For example, 2-phenethyl is an aralkenyl group.
«Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН- группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.“Aralkyl” means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. “Aralkylamino” means an aryl-alkyl-NH— group in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylcylfinyl” means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylcylphonyl” means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylthio” means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкоксильными группами.“Aralkoxy” means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenemethoxy are aralkoxy groups.
«Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.“Aralkoxyalkyl” means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.
«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлiшл-O-C(=O)~ группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. «Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.“Aralkoxycarbonyl” means aralix-OC (= O) ~ the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl. “Aralkoxycarbonylalkyl” means an aralkyl-OC (= O) -alkyl- group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе."Apyl" means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle. “Apylcarbamoyl” means apyl-NHC (= O), the group in which the aryl value is defined in this section.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.“Apyloxy” means an aryl-O- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representatives of the aryloxy groups are phenoxy and 2-naphthyloxy. “Apyloxycarbonyl” means apylo-O-C (= O) —the group in which the aryl value is defined in this section. Representative aryloxycarbonyl groups are phenoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Apylcylfinyl” means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Apylcylphone” means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo. «Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе."Apilthio" means an aryl-S- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio. “Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители — алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.“Apoyl" means apyl-C (= O), the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. Examples of aroyl groups are benzoyl, 1st 2nd naphthoyl. “Aromatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond. The “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section. Representative aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkyl heteroaryl, annelated cycloalkenyl heteroaryl, annelated heterocyclenyl heteroaryl and annelated heterocyclyl heteroaryl.
«Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число).“Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) π-electrons (n is a non-negative integer).
Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случаеExamples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene, and the like. When
«гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклическою) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.“Hetero matric cycles” in the conjugation system involve π-electrons and p-electrons of heteroatoms, their total number is also equal to (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like. The aromatic cycle may have one or more “replaceable cyclic” systems and can be annelated with a non-aromatic cycle, heteroaromatic or heterocyclic system.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(-O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, гeтepoapил-C(=O)- или гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил- определены в данном разделе.“Acyl” means HC (= O) - or alkyl-C (= O) -, cycloalkyl-C (= O) -, heterocyclyl-C (= O) -, heterocyclyl-C (-O) -, apyl-C (= O) - apylalkyl-C (= O) -, heteroapyl-C (= O) - or heteroapylalkyl-C (= O) - a group in which alkyl-, cycloalkyl-, heterocyclyl-, heterocyclylalkyl, aryl-, arylalkyl , heteroaryl-, heteroarylalkyl- are defined in this section.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.“Acylamino” means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
«1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значения которых определены в данном разделе.“1,2-Vinyl radical” means a —CH═CH— group which contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром."Halogen" means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется“Heteroneless loop” means the loop that attaches
(аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.(annelates or condenses) to another cycle or polycycle, contains at least one heteroatom.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.“Heteroapalkenyl” means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section. Preferably, heteroarylalkenyl includes a lower alkenyl group. Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, etc.
«Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкилокси групп являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.“Heteroapalkyl” means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section. Representative heteroarylalkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl, and the like. “Heteroapalkyloxy” means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section. Representatives of heteroarylalkyloxy groups are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy and the like.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-Sθ2-NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.“Heteroapyl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. The nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide. Heteroaryl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. Representative heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridinazinyl, pyridinazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, , furopyrrolyl, etc. "Heteroapylcyl onilkapbamoil "means a heteroaryl-Sθ 2 -NH-C (= O) - group wherein heteroaryl is defined herein.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.“Heteroapoyl” means heteroapyl-C (= O), the group in which heteroaryl is defined in this section. Representative heteroaroyls are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl, etc.
«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероцикленил ов являются 1,2,3,4-тeтparидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1 ,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько (заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диoкcaн, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.“Heterocycle” means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom, such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond. The prefix "aza", "okca" or "thia" before heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of heterocyclenyls are 1,2,3,4-tetraparidropyridine, 1,2-dihydropopyridine, 1, 4-dihydropyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl, etc. “Heterocyclyl” means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The prefix "aza", "okca" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more (substituents of the cyclic system ", which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl may be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocycles are piperidine, pyrrolidine , piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.“Heterocyclyloxy” means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.“Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.“Hydroxyalkyl” means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, (заместитель aлкильный», ((заместитель аминогруппы)), ((заместитель кapбaмoильный», ((заместитель циклической cиcтeмы», значения которых определены в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that binds to a scaffold (fragment), for example, (substituent alkyl ”, ((substituent of amino group)), ((substituent of carbamoyl”, ((substituent of cyclic system ”, the meanings of which are defined in this section.
«3aмecтитeль aлкилыiый» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+! a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Ri< a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метокси- карбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арил суль фонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкил- оксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(:=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй aлкильныx» определено в данном разделе.“Alkyl substituent” means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section. Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, anneliro arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or R k a R k + i a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k +! a independently represent amino substituents, the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + i a together with the atom N, with which they are connected, form through Ri < a and Rk + i a 4 - 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl. The preferred "alkyl substituents)) are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, aryl sul fonil, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkil- oxycarbonyl or R k a R k + i a N-, R k a R k + i a NC ( : = O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. The meaning of “Alkyl substituents” is defined in this section.
Заместитель aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкил аминокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламино- карбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотио- карбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «зaмecтитeлeй аминогруппы)) определено в данном разделе.Amino group substituent "means a substituent attached to an amino group. Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkyl aminocarbonyl, arylaminocarbonyl, geteroarilamino- carbonyl geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arilaminotio- carbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annels ovanny arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoksikarbonilalkil, geteroaralkiloksikarbonilalkil. The meaning of “amino group substituents)) is defined in this section.
Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил., арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или R|ч aRi<+iaN-, Ri< aRk+]aNC(=O)-aлκил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, анпелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетеро- цикленил, аннелированиый арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+iaN-, Ri< aRk+1 aNC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» определено в данном разделе.Deputy carbamoyl "means a Deputy attached to the carbamoyl group, the meaning of which is defined in this section. The carbamoyl substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl., Aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl or R | h a Ri <+ i a N-, Ri < a Rk + ] a NC (= O) -alkyl annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, anpelated heteroaryl heterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. Preferred "zamectitelyami kapbamoilnymi" are alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoksikarbonilalkil, geteroaralkiloksikarbonilalkil or R k a R k + i a N-, Ri <a R k + 1 a NC (= O) -alκil, annelated arylheterocyclenyl annelated arylheterocyclyl. The meaning of “carbamoyl substitutes” is defined in this section.
Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов."Nucleophilic substituent" means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
«3aмecтитeль циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, rетероциклилалкил- оксиалкил, алкил суль фонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклил суль финил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсуль- финилалкил, арил суль финил алкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, rетероциклилалкил- сульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+iaN-, Rk aN=, Rk aRk+iaN- алкил-, Rk aRic+iaNC(=O)- или RuaRk+iaNSO2-, где Ric a и Rk+ia представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R^Rk+^N-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+ia определено выше, или «зaмecтитeлями циклической cиcтeмы» являются RkaRk+iaNC(=O)- или RkaRk+iaNSO2-, в которых Rka и Rk+ia вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Ric a и Ri<+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. «3aмecтитeль элeктpoфилыiый» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.“Ring system substituent” means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring system, including hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl , nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkyl sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclyl ynyl, arylsulfinyl, sul finil heterocyclyl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, alkylsulfonylalkyl, arylsulfonylalkyl, geterotsiklilsulfonilalkil, alkilsul- finilalkil, aryl sul finil alkyl geterotsiklilsulfinilalkil, alkylthioalkyl, arylthioalkyl geterotsikliltioalkil, arilalkilsulfonilalkil, reterotsiklilalkil- sulfonylalkyl, arilalkiltioalkil, geterotsiklilalkiltioalkil, cycloalkyl, cycloalkenyl, , heterocyclyl, heterocyclenyl, amidino, R k a R k + i a N-, R k a N =, R k a R k + i a N- alkyl-, R k a Ri c + i a NC (= O) - or Ru a Rk + i a NSO 2 -, where Ri c a and R k + i a represent independently “amine substituents)), the meanings of which are defined in this section, for example, hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, or optionally substituted heteroaralkyl, or the substituent R ^ Rk + ^ N-, in which R k a may be acyl or aroyl, and the value of Rk + i a is defined above, or “substituents of the cyclic system” are Rk a Rk + i a NC (= O) - or Rk a Rk + i a NSO 2 -, in where Rk a and R k + i a, together with the nitrogen atom to which they are attached, form through Ri c a and Ri <+ i a 4-7 membered geterotsik yl or heterocyclenyl. “Electrophilic substituent” means a chemical radical that attaches to scaffold as a result of reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), ethers of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic halocyanates, organic halides organic isothiocyanates.
«3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает Rk aRk+iaN — группу, в которой Rj/ и Rk+ϊa представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.“Substituted amino group” means R k a Rk + i a N is a group in which Rj / and Rk + ϊ a are amino substituents, the meaning of which is defined in this section.
«3aмeщeнный кapбoкcил» означает C(O)OR - группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.“Substituted carboxyl” means a C (O) OR group. The substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
«3aмeщeннaя меркапто гpyппa» означает SR, S(O)R или S(O2)R — группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.“Substituted mercapto group” means SR, S (O) R or S (O 2 ) R — a group in which the substituent R is alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeншшpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилокси- карбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9- флуоренилметилоксикарбонил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4-димeтoкcибeнзил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. «3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk 8Rk+ iaN-, в которой Ri/ представляет собой защитную группу PG, а Rk+^ представляет собой водород, «зaмecтитeль аминогруппы)), значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилцикло алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный rетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. «Иминo rpyппa», означает Ri< aN= группу, замещенную или незамещенную“Protection group” (PG) means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect an amino group in multifunctional compounds, including, but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-phenylpropionyl et al.) optionally substituted benzoyl et al .; a carbamate substituent, such as optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl, for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 9-phenylphyloinyl and the like; sulfonyl substituent, for example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc. "3-protected primary or secondary amine" means a group of the formula R k 8 R k + i a N-, in which Ri / represents a protective group PG, and R k + ^ represents hydrogen , “Substituent of the amino group)), the meaning of which is defined in this section, for example, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl elated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl. “Imino rpp”, means Ri < a N = group, substituted or unsubstituted
«зaмecтитeлeм аминогруппы)) R]ζ a , значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино“A substituent of the amino group)) R] ζ a , the value of which is defined in this section, for example, imino (HN =), methylimino (CH 3 N =), ethylimino (C 2 H 5 N =), benzylimino
(PhCH2N=) или фенетилимино (PIiCH2CH2N=).(PhCH 2 N =) or phenethylimino (PIiCH 2 CH 2 N =).
«Инepтный зaмecтитeль» (или «нe мешающий)), "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая C1 - C7 алкил,"Inert substituent" (or "not interfering))," Nop-substitute substituep ") means a low or non-reactive radical, including, but not limited to C 1 - C 7 alkyl,
C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, С] - C7 алкокси, C7 - Cj2 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 - C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 - Ci2 алкарил, C3 — Сю циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - C12 акоксиалкил, C2 - Сю алкилсульфинил, C2 - Ci0 алкилсульфонил, (CH2)m-O-( C1 - C7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - C7 aлкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где т и п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инepтными заместителями)) являются Ci - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Ci - C7 алкокси,C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C] - C 7 alkoxy, C 7 - Cj 2 aralkyl substituted with inert substituents of aralkyl, C 7 - C 12 heterocyclylalkyl substituted with inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - Ci 2 alkaryl, C 3 —Cyu cycloalkyl, C 3 —C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 —C 12 acoxyalkyl, C 2 —Cy alkylsulfinyl, C 2 —Ci 0 alkylsulfonyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m- N (Ci - C 7 alkyl) n , aryl substituted with halogens, inert substituents, aryl substituted with inert substituents of alkoxy, fluoroalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyl, substitution nny inert substituents and nitroalkyl; where m and n have a value from 1 to 7. Preferred "inert substituents)) are Ci - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, Ci - C 7 alkoxy,
C7 - C12 аралкил, C7 - Ci2 алкарил, C3 - Сю циклоалкил, C3 - Сю циклоалкенил, , замещенный инертными заместителями Ci - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-( Ci - C7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - C7 aлкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - Ci 2 alkaryl, C 3 - Cyu cycloalkyl, C 3 - Cyu cycloalkenyl, substituted with inert substituents Ci - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O - (Ci - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m —N (Ci - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
«Kapбaмoил» означает C(=O)N Rk aRk+ia - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» R/ и Rk+ia включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.“Kambamoyl” means C (= O) NR k a R k + i a is a group. Carbamoyl may have one or more identical or different "carbamoyl substituents" R / and R k + i a including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве“Carbamoylheterocycle” means an azaheterocycle containing as
«зaмecттeля циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу, значение «aзaгeтepoцикл», «зaмecтитeль циклической системы)) и «кapбaмoильнaя группа)) определены в данном разделе.“Substituent of the cyclic system)), at least one carbamoyl group, the meaning of“ hetero-cycling ”,“ substituent of the cyclic system)) and “carbamoyl group)) are defined in this section.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.“Carboxyl” means an HOC (= O) - (carboxyl) group.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.“Carboxyalkyl” means the HOC (= O) -alkyl group in which the meaning of alkyl is defined in this section.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух“Kapbocycle” means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic. Alicyclic polycycles may have one or more common atoms. In the case of one common atom, spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «нacыщeнными», например, как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, как тетралин.- various condensed systems (for example, decalin), in the case of three - bridging systems (for example, bicyclo [3.3.1] nonon), in the case of a larger number - various polyhedral systems (for example, adamantane). Alicyclics may be “saturated”, for example, as cyclohexane, or “partially saturated)), for example, as tetralin.
«Koмбинaтopнaя библиотека)) означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.“Combinational library)) means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
«Meтилeнoвый радикал)) означает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.“Methyl radical)) means —CH 2 - a group that contains one or two identical or different“ alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
«Heapoмaтичecкий цикл)) (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетеро- ароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенного цикла“Non-aromatic cycle))) (saturated cycle or partially saturated cycle) means a non-aromatic cyclic or polycyclic system formally formed as a result of complete or partial hydrogenation of unsaturated C = C or C = N bonds. A non-aromatic ring may have one or more “substituent cyclic)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems. Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring
— циклогексен или пиперидеин.- cyclohexene or piperidein.
«Heнaтypaльнaя аминокислота)) означает аминокислоту не нуклеиновой природы. Примерами ненатуральных аминокислот могут служить D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины, 2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе. Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.“Natural amino acid)) means an amino acid of a non-nucleic nature. Examples of unnatural amino acids include D-isomers of natural α-amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, γ-aminobutyric acid, N-α-alkylated amino acids, 2,2-dialkyl-α-amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, β-alanine, 2-alkyl-β-alanines, 2-cycloalkyl-β-alanines, 2-apyl-β-alanines, 2-heteroapyl-β-alanines, 2-heterocyclyl-β-alanines and (1-amino-cycloalkyl ) -cyclic acids in which the meanings of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are defined in this section. Optional aromatic cycle "means a cycle that can be either an aromatic or a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.
Необязательно замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.Optionally substituted radical ”means a radical without substituents or containing one or more substituents.
«Heoбязaтeльнo аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.“Optionally annelated (condensed) cycle” means a condensed, non-condensed cycle, the meanings of which are defined in this section.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Пapaллeльный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений."Lower alkyl" means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms. “Parallel synthesis” means a method for conducting chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.
«1,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определены в данном разделе.“1,3-Propylene radical” means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.“Leader-compound” (“leader”) means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.“Compound-hit” (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает Rk 3Rk+]8NSO2- группу, замещенную или незамещенную ((заместителем аминогруппы)) Ri< a и Rι<+ia, значения которых определены в данном разделе.“Family group” means R k 3 R k + ] 8 NSO 2 is a group substituted or unsubstituted ((with an amino substituent)) Ri < a and Rι <+ i a , the meanings of which are defined in this section.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный rетероарилциютоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку))."Sulfonyl" means R-SO 2 - group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated reteroariltsiyutoalkenil, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, the meaning of which is defined in this section. “Template” means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in the “combinational library)).
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания. «Tиoкapбaмoил» означает Rk aRk+iaNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй аминогруппы)) Rk a и Rк+Д значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе."Therapeutic cocktail" is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease. "Thiocarbamoyl" means R k a R k + i a NC (= S) is a group. Thiocarbamoyl may have one or more identical or different “amino substituents)) R k a and R k + D, the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section. “Cycloalkyl” means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “substituents of the cyclic system)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + i a N, the meaning of which is defined in this section.
«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.“Cycloalkylcarbonyl” means cycloalkyl-C (= O), the group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section. Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.“Cycloalkoxy” means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулыl и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермалыюго, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты — лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents s, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and purpose of the method and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms. "Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (For a detailed description of the properties of such salts, see Werg SM, et al., “Pharmacut Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.) . Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. The metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).“Fragment” (scaffold) means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds, or the molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combinational library)).
«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.“1,2-Ethyl radical” means —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more of the same or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
Целью настоящего изобретения является создание новых активных субстанций для фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний.The aim of the present invention is the creation of new active substances for pharmaceutical compositions intended for the treatment and prevention of influenza and other acute respiratory diseases.
Поставленная цель достигается применением в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих активностью против вирусов гриппа и острых респираторных заболеваний, замещенных индолов общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов:The goal is achieved by using as active substances pharmaceutical compositions having activity against influenza viruses and acute respiratory diseases, substituted indoles of the general formula 1 or their racemates, or their optical isomers or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates:
Figure imgf000023_0001
где: R1, R1 4 и R2 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, или R1 и R2 , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R1 и R2 необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил; R представляет собой заместитель алкильный, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркапто группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R3 представляет собой низший алкил; R5 представляет собой атом водорода или R , вместе с атомом кислорода, с которым он связан, и R2 , вместе с атомом азота, с которым он связан, замыкают через R5 и R2 4 оксазиновый цикл; R представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, циано группы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, исключая соединения общей формулы А.
Figure imgf000023_0001
where: R 1 , R 1 4 and R 2 4 independently represent an amino substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R 1 and R 2 , together with the nitrogen atom to which they are attached form, via R 1 and R 2, an optionally substituted azaheterocyclyl or guanidyl; R represents an alkyl substituent selected from hydrogen, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl; R 3 represents lower alkyl; R 5 represents a hydrogen atom or R, together with the oxygen atom to which it is bonded, and R 2 , together with the nitrogen atom to which it is bonded, close the oxazine ring through R 5 and R 2 4 ; R represents a cyclic system substituent selected from hydrogen, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclyl, excluding compounds of the general formula A.
Более предпочтительными замещенными индолами являются эфиры 5-гидpoкcи- Ш-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1 и эфиры 1,2,3,7-тeтpaгидpo-пиp- poлo[3,2-/][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.More preferred substituted indoles are 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid esters of the general formula 1.1 and 1,2,3,7-tetrahydro-pyryl esters [3,2 - /] [l, 3] benzoxazin- 5-carboxylic acids of the general formula 1.2 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Figure imgf000024_0001
где: R1, R2, R3, R1 4, R2 4 и R6 имеют вышеуказанные значения; R7 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила.
Figure imgf000024_0001
where: R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 2 4 and R 6 have the above meanings; R 7 represents a cyclic system substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclyl.
Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 4- aминoмeтил-6-apил(или гeтepoциклил)-5-гидpoкcи-Ш-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.1 и этиловые эфиры 9-apил(или гeтepoциклил)-l,2,3,7-тeтpaгидpo- пиppoлo[3,2-/|[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2.1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000025_0001
где: R1, R2, R1 4, R2 4 и R7 имеют вышеуказанные значения; Ar представляет собой арил или 5-6-члeнный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S.More preferred substituted indoles are 4-aminomethyl-6-apyl (or heterocyclyl) -5-hydroxy-III-indol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.1 and 9-apyl (or heterocyclyl) -l, 2 ethyl esters , 3,7-tetrahydro-pippololo [3,2- / | [l, 3] benzoxazin-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.1 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Figure imgf000025_0001
where: R 1 , R 2 , R 1 4 , R 2 4 and R 7 have the above meanings; Ar is an aryl or 5-6 membered heterocyclyl comprising at least one heteroatom selected from N, O, or S.
Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 4- aминoмeтил-6-apил(или пиpидил)-5-гидpoкcи- 1 -мeтилиндoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.2 и этиловые эфиры 9-apил(или пиpидил)-7-мeтил- 1,2,3,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.More preferred substituted indoles are 4-aminomethyl-6-apyl (or pyridyl) -5-hydroxy-1-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.2 and 9-apyl (or pyridyl) -7-methyl ethyl esters - 1,2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazin-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.2 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Figure imgf000025_0002
где: R2, R1 4, R2 4 и R7 имеют вышеуказанные значения; Ar1 представляет собой арил или пиридил.
Figure imgf000025_0002
where: R 2 , R 1 4 , R 2 4 and R 7 have the above meanings; Ar 1 represents aryl or pyridyl.
Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 6- apил(или пиpидил)-2,4-биc(aминoмeтил)-5-гидpoкcи- 1 -мeтилиндoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.3 и этиловые эфиры 6-aминoмeтил-9-apил(или пиpидил)-7-мeтил- l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2.3 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.More preferred substituted indoles are 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (aminomethyl) -5-hydroxy-1-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.3 and 6-aminomethyl-9- ethyl esters apyl (or pyridyl) -7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.3 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Figure imgf000025_0003
где: R1 4, R2 4, R7 и Ar1 имеют вышеуказанные значения; R3 4 и R4 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, или R3 4 и R4 4, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R3 4 и R4 4 необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил.
Figure imgf000025_0003
where: R 1 4 , R 2 4 , R 7 and Ar 1 have the above meanings; R 3 4 and R 4 4 independently represent an amino group substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R 3 4 and R 4 4 , together with a nitrogen atom, with which they are linked, form optionally substituted azaheterocyclyl or guanidyl via R 3 4 and R 4 4 .
Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 4- aминoмeтил-6-apил(или пиpидил)-5-гидpoкcи-2-димeтилaминoмeтил- 1 -мeтилиндoл-3- карбоновых кислот общей формулы 1.1.4 и этиловые эфиры 9-apил(или пиpидил)-6- димeтилaминoмeтил-7-мeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5- карбоновых кислот общей формулы 1.2.4 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.More preferred substituted indoles are 4-aminomethyl-6-apyl (or pyridyl) -5-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-1-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.4 and 9-apyl ethyl esters (or pyridyl) -6-dimethylaminomethyl-7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.4 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
1.1.4 1.2.4 где: R1 4, R2 4, R7 и Ar1 имеют вышеуказанные значения.1.1.4 1.2.4 where: R 1 4 , R 2 4 , R 7 and Ar 1 have the above meanings.
Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 6- apил(или пиpидил)-2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-5-гидpoкcи- 1 -мeтилиндoл-3- карбоновых кислот общей формулы 1.1.5 и этиловые эфиры 9-apил(или пиридил)- 3,7- димeтил-6-димeтилaминoмeтил- 1 ,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J [ 1 ,3]бeнзoкcaзин-5- карбоновых кислот общей формулы 1.2.5 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.More preferred substituted indoles are 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-1-methylindin-3-carboxylic acid ethyl esters of the general formula 1.1.5 and 9-apyl (or pyridyl) ethyl esters ) - 3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-1, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [1, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.5 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Figure imgf000026_0002
где: R1 4, R2 4, и Ar1 имеют вышеуказанные значения.
Figure imgf000026_0002
where: R 1 4 , R 2 4 , and Ar 1 have the above meanings.
Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловый эфир 2,4- биc(димeтилaминoмeтил)-5-гидpoкcи-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(1) и этиловый эфир 3,7-димeтил-6-димeтилaминoмeтил-9-(3- пиpидил)-l ,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/j [1 ,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.2.5(1) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.More preferred substituted indoles are 2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-l-methyl-6- (3-pyridinyl) -indole-3-carboxylic acid ethyl ester of formula 1.1.5 (1) and ethyl ester 3, 7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-9- (3- pyridyl) -l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / j [1, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid of formula 1.2.5 (1) or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловый эфир 2- димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-4-(l-пиppoлилмeтил)-индoл-3- карбоновой кислоты формулы 1.1.5(2), этиловый эфир 2-димeтилaминoмeтил-5- гидpoкcи-4-(l-имидaзoлил)мeтил-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(3), этиловый эфир 2-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-4-гyaнидинилмeтил- l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(4), этиловый эфир 4-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-2-(l-пиppoлилмeтил)-индoл- 3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(5) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.More preferred substituted indoles are 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-6- (3-pyridinyl) -4- (l-pyrolylmethyl) -indole-3-carboxylic acid ethyl ester of formula 1.1.5 (2), ethyl 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-4- (l-imidazolyl) methyl-l-methyl-6- (3-pyridinyl) indole-3-carboxylic acid ester of the formula 1.1.5 (3), 2-dimethylamine ethyl ester 5-hydroxy-4-hyanidinylmethyl-l-methyl-6- (3-pyridinyl) -indole-3-carboxylic acid of the formula 1.1.5 (4), 4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-6 ethyl ester (3-pyridinyl) -2- (l-pyrpolylylmethyl) -indole-3-carboxylic acid of formula 1.1.5 (5) or their pharmaceutically mlemye salts and / or hydrates thereof.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
Целью настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, обладающие активностью по отношению к вирусам гриппа и острым респираторным заболеваниям. Предметом данного изобретения являются также фармацевтические композиции, обладающие активностью по отношению к вирусам гриппа и острым респираторным заболеваниям, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный индол общей формулы 1 или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.The aim of the present invention are also pharmaceutical compositions having activity against influenza viruses and acute respiratory diseases. The subject of this invention is also pharmaceutical compositions having activity against influenza viruses and acute respiratory diseases, containing as an active substance at least one substituted indole of general formula 1 or its racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями, являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один эфир 5-гидpoкcи-Ш-индoл-З-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.1 или эфир 1,2,3,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.2 или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.More preferred pharmaceutical compositions are those containing, as an active substance, at least one 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid ester of the general formula 1.1 or 1,2,3,7-tetrahydro-pyrphenol ester [3 , 2- / J [l, 3] benzoxazin-5-carboxylic acid of general formula 1.2, or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями, являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один этиловый эфир 4-aминoмeтил-6-apил(или гeтepoциклил)-5-гидpoкcи-Ш-индoл-3- карбоновой кислоты общей формулы 1.1.1 или этиловый эфир 9-apил(или гетероциклил)- 1 ,2,3 ,7-тeтpaгидpo-пиppoлo [3 ,2-/j [ 1 ,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.2.1 или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.More preferred pharmaceutical compositions are those containing, as an active substance, at least one 4-aminomethyl-6-apyl (or heterocyclyl) -5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid ethyl ester of the general formula 1.1.1 or 9-apyl ethyl ester (or heterocyclyl) - 1, 2,3, 7-tetrahydro-pyrpolo [3, 2- / j [1, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid of the general formula 1.2.1 or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями, являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один этиловый эфир 4-aминoмeтил-6-apил(шш пиpидил)-5-гидpoкcи-l-мeтилиндoл-3- карбоновой кислоты общей формулы 1.1.2 или этиловый эфир 9-apил(или пиpидил)-7- мeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/|[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.2.2 или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.More preferred pharmaceutical compositions are those containing, as an active substance, at least one ethyl 4-aminomethyl-6-apyl (n-pyridyl) -5-hydroxy-l-methylindinol-3-carboxylic acid of general formula 1.1.2 or ethyl 9-apyl (or pyridyl) -7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / | [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid of the general formula 1.2.2 or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями, являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один этиловый эфир 6-apил(или пиpидил)-2,4-биc(aминoмeтил)-5-гидpoкcи-l-мeтилиндoл-3- карбоновой кислоты общей формулы 1.1.3 и этиловый эфир 6-aминoмeтил-9-apил(или пиpидил)-7-мeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.2.3 или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.More preferred pharmaceutical compositions are those containing, as active substance, at least one 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (aminomethyl) -5-hydroxy-l-methylindinol-3-carboxylic acid ethyl ester general formula 1.1.3 and 6-aminomethyl-9-apyl (or pyridyl) -7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpropyl [3,2- / J [l, 3] benzoxazin-5 ethyl ester -carboxylic acid of general formula 1.2.3 or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями, являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один этиловый эфир 4-aминQмeтил-6-apил(или пиpидил)-5-гидpoкcи-2-димeтилaминoмeтил-l- мeтилиндoл-3-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.1.4 и этиловый эфир 9-apил(или пиpвдил)-6-димeтилaминoмeтил-7-мeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2- /j[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.2.4 или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.More preferred pharmaceutical compositions are compositions containing, as an active substance, at least one 4-aminQmethyl-6-apyl (or pyridyl) -5-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-l-methylindin-3-carboxylic acid ethyl ester of the general formula 1.1.4 and 9-apyl (or pyruvyl) -6-dimethyl ethyl ester 7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / j [l, 3] benzoxoxazin-5-carboxylic acid of the general formula 1.2.4 or their racemate, or their optical isomer, or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями, являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один этиловый эфир 6-apил(или пиpидил)-2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-5-гидpoкcи-l- мeтилиндoл-3-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.1.5 и этиловый эфир 9-apил(или пиpвдил)-3,7-димeтил-6-димeтилaминoмeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2- /J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты общей формулы 1.2.5 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.More preferred pharmaceutical compositions are those containing as active substance at least one ethyl ester of 6-apyl (or pyridyl) -2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-l-methylindinol-3-carboxylic acid general formula 1.1.5 and ethyl ester 9-apyl (or pyrvdyl) -3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2- / J [l, 3] benzoxazine -5-carboxylic acid of general formula 1.2.5 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
Более предпочтительными фармацевтическими композициями, являются композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один из этиловых эфиров 2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-5-гидpoкcи- 1 -мeтил-б-(З-пиpидинил)- индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(1), 3,7-димeтил-6-димeтилaминoмeтил-9-(3- пиридил)- 1 ,2,3 ,7~тeтparидpo-пиppoлo[3,2-/j [ 1 ,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.2.5(1), 2-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи- 1 -мeтил-6-(3-пиpидинил)-4-( 1 - пиppoлилмeтил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(2), 2-димeтилaминoмeтил- 5-гидpoкcи-4-(l-имидaзoлил)мeтил-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(3), 2-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-4-гyaнидинилмeтил-l- мeтил-6-(3-пиpидинил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(4) или 4- димeтилaминoмeтил-5 -гидрокси- 1 -мeтил-6-(3 -пиpидинил)-2-( 1 -пиppoлил)мeтил-индoл-3 - карбоновой кислоты общей формулы 1.1.5(5) или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.More preferred pharmaceutical compositions are those containing, as an active substance, at least one of the ethyl esters of 2,4-bis (dimethylaminomethyl) -5-hydroxy-1-methyl-b- (3-pyridinyl) -indole-3 -carboxylic acid of the formula 1.1.5 (1), 3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-9- (3-pyridyl) - 1, 2,3, 7 ~ tetrahydro-pyrpolo [3,2- / j [1, 3] benzoxazin-5-carboxylic acid of the formula 1.2.5 (1), 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-1-methyl-6- (3-pyridinyl) -4- (1 - pyropolymethyl) -indole-3-carboxylic acid formulas 1.1.5 (2), 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-4- (l-imidazolyl) methyl-l-methyl-6- (3-pyridinyl) indole-3-carboxylic th acid of formula 1.1.5 (3), 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-4-hyanidinylmethyl-l-methyl-6- (3-pyridinyl) indole-3-carboxylic acid of formula 1.1.5 (4) or 4- dimethylaminomethyl-5-hydroxy-1-methyl-6- (3-pyridinyl) -2- (1-pipolyl) methyl-indole-3-carboxylic acid of the general formula 1.1.5 (5) or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof .
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксцшшенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с замещенными индолами общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the substituted indoles of the general formula 1 of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, • желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).If necessary, use of the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed for the manufacture of various forms, while they may include traditional pharmaceutical carriers; for example, peroral forms (such as tablets, • gelatin capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтических композиций.The aim of the present invention is also a method for producing pharmaceutical compositions.
Поставленная цель достигается смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, один замещенный индол общей формулы 1 или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат.This goal is achieved by mixing the active substance with an inert filler and / or solvent, the distinguishing feature of which is that at least one substituted indole of the general formula 1 or its racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically, is used as the active substance. acceptable salt and / or hydrate.
В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный индол общей формулы 1 или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, применяют для получения лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний.In accordance with this invention, pharmaceutical compositions containing, as an active substance, at least one substituted indole of general formula 1 or its racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, are used to produce drugs in the form tablets, capsules or injections in pharmaceutically acceptable packaging for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory infections.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний, включающие в качестве одного из компонентов лекарственное средство, полученное на основе фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный индол общей формулы 1 или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению могут включать другие известные противогриппозные средства, например: Адамантанамин гидрохлормд (Сеrеbrаmеd, Ноfсоmапt, Lуsоvir, Мапtаdiх, Sуmmеtrеl), Занамивир (Zапаmivir, Rеlепzа), Оселтамивир фосфат (Оsеltаmivir рhоsрhаtе, Таmiflu), L- Глутамил-L-триптофан (Glufапidе, Оglufапidе, Тhуmоgеп, Тimоgеп), Римантадин гидрохлорид (Flumаdiпе, Осlоvir, Rоfluаl), Занамивир (Zапаmivir, Rеlепzа), Перамивир (Реrаmivir) и другие.The subject of the present invention is also therapeutic cocktails for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases, comprising, as one component, a medicament derived from a pharmaceutical composition containing, as an active substance, at least one substituted indole of general formula 1, or the racemate, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate. Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases, along with the medicines of this invention may include other well-known anti-influenza drugs, for example: Adamantanamine hydrochloride (Serpermad, Hocmapt, Lucovir, Delivel, Zamelivel, Zamelam phosphate (Oseltamivir rhosphate, Tamiflu), L-Glutamyl-L-tryptophan (Glufapide, Oglufapide, Thumogep, Timogep), Rimantadine hydrochloride (Flumadir, Ziromirum
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний, заключается во введении пациенту лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащих в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный индол общей формулы 1 или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или терапевтических коктейлей, включающих эти лекарственные средства.In accordance with this invention, a method for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases consists in administering to a patient medicaments in the form of tablets, capsules or injections containing, as an active substance, at least one substituted indole of general formula 1 or a racemate thereof, or its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or therapeutic cocktails, including these drugs.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка активной субстанции замещенного индола общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг замещенного индола общей формулы 1 предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретенияMedicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or locally. The clinical dosage of the active substance of the substituted indole of general formula 1 in patients can be adjusted depending on: the therapeutic effectiveness and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from organism, as well as depending on the age, gender and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the medicine of the present invention in dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ~ 500 mg of substituted indole of general formula 1, preferably 50 ~ 300 mg. with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times). The best embodiment of the invention
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают его объема. Способ получения замещенных эфиров 5-гидpoкcи-Ш-индoл-З-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.The following are specific examples that illustrate but do not limit its scope. A method for producing substituted 5-hydroxyl-S-indole-3-carboxylic acid esters of the general formula 1.1 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Способ получения замещенных эфиров 5-гидpoкcи-Ш-индoл-З-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1 заключается во взаимодействии замещенных 5-гидpoкcи-Ш- индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 2 с формальдегидом и аминами общей формулы 3 по схеме 1.The method for producing substituted 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid esters of general formula 1.1 consists in reacting substituted 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acids of general formula 2 with formaldehyde and amines of general formula 3 according to Scheme 1.
Схема 1Scheme 1
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0001
где: R1, R2, R3, R1 4, R2 4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0001
where: R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 2 4 and R 5 have the above meaning.
Пример 1. Получение комбинаторной библиотеки замещенных эфиров 5- гидpoкcи-Ш-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1. Нагревают при 70-80 0C и при перемешивании 0,357 ммол эфира 2, 0,43 ммол вторичного амина 3 и 0,43 ммол формальдегида в виде формалина в 3 мл диоксана 12-48 ч. Контроль за прохождением реакции осуществляют с помощью хромато-масс-спектрометрии. После завершения реакции реакционную массу разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают с помощью хроматографии. В результате параллельного синтеза получают комбинаторную библиотеку замещенных эфиров Ш-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1, в том числе: гидрохлорид этилового эфира 4-(димeтилaминo)мeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-2- гидроксиметил-б-бром-Ш-индол-З-карбоновой кислоты 1.1(1), LC-MS, т/z 386 (М+Н), 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 9.37 (Ъr, IH), 9.10 (br, IH), 8.03 (s, IH), 8.66 (s, IH), 5.48 (s, IH), 4.94 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (q, J=5.3Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 1.36 (t, J=5.3Hz, ЗН); этиловый эфир 4-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-2- фeнилcyльфaнилмeтил-6-пиpимидин-5-ил-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.1(7), LC- MS, т/z AIl (М+Н); этиловый эфир 4-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-2- фeнилcyльфaнилмeтил-6-пиpидин-З-ил-Ш-индoл-З-кapбoнoвoй кислоты 1.1.2(5), LC-MS, т/z 476 (М+Н); гидрохлорид этилового эфира 4-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l- мeтил-2-фeнилcyльфaнилмeтил-6-пиpидин-4-ил-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.2(6), LC-MS, т/z 476 (М+Н); этиловый эфир 5-гидpoкcи-4-(3-гидpoкcимeтил- пипepидин-l-илмeтил)-l-мeтил-6-пиpидин-3-ил-2-фeнилcyльфaнилмeтил-Ш-индoл-3- карбоновой кислоты 1.1.2(23), LC-MS, т/z 546 (М+Н); гидрохлорид 5-гидpoкcи-4- (мeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-пиpидин-3-ил-2-фeнилcyльфoнилмeтил-Ш-индoл-3- карбоновой кислоты 1.1.2(29), LC-MS, т/z 494 (М+Н), NMR-1H (DMSO): 9.53 (br.s, IH), 9.11 (s, IH); 8.88 (br.m, 2H) ; 8.85 (d, J=5.9 Hz, IH), 8.77 (d, J=8.1 Hz, IH), 8.09 (m, IH),Example 1. Obtaining a combinatorial library of substituted 5-hydroxy-S-indol-3-carboxylic acid esters of the general formula 1.1. Heated at 70-80 0 C and with stirring 0.357 mmol of ether 2, 0.43 mmol of secondary amine 3 and 0.43 mmol of formaldehyde in the form of formalin in 3 ml of dioxane for 12-48 hours. Control of the progress of the reaction is carried out using chromato-mass spectrometry. After completion of the reaction, the reaction mass is diluted with water, the precipitate is filtered off and recrystallized from a suitable solvent or purified by chromatography. As a result of parallel synthesis, a combinatorial library of substituted ethers of--indol-3-carboxylic acids of the general formula 1.1 is obtained, including: 4- (dimethylamino) methyl-5-hydroxy-l-methyl-2-hydroxymethyl-b-bromoethyl ester hydrochloride -Sh-indole-3-carboxylic acid 1.1 (1), LC-MS, t / z 386 (M + H), 1 H NMR (DMSO-D 6 , 300 MHz): 9.37 (br, IH), 9.10 ( br, IH), 8.03 (s, IH), 8.66 (s, IH), 5.48 (s, IH), 4.94 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (q, J = 5.3Hz, 2H ), 3.83 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 1.36 (t, J = 5.3Hz, ЗН); 4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-2-phenylcylphanylmethyl-6-pyrimidin-5-yl-indole-3-carboxylic acid ethyl ester 1.1.1 (7), LC-MS, t / z AIl ( M + H); 4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-2-phenylcylphanylmethyl-6-pyridin-3-yl-III-indole-3-carboxylic acid ethyl ester 1.1.2 (5), LC-MS, t / z 476 ( M + H); 4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-2-phenylcylphanylmethyl-6-pyridin-4-yl-Ш-indole-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 1.1.2 (6), LC-MS, t / z 476 (M + H); 5-hydroxy-4- (3-hydroxymethyl-piperidin-l-ylmethyl) -l-methyl-6-pyridin-3-yl-2-phenylcyl-phenylmethyl-III-indol-3-carboxylic acid ethyl ester 1.1.2 (23) LC-MS t / z 546 (M + H); 5-hydroxy-4- (methylamino) methyl-l-methyl-6-pyridin-3-yl-2-phenylcyl-phenylmethyl-III-indole-3-carboxylic acid hydrochloride 1.1.2 (29), LC-MS, t / z 494 (M + H), NMR- 1 H (DMSO): 9.53 (br.s, IH), 9.11 (s, IH); 8.88 (br.m, 2H); 8.85 (d, J = 5.9 Hz, IH), 8.77 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.09 (m, IH),
7.95 (s, IH), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.611-7.65 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.61 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H); 2.59 (t, J=5.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H); гидрохлорид 5- гидpoкcи-4-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-6-пиpидин-З -ил-2-фeнилcyльфoнилмeтил- 1 H- индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.2(31), LC-MS, т/z 508 (М+Н), 1H NMR (DMSO-D6): 9.57 (br, IH), 9.30 (br, IH), 9.17 (s, IH), 8.88 (d, J=3.9 Hz, IH), 8.76 (d, J=5.7Hz, IH), 8.10 (m, IH), 7.96 (s, IH), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.16 (q, J=5.Шz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 1.32 (t, J=5.1Hz, 3H); гидрохлорид этилового эфира 5-гидpoкcи- 1 -мeтил-4-(мeтилaминo)мeтил-6-пиpидин-3 -ил-2-(пиppo л- 1 -ил)мeтил- 1 H- индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.3(16), LC-MS, т/z 423 (М+Н), NMR-1H (DMSO): 11.24 (br.m, IH)5 9.57 (br.s, IH), 9.13 (d, J=1.8 Hz, IH); 8.96 (br.m, 2H); 8.87 (d, J=5.5 Hz, IH), 8.81 (m, IH), 8.14 (m, IH), 8.04 (s, IH), 4.95 (d, j=4.8 Hz, 2H), 4.71 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4/07 (s, 3H); 3.46 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J=5.1 Hz, 3H), 2.02 (m, 2H),7.95 (s, IH), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.611-7.65 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.73 (s, 3H); 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 5-hydroxy-4- (dimethylamino) methyl-1-methyl-6-pyridine-3-yl-2-phenylcyl-phenylmethyl-1-H-indole-3-carboxylic acid hydrochloride 1.1.2 (31), LC-MS, t / z 508 (M + H), 1 H NMR (DMSO-D 6 ): 9.57 (br, IH), 9.30 (br, IH), 9.17 (s, IH), 8.88 (d, J = 3.9 Hz, IH) , 8.76 (d, J = 5.7Hz, IH), 8.10 (m, IH), 7.96 (s, IH), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 2H), 5.45 (s, 2H ), 4.96 (s, 2H), 4.16 (q, J = 5. Шz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 1.32 (t, J = 5.1Hz, 3H); 5-Hydroxy-1-methyl-4- (methylamino) methyl-6-pyridin-3 -yl-2- (pppo l-1-yl) methyl-1 H-indole-3-carboxylic acid ethyl hydrochloride 1.1.3 (16), LC-MS, t / z 423 (M + H), NMR- 1 H (DMSO): 11.24 (br.m, IH) 5 9.57 (br.s, IH), 9.13 (d, J = 1.8 Hz, IH); 8.96 (br.m, 2H); 8.87 (d, J = 5.5 Hz, IH), 8.81 (m, IH), 8.14 (m, IH), 8.04 (s, IH), 4.95 (d, j = 4.8 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4/07 (s, 3H); 3.46 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.02 (m, 2H),
1.96 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H); гидрохлорид этилового эфира 5-гидpoкcи-l-мeтил-4- (мeтилaминo)мeтил-2-(мopфoлин-4-ил)мeтил-6-пиpидин-3-ил-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.3(18), LC-MS, т/z 439 (М+Н), NMR-1H (DMSO): 11. 46 (br.m, IH); 9.57 (br.s, IH), 9.12 (d, j=1.5 Hz, IH); 8.96 (br.m, 2H),8.87 (d, J=5.5 Hz, IH), 8. 08 (m, IH), 8.13 (m, IH), 8.04 (s, IH), 4.91 (br.s, 2H), 4.71 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H); 3.85-4.05 (m, 4H), 3.27-3.40 (m, 4H); 2.60 (t, J=5.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H); гидрохлорид этилового эфира 2-(димeтилaминo)мeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-4- (мeтилaминo)мeтил-б-пиpидин-З-ил-Ш-индoл-З-кapбoнoвoй кислоты 1.1.4(2), LC-MS, т/z 397 (М+Н), NMR-IH (DMSO): 10.84 (br.s, IH), 9.57 (br.s, IH), 9.12 (d, J=I.8 Hz, IH); 8.96 (br.m, 2H) ; 8.87 (d, J=5.5 Hz, IH), 8.78 (т, IH), 8.13 (т, IH), 8.04 (s, IH), 4.89 (br.s, 2H), 4.72 (dr.t, J=5.1 Hz, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Hz5 2H), 3.73 (s, 3H); 2.81 (br.s, 6H); 2.60 (t, J=5.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H); гидрохлорид этилового эфира 2- (димeтилaминo)мeтил-5-гидpoкcи- 1 -мeтил-6-пиpидин-3-ил-4-(пиppoл- 1 -ил)мeтил- IH- индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.5(2c), LC-MS, т/z 437 (М+Н), NMR-1H (DMSO): 10.72 (br.s (m?), IH), 9.84 (br.m, IH), 9.67 (br.s (m?), IH); 9.18 (d, J=1.8 Hz5 IH); 8.88 (d, J=5.5 Hz, IH), 8.82 (m, IH), 8.14 (m, IH)5 8.03 (s5 IH)5 5.13 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H); 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.0 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)5 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H); гидрохлорид этилового эфира 4- (димeтилaминo)мeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-6-пиpидин-3-ил-2-(пиppoл-l-ил)мeтил-Ш- индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.5(5c), LC-MS, т/z АЪl (М+Н), NMR-1H (DMSO): 11.06 (br.m, IH); 9.63 (br.m, IH), 9.40 (br.s, IH), 9.16 (s, IH); 8.87 (d, J=5.5 Hz, IH), 8.78 (d, J=8.1 Hz, IH), 8.12 (m, IH), 8.03 (s, IH), 5.04 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H); 3.47 (m, 2H), 3.25 (m, 2H); 2.76 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H); 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H) и другие эфиры Ш-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1, некоторые из них представлены в таблице 1.1.96 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 5-hydroxy-l-methyl-4- (methylamino) methyl-2- (morpholin-4-yl) methyl-6-pyridin-3-yl-Ш-indol-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 1.1.3 (18 ), LC-MS, t / z 439 (M + H), NMR- 1 H (DMSO): 11.46 (br.m, IH); 9.57 (br.s, IH); 9.12 (d, j = 1.5 Hz, IH); 8.96 (br.m, 2H), 8.87 (d, J = 5.5 Hz, IH), 8. 08 (m, IH), 8.13 (m, IH), 8.04 (s, IH), 4.91 (br.s, 2H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H); 3.85-4.05 (m, 4H); 3.27-3.40 (m, 4H); 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2- (dimethylamino) methyl-5-hydroxy-l-methyl-4- (methylamino) methyl-b-pyridin-3-yl-III-indole-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 1.1.4 (2), LC- MS, t / z 397 (M + H), NMR-IH (DMSO): 10.84 (br.s, IH), 9.57 (br.s, IH), 9.12 (d, J = I.8 Hz, IH) ; 8.96 (br.m, 2H); 8.87 (d, J = 5.5 Hz, IH), 8.78 (t, IH), 8.13 (t, IH), 8.04 (s, IH), 4.89 (br.s, 2H), 4.72 (dr.t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz 5 2H), 3.73 (s, 3H); 2.81 (br.s, 6H); 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2- (dimethylamino) methyl-5-hydroxy-1-methyl-6-pyridin-3-yl-4- (pyrpol-1-yl) methyl-IH-indol-3-carboxylic acid ethyl chloride hydrochloride 1.1.5 (2c ), LC-MS, t / z 437 (M + H), NMR- 1 H (DMSO): 10.72 (br.s (m?), IH), 9.84 (br.m, IH), 9.67 (br. s (m?), IH); 9.18 (d, J = 1.8 Hz 5 IH); 8.88 (d, J = 5.5 Hz, IH), 8.82 (m, IH), 8.14 (m, IH) 5 8.03 (s 5 IH) 5 5.13 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H); 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.0 (m, 2H), 1.88 (m, 2H) 5 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H ); 4- (dimethylamino) methyl-5-hydroxy-l-methyl-6-pyridin-3-yl-2- (pyrpol-l-yl) methyl-Ш-indol-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 1.1.5 (5cc ), LC-MS, t / z ABl (M + H), NMR- 1 H (DMSO): 11.06 (br.m, IH); 9.63 (br.m, IH), 9.40 (br.s, IH), 9.16 (s, IH); 8.87 (d, J = 5.5 Hz, IH), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.12 (m, IH), 8.03 (s, IH), 5.04 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H); 3.47 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.76 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H); 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H) and other esters of Ш-indol-3-carboxylic acids of the general formula 1.1, some of which are presented in table 1.
Способ получения эфиров l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5- карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.A method for producing esters of l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
Способ получения эфиров l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5- карбоновых кислот общей формулы 1.2 взаимодействием эфиров 5-гидpoкcи-Ш-индoл- 3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 2 с альдегидами общей формулы 4 и первичными аминами общей формулы 5 по схеме 2.The method of obtaining esters of l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2 by reaction of 5-hydroxy-S-indole-3-carboxylic acid esters of the general formula 2 with aldehydes of general formula 4 and primary amines of general formula 5 according to scheme 2.
Figure imgf000034_0001
где: R1, R2, R3, R1 4, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение.
Figure imgf000034_0001
where: R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 6 and R 7 have the above meaning.
Способ получения эфиров l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5- карбоновых кислот общей формулы 1.2 взаимодействием эфиров 4-aминoмeтил-5- гидpoкcи-Ш-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1, в которых R2 4 = H, с альдегидами общей формулы 4 по схеме 3.The method of obtaining esters of l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2 by reaction of 4-aminomethyl-5-hydroxy-Ш-indole-3 esters -carboxylic acids of the general formula 1.1, in which R 2 4 = H, with aldehydes of the general formula 4 according to Scheme 3.
Figure imgf000034_0002
где: R1, R2, R3, R1 4, R6 и R7 имеют значение указанное выше.
Figure imgf000034_0002
where: R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 6 and R 7 have the meaning indicated above.
Пример 2. Получение комбинаторной библиотеки эфиров 1,2,3,7- тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2.Example 2. Obtaining a combinatorial library of esters of 1,2,3,7-tetrahydro-propylpol [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acids of the general formula 1.2.
А. Нагревают при 70-80 0C и при перемешивании 0,357 ммол эфира 2, 0,89 ммол альдегида 4 и 0,43 мол первичного амина 5 в 3 мл диоксана 12-48 ч. Контроли за прохождением реакции осуществляют с помощью хромато-масс-спектрометрии. После завершения реакции реакционную массу разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают с помощью хроматографии. В результате параллельного синтеза получают комбинаторную библиотеку замещенных пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзинoв 1.2, в том числе: метилсульфанат этилового эфира 3,7-димeтил-9-пиpидин-3-ил-6-фeнилcyльфoнилмeтил- l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2.2(14), LC- MS, т/z 506 (М+Н), 1H NMR (DMSO-D6): 9.16 (s, IH), 8.89 (d, J=5.7Hz, IH), 8.75 (d, J=8.Шz, IH), 8.08 (m, IH), 7.94 (s, IH), 7.62-7.83 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)5 2.36 (s, 6H), 1.30 (t, J=7.Шz, 3H); метилсульфанат этилового эфира 3,7-димeтил-9-пиpидин-3-ил-6-гидpoкcимeтил-l,2,3,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2.2(16), LC-MS, т/z 482 (М+Н), 1H NMR (DMSO-D6): 9.12 (s, IH), 8.85 (d, J=4.5Hz, IH), 8.66 (d, J=7.8Hz, IH), 8.03 (dd, Jr=7.5Hz, J2=6.0Hz, IH), 7.89 (s, IH), 5.25 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.34 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.55 (t, J=5.4Hz, IH), 2.34 (s, 6H), 1.38 (t, J=7.0Hz, ЗН); гидрохлорид этилового эфира 3,7-димeтил-9-пиpидин-3-ил-6-пиppoл-l- илмeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислотыA. Heated at 70-80 0 C and with stirring 0.357 mmol of ether 2, 0.89 mmol of aldehyde 4 and 0.43 mol of primary amine 5 in 3 ml of dioxane 12-48 hours. Control of the progress of the reaction is carried out using chromato-mass spectrometry. After completion of the reaction, the reaction mass is diluted with water, the precipitate is filtered off and recrystallized from a suitable solvent or purified by chromatography. As a result of parallel synthesis, a combinatorial library of substituted pyrpol [3,2-f] [l, 3] benzoxazines 1.2 is obtained, including: 3,7-dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-phenylcyl phenylmethyl-l ethyl ester methyl sulfanate , 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazin-5-carboxylic acid 1.2.2 (14), LC-MS, t / z 506 (M + H), 1 H NMR (DMSO-D 6 ): 9.16 (s, IH), 8.89 (d, J = 5.7Hz, IH), 8.75 (d, J = 8.Wz, IH), 8.08 (m, IH), 7.94 ( s, IH), 7.62-7.83 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.82 (s , 3H), 2.97 (s, 3H) 5 2.36 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.Wz, 3H); 3,7-Dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-hydroxymethyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid methyl sulfonate 1.2.2 (16), LC-MS, t / z 482 (M + H), 1 H NMR (DMSO-D 6 ): 9.12 (s, IH), 8.85 (d, J = 4.5Hz, IH), 8.66 (d, J = 7.8Hz, IH), 8.03 (dd, Jr = 7.5Hz, J 2 = 6.0Hz, IH), 7.89 (s, IH), 5.25 (s, 2H), 4.98 (s, 2H) , 4.87 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.4Hz, IH), 2.34 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.0Hz, ЗН); 3,7-Dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-pyrpol-l-ylmethyl-l, 2,3,7-tetrahydropyrpropyl [3,2-f] [l, 3] benzoxazin-5- ethyl hydrochloride carboxylic acid
1.2.3(4), LC-MS5 т/z 435 (М+Н), NMR 1H (DMSO): 8.72 (s, IH)5 8.46 (d, J=4.8 Hz, IH), 7.92 (d, J=7.7 Hz5 IH)5 7.40 (m, IH)5 7.38 (s, IH), 4.71 (s, 2H), 4.23 (q, j=7.5 Hz5 2H)5 4.14 (s, 2H)5 3.97 (s, 2H)5 3.76 (s, ЗН), 2.44 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)5 1.62 (m, 4H)5 1.29 (t, J=7.5 Hz, ЗН); гидрохлорид этилового эфира 3,7-димeтил-6-димeтилaминoмeтил-9-пиpидин-3-ил- l5253,7-тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2.5(Ic)5 LC- MS, т/z 409 (М+Н), NMR 1H (DMSO): 10.41 (br. s, IH)5 9.06 (d, J=I.5 Hz, IH), 8.80 (d, J-4.4 Hz, IH)5 8.56 (d, J=7.3 Hz5 IH)5 7.96 (s, IH)5 7.95 (m, IH), 5.21 (s, 2H)5 4.82 (s, 4H)5 4.39 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H)5 2.88 (s, 3H)5 2.82 (s, 6H), 1.41 (t, J-7.5 Hz, ЗН); этиловый эфир 7-бeнзил-9-бpoм-3-мeтил-6-(l-мeтилпипepaзин-4-илмeтил)-2,3,4,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[352-f][l,3]бeнзoкcaзинa-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(6), LC-MS, т/z 542 (М+Н); этиловый эфир 9-бpoм-6-димeтилaминoмeтил- 3-мeтил-7-фeнил-2,3,4,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзинa-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(21), LC-MS, т/z 394 (М+Н); этиловый эфир 9-бpoм-3,7-димeтил-6-пиpидин-4-илaминoмeтил-2,3,4,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзинa-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(18), LC-MS, т/z 460 (М+Н); этиловый эфир 3,7~димeтил-6-фeнилcyльфaнилмeтил-9-циaнo-2,3,4,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзинa-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(27), LC-MS, т/z 422 (М+Н); этиловый эфир 9-бpoм-3,7-димeтил-6-фeнилaминoмeтил-2,3,4,7-тeтpaгидpo- пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзинa-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(23), LC-MS, т/z 459 (М+Н); этиловый эфир 3,7-димeтил-9-пиpидин-4-ил-6-фeнилcyльфaнилмeтил-2,3,4,7-тeтparидpo- пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзинa-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(5), LC-MS, т/z AlA (М+Н) и другие пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзины 1.2, некоторые из которых представлены в таблице 1.1.2.3 (4), LC-MS 5 t / z 435 (M + H), NMR 1 H (DMSO): 8.72 (s, IH) 5 8.46 (d, J = 4.8 Hz, IH), 7.92 (d , J = 7.7 Hz 5 IH) 5 7.40 (m, IH) 5 7.38 (s, IH), 4.71 (s, 2H), 4.23 (q, j = 7.5 Hz 5 2H) 5 4.14 (s, 2H) 5 3.97 (s, 2H) 5 3.76 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.42 (s, 3H) 5 1.62 (m, 4H) 5 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-9-pyridin-3-yl-l ethyl ester hydrochloride l 5 2 5 3,7-tetrahydro-propiprol [3,2-f] [l, 3] benzoxazin-5-carboxylic acid. 5 (Ic) 5 LC-MS, t / z 409 (M + H), NMR 1 H (DMSO): 10.41 (br.s, IH) 5 9.06 (d, J = I.5 Hz, IH), 8.80 (d, J-4.4 Hz, IH) 5 8.56 (d, J = 7.3 Hz 5 IH) 5 7.96 (s, IH) 5 7.95 (m, IH), 5.21 (s, 2H) 5 4.82 (s, 4H) 5 4.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H) 5 2.88 (s, 3H) 5 2.82 (s, 6H), 1.41 (t, J-7.5 Hz, ЗН); 7-benzyl-9-bromo-3-methyl-6- (l-methylpiperazin-4-ylmethyl) ethyl ester -2,3,4,7-tetrahydro-pyrpolo [3 5 2-f] [l, 3] benzoxazine -5-carboxylic acid 1.2 (6), LC-MS, t / z 542 (M + H); 9-bromo-6-dimethylaminomethyl-3-methyl-7-phenyl-2,3,4,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid ethyl ester 1.2 (21 ), LC-MS, t / z 394 (M + H); 9-bromo-3,7-dimethyl-6-pyridin-4-ylamino-methyl-2,3,4,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid ethyl ester 1.2 (18) LC-MS t / z 460 (M + H); ethyl ester 3,7 ~ dimethyl-6-phenylcylphanylmethyl-9-cyano-2,3,4,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid 1.2 (27), LC-MS, t / z 422 (M + H); 9-bromo-3,7-dimethyl-6-phenylaminomethyl-2,3,4,7-tetrahydropyrpipolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid ethyl ester 1.2 (23), LC-MS, t / z 459 (M + H); 3,7-dimethyl-9-pyridin-4-yl-6-phenylcylphanylmethyl-2,3,4,7-tetraparidropyrpipolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid ethyl ester 1.2 (5), LC-MS, t / z AlA (M + H) and other pppolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazines 1.2, some of which are presented in table 1.
В. Нагревают при 70-80 0C и при перемешивании 0,357 ммол соответствующего эфира 1.1, и 0,43 ммол альдегида 4 в 3 мл диоксана 3-48 ч. Контроль за прохождением реакции осуществляют с помощью хромато-масс-спектрометрии. После завершения реакции реакционную массу разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают с помощью хроматографии. В результате параллельного синтеза получают комбинаторную библиотеку замещенных пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзинoв 1.2, в том числе: 9-бpoм-2- бyтил-3 ,7-димeтил-6-фeнилaминoмeтил-2,3 ,4,7-тeтpaгидpo-пиppo ло [3,2-f] [ 1 ,3] бензокса- зин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(24), LC-MS, т/z 515 (М+Н); 9-бpoм-3,7-димeтил-2-фeнил- 6-фeнилaминoмeтил-2,3,4,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2(25), LC-MS, т/z 535 (М+Н).C. Heated at 70-80 0 C and with stirring 0.357 mmol of the corresponding ether 1.1, and 0.43 mmol of aldehyde 4 in 3 ml of dioxane 3-48 hours. The progress of the reaction is monitored by chromatography-mass spectrometry. After completion of the reaction, the reaction mass is diluted with water, the precipitate is filtered off and recrystallized from a suitable solvent or purified by chromatography. As a result of parallel synthesis, a combinatorial library of substituted pyrpol [3,2-f] [l, 3] benzoxazines 1.2 is obtained, including: 9-bromo-2-butyl-3, 7-dimethyl-6-phenylaminomethyl-2,3, 4,7-tetrahydro-pippo lo [3,2-f] [1, 3] benzoxazine-5-carboxylic acid 1.2 (24), LC-MS, t / z 515 (M + H); 9-bromo-3,7-dimethyl-2-phenyl-6-phenylaminomethyl-2,3,4,7-tetrahydro-pyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid 1.2 (25 ), LC-MS, t / z 535 (M + H).
Таблица 1. Активные субстанции общей формулы 1Table 1. Active substances of the general formula 1
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Пример 3. Определение противовирусной активности фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции одно из соединений общей формулы 1, представленных в таблице 1. Противовирусная активность в отношении вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl) определялась методом иммуноферментного анализа (ИФА) в культуре клеток MDCK. Клетки MDCK рассаживали в 96-лyнoчныx планшетах фирмы "Соstаr" со средней плотностью 35000 клеток на лунку и выращивали в минимальной среде Игла в присутствии 5% фетальной сыворотки телят и 10 мМ глутамина до полного монослоя. Перед заражением вирусом клетки 2 раза промывали средой без сыворотки. Исследуемые фармацевтические композиции добавляли к клеткам в 2-х кратной концентрации соединений 1 в 100 мкл используемой среды. К вирусному контролю добавляли по 100 мкл этой же среды, а к клеточному контролю по 200 шел. В опытах с использованием штаммов вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl) изучаемые фармацевтические композиции и разведения вируса готовились на среде с добавлением 2,5 мкг/мл TPCK трипсина. После инкубации клеток с исследуемыми фармацевтическими композициями в течение 2 часов при 370C в лунки, исключая клеточный контроль, добавляли по 100 мкл аллантоисного вируса, разведенного на используемой среде, при этом множественность заражения составляла приблизительно от 0,1 до 1 БОЕ на клетку в зависимости от условий эксперимента. Далее планшеты инкубировали в течение 17 чacoв-20 часов. После инкубации в течение указанного времени в атмосфере 5%CO2 при 37 С клетки просматривали под инвертированным микроскопом, чтобы убедиться в отсутствии в них цитотоксических и цитопатических изменений. Убедившись в их отсутствии, среду удаляли и клетки фиксировали 80% ацетоном на фосфатно-солевом буфере (PBS) в течение 20 минут, хорошо высушивали, а затем отмывали 3 раза PBS с 0,05% Tвин-20 (ИФА-раствор). Эти и все дальнейшие процедуры отмывки проводили указанным раствором. Далее к клеткам добавляли по 100 мкл раствора PBS с 1% фетальной сывороткой и 0,05% Tвин-20 и инкубировали при 370C в течение 30 минут. После удаления раствора к клеткам добавляли по 100 мкл моноклональные антитела (MKA) к внутренним белкам вируса гриппа А, разведенным 1 :1000 на ИФА-растворе. После инкубации с антителами в течение 1 часа при 370C и последующей 3-x-кpaтнoй промывки в лунки вносили по 100 мкл IgG кролика против IgG мыши, меченных пероксидазой хрена в разведении 1 :5000-1 :3000, и инкубировали еще 1 час при 370C. После 4-кратной промывки связанную пероксидазу выявляли добавлением в лунки 100 мкл 0,05% раствора орто-фенилендиамина (ОФД) в цитратном буфере pH=5Д содержащем 0,003% H2O2. Планшеты выдерживали 15-30 минут в темноте до появления окраски, реакцию останавливали добавлением 50 мкл 4H H2SO4,. Далее оптическую плотность (ОП) измеряли на автоматическом спектрофотометре при 492 нм при использовании ОФД. В качестве контроля использовали лунки, не зараженные вирусом. Обычно значение ОП в контроле не превышала 0,1-0,2. Процент ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле: процент ингибирования = 100-(OП опыта- ОП клеточного контроля / ОП вирусного контроля в отсутствии соединения - ОП клеточного кoнтpoля)xl00. Для одной точки опыта использовали 3 или 4 лунки планшета.Example 3. Determination of the antiviral activity of a pharmaceutical composition containing one of the compounds of the general formula 1 as an active substance, shown in table 1. Antiviral activity against influenza viruses A / New Caledonia / 20/99 (HlNl) was determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in cell culture MDCK. MDCK cells were seeded in 96-well Sostar plates with an average density of 35,000 cells per well and grown in Eagle's minimal medium in the presence of 5% fetal calf serum and 10 mM glutamine to a complete monolayer. Before infection with the virus, the cells were washed 2 times with serum-free medium. The studied pharmaceutical compositions were added to the cells at a 2-fold concentration of compounds 1 in 100 μl of the medium used. 100 μl of the same medium was added to the virus control, and cell control 200 went. In experiments using strains of influenza viruses A / New Kaledonia / 20/99 (HlNl), the studied pharmaceutical compositions and virus dilutions were prepared on medium supplemented with 2.5 μg / ml TPCK trypsin. After incubation of the cells with the studied pharmaceutical compositions for 2 hours at 37 ° C, 100 μl of allantoic virus diluted in the medium used was added to the wells, excluding the cell control, with a multiplicity of infection of approximately 0.1 to 1 PFU per cell per depending on the experimental conditions. Next, the plates were incubated for 17 hours-20 hours. After incubation for a specified time in an atmosphere of 5% CO 2 at 37 ° C, the cells were examined under an inverted microscope to make sure that they had no cytotoxic and cytopathic changes. After confirming their absence, the medium was removed and the cells were fixed with 80% acetone in phosphate-buffered saline (PBS) for 20 minutes, dried well, and then washed 3 times with PBS with 0.05% Tween-20 (ELISA). These and all further washing procedures were performed with the indicated solution. Then, 100 μl of PBS solution with 1% fetal serum and 0.05% Tween-20 were added to the cells and incubated at 37 ° C for 30 minutes. After removal of the solution, 100 μl of monoclonal antibodies (MKA) were added to the cells to the internal proteins of influenza A virus, diluted 1: 1000 in ELISA. After incubation with antibodies for 1 hour at 37 ° C and subsequent 3-fold washing, 100 μl of rabbit IgG against mouse IgG labeled with horseradish peroxidase diluted 1: 5000-1: 3000 were added to the wells and incubated for another 1 hour at 37 ° C. After 4-fold washing, bound peroxidase was detected by adding to the wells 100 μl of a 0.05% solution of orthophenylenediamine (CRP) in citrate buffer pH = 5 D containing 0.003% H 2 O 2 . The plates were kept for 15-30 minutes in the dark until staining, the reaction was stopped by adding 50 μl of 4H H 2 SO 4 ,. Next, the optical density (OD) was measured on an automatic spectrophotometer at 492 nm using RPD. Wells not infected with the virus were used as a control. Typically, the OD value in the control did not exceed 0.1-0.2. The percentage of inhibition of viral reproduction of the studied compound was determined by the formula: percentage of inhibition = 100- (OP experience — OD of cell control / OD of virus control in the absence of compound — OD of cell control) xl00. For one test point, 3 or 4 wells of a plate were used.
Первичный скрининг соединений проводился на основании двух опытов. Использовали две множественности заражения (10-2 и 10-3, то есть 0,1-1 БОЕ на клетку). Для одной точки каждого опыта использовали три повторности (то есть три лунки планшета).The primary screening of compounds was carried out on the basis of two experiments. Two multiplicities of infection were used (10-2 and 10-3, i.e. 0.1-1 PFU per cell). Three replicates (i.e., three wells of a plate) were used for one point of each experiment.
Определения концентрационных зависимостей процента ингибирования при одной множественности заражения позволили определить IСsо- Для одной точки этого опыта использовали четыре повторности. Отклонения от среднего значения не составляли больше 10-15%. На основании полученных результатов строилась кривая доза-ответ, из которой определяли IC5O. Процент ингибирования вирусной репродукции и IC5O некоторых из исследованных представителей фармацевтических композиций представлены в таблице 2.Determination of the concentration dependences of the percent inhibition at one multiplicity of infection made it possible to determine ICs– Four replicates were used for one point of this experiment. Deviations from the mean did not exceed 10-15%. Based on the results obtained, a dose-response curve was constructed from which IC 5O was determined. The percentage inhibition of viral reproduction and IC 5O of some of the studied representatives of the pharmaceutical compositions are presented in table 2.
Таблица 2. Противовирусная активность фармацевтической композиции в отношении вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl).Table 2. Antiviral activity of the pharmaceutical composition against influenza A viruses / New Caledonia / 20/99 (HlNl).
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида этилового эфира 4-димeтилaминoмeтил-5~гидpoкcи-l-мeтил-2-(пиppoл-l- ил)мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.5(5c) или гидрохлорида этилового эфира 3,7-димeтил-9-пиpидин-3-ил-6-пиppoл-l-илмeтил-l,2,3,7-тeтparидpo- пиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2.3(4) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного ингредиента другие замещенные Ш-индoл-3-кapбoнoвыe кислоты общей формулы 1.
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Example 4. Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 4-dimethylaminomethyl-5 ~ hydroxy-l-methyl-2- (pippol-l-yl) methyl-6- (pyridin-3-yl) ethyl chloride are mixed ) -Sh-indol-3-carboxylic acid 1.1.5 (5c) or 3,7-dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-pyrpol-l-ylmethyl-l ethyl ester hydrochloride, 2,3,7- tetrahydro-pippolol [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid 1.2.3 (4) and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical compositions in the form of tablets are likewise prepared containing other substituted S-indol-3-carboxylic acids of the general formula 1 as an active ingredient.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают гидрохлорид этилового эфира 4-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-2- (пиppoл-l-ил)мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.5(5c) или гидрохлорид этилового эфира 3,7-димeтил-9-пиpидин-3-ил-6-пиppoл-l-илмeтил-l,2,3,7- тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2.3(4) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 5. Obtaining a drug in capsule form. 4-Dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-2- (pyrpol-l-yl) methyl-6- (pyridin-3-yl) -Sh-indol-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 1.1.5 ( 5c) or 3,7-dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-pyrpol-l-ylmethyl-l ethyl ester hydrochloride, 2,3,7-tetrahydropyrpropyl [3,2-f] [l, 3] benzoxazine -5-carboxylic acid 1.2.3 (4) with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture is Packed 300 mg in gelatin capsules of the appropriate size.
Пример 6. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида этилового эфира 4-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l- мeтил-2-(пиppoл-l -ил)мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1.5(5c) или гидрохлорида этилового эфира 3,7-димeтил-9-пиpидин-3-ил-6-пиppoл-l-илмeтил- l,2,3,7-тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-f][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты 1.2.3(4) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.Example 6. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of 4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l-methyl-2- (pyrpol-l-yl) methyl-6- (pyridin-3-yl) -Sh-indole-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride 1.1.5 (5c) or 3,7-dimethyl-9-pyridin-3-yl-6-pyrpol-l-ylmethyl-l ethyl ester hydrochloride, 2,3,7-tetrahydropyrpolo [3,2-f] [l, 3] benzoxazazine-5-carboxylic acid 1.2.3 (4) with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии. The invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ CLAIM
1. Применение в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих активностью против вирусов гриппа и острых респираторных заболеваний, замещенных индолов общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.1. Use as active substances of pharmaceutical compositions with activity against influenza viruses and acute respiratory diseases, substituted indoles of general formula 1 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates.
Figure imgf000075_0001
где: R1, R1 4 и R2 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, или R1 4 и R2 4, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R1 4 и R2 4 необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил; R2 представляет собой заместитель алкильный, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркапто группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R представляет собой низший алкил; R5 представляет собой атом водорода или R5, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, и R2 4, вместе с атомом азота, с которым он связан, замыкают через R5 и R2 4 оксазиновый цикл; R6 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, циано группы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, исключая соединения общей формулы А.
Figure imgf000075_0001
where: R 1 , R 1 4 and R 2 4 independently of each other represent an amino group substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R 1 4 and R 2 4 , together with the nitrogen atom to which they are bonded, form through R 1 4 and R 2 4 an optionally substituted azaheterocyclyl or guanidyl; R 2 represents an alkyl substituent selected from hydrogen, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group; R represents lower alkyl; R 5 represents a hydrogen atom or R 5 , together with the oxygen atom to which it is bonded, and R 2 4 , together with the nitrogen atom to which it is bonded, closes the oxazine ring via R 5 and R 2 4 ; R 6 represents a cyclic substituent selected from hydrogen, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclyl, excluding compounds of general formula A.
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0002
где: R1 представляет собой алкил или циклоалкил; R1 4 и R2 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, или R1 4 и R2 4, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R1 4 и R2 4 необязательно замещенный азагетероциклил; W представляет собой замещенную меркаптогруппу.where: R 1 represents alkyl or cycloalkyl; R 1 4 and R 2 4 independently represent an amino group substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R 1 4 and R 2 4 , together with the nitrogen atom to which they are bonded, form through R 1 4 and R 2 4 an optionally substituted azaheterocyclyl; W represents a substituted mercapto group.
2. Применение по п. 1 замещенных эфиров 5-гидpoкcи-lH-индoл-З-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1 и замещенных эфиров l,2,3,7-тeтpaгидpo~пиppoлo[3,2- /J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.2. Use according to claim 1 of substituted esters of 5-hydroxy-lH-indole-3-carboxylic acids of general formula 1.1 and substituted esters of l,2,3,7-tetrahydro~pyrrolo[3,2- /J[l,3] benzoxazine-5-carboxylic acids of general formula 1.2 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates.
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
1.1 1.2 где: R1, R2, R3, R1 4, R2 4 и R6 имеют вышеуказанные значения; R7 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила.1.1 1.2 where: R 1 , R 2 , R 3 , R 1 4 , R 2 4 and R 6 have the above meanings; R 7 is a ring system substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclyl.
3. Применение по п. 2 этиловых эфиров 4-aминoмeтил-6-apил(или гетероциклил)- 5-гидpoкcи-Ш-индoл-З-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.1 и этиловых эфиров 9- apил(или гетероциклил)- 1 ,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J [ 1 ,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнo- вых кислот общей формулы 1.2.1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов:3. Use according to claim 2 of 4-aminomethyl-6-apyl (or heterocyclyl)-5-hydroxy-N-indole-3-carboxylic acid ethyl esters of general formula 1.1.1 and 9-aryl (or heterocyclyl)-1 ethyl esters ,2,3,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-/J [ 1 ,3]benzoxazine-5-carboxylic acids of general formula 1.2.1 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and /or hydrates:
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
1.1.1 1.2.1 где: R1, R2, R1 4, R2 4 и R7 имеют вышеуказанные значения; Ar представляет собой арил или 5-6-члeнный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S.1.1.1 1.2.1 where: R 1 , R 2 , R 1 4 , R 2 4 and R 7 have the above meanings; Ar is aryl or a 5-6 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S.
4. Применение по п. 2 этиловых эфиров 4-aминoмeтил-6-apил(или пиpидил)-5- гидpoкcи-1-мeтилиндoл-З-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.2 и этиловых эфиров 9-apил(или пиpидил)-7-мeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5- карбоновых кислот общей формулы 1.2.2 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.4. Use according to claim 2 of ethyl esters of 4-aminomethyl-6-apyl (or pyridyl)-5-hydroxy-1-methylindole-3-carboxylic acids of general formula 1.1.2 and ethyl esters 9-apyl(or pyridyl)-7-methyl-l,2,3,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-/J[l,3]benzoxazine-5-carboxylic acids of general formula 1.2.2 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates.
Figure imgf000077_0001
где: R2, R1 4, R2 4 и R7 имеют вышеуказанные значения; Ar1 представляет собой арил или пиридил.
Figure imgf000077_0001
where: R 2 , R 1 4 , R 2 4 and R 7 have the above meanings; Ar 1 is aryl or pyridyl.
5. Применение по п. 2 этиловых эфиров 6-apил(или пиpидил)-2,4- биc(aминoмeтил)-5-гидpoкcи-l-мeтилиндoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.3 и этиловых эфиров 6-aминoмeтил-9-apил(или пиpидил)-7-мeтил-l,2,3,7-тeтpaгидpo- пиppoлo[3,2-/][l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2.3 или их рацематов или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.5. Use according to claim 2 of ethyl esters of 6-apyl (or pyridyl)-2,4-bis(aminomethyl)-5-hydroxy-l-methylindole-3-carboxylic acids of general formula 1.1.3 and ethyl esters of 6-aminomethyl- 9-apyl(or pyridyl)-7-methyl-l,2,3,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-/][l,3]benzoxazine-5-carboxylic acids of general formula 1.2.3 or their racemates or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates.
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
1.1.3 1.2.3 где: R1 4, R2 4, R7 и Ar1 имеют вышеуказанные значения; R3 4 и R4 4 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила или R3 и R4 , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R3 4 и R4 4 необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил.1.1.3 1.2.3 where: R 1 4 , R 2 4 , R 7 and Ar 1 have the above meanings; R 3 4 and R 4 4 independently represent an amino group substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl, or R 3 and R 4 , together with the nitrogen atom with which they linked, form through R 3 4 and R 4 4 an optionally substituted azaheterocyclyl or guanidyl.
6. Применение по п. 2 этиловых эфиров 4-aминoмeтил-6-apил(или пиpидил)-5- гидpoкcи-2-димeтилaминoмeтил-l-мeтилиндoл-З-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.4 и этиловых эфиров 9-apил(или пиpидил)-6-димeтилaминoмeтил-7-мeтил-l, 2,3,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2.4 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов:6. Use according to claim 2 of ethyl esters of 4-aminomethyl-6-apyl (or pyridyl)-5-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-l-methylindole-3-carboxylic acids of general formula 1.1.4 and ethyl esters of 9-apyl (or pyridyl)-6-dimethylaminomethyl-7-methyl-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-/J[l,3]benzoxazine-5-carboxylic acids of general formula 1.2.4 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates:
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
1.1.4 1.2.4 где: R1 4, R2 4, R7 и Ar1 имеют вышеуказанные значения.1.1.4 1.2.4 where: R 1 4 , R 2 4 , R 7 and Ar 1 have the above meanings.
7. Применение по п. 2 этиловых эфиров 6-apил(или пиpидил)-2,4- биc(димeтилaминoмeтил)-5-гидpoкcи-l-мeтилиндoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.1.5 или этиловых эфиров 9-apил(или пиpидил)-3,7-димeтил-6-димeтилaминoмeтил- l,2,3,7-тeтpaгидpoпиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвыx кислот общей формулы 1.2.5 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.7. Use according to claim 2 of ethyl esters of 6-apyl(or pyridyl)-2,4-bis(dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-l-methylindole-3-carboxylic acids of general formula 1.1.5 or ethyl esters of 9-apyl( or pyridyl)-3,7-dimethyl-6-dimethylaminomethyl-l,2,3,7-tetrahydropyrrolo[3,2-/J[l,3]benzoxazine-5-carboxylic acids of general formula 1.2.5 or pharmaceutically acceptable ones thereof salts and/or hydrates.
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
1.1.5 1.2.5 где Ar1 имеет вышеуказанное значение.1.1.5 1.2.5 where Ar 1 has the above meaning.
8. Применение по любому из п.п. 1-7 этиловых эфиров 2,4- биc(димeтилaминoмeтил)-5-гидpoкcи-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(1) и 3,7-димeтил-6-димeтилaминoмeтил-9-(3-пиpидил)-l, 2,3,7- тeтpaгидpo-пиppoлo[3,2-/J[l,3]бeнзoкcaзин-5-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.2.5(1) или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.8. Application according to any of paragraphs. 1-7 2,4-bis(dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-l-methyl-6-(3-pyridinyl)-indole-3-carboxylic acid ethyl esters of formula 1.1.5(1) and 3,7-dimethyl- 6-dimethylaminomethyl-9-(3-pyridyl)-l, 2,3,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-/J[l,3]benzoxazine-5-carboxylic acid of formula 1.2.5(1) or their pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates.
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000078_0003
9. Применение по любому из п.п. 1-7 этиловых эфиров 2-димeтилaминoмeтил-5- гидрокси- 1 -мeтил-6-(3 -пиpидинил)-4-( 1 -пиppoлилмeтил)-индoл-3 -карбоновой кислоты формулы 1.1.5(2), 2-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-4-(l-имидaзoлил)мeтил-l-мeтил-6- (З-пиpиди-нил)-индoл-З-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(3), 2-димeтилaминoмeтил-5- гидpoкcи-4-гyaнидинилмeтил-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(4) и 4-димeтилaминoмeтил-5-гидpoкcи-l-мeтил-6-(3-пиpидинил)-2-(l- пиppoлил-мeтил)-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты формулы 1.1.5(5) или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.9. Application according to any of paragraphs. 1-7 ethyl esters of 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-1-methyl-6-(3-pyridinyl)-4-(1-pyrrolylmethyl)-indole-3-carboxylic acid formula 1.1.5(2), 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-4-(l-imidazolyl)methyl-l-methyl-6-(3-pyridinyl)-indole-3-carboxylic acid formula 1.1.5( 3), 2-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-4-gyanidinylmethyl-l-methyl-6-(3-pyridinyl)-indole-3-carboxylic acid of formula 1.1.5(4) and 4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-l -methyl-6-(3-pyridinyl)-2-(l-pyrrolyl-methyl)-indole-3-carboxylic acid of formula 1.1.5(5) or pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof.
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
1.1.5(2) 1.1.5(3)1.1.5(2) 1.1.5(3)
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
1.1.5(4) 1.1.5(5)1.1.5(4) 1.1.5(5)
10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вирусов гриппа и острых респираторных заболеваний, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный индол по любому из п.п. 1-9.10. Pharmaceutical composition with activity against influenza viruses and acute respiratory diseases, containing as an active substance at least one substituted indole according to any one of claims. 1-9.
11. Способ получения фармацевтической композиции по п. 10 смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, один замещенный индол по любому из п.п. 1-9.11. A method for producing a pharmaceutical composition according to claim 10 by mixing the active substance with an inert filler and/or solvent, characterized in that at least one substituted indole according to any of claims is used as the active substance. 1-9.
12. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний, полученное на основе фармацевтической композиции по п. 10.12. A medicinal product in the form of tablets, capsules or injections, placed in pharmaceutically acceptable packaging, for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases, obtained on the basis of the pharmaceutical composition according to claim 10.
13. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний, включающий в свой состав лекарственное средство по п. 12.13. Therapeutic cocktail for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases, which includes the drug according to claim 12.
14. Способ профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний введением пациенту лекарственного средства по п. 12 или терапевтического коктейля по п. 13. 14. A method for the prevention and treatment of influenza and acute respiratory diseases by administering to the patient a medicinal product according to claim 12 or a therapeutic cocktail according to claim 13.
PCT/RU2007/000246 2006-05-23 2007-05-17 Active substances, pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof WO2007136302A2 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006117557/04A RU2323210C9 (en) 2006-05-23 2006-05-23 Substituted esters of 1h-indol-3-carboxylic acid, pharmaceutical composition, method for their preparing and using
RU2006117558 2006-05-23
RU2006117557 2006-05-23
RU2006117558/04A RU2323221C9 (en) 2006-05-23 2006-05-23 SUBSTITUTED ESTERS OF 1,2,3,7-TETRAHYDROPYRROLO[3,2-f][1,3]BENZOXAZIN-5-CARBOXYLIC ACIDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR THEIR PREPARING (VARIANTS) AND USING
RU2007105735/04A RU2338531C1 (en) 2007-02-16 2007-02-16 Active substances, pharmaceutical composition, method of obtaining and application
RU2007105735 2007-02-16
RU2007106408 2007-02-21
RU2007106408/04A RU2332421C1 (en) 2007-02-21 2007-02-21 Active subctances, pharmaceutical composition, method of their production and application

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2007136302A2 true WO2007136302A2 (en) 2007-11-29
WO2007136302A3 WO2007136302A3 (en) 2008-02-14
WO2007136302A8 WO2007136302A8 (en) 2008-03-13

Family

ID=38723722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000246 WO2007136302A2 (en) 2006-05-23 2007-05-17 Active substances, pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2007136302A2 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2204173A1 (en) * 2007-09-14 2010-07-07 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo "Masterklon" Antidiabetic pharmaceutical composition
CN104193669A (en) * 2014-08-01 2014-12-10 大连理工大学 Arbidol analogues or salts and preparation method and application thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060873A1 (en) * 2003-01-04 2004-07-22 Shenyand Pharmaceutical University Novel 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060873A1 (en) * 2003-01-04 2004-07-22 Shenyand Pharmaceutical University Novel 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online] ASC 22 July 2004 SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY Database accession no. (142:355161) & WO 2004 060873 A1 *
MEZENTSEVA M.V. ET AL.: 'Sintez, i protivovirusnaya aktivnost 2-fenoksi.metilnykh proizvodnykh 5-oksindola' KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL vol. 25, no. 5, 1991, pages 35 - 37 *
MEZENTSEVA M.V. ET AL.: 'Sintez, i protivovirusnaya aktivnost 2-fenoksi-metilnykh proizvodnykh 5-oksindola' KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL vol. 10, 1990, pages 52 - 53 *
Osnovnye lekarstvennye sredstva. Meditsinskii tsentr pri Pravitelstve. Russian Federation, Moscow, 1994, page 30, lines 7-9 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2204173A1 (en) * 2007-09-14 2010-07-07 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo "Masterklon" Antidiabetic pharmaceutical composition
JP2010539160A (en) * 2007-09-14 2010-12-16 ザクリトー・アクチオネルノー・オブシェストヴォ “マスタークローン” Pharmaceutical composition with anti-diabetic action
EP2204173A4 (en) * 2007-09-14 2010-12-29 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo Masterklon Antidiabetic pharmaceutical composition
US8247407B2 (en) 2007-09-14 2012-08-21 Zakrytoe Artsionernoe Obschestvo “Masterclone” Pharmaceutical composition with anti-diabetic action
CN101801373B (en) * 2007-09-14 2013-03-27 马斯捷尔克劳内部股份公司 Antidiabetic pharmaceutical composition
CN104193669A (en) * 2014-08-01 2014-12-10 大连理工大学 Arbidol analogues or salts and preparation method and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007136302A3 (en) 2008-02-14
WO2007136302A8 (en) 2008-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2329044C1 (en) Ligands of 5-ht6 receptors, pharmaceutical formulation, production method and medical product
WO2008123796A2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
RU2303597C1 (en) Pharmaceutical composition, method for its preparing and using
RU2434851C1 (en) Cyclic n,n&#39;-diarylthioureas or n,n&#39;-diarylureas - antagonists of androgen receptors, anti-cancer medication, method of obtaining and application
US20140275529A1 (en) Subunit selective nmda receptor potentiators for the treatment of neurological conditions
US11203597B2 (en) Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing
WO2008123800A2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles
EA017818B1 (en) SUBSTITUTED CYCLOALCANO[e OR d]PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES - ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HTRECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
WO2007136300A2 (en) Substituted indoles and a method for the production and use thereof
RU2302417C1 (en) 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, methods of preparation thereof, combinatory library, and focused library
CA2885828C (en) Ureido-thiophenyl derivatives, compositions thereof and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
JP2016505629A (en) Complexes and small molecules that interact with the CD16a receptor
EA021989B1 (en) Substituted indoles, antiviral active component, method for producing and using same
WO2009093208A2 (en) Substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines/antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and the use thereof
RU2629750C2 (en) NEW DISPIRO-INDOLINONES, MDM2/p53 INTERACTION INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCTION AND APPLICATION
WO2009016526A2 (en) Ethers of substituted 5-hydrixy-1h-indol-3-carboxylic acids, a pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof
CA2813063A1 (en) Antagonist for mutated androgen receptor
CN107698594A (en) Indoleamine 2,3 dioxygenase inhibitors and its purposes in pharmacy
WO2007136302A2 (en) Active substances, pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof
WO2009093934A2 (en) Substituted 3-sulphonyl-[1,2,3]triazolo [1,5-a]pyrimidines-antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, medicinal substance, pharmaceutical composition, medicinal preparation and methods for the production thereof
WO2009093206A2 (en) 3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines / antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and the use thereof
AU2015263980A1 (en) NAMPT inhibitors and methods
WO2007133112A1 (en) Noscapine derivatives (variants), combinatory and focused library, pharmaceutical composition, methods for the production (variants) and the use thereof
WO2016130043A1 (en) Benzo[1,2,4]thiadiazine inhibitors of hepatitis b virus replication and pharmaceutical composition for treating hepatitis b
WO2010062221A1 (en) Substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1n-indole-3-il) acetic acids and ethers thereof and the use of same to treat viral diseases

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07747939

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07747939

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2