WO2020009093A1 - Ｃｘｃｒ４結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 - Google Patents

Ｃｘｃｒ４結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 Download PDF

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WO2020009093A1
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complex
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cxcr4
salt
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鈴木　健太郎
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富士フイルム富山化学株式会社
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    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring

Definitions

  • the present invention relates to a CXCR4-binding compound or a salt thereof or a complex thereof with a metal.
  • CXCR4 is a highly conserved seven-transmembrane G protein-coupled receptor and binds to ligand SDF-1 (also known as CXCL12) (Non-Patent Document 1). Highly expressed in more than 23 human tumors including renal, lung, brain, prostate, breast, pancreatic, ovarian and melanoma, and involved in tumor growth, angiogenesis, metastasis and resistance to treatment (Non-patent document 2), CXCR4 is promising as a target for tumor diagnosis and treatment (Non-patent document 3).
  • FC131 cyclo [D-Tyr-Arg- Arg-2-Nal-Gly]
  • FC131 cyclo [D-Tyr-D- [NMe] Orn- [AMBS-DOTA] -Arg-2-Nal -Gly
  • pentixather 177 Lu or 90 Y
  • a lactam cyclized peptide LY2510924 is known as a CXCR4 antagonist (Patent Document 1).
  • the CXCR4 targeted drug has a performance that is highly accumulative in tumors, both in diagnosis and in internal therapy for RI.
  • an object of the present invention is to provide a CXCR4 binding compound having a high accumulation in a CXCR4-expressing tumor, and a therapeutic agent such as a diagnostic or therapeutic agent comprising the compound as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, it has been found that a complex of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof with a metal can diagnose or treat cancer in which CXCR4 is expressed. It has been found that it is useful as a treatment agent for such as. In addition, the present inventors have found that a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof is useful as an intermediate for producing a complex.
  • Ch represents a chelating group; X 1 represents Gly or Ala; X 2 is Cys whose C-terminus may be a carboxamide group, Lys whose C-terminus may be a carboxamide group, or Orn whose C-terminus may be a carboxamide group, or Show; n represents an integer of 0 to 5; When n is an integer greater than 1 , X 1 is the same or different and is Gly or Ala. ) Or a salt thereof or a complex thereof with a metal.
  • Ch is a group having a polyaminopolycarboxylic acid structure, or a salt thereof, or a complex thereof with a metal.
  • Ch is the general formula (2), (3), (4), (5) or (6)
  • Y 1 represents a C 1-6 alkylene group
  • Y 2 represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted by a carboxyl group
  • Y 3 represents a C 1-6 alkanetriyl group
  • Y 4 represents a C 1-6 alkylene group or a C 3-8 cycloalkylene group
  • Y 5 represents a C 1-6 alkylene group
  • Two Rs represent a carboxymethyl group or together a C 1-6 alkylene group
  • p represents 0 or 1
  • q represents 0 or 1
  • Ch is a general formula (2)
  • X 2 is Cys whose C-terminal may be a carboxamide group, and the general formula (2) binds to Cys via a side chain of Cys
  • Ch is the general formula (3)
  • X 2 is Lys whose C-terminus may be a carboxamide group or Orn whose C-terminus may be a carboxamide group, and the general formula (3) is that of Lys or Orn.
  • the compound according to any one of [1] to [4], a salt thereof, or a complex thereof with a metal represented by the formula: [6]
  • the cytotoxic radioactive metal is a metal selected from the group consisting of 64 Cu, 67 Cu, 90 Y, 166 Ho, 153 Sm, 177 Lu, and 225 Ac.
  • a pharmaceutical composition comprising the complex according to [6] or [7].
  • the metal is a non-cytotoxic radioactive metal.
  • the non-cytotoxic radioactive metal is a metal selected from the group consisting of 18 F aluminum complex, 111 In, 64 Cu, 67 Ga, 68 Ga, and 89 Zr.
  • a pharmaceutical composition comprising the complex according to [10] or [11].
  • the pharmaceutical composition of [12], wherein the pharmaceutical composition is a therapeutic agent for diagnosis of a disease associated with CXCR4.
  • [14] The compound of any one of [1] to [5] or a salt thereof and a complex with a metal, which is used for combined use with a CXCR4 antagonist having a lower affinity for CXCR4, [9] or [13] 8.
  • [15] A kit containing the compound of any of [1] to [5] or a salt thereof, and preparing a therapeutic agent for diagnosis or therapy by adding a metal.
  • the complex of the compound of the present invention represented by the general formula (1) or a salt thereof with a metal has high accumulation in a tumor expressing CXCR4, and is useful for treatment such as cancer diagnosis or therapy. Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof of the present invention is useful as an intermediate for producing the complex.
  • FIG. 9 shows the results of confirming PET imaging with FFe012 ( 68 Ga) in mice implanted with CCRF-CEM tumors.
  • a C 1-6 alkyl group refers to a direct group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 2-pentyl, 3-pentyl and hexyl. It means a chain or branched C 1-6 alkyl group.
  • the C 1-4 alkylene group means a linear or branched C 1-4 alkylene group such as a methylene, ethylene, propylene and butylene group.
  • the C 1-6 alkylene group means a linear or branched C 1-6 alkylene group such as a methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene and hexylene group.
  • the C 3-8 cycloalkylene group means a cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene or cyclooctylene group.
  • the C 1-4 alkanetriyl group means a linear or branched C 1-4 alkanetriyl group such as a methanetriyl, ethanetriyl, propanetriyl and butanetriyl group.
  • the C 1-6 alkanetriyl group means a linear or branched C 1-6 alkanetriyl group such as a methanetriyl, ethanetriyl, propanetriyl, butanetriyl, pentanetriyl and hexanetriyl group. I do.
  • the chelate group means an organic group to which a metal can be chelated.
  • Specific examples include groups having an alkylenediamine structure, a bipyridine structure, an alkylenediaminetetraacetic acid structure, a phenanthroline structure, a porphyrin structure, a crown ether structure, a polyaza macrocyclic structure, or a polyaminopolycarboxylic acid structure.
  • the polyaza macrocyclic structure refers to a structure having a cyclic basic skeleton in which 3 to 5 nitrogen atoms are connected by the same number of C 1-6 alkylene groups as nitrogen atoms, and includes, for example, Cyclen, Cyclam, and Bridged. -Cyclam, ET-Cyclam or diamsar.
  • the polyaminopolycarboxylic acid structure is a structure in which three to five nitrogen atoms are linked by the same number of C 1-6 alkylene groups as nitrogen atoms to form a closure, and at least two of the nitrogen atoms have at least two nitrogen atoms.
  • a chelating group a group having a polyaza macrocyclic structure or a polyaminopolycarboxylic acid structure is coordinated with a metal at a plurality of nitrogen atoms or a carboxyl group to form a complex, and a carboxyl group or a carboxyl group not involved in coordination is formed.
  • the metal and the peptide are linked via the side chain introduced on the basic skeleton.
  • Such side chains are preferably those which can be easily bound to a peptide, and include an active group such as an anhydride group, a bromoacetamide group, an iodoacetamide group, an isothiocyanato group, an N-hydroxysuccinimide group, or a maleimide group.
  • an active group such as an anhydride group, a bromoacetamide group, an iodoacetamide group, an isothiocyanato group, an N-hydroxysuccinimide group, or a maleimide group.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula (1) include commonly known salts of a basic group such as an amino group and an acidic group such as a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • Salts in the basic group include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid
  • Salts in the acidic group include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And the like.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the treatment means diagnosis, prevention or treatment for various diseases. Diagnosis means that the disease is the target disease or the state of the target disease is determined. Prevention means inhibition of onset, reduction of onset risk, or delay of onset. Treatment means amelioration or suppression of the progression of the disease or condition of interest.
  • therapeutic agent is meant a substance or composition provided for the purpose of treatment.
  • X 1 is Gly or Ala. Amino acids of X 1 may be a D-form in the L-form.
  • X 2 is, C-terminal or may be a carboxamide group Cys, C-terminal good Lys or C-terminal even carboxamide group is optionally Orn be carboxamide group, or absent.
  • X 2 is preferably Cys whose C-terminus may be a carboxamide group, Lys whose C-terminus may be a carboxamide group, or absent.
  • Amino acid X 2 may be the D-form in the L-form.
  • n is an integer of 0 to 5.
  • X 1 is the same or different and is Gly or Ala.
  • Ch is a chelating group.
  • a group having a polyaminopolycarboxylic acid structure is preferable, and a general formula (2), (3), (4), (5) or (6)
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , p and q have the same meanings as described above), and more preferably a group represented by the formulas (2a) and (2b): , (3a), (4a) or (5a)
  • the group represented by is more preferable.
  • Ch is a general formula (2), (2a) or (2b)
  • X 2 is Cys whose C-terminal may be a carboxamide group
  • X 2 is a general formula (2), (2a) or (2b) Binds to Cys via the side chain of Cys.
  • Ch is the general formula (3) or (3a)
  • X 2 is Lys whose C-terminal may be a carboxamide group or Orn whose C-terminal may be a carboxamide group; (3a) binds to Lys or Orn via the side chain of Lys or Orn.
  • Y 1 is a C 1-6 alkylene group.
  • Y 1 is preferably a C 1-4 alkylene group, more preferably an ethylene group or a propylene group, and further preferably an ethylene group.
  • Y 2 is a C 1-6 alkylene group which may be substituted by a carboxyl group.
  • Y 2 is preferably a C 1-4 alkylene group which may be substituted by a carboxyl group, more preferably a carboxyl group-substituted C 1-4 alkylene group, a methylene group, an ethylene group or a propylene group, and a methylene group or —CH 2 A 2 CH 2 CH (COOH) — group (where the right hand is bonded to N) is more preferred.
  • Y 3 is a C 1-6 alkanetriyl group.
  • a C 1-4 alkanetriyl group is preferable, an ethanetriyl group and a propanetriyl group are more preferable, and an ethanetriyl group is still more preferable.
  • Y 4 is a C 1-6 alkylene group or a C 3-8 cycloalkylene group.
  • Y 4 is preferably a C 1-4 alkylene group or a C 3-8 cycloalkylene group, more preferably an ethylene group, a propane-1,2-diyl group or a cyclohexylene group.
  • Y 5 is a C 1-6 alkylene group.
  • Y 5 is preferably a C 1-4 alkylene group, more preferably a methylene group or a propylene group.
  • p is 0 or 1. p is preferably 1.
  • Q is 0 or 1.
  • Two Rs are a carboxymethyl group or together a C 1-6 alkylene group.
  • the two Rs are preferably a carboxymethyl group.
  • the two Rs together are preferably a C 1-6 alkylene group, more preferably a C 1-4 alkylene group, further preferably an ethylene group, and as Y 4 , an ethylene group. More preferred.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is produced by combining known methods. For example, it can be produced according to the following production method.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by reacting an amino acid X 2 , X 1 or Lys (iPr), which is the C-terminal of the peptide, with an active group of Ch and linking them by a covalent bond. . (1-1) C-terminal Lys (iPr), and a peptide X 1 or X 2, with the other modifications in the peptide chain assembly and cyclization or resin on or in solution, in solid phase, solid phase synthesis or liquid phase synthesis Or a combination of both.
  • Such methods are well known to those skilled in the art, if X 2 is Cys, the Lys or Orn, can be a carboxamide group the C-terminus.
  • Ch is a compound known as a bifunctional chelate, for example, a group having an active group such as an anhydride group, a bromoacetamide group, an iodoacetamide group, an isothiocyanato group, an N-hydroxysuccinimide group, and a maleimide group.
  • X 2 Advanced Drug Delivery Reviews, 60, pp. 1347 to 1370 pages, 2008
  • X 1 or X 2 a condensing agent
  • Manufacturing method 2 Compound represented by the general formula (1) is a X 2 -Ch covalently linked to Ch via a side chain of an amino acid X 2 as a C-terminal of the peptide, the method in accordance with the production method 1 (1-1) Can be synthesized.
  • X 2 -Ch for example, a reagent in which Ch is introduced into the side chain of Lys and the N-terminus is converted to Fmoc is known.
  • the compound obtained by the above-mentioned production method can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography. Further, the compound obtained by the above-mentioned production method may be used for the next reaction without isolation.
  • the reaction can be carried out by appropriately rearranging those protecting groups.
  • those protecting groups there are two or more protecting groups, some or all of those protecting groups can be selectively deprotected by subjecting them to a known reaction.
  • a compound that can take the form of a salt can also be used as a salt.
  • the salts include the same salts as the salts of the compound represented by the general formula (1) described above.
  • the complex of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof with a metal can be produced, for example, as follows.
  • a complex can be produced by mixing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a metal ion in the presence of a buffer solution.
  • the buffer used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include sodium acetate buffer, ammonium acetate buffer, sodium citrate buffer and ammonium citrate buffer. No.
  • the pH range of the buffer is preferably from 3 to 6.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the combination of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a radioactive metal, but may be 0 to 150 ° C. and 5 to 60 minutes.
  • the complex obtained by the above-mentioned production method can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography.
  • radioactive metal Even when the metal is a radioactive metal, a complex can be produced according to the above production method, but the following points are taken into account in consideration of the fact that the radioactive metal emits radiation and that the amount of the radioactive metal is very small. There is a need to. Unnecessary prolongation of the reaction time may cause decomposition of the compound by radiation, which is not preferable.
  • labeled compounds can be obtained with radiochemical yields greater than 80%, but if higher purity is required, preparative liquid chromatography, preparative TLC, dialysis, solid phase extraction and / or It can be purified by a method such as external filtration.
  • a metal fluoride complex which is a conjugate of a fluoride and a metal may be regarded as a metal, and the complex may be produced by reacting with a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof.
  • This reaction can be performed, for example, by the method described in Japanese Patent No. 5388355.
  • an additive such as gentisic acid, ascorbic acid, benzyl alcohol, tocopherol, gallic acid, gallic ester or ⁇ -thioglycerol.
  • the complex of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof with a metal according to the present invention has high accumulation in a tumor expressing CXCR4, and is useful as a therapeutic agent for diagnosis or treatment of a tumor associated with CXCR4. It is.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof of the present invention is used as a therapeutic agent for diagnosis or therapy, it is preferably used as a metal complex.
  • a metal complex examples include the following for each application.
  • Complexes useful for treatment agents such as nuclear magnetic resonance diagnosis include, for example, metal ions exhibiting paramagnetism (eg, Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb, Complexes containing (a paramagnetic ion of a metal selected from the group consisting of Ho and Er) as a metal component.
  • metal ions exhibiting paramagnetism eg, Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb
  • Complexes containing (a paramagnetic ion of a metal selected from the group consisting of Ho and Er) as a metal component eg, Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb.
  • Complexes useful for therapeutic agents such as X-ray diagnostics include, for example, metal ions that absorb X-rays (eg, Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, a metal selected from the group consisting of Ag and Ir) as a metal component.
  • metal ions that absorb X-rays eg, Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, a metal selected from the group consisting of Ag and Ir
  • Radioactive metals eg, 18 F aluminum complex, 18 F gallium complex, 18 F indium complex, 18 F thallium complex, 44 Sc, 47 Sc
  • metal ions of radioactive metals eg, 18 F aluminum complex, 18 F gallium complex, 18 F indium complex, 18 F thallium complex, 44 Sc, 47 Sc
  • 51 Cr, 52m Mn 55 Co, 57 Co, 58 Co, 52 Fe, 59 Fe, 60 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 67 Ga, 68 Ga, 72 As, 72 Se, 73 Se, 75 Se, 76 As, 82 Rb, 82 Sr, 85 Sr, 89 Sr, 89 Zr, 86 Y, 87 Y, 90 Y, 95 Tc, 99 m Tc, 103 Ru, 103 Pd, 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 114m In, 117m Sn, 111 Ag , 113m In, 140 La, 149 Pm, 149 Tb, 152
  • a cytotoxic radioactive metal is preferable when used as a therapeutic agent or the like, and a non-cytotoxic radioactive metal is preferable when used as a diagnostic agent or the like.
  • non-cytotoxic radiometal used for the treatment agent for diagnosis and the like examples include gamma ray-emitting nuclides or positron-emitting nuclides (eg, 18 F aluminum complex, 18 F gallium complex, 18 F indium complex, 18 F thallium complex, 99 m Tc) , 111 In, 113 m In, 114 m In, 67 Ga, 68 Ga, 82 Rb, 86 Y, 152 Tb, 155 Tb, 201 Tl, 51 Cr, 52 Fe, 57 Co, 58 Co, 60 Co, 82 Sr, 85 Sr, 197 Hg, 44 Sc, 62 Cu, 64 Cu or 89 Zr).
  • 18 F aluminum complex, 111 In, 67 Ga, 68 Ga, 64 Cu or 89 Zr are preferred from the viewpoint of half-life, radiation energy, ease of labeling reaction and the like.
  • Examples of the cytotoxic radiometal used in the therapeutic agent such as therapy include an alpha-emitting nuclide and a beta-emitting nuclide. Specifically, 90 Y, 114 m In, 117 m Sn, 186 Re, 188 Re, 64 Cu, 67 Cu, 59 Fe, 89 Sr, 198 Au, 203 Hg, 212 Pb, 165 Dy, 103 Ru, 149 Tb, 161 Tb, 212 Bi, 166 Ho, 165 Er, 153 Sm, 177 Lu, 213 Bi, 223 Ra, 225 Ac or 227 Th.
  • radioactive metals 64 Cu, 67 Cu, 90 Y, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu or 225 Ac are preferable from the viewpoint of half-life, radiation energy, ease of labeling reaction, stability of the complex, and the like. .
  • the therapeutic agent for diagnosis or therapy of the present invention is provided as a labeled preparation containing a complex of a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof with a metal, and a method represented by the general formula (1).
  • a method of providing a kit preparation containing the compound or a salt thereof there is a method of providing a kit preparation containing the compound or a salt thereof, but any method may be used.
  • a therapeutic agent containing a labeled complex such as a diagnostic or therapeutic agent
  • Kit preparations are provided as aqueous solutions or lyophilized formulations.
  • kit preparation When a kit preparation is used, it undergoes a special purification process just by adding and reacting with a radioactive metal obtained from a generator always provided at the clinical site or radioactive metal provided by a pharmaceutical manufacturer separately or as a set.
  • the reaction solution can be prepared for use as it is without administration.
  • the therapeutic agent for diagnosis or therapy of the present invention may be used in combination with a CXCR4 antagonist having a lower CXCR4 affinity than the complex of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof with a metal.
  • CXCR4 antagonists include AMD3100.
  • the combined use of the therapeutic agent of the present invention and a CXCR4 antagonist can reduce liver accumulation, which can be an undesired background at the time of diagnosis and which can cause side effects at the time of treatment.
  • cancers expressing CXCR4 in mammals including humans include cancers expressing CXCR4 in mammals including humans.
  • the type of cancer is not particularly limited.
  • colorectal cancer rectal, colon, familial polyposis and hereditary non-polyposis colorectal cancer, etc.
  • esophageal cancer head and neck cancer (oral, lip, laryngeal, hypopharyngeal, tongue, salivary gland) Cancer, etc.)
  • stomach cancer adenocarcinoma, medullary thyroid cancer, papillary thyroid artery cancer, kidney cancer, renal parenchymal cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, endometrial cancer, choriocarcinoma, pancreatic cancer, prostate cancer, Testicular cancer, breast cancer, ureteral cancer, skin cancer, melanoma, brain tumor, glioblastoma, astrocytoma, meningiomas, medulloblastoma, peripheral neuroectoderma
  • the therapeutic agent for diagnosis or therapy of the present invention includes lymphoproliferative diseases such as multiple myeloma (MM), leukemia, malignant lymphoma, adrenocortical cancer, neuroendocrine tumor, head and neck cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, It is preferably used for glioblastoma, malignant melanoma, pancreatic cancer, esophageal cancer or prostate cancer.
  • lymphoproliferative diseases such as multiple myeloma (MM), leukemia, malignant lymphoma, adrenocortical cancer, neuroendocrine tumor, head and neck cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, It is preferably used for glioblastoma, malignant melanoma, pancreatic cancer, esophageal cancer or prostate cancer.
  • the therapeutic agent such as the therapy of the present invention can be used to suppress cancer by administering an effective amount thereof to mammals including humans.
  • an anticancer agent for example, the preventive action of preventing the occurrence of cancer, or metastasis / implantation, recurrence, and inhibiting the growth of cancer cells, or inhibiting the progression of cancer by reducing the size of the cancer has the broadest meaning, including both therapeutic effects of ameliorating symptoms, and is not to be construed as limiting in any case.
  • Additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, flavoring agents, coloring agents, flavoring agents, surfactants, coating agents, stabilizers, and plasticizers.
  • sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol
  • sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose and glucose
  • Cyclodextrins such as cyclodextrin and sulfobutylether ⁇ -cyclodextrin sodium
  • celluloses such as crystalline cellulose and microcrystalline cellulose
  • starches such as corn starch, potato starch and pregelatinized starch.
  • Disintegrators include, for example, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crospopidone, low-substituted hydroxypropylcellulose and partially pregelatinized starch.
  • Binders include, for example, hydroxypropylcellulose, carmellose sodium and methylcellulose.
  • Lubricants include, for example, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid and sucrose fatty acid esters.
  • Flavoring agents include, for example, aspartame, saccharin, stevia, thaumatin, and acesulfame potassium.
  • the coloring agent include titanium dioxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, edible red 102, edible yellow 4 and edible yellow 5.
  • Flavoring agents include, for example, essential oils such as orange oil, lemon oil, peppermint oil and pine oil; essences such as orange essence and peppermint essence; flavors such as cherry flavor, vanilla flavor and fruit flavor; apple micron, banana micron, Powdered flavors such as peach micron, strawberry micron and orange micron; vanillin; and ethyl vanillin.
  • Surfactants include, for example, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, polysorbate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the coating agent include hydroxypropyl methylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, and methacrylic acid copolymer S. No.
  • Stabilizers include, for example, gentisic acid, ascorbic acid, benzyl alcohol, tocopherol, gallic acid, gallic ester or ⁇ -thioglycerol.
  • Plasticizers include, for example, triethyl citrate, macrogol, triacetin and propylene glycol. These additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount is not particularly limited, and may be appropriately blended according to each purpose so that the effect is sufficiently exhibited.
  • the type thereof can include an alpha-emitting nuclide, a beta-emitting nuclide, a gamma-emitting nuclide, a positron-emitting nuclide, and the like. , ⁇ -emitting nuclides or alpha-emitting nuclides (ie, ⁇ -emitting nuclides).
  • Therapeutic agents such as the diagnostics of the present invention can be used for imaging CXCR4 expression.
  • a tumor expressing CXCR4 exists in the body, the complex of the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof and a metal accumulates in the tumor, and a single photon tomography apparatus (SPECT), a positron tomography
  • a tumor can be imaged by detecting radiation using an apparatus such as an imaging device (PET) and a scintillation camera.
  • PET imaging device
  • a scintillation camera Administer a diagnostic agent before treatment and confirm the expression of CXCR4 or the presence or absence of abnormal accumulation in normal tissues to judge the application of the therapeutic agent, or image the tumor to treat the higher accumulation It can be predicted that the effect of the drug is high. It can also be used to determine the therapeutic effect.
  • the dose of the therapeutic agent such as the therapy of the present invention varies depending on the age, sex, symptom, administration route, number of administrations and dosage form of the patient, but in general, the dose of the pharmaceutical composition is, for example, one administration. Can be selected in the range of 0.0000001 mg to 100 mg per kg of body weight, but is not limited to these ranges. For a single dose to an adult, the dose may be such that the radioactivity is between 18.5 MBq and 37,000 MBq.
  • the dose of the therapeutic agent for the diagnosis or the like of the present invention also varies depending on the age, sex, symptom, administration route, number of administrations and dosage form of the patient, but generally, the dose of the pharmaceutical composition is, for example, one administration. Can be selected in the range of 0.0000001 mg to 100 mg per kg of body weight, but is not limited to these ranges. For a single dose to an adult, the dose may be such that the radioactivity is between 111 MBq and 740 MBq.
  • Radio TLC is, TLC silica gel 60 RP-18 F 254 s (Merck) and 2 mol / L ammonium acetate solution / acetone mixture (1: 1) was used.
  • the thin plate was analyzed with a GITA Star gamma-TLC scanner (Elysia-Raytest).
  • Radio HPLC was performed using an Alliance 2695 HPLC system (Waters) and a GABI Star gamma radio detector (Elysia-Raytest).
  • a TSKgel ODS-80Ts QA (5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 250 mm) column (Tosoh) was used at a flow rate of 1 mL / min.
  • TFA / acetonitrile and 0.1% TFA / water were used as mobile phases with the following gradients. 0-20 min: 0.1% TFA / acetonitrile (20-40%), 20-21 min: 0.1% TFA / acetonitrile (40-100%), 21-30 min: 0.1% TFA / acetonitrile (100%)
  • Peptide H-Phe-Tyr (tBu) -Lys (iPr, Boc) -D-Arg (Pbf) -2Nal-Gly-D-Glu (OPis) -Lys (iPr, Boc) -Cys (Trt) -NH 2 is Using a peptide synthesizer (Biotage Syro-II), it was synthesized according to Scheme 1 by the Fmoc peptide solid phase synthesis method (standard HBTU / HOBt / DIEA protocol).
  • a link amide resin (4- (2 ′, 4′-dimethoxyphenyl-Fmoc-aminomethyl) -phenoxy resin) for C-terminal amide (Merck) was used.
  • Stepwise chain synthesis started from the C-terminus of the linear peptide and was completed in nine steps.
  • step 1 4 equivalents of Fmoc-Cys (Trt) -OH were activated using HBTU / HOBt / DIEA and coupled to deprotected rink amide resin using 20% piperidine.
  • step 2 4 equivalents of Fmoc-Lys (iPr, Boc) -OH were activated using HBTU / HOBt / DIEA and bound to the peptide resin from step 1 which was deprotected using 20% piperidine. Appropriately performed to Fmoc-Phe-OH coupling in step 9 and Fmoc was deprotected using 20% piperidine.
  • the obtained peptide was obtained by removing the OPis protecting group using 1% TFA according to Scheme 2, then activating the deprotected carboxyl group portion of D-Glu with HBTU / HOAt / DIEA, and obtaining the ⁇ -amino group of Phe. Cyclized against The cyclized peptide was treated with TFA to deprotect the side chain and cleave from the linked amino resin. After removing the solvent, the cyclized peptide was dissolved in a small amount of a 50% aqueous acetic acid solution and purified by preparative HPLC using a reverse-phase C18 column. Elution was performed with a gradient of 0.1% TFA / acetonitrile aqueous solution while monitoring at 220 nm. Appropriate fractions were collected and freeze-dried to obtain a cyclic peptide.
  • the obtained cyclic peptide was dissolved in 50 mmol / L phosphate buffer (1 mmol / L EDTA added) (pH 7.5) according to Scheme 3, and 1 equivalent of Maleimido-mono-amide-DOTA (Macrocyclis) was added to DMSO. And condensed by reacting at room temperature for 1-2 hours.
  • This reaction solution was purified by preparative HPLC using a reverse-phase C18 column. Elution was performed with a gradient of 0.1% TFA / acetonitrile aqueous solution while monitoring at 220 nm, and appropriate fractions were collected and freeze-dried.
  • the final lyophilized product is a TFA salt.
  • FPe012 was obtained with a purity of 98.48% (HPLC).
  • MALDI TOF-MS microflex; Bruker
  • m / z calculated for C 87 H 127 N 21 O 20 S, 1817.93; found, 1818.435 (M + H) + .
  • FPe014 was synthesized from the peptide H-Phe-Tyr (tBu) -Lys (iPr, Boc) -D-Arg (Pbf) -2Nal-Gly-D-Glu (OPis) -Lys (iPr, Boc)
  • -D-Cys (Trt) -NH 2 the same procedures as in Example 1-1 were performed except that Fmoc-D-Cys (Trt) -OH in step 1 was replaced with Fmoc-D-Cys (Trt) -OH.
  • FPe014 was obtained with a purity of 96.09% (HPLC).
  • MALDI TOF-MS microflex; Bruker
  • m / z calculated for C 87 H 127 N 21 O 20 S, 1817.93; found, 1818.683 (M + H) + .
  • FPe016 is a peptide H-Phe-Tyr (tBu) -Lys (iPr, Boc) -D-Arg (Pbf) -2Nal-Gly-D-Glu (OPis) -Lys (iPr, Boc)
  • tBu tBu
  • iPr iPr
  • Boc -D-Arg
  • OPis -Lys
  • FPe016 was obtained with a purity of 95.26% (HPLC).
  • MALDI TOF-MS microflex; Bruker
  • m z calculated for C 89 H 130 N 22 O 21 S, 1874.95; found, 1875.719 (M + H) + .
  • FPe017 is a peptide H-Phe-Tyr (tBu) -Lys (iPr, Boc) -D-Arg (Pbf) -2Nal-Gly-D-Glu (OPis) -Lys (iPr, Boc) in the synthesis of -Gly-Gly-Gly-Cys ( Trt) -NH 2, Fmoc-Gly-OH in the same manner as in step 1 to 1 after the end of step 2 performed before step, Fmoc-Gly-OH and Fmoc-Gly- It was prepared in the same manner as in Example 1-1 except that OH was sequentially bonded.
  • FPe018 is a peptide H-Phe-Tyr (tBu) -Lys (iPr, Boc) -D-Arg (Pbf) -2Nal-Gly-D-Glu (OPis) -Lys (iPr, Boc) in the synthesis of -Gly-Gly-Gly-Gly- Gly-Cys (Trt) -NH 2, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH in the same manner as in step 1 to 1 after the end of step 2 performed before step, It was prepared in the same manner as in Example 1-1, except that Fmoc-Gly-OH and Fmoc-Gly- (Dmb) Gly-OH were sequentially bonded.
  • FPe019 is a peptide H-Phe-Tyr (tBu) -Lys (iPr, Boc) -D-Arg (Pbf) -2Nal-Gly-D-Glu (OPis) -Lys (iPr, Boc) -Lys (mono-amide-DOTA- tris (t-Bu ester)) - in the synthesis of NH 2, an Fmoc-Cys (Trt) -OH in step 1 Fmoc-L-Lys-mono -amide-DOTA-tris ( It was prepared in the same manner as in Example 1-1, except that t-Bu ester) (Macrocyclis) was used instead.
  • FPe020 was prepared in the same manner as in Example 1-1, except that Maleimido-mono-amide-DOTA (Macrocyclis) was replaced with Maleimide-NODA-GA (CheMatech) in Scheme 3. FPe020 was obtained with a purity of 99.23% (HPLC).
  • MALDI TOF-MS microflex; Bruker ) m / z calculated for C 86 H 124 N 20 O 20 S, 1788.90; found, 1789.581 (M + H) +.
  • Fmoc-Ala-TrtA-PEG Resin N- ⁇ - (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -L-alaninetritylcarboxamide methyl polyethylene glycol resin
  • Watanabe Chemical Fmoc-Ala-TrtA-PEG Resin
  • Stepwise chain synthesis started from the C-terminus of the linear peptide and was completed in eight steps.
  • step 1 3 equivalents of Fmoc-Lys (iPr, Boc) -OH were activated using HATU / HOAt / DIEA and bound to Ala-resin deprotected using 20% piperidine.
  • step 2 3 equivalents of Fmoc-D-Glu (OAll) -OH were activated using HATU / HOAt / DIEA and bound to the peptide resin from step 1 which was deprotected using 20% piperidine. Properly performed until the Fmoc-Phe-OH coupling in step 8, and Fmoc was deprotected using 20% piperidine.
  • the resulting peptide was activated with the D-Glu deprotected carboxyl group portion by DIPCDI / HOAt / NMP, and the Phe ⁇ -Cyclized to amino group.
  • the cyclized peptide was treated with HFIP / CH 2 Cl 2 to cleave from the resin. The solvent was removed to obtain a cyclic peptide.
  • FPe022 was prepared by converting 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7-tris (t-butyl-acetate) -10- (aminoethylacetamide) to ⁇ 4- [5- (4-Aminophenyl) -2- (bis-tert-butoxycarbonylmethylamino) pentyl] -7-tert-butoxycarbo-nylmethyl- [1,4,7] triazonan-1-yl ⁇ acetic acid tert-butyl ester And prepared in the same manner as in Examples 1-8. FPe022 was obtained with a purity of 97.5% (HPLC). ESI-MS (Waters) m / z calculated for C 90 H 129 N 19 O 19, 1780.0; found 1780.2 (M) - ⁇ , 889.5 (M-2H) 2-.
  • FPe012 ( nat Ga), FPe012 ( nat Lu) and FPe012 ( nat Y) were prepared using FPe012 with 20 equivalents of nat GaCl 3 , nat LuCl 3 and nat YCl 3 .
  • the concentrations of FPe012, nat GaCl 3 , nat LuCl 3 and nat YCl 3 were 2.7 mmol / L, 54 mmol / L, 54 mmol / L and 54 mmol / L, respectively.
  • purification was performed by preparative HPLC using a reverse-phase C18 column. The mixture was eluted with a gradient of 0.1% TFA / acetonitrile aqueous solution while monitoring at 220 nm, and appropriate fractions were collected and freeze-dried. The final lyophilized product is a TFA salt.
  • FPe012 ( nat Ga), FPe012 ( nat Lu) and FPe012 ( nat Y) were obtained with 94.23%, 96.24% and 96.80% purity (HPLC), respectively.
  • Test Example 2 CXCR4 binding affinity 2-1 FPe012, its CXCR4 binding affinity of nat Ga, nat Lu and nat Y complexes FPe012, its nat Ga, nat Lu and nat Y complexes, and the IC 50 of other CXCR4 antagonists CXCR4 expressing CCRF-CEM cells (JCRB cell bank) and 125 I-SDF-1 ⁇ (PerkinElmer).
  • CCRF-CEM was performed using RPMI-1640 (Thermo Fisher Scientific) supplemented with 10% (v / v) FBS, 100 U / mL penicillin, and 100 ⁇ g / mL streptomycin in 95% air, 5% carbon dioxide.
  • the cells were cultured at 37 ° C. Passaging was performed twice a week.
  • the binding inhibition experiment was performed in a 96-well MultiScreen HTS FB plate (Merck) treated with 0.1% polyethyleneimine.
  • RPMI-1640 containing 1% BSA, 0.05% Tween 20 was used as the assay buffer. That is, contains CCRF-CEM (2.5 ⁇ 10 6 cells / mL), 125 I-SDF-1 ⁇ (5 kBq / mL), SDF-1 ⁇ (0.25 nmol / L, R & D Systems) and various concentrations of CXCR4 antagonist 200 ⁇ L of the reaction was incubated for 1 hour at room temperature.
  • FPe012 and FPe012 (nat Ga), FPe012 ( nat Lu) and FPe012 IC 50 of (nat Y) are equivalent, FPe012 the foil only PET diagnosis using 68 Ga, with 177 Lu and 90 Y It suggests that it can be used for RI internal therapy.
  • the performance of these FPe012 is different from pentixafor and pentixather, whose CXCR4 affinity changes depending on the metal.
  • Test Example 3 CXCR4 binding specificity A binding experiment was performed in the same manner as in Test Example 2-1. That is, 200 ⁇ L of a reaction solution containing CCRF-CEM (2.5 ⁇ 10 6 cells / mL) and various concentrations of FPe012 ( 67 Ga) was added at 37 ° C. for 1 hour in the absence of AMD3100 (0.1 mmol / L) or Incubated in the presence. After incubation, cells were washed three times with assay buffer and cell radioactivity was measured with a gamma counter.
  • Test Example 4 Biodistribution 4-1 Biodistribution of FPe012 ( 67 Ga)
  • the tumor-bearing model mouse was a mixture of CCRF-CEM (5 ⁇ 10 6 cells), which is an acute lymphoblastic leukemia model, and Matrigel, A 10-week-old female SCID mouse (CB-17 / Icr-scid / scid; CLEA Japan) was implanted subcutaneously in the hind paws. After an average of 3 weeks, they were used for the following tests.
  • FPe012 ( 67 Ga) was highly accumulated in tumor and liver (12% ID / g and 16% ID / g). In association with the physiological expression of CXCR4, accumulation in the spleen and thymus was also observed. Although relatively high hepatic accumulation is related to the physiological expression of CXCR4, the existence of other accumulation mechanisms is also suggested. However, hepatic accumulation of FPe012 (67 Ga) is a co-administration with AMD3100, compared to tumor accumulation was significantly suppressed. This finding may contribute to hepatic accumulation suppression FPe012 (67 Ga).
  • FPe019 ( 67 Ga) and FPe021 ( 67 Ga) highly accumulated in the tumor and liver. Hepatic accumulation of FPe019 ( 67 Ga) and FPe021 ( 67 Ga) was significantly suppressed by simultaneous administration with AMD3100 as compared with tumor accumulation. This finding may contribute to hepatic accumulation suppression FPe019 (67 Ga) and FPe021 (67 Ga).
  • PET Imaging A tumor-bearing mouse was prepared in the same manner as in Test Example 4-1. PET imaging experiments were performed by administering FPe012 ( 68 Ga) (2-4 MBq / 0.2 nmol / mouse) intravenously to mice implanted with CCRF-CEM in the presence and absence of AMD3100 (0.06 ⁇ mol / mouse). went. One hour after the administration, PET imaging was performed with an Inveon PET scanner (Siemens) for 15 minutes. After the reconstruction, the images were displayed by MIP (maximum intensity projection). Mice were imaged under isoflurane anesthesia. PET images are shown in FIG. 2 (arrows indicate tumors, A is a mouse not administered with AMD3100, B is a mouse co-administered with AMD3100).
  • FPe012 (68 Ga) was clearly delineate CCRF-CEM tumors. Furthermore, co-administration with AMD3100 reduced hepatic accumulation and improved the tumor targeting performance of FPe012 ( 68 Ga).
  • the complex of the compound of the present invention or a salt thereof with a metal has high accumulation in a CXCR4-expressing tumor, and is useful for treatment such as cancer diagnosis or therapy.

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Abstract

CXCR4が発現する腫瘍への集積性が高いCXCR4結合性化合物、ならびにこれを有効成分とする診断または治療などの処置剤の提供。　一般式（１）（式中の記号は、明細書に記載。）で表される化合物、その塩またはその金属との錯体。

Description

ＣＸＣＲ４結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体
　本発明は、CXCR4結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体に関する。
　CXCR4は高度に保存された7回膜貫通型Gタンパク結合受容体で、リガンドであるSDF-1（別名CXCL12）と結合する（非特許文献１）。腎癌、肺癌、脳腫瘍、前立腺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌及びメラノーマを含む23種類以上のヒト腫瘍で高発現し、腫瘍の成長、血管新生、転移及び治療抵抗性に関与していることから（非特許文献２）、CXCR4は腫瘍診断及び治療の標的として有望である（非特許文献３）。
　最近、NOTA-NFB（68Ga）（T140誘導体ペプチド）およびAMD3100（64Cu）(bicyclam誘導体；別名plerixafor)を含む、いくつかのRI標識CXCR4標的薬剤が臨床研究されており、その中でも、FC131 (cyclo[D-Tyr-Arg-Arg-2-Nal-Gly])誘導体であるpentixafor（68Ga）(cyclo(D-Tyr-D-[NMe]Orn-[AMBS-DOTA]-Arg-2-Nal-Gly)およびpentixather（177Luまたは90Y）（3-iodo-D-Tyr-pentixafor）は、良好な性能を示している。pentixafor（68Ga）を用いたPET診断は、多発性骨髄腫、白血病、副腎皮質癌、膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ増殖性疾患、神経内分泌腫瘍、MALTリンパ腫及び食道腺癌のCXCR4発現腫瘍を視覚化し、pentixather（177Lu又は90Y）を用いたRI内用療法は、進行性の多発性骨髄腫及び白血病に対し、良好な忍容性と抗腫瘍効果を発揮する。これらの研究は、RI標識CXCR4標的薬剤が潜在的な臨床的有用性を有していることを示している。
　RI標識CXCR4標的薬剤の中で、pentixafor（68Ga）は優れたCXCR4標的性能を有するため、特に期待されている（非特許文献４、５）。
　一方、CXCR4拮抗薬としては、ラクタム環化ペプチドLY2510924が知られている（特許文献１）。
特許第５３５８５６４号公報
キャンサー・メタスタシス・レビュー（Cancer Metastasis Rev.）、29巻、第709～722頁、2010年 アドヴァンスト・イン・キャンサー・リサーチ(Adv. Cancer Res.)、124巻、31～82頁、2014年 ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン(J. Nucl. Med.)、58巻、77S～82S頁、2017年 ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン(J. Nucl. Med.)、52巻、1803～1810頁、2011年 ケムメドケム(ChemMedChem)、6巻、1789～1791頁、2011年
　しかしながら、診断およびRI内用療法の両面においてなお、CXCR4標的薬剤はより腫瘍への集積性が高い性能を有することが望まれている。
　従って本発明の課題は、CXCR4が発現する腫瘍への集積性が高いCXCR4結合性化合物、ならびにこれを有効成分とする診断または治療などの処置剤を提供することにある。
　このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、下記の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体が、CXCR4が発現する癌の診断または治療などの処置剤として有用であることを見出した。また、本発明者らは、下記の一般式（１）で表わされる化合物またはその塩が、錯体を製造するための中間体として有用であることを見出した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔２１〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
　Ｃｈは、キレート基を示し；
　Ｘ１は、ＧｌｙまたはＡｌａを示し；
　Ｘ２は、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓ、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓ、もしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであるか、または存在せず、を示し；
　ｎは、０から５の整数を示し；
　ｎが１より大きい整数の場合は、Ｘ１は、同一または異なって、ＧｌｙまたはＡｌａである。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔２〕Ｃｈが、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔３〕Ｃｈが、一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
　Ｙ１は、Ｃ１－６アルキレン基を示し；
　Ｙ２は、カルボキシル基が置換していてもよいＣ１－６アルキレン基を示し；
　Ｙ３は、Ｃ１－６アルカントリイル基を示し；
　Ｙ４は、Ｃ１－６アルキレン基またはＣ３－８シクロアルキレン基を示し；
　Ｙ５は、Ｃ１－６アルキレン基を示し；
　２個のＲは、カルボキシメチル基または一緒になってＣ１－６アルキレン基を示し、
　ｐは、０または１を示し；
　ｑは、０または１を示し；
　Ｃｈが一般式（２）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓであり、一般式（２）はＣｙｓの側鎖を介してＣｙｓと結合し；
　Ｃｈが一般式（３）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓまたはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであり、一般式（３）はＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖を介してＬｙｓまたはＯｒｎと結合している。）
で表わされる基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔４〕Ｃｈが、一般式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（４ａ）または（５ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表わされる基である、〔３〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔５〕一般式（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）または（１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表わされる、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔６〕金属が、細胞傷害性放射性金属である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の錯体。
〔７〕細胞傷害性放射性金属が、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１６６Ｈｏ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃからなる群から選択される金属である〔６〕に記載の錯体。
〔８〕〔６〕または〔７〕に記載の錯体を含有する医薬組成物。
〔９〕医薬組成物が、CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置剤である〔８〕に記載の医薬組成物。
〔10〕金属が、細胞非傷害性放射性金属である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の錯体。
〔11〕細胞非傷害性放射性金属が、１８Ｆアルミニウム錯体、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａおよび８９Ｚｒからなる群から選択される金属である〔１０〕に記載の錯体。
〔12〕〔１０〕または〔１１〕に記載の錯体を含有する医薬組成物。
〔13〕医薬組成物が、CXCR4が関与する疾患の診断の処置剤である〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔14〕〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩と金属との錯体より低いCXCR4親和性を有するCXCR4拮抗剤と併用するために用いられる、〔９〕または〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔15〕〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有し、金属を加えることにより診断または治療の処置剤を調製するキット。
〔16〕CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置に使用するための、〔６〕または〔７〕に記載の錯体。
〔17〕CXCR4が関与する腫瘍の診断の処置に使用するための、〔１０〕または〔１１〕に記載の錯体。
〔18〕CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置剤を製造するための、〔６〕または〔７〕に記載の錯体の使用。
〔19〕CXCR4が関与する腫瘍の診断の処置剤を製造するための、〔１０〕または〔１１〕に記載の錯体の使用。
〔20〕〔６〕または〔７〕に記載の錯体を投与することを特徴とする、CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置方法。
〔21〕〔１０〕または〔１１〕に記載の錯体を投与することを特徴とする、CXCR4が関与する腫瘍の診断の処置方法。
　本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、CXCR4を発現する腫瘍への集積性が高く、癌の診断または治療などの処置に有用である。また、本発明の一般式（１）で表わされる化合物またはその塩は、前記錯体を製造するための中間体として有用である。
CCRF-CEM細胞へのFPe012(67Ga)の結合特異性を確認した結果を示す。 CCRF-CEM腫瘍移植マウスにおけるFPe012(68Ga)によるPET画像化を確認した結果を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、特に断らないかぎり、各用語は、次の意味を有する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－４アルキレン基を意味する。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキレン基とは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン基を意味する。
　Ｃ１－４アルカントリイル基とは、メタントリイル、エタントリイル、プロパントリイルおよびブタントリイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－４アルカントリイル基を意味する。
　Ｃ１－６アルカントリイル基とは、メタントリイル、エタントリイル、プロパントリイル、ブタントリイル、ペンタントリイルおよびヘキサントリイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルカントリイル基を意味する。
　キレート基とは、金属がキレート結合し得る有機基を意味する。具体的には、アルキレンジアミン構造、ビピリジン構造、アルキレンジアミン四酢酸構造、フェナントロリン構造、ポルフィリン構造、クラウンエーテル構造、ポリアザマクロサイクリック構造またはポリアミノポリカルボン酸構造を有する基が挙げられる。
　ポリアザマクロサイクリック構造とは、３～５個の窒素原子間を窒素原子と同数のＣ１－６アルキレン基で連結した環状の基本骨格を有する構造を意味し、たとえば、Ｃｙｃｌｅｎ、Ｃｙｃｌａｍ、Ｂｒｉｄｇｅｄ－Ｃｙｃｌａｍ、ＥＴ－Ｃｙｃｌａｍまたはｄｉａｍｓａｒが挙げられる。
　ポリアミノポリカルボン酸構造とは、３～５個の窒素原子間を窒素原子と同数のＣ１－６アルキレン基で連結して閉鎖を構成し、該窒素原子のうち少なくとも２個の窒素原子に少なくとも１つのカルボキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基がそれぞれ結合している基本骨格を有する構造、または、２～４個の窒素原子間を窒素原子数より１つ少ないＣ１－６アルキレン基および／またはＣ３－８シクロアルキレン基で連結して開鎖を構成し、該窒素原子のうち少なくとも２個の窒素原子に少なくとも１つのカルボキシル基で置換されたＣ１－６アルキル基がそれぞれ結合している基本骨格を有する構造を意味し、たとえば、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＣＢ－ＤＯ２Ａ、ＴＥＴＡ、ＴＥ３Ａ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ－ＴＥ２Ａ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＢＣＮＯＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、１Ｂ４Ｍ－ＤＴＰＡまたはＣＨＸ－ＤＴＰＡが挙げられる。
　キレート基として、ポリアザマクロサイクリック構造またはポリアミノポリカルボン酸構造を有する基は、複数の窒素原子またはさらにカルボキシル基で金属に配位結合して錯体を形成し、配位に関与しないカルボキシル基またはその基本骨格上に導入した側鎖を介して金属とペプチドとを連結する。このような側鎖としては、簡易にペプチドと結合できるものがよく、無水物基、ブロモアセトアミド基、ヨードアセトアミド基、イソチオシアナト基、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド基、または、マレイミド基などの活性基を有する基が知られている（Advanced Drug Delivery Reviews、60巻、1347～1370頁、2008年）。
　一般式（１）で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　処置とは、各種疾患に対する診断、予防または治療などを意味する。
　診断とは、対象となる疾患であることまたは対象となる疾患の状態の判断などを意味する。
　予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
　治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
　処置剤とは、処置の目的で供せられる物質または組成物を意味する。
　本発明の化合物は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｃｈ、Ｘ１、Ｘ２、ｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される。
　Ｘ１は、ＧｌｙまたはＡｌａである。
　Ｘ１のアミノ酸は、Ｌ体でもＤ体でもよい。
　Ｘ２は、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓ、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓもしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであるか、または存在しない。
　Ｘ２としては、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓもしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓであるか、または存在せず、が好ましい。
　Ｘ２のアミノ酸は、Ｌ体でもＤ体でもよい。
　ｎは、０～５の整数である。
　ｎが１より大きい整数の場合、Ｘ１は、同一または異なって、ＧｌｙまたはＡｌａである。
　Ｃｈは、キレート基である。
　Ｃｈのキレート基としては、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基が好ましく、一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、ｐおよびｑは、前記と同様の意味を有する。）で表される基がより好ましく、式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（４ａ）または（５ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される基がさらに好ましい。
　Ｃｈが一般式（２）、（２ａ）または（２ｂ）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓであり、一般式（２）、（２ａ）または（２ｂ）はＣｙｓの側鎖を介してＣｙｓと結合する。
　Ｃｈが一般式（３）または（３ａ）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓまたはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであり、一般式（３）または（３ａ）はＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖を介してＬｙｓまたはＯｒｎと結合する。
　Ｙ１は、Ｃ１－６アルキレン基である。
Ｙ１としては、Ｃ１－４アルキレン基が好ましく、エチレン基、プロピレン基がより好ましく、エチレン基がさらに好ましい。
　Ｙ２は、カルボキシル基が置換していてもよいＣ１－６アルキレン基である。
　Ｙ２としては、カルボキシル基が置換していてもよいＣ１－４アルキレン基が好ましく、カルボキシル基置換Ｃ１－４アルキレン基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基がより好ましく、メチレン基または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）－基（式中、右側の結合手が、Ｎに結合する。）がさらに好ましい。
　Ｙ３は、Ｃ１－６アルカントリイル基である。
　Ｙ３としては、Ｃ１－４アルカントリイル基が好ましく、エタントリイル基、プロパントリイル基がより好ましく、エタントリイル基がさらに好ましい。
　Ｙ４は、Ｃ１－６アルキレン基またはＣ３－８シクロアルキレン基である。
　Ｙ４としては、Ｃ１－４アルキレン基またはＣ３－８シクロアルキレン基が好ましく、エチレン基、プロパン－１，２－ジイル基またはシクロヘキシレン基がより好ましい。
　Ｙ５は、Ｃ１－６アルキレン基である。
　Ｙ５としては、Ｃ１－４アルキレン基が好ましく、メチレン基またはプロピレン基がより好ましい。
　ｐは、０または１である。
　ｐとしては１が好ましい。
　ｑは、０または１である。
　２個のＲは、カルボキシメチル基または一緒になってＣ１－６アルキレン基である。
　ｑが０の場合、２個のＲとしては、カルボキシメチル基が好ましい。
　ｑが１の場合、２個のＲとしては、一緒になってＣ１－６アルキレン基が好ましく、Ｃ１－４アルキレン基がより好ましく、エチレン基がさらに好ましく、Ｙ４としては、エチレン基がさらに好ましい。
　本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩において、好ましい化合物またはその塩は、実施例に記載の化合物またはその塩である。
　次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の製造法について説明する。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
製造法１
　一般式（１）で表わされる化合物は、ペプチドのＣ末端であるアミノ酸Ｘ２、Ｘ１またはＬｙｓ（ｉＰｒ）とＣｈの活性基とを反応させて共有結合により連結することで製造することができる。
（１－１）
　Ｃ末端がＬｙｓ（ｉＰｒ）、Ｘ１またはＸ２であるペプチドは、固相におけるペプチド連鎖構築および環化、またはレジン上もしくは溶液中での他の修飾を用いて、固相合成もしくは液相合成、または両者の組み合わせによって合成できる。このような方法は当業者に周知であり、Ｘ２がＣｙｓ、ＬｙｓまたはＯｒｎの場合は、Ｃ末端をカルボキサミド基とすることもできる。
（１－２）
　Ｃｈは、２官能性キレートとして知られている化合物を用い、たとえば、無水物基、ブロモアセトアミド基、ヨードアセトアミド基、イソチオシアナト基、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド基、マレイミド基などの活性基を有する基によってＸ２と共有結合を形成してもよいし（Advanced Drug Delivery Reviews、60巻、1347～1370頁、2008年）、また、ＣｈとＬｙｓ（ｉＰｒ）、Ｘ１またはＸ２とを、縮合剤の存在下に共有結合を形成してもよい（Bioconjugate Chemistry、3巻、2～13頁、1992年、Chemical Reviews、97巻、2243～2266頁、1997年）。
製造法２
　一般式（１）で表わされる化合物は、アミノ酸Ｘ２の側鎖を介してＣｈと共有結合したＸ２－ＣｈをペプチドのＣ末端として、製造法１の（１－１）に準じた方法によって合成できる。
　このようなＸ２－Ｃｈとして、たとえば、Ｌｙｓの側鎖にＣｈが導入されＮ末端をＦｍｏｃ化した試薬などが知られている。
　上記の製造法で得られる化合物は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。また、上記の製造法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
　上記の製造法で得られる化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、公知の反応に付すことによって、それらの保護基の一部又は全部を選択的に脱保護することができる。
　上記の製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、前述した一般式（１）で表される化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
　上記の製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、たとえば、次のようにして製造することができる。
　一般式（１）で表される化合物またはその塩および金属イオンを、緩衝液の存在下、混合することにより、錯体を製造することができる。
　この反応に使用される緩衝液としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸アンモニウム緩衝液が挙げられる。
　緩衝液のｐＨ範囲は、３～６が好ましい。
　反応温度および反応時間は、一般式（１）で表される化合物またはその塩と放射性金属との組み合わせによって異なるが、0～150℃、5～60分であればよい。
　上記の製造法で得られる錯体は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。
　金属が放射性金属である場合にも、上記製造法に準じて錯体を製造することができるが、放射性金属が放射線を放出することおよび放射性金属が微量であることを考慮して以下の点に留意する必要がある。
　不必要な反応時間の延長は、放射線による化合物の分解を引き起こす可能性があり、好ましくない。通常、80％を超える放射化学収率で標識化合物を得ることができるが、より高い純度が必要である場合には、分取液体クロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、透析、固相抽出および／または限外ろ過などの方法によって精製することができる。
　また、フッ化物と金属との結合体であるフッ化金属錯体を金属とみなし、一般式（１）で表わされる化合物またはその塩と反応させて錯体を製造することもできる。この反応は、たとえば、特許第5388355号公報に記載の方法により行うことができる。
　放射線による分解を抑制するために、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα－チオグリセロールなどの添加物を添加することが好ましい。
　本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、CXCR4を発現する腫瘍への集積性が高く、CXCR4が関与する腫瘍の診断または治療などの処置剤として有用である。
　本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩を診断または治療などの処置剤として用いる場合、金属錯体として用いることが好ましい。そのような金属錯体としては、用途毎に以下のものが挙げられる。
　核磁気共鳴診断などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、常磁性を示す金属イオン（たとえば、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｎｉ、Ｖ、Ａｕ、Ｆｅ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ばれる金属の常磁性イオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
　Ｘ線診断などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、Ｘ線を吸収する金属イオン（たとえば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｏｓ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒからなる群より選ばれる金属のイオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
　放射性診断または治療などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、放射性金属の金属イオン（たとえば、１８Ｆアルミニウム錯体、１８Ｆガリウム錯体、１８Ｆインジウム錯体、１８Ｆタリウム錯体、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６０Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、７２Ｓｅ、７３Ｓｅ、７５Ｓｅ、７６Ａｓ、８２Ｒｂ、８２Ｓｒ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９５Ｔｃ、９９ｍＴｃ、１０３Ｒｕ、１０３Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１１１Ａｇ、１１３ｍＩｎ、１４０Ｌａ、１４９Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６５Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９２Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｈｇ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１７Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃおよび２２７Ｔｈなどからなる群より選ばれる放射性金属の金属イオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。
　前記の放射性金属としては、治療などの処置剤として用いる場合には、細胞傷害性放射性金属が好ましく、診断などの処置剤として用いる場合には、細胞非傷害性放射性金属が好ましい。
　診断などの処置剤に用いる細胞非傷害性放射性金属としては、たとえば、ガンマ線放出核種またはポジトロン放出核種（たとえば、１８Ｆアルミニウム錯体、１８Ｆガリウム錯体、１８Ｆインジウム錯体、１８Ｆタリウム錯体、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、２０１Ｔｌ、５１Ｃｒ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６０Ｃｏ、８２Ｓｒ、８５Ｓｒ、１９７Ｈｇ、４４Ｓｃ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕまたは８９Ｚｒ）が挙げられる。１８Ｆアルミニウム錯体、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕまたは８９Ｚｒが、半減期、放射線エネルギーおよび標識反応の容易さなどの観点から好ましい。
　治療などの処置剤に用いる細胞傷害性放射性金属としては、たとえば、アルファ線放出核種またはベータ線放出核種が挙げられる。
　具体的には、９０Ｙ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５９Ｆｅ、８９Ｓｒ、１９８Ａｕ、２０３Ｈｇ、２１２Ｐｂ、１６５Ｄｙ、１０３Ｒｕ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、２１２Ｂｉ、１６６Ｈｏ、１６５Ｅｒ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃまたは２２７Ｔｈなどが挙げられる。
　これらの放射性金属の中でも、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃが、半減期、放射線エネルギー、標識反応の容易さおよび錯体の安定性などの観点から好ましい。
　本発明の診断または治療などの処置剤は、一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体を含有する既標識製剤として提供する方法と、一般式（１）で表される化合物またはその塩を含有するキット製剤として提供する方法があるが、いずれの方法でもよい。
　既標識製剤として提供する場合には、標識済みの錯体を含有する診断または治療などの処置剤をそのまま投与に用いることができる。
　キット製剤として提供する場合には、臨床現場において所望の放射性金属で標識を行ってから投与に用いることができる。
　キット製剤は、水溶液剤または凍結乾燥製剤として提供される。キット製剤を用いると、臨床現場に常備されるジェネレーターから得られる放射性金属またはキット製剤とは別に、もしくはセットで医薬メーカーから提供される放射性金属を加えて反応させるだけで、特別な精製工程を経ることなく反応液をそのまま投与液として用事調製することができる。
　本発明の診断または治療などの処置剤は、一般式（１）で表わされる化合物またはその塩と金属との錯体より低いCXCR4親和性を有するCXCR4拮抗剤と併用してもよい。CXCR4拮抗剤としては、AMD3100が挙げられる。本発明の処置剤とCXCR4拮抗剤との併用により、診断時には望ましくないバックグラウンドとなりえ治療時には副作用を引き起こす要因となりうる肝集積を低減することができる。
　本発明の診断または治療などの処置剤の対象疾患としては、ヒトを含む哺乳類のCXCR4が発現する癌が挙げられる。
　癌の種類は、特に限定されない。たとえば、大腸癌（直腸癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌など）、食道癌、頭頚部癌（口腔癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌など）、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺動脈乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿管癌、皮膚癌、メラノーマ、脳腫瘍、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢神経外胚葉性腫瘍、悪性黒色腫、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫など）などのリンパ増殖性疾患、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病など）、肝細胞癌、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、気管支癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌など）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌腫瘍および形質細胞腫などが挙げられる。
　本発明の診断または治療などの処置剤は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、白血病、悪性リンパ腫などのリンパ増殖性疾患、副腎皮質癌、神経内分泌腫瘍、頭頚部癌、大腸癌、乳癌、肺癌、膠芽腫、悪性黒色腫、膵臓癌、食道癌または前立腺癌のために使用することが好ましい。
　本発明の治療などの処置剤は、その有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することによって癌を抑制するのに使用することができる。抗癌剤として使用する場合、たとえば、癌の発生、または転移・着床、再発を防止するという予防的作用、ならびに癌細胞の増殖を抑制したり、癌を縮小することによって癌の進行を阻止したり、症状を改善させるという治療的作用の両方を含む最も広い意味を有し、いかなる場合においても限定的に解釈されるものではない。
　本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体を医薬として用いる場合、通常、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。
　添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤、安定剤および可塑剤が挙げられる。
　賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
　崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
　結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
　滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
　矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
　着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
　着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
　界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
　安定剤としては、たとえば、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα－チオグリセロールが挙げられる。
　可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
　これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
　配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
　これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与することができる。
　放射性金属を使用する場合、その種類は、アルファ線放出核種、ベータ線放出核種、ガンマ線放出核種、ポジトロン放出核種などを挙げることができるが、治療などの処置剤として好ましくはベータ線放出核種（即ち、β線を放出する核種）またはアルファ線放出核種（即ち、α線を放出する核種）である。
　本発明の診断などの処置剤は、CXCR4発現のイメージングに使用することができる。体内にCXCR4を発現する腫瘍が存在するとき、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は腫瘍に集積し、シングルフォトン断層撮像装置（SPECT）、ポジトロン断層撮像装置（PET）、シンチカメラ等の機器を用いて放射線を検出することにより腫瘍を撮像することができる。治療の前に診断薬を投与し、CXCR4の発現の確認または正常組織への異常集積の有無の確認をすることで治療薬適用の判断をしたり、腫瘍をイメージングして高い集積があるほど治療薬の効果が高いと予測することができる。
　また、治療効果の判定に用いることもできる。本発明の治療薬のみならず、いずれかの治療を受けた患者に対し、本発明の診断薬を投与し腫瘍をイメージングし、経時的な集積性の変化を観察することにより、腫瘍が経時的に縮小しているか、増大しているかを把握することができる。
　本発明の治療などの処置剤の投与量は、患者の年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なるが、一般に、医薬組成物の投与量としては、例えば、一回の投与について体重1kgあたり0.0000001mgから100mgの範囲で選ぶことが可能であるが、これらの範囲に限定されるものではない。成人への一回の投与について、放射能量が18.5MBqから37000MBqとなるような量で投与することができる。
　本発明の診断などの処置剤の投与量も、患者の年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なるが、一般に、医薬組成物の投与量としては、例えば、一回の投与について体重1kgあたり0.0000001mgから100mgの範囲で選ぶことが可能であるが、これらの範囲に限定されるものではない。成人への一回の投与について、放射能量が111ＭＢｑから740ＭＢｑとなるような量で投与することができる。
　次に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
　ラジオTLCは、TLC silica gel 60 RP-18 F254s(Merck)と2 mol/L酢酸アンモニウム溶液／アセトン混液（1：1）を用いて行った。薄層板はGITA Star gamma-TLC scanner (Elysia-Raytest)で解析した。
　ラジオHPLCはAlliance 2695 HPLC system (Waters)とGABI Star gamma radio detector(Elysia-Raytest)を用いて行った。TSKgel ODS-80Ts QA(5μm, 4.6 × 250 mm) カラム(東ソー)を流量1 mL/minで利用した。移動相として0.1%TFA／アセトニトリルおよび0.1%TFA／水を、以下のグラジエントで使用した。0-20 min：0.1%TFA／アセトニトリル(20-40%)、20-21 min：0.1%TFA／アセトニトリル(40-100%)、21-30 min：0.1%TFA／アセトニトリル(100%)
　in vitro結合実験データ(試験例３)と体内分布結果（試験例４）は、Welch’s t-test又はstudentのt検定で統計解析した。p値は< 0.05に設定した。統計解析はEXSUS version 8.1 (CACクロア)を用いて行った。
実施例１　CXCR4結合性化合物の合成
１－１　FPe012の合成
　ペプチドH-Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr, Boc)-D-Arg(Pbf)-2Nal-Gly-D-Glu(OPis)-Lys(iPr, Boc)-Cys(Trt)-NH2は、ペプチド合成機（Biotage Syro-II）を用い、スキーム１に従いFmocペプチド固相合成法（標準のHBTU／HOBt／DIEAプロトコール）にて合成した。固相担体は、C末端アミド用のリンクアミドレジン（4-(2’,4’-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシレジン）（Merck）を使用した。ステップ式連鎖合成は、直鎖ペプチドのC末端から開始し、9つのステップで完了した。ステップ1において、4当量のFmoc-Cys(Trt)-OHをHBTU／HOBt／DIEAを用いて活性化し、20%ピペリジンを用いて脱保護したリンクアミドレジンに結合させた。ステップ2において、4当量のFmoc-Lys(iPr, Boc)-OHをHBTU／HOBt／DIEAを用いて活性化し、20%ピペリジンを用いて脱保護したステップ1由来のペプチドレジンに結合させた。ステップ9のFmoc-Phe-OH結合まで適切に実施し、20%ピペリジンを用いてFmocを脱保護した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　得られたペプチドは、スキーム２に従って、1%TFAを用いてOPis保護基を除去後、D-Gluの脱保護されたカルボキシル基部分をHBTU／HOAt／DIEAで活性化し、Pheのα-アミノ基に対して環化した。環化したペプチドをTFAで処理し、側鎖の脱保護及びリンクアミノレジンからの切断を行った。溶媒を除去後、環化したペプチドを少量の50%酢酸水溶液に溶解し、逆相C18カラムを用いた分取HPLCにて精製した。220nmでモニターしながら0.1%TFA／アセトニトリル水溶液のグラジエントで溶出した。適切な画分を集めて凍結乾燥し、環状ペプチドを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　得られた環状ペプチドは、スキーム３に従って50 mmol/Lリン酸緩衝液（1 mmol/L EDTA添加）（pH7.5）に溶解し、1当量のMaleimido-mono-amide-DOTA（Macrocyclis）をDMSOに溶解して混ぜ、室温で1～2時間反応させることで縮合した。この反応液を、逆相C18カラムを用いた分取HPLCにて精製した。220nmでモニターしながら0.1%TFA／アセトニトリル水溶液のグラジエントで溶出し、適切な画分を集めて凍結乾燥した。最終的な凍結乾燥生成物はTFA塩である。FPe012は、純度98.48%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C87H127N21O20S, 1817.93; found, 1818.435 (M+H)+。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
１－２　FPe014の合成
　FPe014は、ペプチドH-Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr, Boc)-D-Arg(Pbf)-2Nal-Gly-D-Glu(OPis)-Lys(iPr, Boc)-D-Cys(Trt)-NH2の合成において、ステップ1におけるFmoc-Cys(Trt)-OHをFmoc-D-Cys(Trt)-OHに置き換えた以外は、実施例１－１と同様に調製した。FPe014は、純度96.09%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C87H127N21O20S, 1817.93; found, 1818.683 (M+H)+。
１－３　FPe016の合成
　FPe016は、ペプチドH-Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr, Boc)-D-Arg(Pbf)-2Nal-Gly-D-Glu(OPis)-Lys(iPr, Boc)-Gly-Cys(Trt)-NH2の合成において、ステップ1終了後ステップ2実施前にステップ1と同様の方法でFmoc-Gly-OHを結合させた以外は、実施例１－１と同様に調製した。FPe016は、純度95.26%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C89H130N22O21S, 1874.95; found, 1875.719 (M+H)+。
１－４　FPe017の合成
　FPe017は、ペプチドH-Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr, Boc)-D-Arg(Pbf)-2Nal-Gly-D-Glu(OPis)-Lys(iPr, Boc)-Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-NH2の合成において、ステップ1終了後ステップ2実施前にステップ1と同様の方法でFmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH及びFmoc-Gly-OHを順次結合させた以外は、実施例１－１と同様に調製した。FPe017は、純度99.64%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C93H136N24O23S, 1988.99; found, 1990.979 (M+H)+。
１－５　FPe018の合成
　FPe018は、ペプチドH-Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr, Boc)-D-Arg(Pbf)-2Nal-Gly-D-Glu(OPis)-Lys(iPr, Boc)-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys(Trt)-NH2の合成において、ステップ1終了後ステップ2実施前にステップ1と同様の方法でFmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH及びFmoc-Gly-(Dmb)Gly-OHを順次結合させた以外は、実施例１－１と同様に調製した。FPe018は、純度97.69%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C97H142N26O25S, 2103.04; found, 2104.295 (M+H)+。
１－６　FPe019の合成
　FPe019は、ペプチドH-Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr, Boc)-D-Arg(Pbf)-2Nal-Gly-D-Glu(OPis)-Lys(iPr, Boc)-Lys(mono-amide-DOTA-tris(t-Bu ester))-NH2の合成において、ステップ1におけるFmoc-Cys(Trt)-OHをFmoc-L-Lys-mono-amide-DOTA-tris(t-Bu ester)（Macrocyclis）に置き換えた以外は、実施例１－１と同様に調製した。ただし、Maleimido-mono-amide-DOTAとの縮合は不要なため、スキーム3の操作を行わなかった。FPe019は、純度97.83%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C84H126N20O18, 1702.96; found, 1704.321 (M+H)+。
１－７　FPe020の合成
　FPe020は、スキーム3において、Maleimido-mono-amide-DOTA（Macrocyclis）をMaleimide-NODA-GA（CheMatech）に置き換えた以外は、実施例１－１と同様に調製した。FPe020は、純度99.23%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C86H124N20O20S, 1788.90; found, 1789.581 (M+H)+。
１－８　FPe021の合成
　ペプチドH-Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr, Boc)-D-Arg(Pbf)-2Nal-Gly-D-Glu(OAll)-Lys(iPr, Boc)-Ala-OHは、スキーム４に従いFmocペプチド固相合成法（標準のHATU／HOAt／DIEAプロトコール）にて手動で合成した。固相担体は、Fmoc-Ala-TrtA-PEG Resin（N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-アラニントリチルカルボキサミドメチルポリエチレングリコールレジン）（渡辺化学）を使用した。ステップ式連鎖合成は、直鎖ペプチドのC末端から開始し、8つのステップで完了した。ステップ1において、3当量のFmoc-Lys(iPr, Boc)-OHをHATU／HOAt／DIEAを用いて活性化し、20%ピペリジンを用いて脱保護したAla-レジンに結合させた。ステップ2において、3当量のFmoc-D-Glu(OAll)-OHをHATU／HOAt／DIEAを用いて活性化し、20%ピペリジンを用いて脱保護したステップ1由来のペプチドレジンに結合させた。ステップ8のFmoc-Phe-OH結合まで適切に実施し、20%ピペリジンを用いてFmocを脱保護した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　得られたペプチドは、スキーム５に従って、Pd(PPh3)4を用いてOAll保護基を除去後、D-Gluの脱保護されたカルボキシル基部分をDIPCDI／HOAt／NMPで活性化し、Pheのα-アミノ基に対して環化した。環化したペプチドをHFIP／CH2Cl2で処理し、レジンからの切断を行った。溶媒を除去し、環状ペプチドを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　スキーム６に従って，環状ペプチド（1.0当量）、HATU（1.5当量），HOAt（1.5当量），DIEA（3当量）， 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7-tris(t-butyl-acetate)-10-(aminoethylacetamide) （1.5当量）をCH2Cl2に溶解して混ぜ、室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、前駆体を得た。この前駆体にTFA／TIPS／H2O ＝ 95：2.5 : 2.5の溶液を加え，室温で2時間撹拌し，溶媒を留去した。得られた残留物を、逆相C18カラムを用いた分取HPLCにて精製した。220nmでモニターしながら0.1%ギ酸／アセトニトリル水溶液のグラジエントで溶出し、適切な画分を集めて凍結乾燥した。最終的な凍結乾燥生成物はギ酸塩である。FPe021は、純度100%（HPLC）で得られた。ESI-MS（Waters） m/z calculated for C83H124N20O18, 1688.9; found 1688.5 (M)－・, 844.0 (M-2H)2－。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
１－９　FPe022の合成
　FPe022は、スキーム６において、1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7-tris(t-butyl-acetate)-10-(aminoethylacetamide)を{4-[5-(4-Aminophenyl)-2-(bis-tert-butoxycarbonylmethylamino) pentyl]-7-tert-butoxycarbo-nylmethyl-[1,4,7]triazonan-1-yl} acetic acid tert-butyl esterに置き換えた以外は、実施例１－８と同様に調製した。FPe022は、純度97.5%（HPLC）で得られた。ESI-MS（Waters） m/z calculated for C90H129N19O19, 1780.0; found 1780.2 (M)－・, 889.5 (M-2H)2－。
実施例２　非放射性金属錯体の合成
２－１　FPe012(natGa/natLu/natY)の合成
　FPe012(natGa)、FPe012(natLu)及びFPe012(natY)は、FPe012に20倍当量のnatGaCl3、natLuCl3及びnatYCl3を用いて調製した。
　FPe012とnatGaCl3 (三津和化学薬品)、natLuCl3 (Strem Chemicals)またはnatYCl3 (富士フイルム和光純薬)を0.5 mol/L酢酸ナトリウム（pH5）に溶解し、最終的にpHを4-5とした。FPe012、natGaCl3、natLuCl3及びnatYCl3の濃度は、それぞれ2.7mmol/L、54mmol/L、54mmol/L及び54mmol/Lとした。45℃で30分間処理後、逆相C18カラムを用いた分取HPLCにて精製した。220 nmでモニターしながら0.1%TFA／アセトニトリル水溶液のグラジエントで溶出し、適切な画分を集めて凍結乾燥した。最終的な凍結乾燥生成物はTFA塩である。FPe012(natGa)、FPe012(natLu)およびFPe012(natY)は、それぞれ純度94.23%、96.24%及び96.80%（HPLC）で得られた。
　FPe012(natGa)の分析データ：ESI-MS (LCMS-2010EV; 島津製作所) m/z calculated for C87H125GaN21O20S, 1884.84; found, 943 (M+2H)2+.
　FPe012(natLu)の分析データ：ESI-MS m/z calculated for C87H124LuN21O20S, 1989.85; found 996 (M+2H)2+.
　FPe012(natY)の分析データ：ESI-MS m/z calculated for C87H124N21O20SY, 1903.81; found 953 (M+2H)2+.
実施例３　放射性金属錯体の合成
３－１　FPe012(67Ga)の合成
　塩化ガリウム（67Ga）(富士フイルム富山化学)を、0.5 mol/L酢酸ナトリウムに溶解したFPe012溶液に加え、最終的にpHを5とした。塩化ガリウム（67Ga）及びFPe012の濃度は、それぞれ0.3GBq/mL及び0.1mmol/Lとした。この混合液を95℃で10分間インキュベーションした。FPe012(67Ga)をSep-Pak C18 Vac cartridge (Waters)に吸着させ、水で洗浄後、0.1%TFA／アセトニトリルで溶出した。溶媒を除去後、FPe012(67Ga)を50%エタノールに再溶解した。放射化学的純度はラジオTLC及びラジオHPLCで測定した。放射化学的純度はラジオTLCで96%以上、ラジオHPLCで97%以上を示した。
３－２　FPe012(68Ga)の合成
　68Ge/68Gaジェネレーター(ITG Isotope Technologies Garching)の溶出液を、1 mol/L酢酸ナトリウムに溶解したFPe012溶液に加え、最終的にpHを5とした。68Ge/68Gaジェネレーター溶出液及びFPe012の濃度は、それぞれ0.2～0.3GBq/mL及び0.01mmol/Lとした。この混合液を95℃で10分間インキュベーションし、放射化学的純度をラジオTLC及びラジオHPLCで測定した。放射化学的純度はラジオTLCで98%以上、ラジオHPLCで95%以上を示した。
３－３　FPe019(67Ga)の合成
　FPe019(67Ga)は、FPe012をFPe019に置き換えた以外は、実施例３－１と同様に調製した。FPe019(67Ga)の放射化学的純度はラジオTLCで98%、ラジオHPLCで97%を示した。
３－４　FPe021(67Ga)の合成
　FPe021(67Ga)は、FPe012をFPe021に置き換えた以外は、実施例３－１と同様に調製した。FPe021(67Ga)の放射化学的純度はラジオTLCで98%、ラジオHPLCで94%を示した。
試験例１　親油性(logPow)
　FPe012(67Ga)(168kBq, 56.8pmol)を溶解した1-オクタノール0.5mLに、PBS(pH=7.4)0.5mLを加えた。この混合液を撹拌し、室温で5分間転倒混和した。13,000×gで5分間遠心後、水相と有機相の放射能濃度を2480 WIZERD2 automatic gamma counter(PerkinElmer)で測定し、logPowを計算した。
　FPe012(67Ga)のlogPowは、-3.23±0.05(平均±標準偏差, n=3)を示した。logPowが-2.90±0.08と報告されている対照薬剤であるpentixafor(68Ga)と比較し(J. Nucl. Med.、52巻、1803～1810頁、2011年)、FPe012(67Ga)は高い親水性を示す。
試験例２　CXCR4結合親和性
２－１　FPe012、そのnatGa、natLu及びnatY錯体のCXCR4結合親和性
　FPe012、そのnatGa、natLu及びnatY錯体、並びにその他のCXCR4拮抗薬のIC50は、CXCR4が発現しているCCRF-CEM細胞（JCRB細胞バンク）と125I-SDF-1α(PerkinElmer)の結合に対する阻害作用より測定した。
　CCRF-CEMは、10% (v/v)FBS、100 U/mLペニシリン、100 μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI-1640 (Thermo Fisher Scientific)を用いて、95％空気、5%二酸化炭素中、37℃で培養した。継代は週2回行った。
　結合阻害実験は、0.1%ポリエチレンイミンで処理した96-well MultiScreen HTS FB plate (Merck)内で行った。1%BSA、0.05%Tween20を含むRPMI-1640をアッセイ緩衝液に使用した。つまり、CCRF-CEM (2.5 × 106 cells/mL)、125I-SDF-1α (5 kBq/mL)、SDF-1α (0.25 nmol/L, R&D Systems)及び種々の濃度のCXCR4拮抗薬を含む200 μLの反応液を、室温で1時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を3回アッセイ緩衝液で洗浄し、細胞放射能をガンマカウンターで測定した。IC50はGraphPad Prism version 5.04 (GraphPad Software)を用いて計算した。IC50を表１に示す（値は平均値±標準偏差を示す（n=3））。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　強力なCXCR4拮抗薬として報告されているFC131、AMD3100、AMD3465 (monocyclam誘導体)およびBKT140 (T140誘導体ペプチド; 別名4F-benzoyl-TN14003)と比べ、FPe012のCXCR4親和性は向上している。FPe012のIC50はLY2510924と大きな差はなく、これはDOTA導入がCXCR4親和性に著しく影響していないことを示している。更に、FPe012とFPe012(natGa)、FPe012(natLu)およびFPe012(natY)のIC50は同等であり、FPe012は68Gaを用いたPET診断だけではく、177Luや90Yを用いたRI内用療法にも利用可能であることを示唆している。これらのFPe012の性能は、金属の違いによりCXCR4親和性が変化するpentixaforやpentixatherとは異なっている。
２－２　FPe014、FPe016～FPe022のCXCR4結合親和性
　FPe014、FPe016～FPe22及びその他のCXCR4拮抗薬のIC50を、試験例２－１と同様の方法にて測定した。IC50を表２に示す（値は平均値±標準偏差を示す（n=3））。　

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　FPe014及びFPe016～FPe022のIC50はFPe012と比べて著しい変化は観察されず、何れの化合物もCXCR4に対する高い結合親和性を示した。
試験例３　CXCR4結合特異性
　結合実験は試験例２－１と同様の方法で行った。つまり、CCRF-CEM (2.5 × 106 cells/mL)及び種々の濃度のFPe012(67Ga)を含む200 μLの反応液を、37℃で1時間、AMD3100(0.1 mmol/L)非存在下又は存在下でインキュベートした。インキュベート後、細胞を3回アッセイ緩衝液で洗浄し、細胞放射能をガンマカウンターで測定した。
　試験例３の結果を図１に示す（値は平均値±標準偏差（n=3）を示す。）
　AMD3100非添加と比較し、有意差が確認された（P < 0.05；Welch’s t-test）。FPe012(67Ga)は濃度依存的にCCRF-CEMへ結合し、高いCXCR4特異性を示した。
試験例４　体内分布
４－１　FPe012（67Ga）の体内分布
　担癌モデルマウスは、急性リンパ芽球性白血病モデルであるCCRF-CEM（5 × 106 cells）とマトリゲルの1：1混液を、10週齢雌性SCIDマウス(C.B-17/Icr-scid/scid; 日本クレア)の後ろ足皮下に移植して作製した。平均3週間後、以下の試験に用いた。
　AMD3100 (0.06 μmol/mouse)存在下及び非存在下で、FPe012（67Ga）またはpentixafor（67Ga） (0.6 MBq/0.2 nmol/マウス)をCCRF-CEM移植マウスの静脈内へ投与することで、体内分布実験を行った。投与4時間後、マウスを解剖した。臓器を摘出して質量を測定後、放射能をガンマカウンターで測定した。各臓器への分布量は%ID/gで表示した。試験例４－１の結果を表３に示す（値は平均±標準偏差（n=5）を示す。）。また、表４に示すとおり、FPe012（67Ga）の腫瘍集積は、pentixafor（67Ga）と比べ、有意に高値を示した（P < 0.05；studentのt検定）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　FPe012(67Ga)は腫瘍と肝臓に高集積した（12%ID/g and 16%ID/g）。CXCR4の生理的発現に関連して、脾臓及び胸腺への集積も観察された。相対的に高い肝集積はCXCR4の生理的発現に関連しているものの、それ以外の集積メカニズムの存在も示唆される。しかし、FPe012(67Ga)の肝集積はAMD3100との同時投与で、腫瘍集積と比べ、著しく抑制された。この知見は、FPe012(67Ga)の肝集積抑制に寄与する可能性がある。
４－２　FPe019（67Ga）及びFPe021（67Ga）の体内分布
　FPe019（67Ga）及びFPe021（67Ga）の体内分布試験を、試験例４－１と同様の方法にて行った。試験例４－２の結果を表５に示す（値は平均±標準偏差（n=3）を示す。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　FPe019(67Ga)及びFPe021(67Ga)は腫瘍と肝臓に高集積した。そして、FPe019(67Ga)及びFPe021(67Ga)の肝集積はAMD3100との同時投与で、腫瘍集積と比べ、著しく抑制された。この知見は、FPe019(67Ga)及びFPe021(67Ga)の肝集積抑制に寄与する可能性がある。
試験例５　PETイメージング
　担癌マウスは試験例４－１と同様の方法で作製した。AMD3100 (0.06 μmol/mouse)存在下及び非存在下で、FPe012(68Ga) (2-4 MBq/0.2 nmol/マウス)をCCRF-CEM移植マウスの静脈内へ投与することで、PETイメージング実験を行った。投与1時間後に、Inveon PET scanner (Siemens)で15分間PET撮像した。再構成後、画像はMIP（maximum intensity projection）で表示した。マウスは、イソフルラン麻酔下で撮像した。PET画像を図２に示す（矢印は腫瘍を示し、AはAMD3100非投与マウス、BはAMD3100同時投与マウスである。）。
　FPe012(68Ga)はCCRF-CEM腫瘍を明瞭に描出した。更に、AMD3100との同時投与で肝集積が減少し、FPe012(68Ga)の腫瘍標的性能が改善した。
　本発明の化合物またはその塩と金属との錯体は、CXCR4を発現する腫瘍への集積性が高く、癌の診断または治療などの処置に有用である。

Claims (21)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｃｈは、キレート基を示し；
    　Ｘ１は、ＧｌｙまたはＡｌａを示し；
    　Ｘ２は、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓ、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓ、もしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであるか、または存在せず、を示し；
    　ｎは、０から５の整数を示し；
    ｎが１より大きい整数の場合は、Ｘ１は、同一または異なって、ＧｌｙまたはＡｌａである。）
    で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
  2. 　Ｃｈが、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基である、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
  3. 　Ｃｈが、一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　Ｙ１は、Ｃ１－６アルキレン基を示し；
    　Ｙ２は、カルボキシル基が置換していてもよいＣ１－６アルキレン基を示し；
    　Ｙ３は、Ｃ１－６アルカントリイル基を示し；
    　Ｙ４は、Ｃ１－６アルキレン基またはＣ３－８シクロアルキレン基を示し；
    　Ｙ５は、Ｃ１－６アルキレン基を示し；
    　２個のＲは、カルボキシメチル基または一緒になってＣ１－６アルキレン基を示し、
    　ｐは、０または１を示し；
    　ｑは、０または１を示し；
    　Ｃｈが一般式（２）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓであり、一般式（２）はＣｙｓの側鎖を介してＣｙｓと結合し；
    　Ｃｈが一般式（３）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓまたはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであり、一般式（３）はＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖を介してＬｙｓまたはＯｒｎと結合している。）
    で表わされる基である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
  4. 　Ｃｈが、一般式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（４ａ）または（５ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表わされる基である、請求項３に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
  5. 　一般式（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）または（１５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表わされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
  6. 　金属が、細胞傷害性放射性金属である、請求項１～５のいずれか一項に記載の錯体。
  7. 　細胞傷害性放射性金属が、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１６６Ｈｏ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃからなる群から選択される金属である請求項６に記載の錯体。
  8. 　請求項６または７に記載の錯体を含有する医薬組成物。
  9. 　医薬組成物が、CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置剤である請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　金属が、細胞非傷害性放射性金属である請求項１～５のいずれか一項に記載の錯体。
  11. 　細胞非傷害性放射性金属が、１８Ｆアルミニウム錯体、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａおよび８９Ｚｒからなる群から選択される金属である請求項１０に記載の錯体。
  12. 　請求項１０または１１に記載の錯体を含有する医薬組成物。
  13. 　医薬組成物が、CXCR4が関与する疾患の診断の処置剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と金属との錯体より低いCXCR4親和性を有するCXCR4拮抗剤と併用するために用いられる、請求項９または１３に記載の医薬組成物。
  15. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有し、金属を加えることにより診断または治療の処置剤を調製するキット。
  16. 　CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置に使用するための、請求項６または７に記載の錯体。
  17. 　CXCR4が関与する腫瘍の診断の処置に使用するための、請求項１０または１１に記載の錯体。
  18. 　CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置剤を製造するための、請求項６または７に記載の錯体の使用。
  19. 　CXCR4が関与する腫瘍の診断の処置剤を製造するための、請求項１０または１１に記載の錯体の使用。
  20. 　請求項６または７に記載の錯体を投与することを特徴とする、CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置方法。
  21. 　請求項１０または１１に記載の錯体を投与することを特徴とする、CXCR4が関与する腫瘍の診断の処置方法。
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