WO2020002740A1 - Dalbavancina en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto respiratorio en niños y pacientes pediátricos - Google Patents

Dalbavancina en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto respiratorio en niños y pacientes pediátricos Download PDF

Info

Publication number
WO2020002740A1
WO2020002740A1 PCT/ES2019/070453 ES2019070453W WO2020002740A1 WO 2020002740 A1 WO2020002740 A1 WO 2020002740A1 ES 2019070453 W ES2019070453 W ES 2019070453W WO 2020002740 A1 WO2020002740 A1 WO 2020002740A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
dalbavancin
treatment
individual
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2019/070453
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Félix GÓMEZ DE RUEDA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Servicio Andaluz de Salud
Original Assignee
Servicio Andaluz de Salud
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servicio Andaluz de Salud filed Critical Servicio Andaluz de Salud
Publication of WO2020002740A1 publication Critical patent/WO2020002740A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention is within the medicine, and refers to the use of a lipoglycopeptide antibiotic, dalbavancin, for the treatment of respiratory tract diseases, preferably pneumonia, in children under 18 years.
  • Dalbavancin is a recently marketed semi-synthetic lipoglicopeptide (LGP) antibiotic, active against gram-positive bacteria and with a novel pharmacokinetic profile (PK) that provides a plasma half-life of about 9 days, being able to reach 18 days in cases of kidney failure severe (WRI).
  • This pharmacokinetic property is mainly due to a lipophilic chain, which on the one hand favors the formation of homodimers and insertion into the C55 lipid, and on the other a time-dependent activity when the maximum concentration (Cmax) is four times higher than the minimum concentration inhibitory (MIC).
  • Cmax maximum concentration
  • MIC minimum concentration inhibitory
  • Dalbavancin has demonstrated potent in vitro activity against gram-positive germs such as Staphylococcus aureus meticillin-resistant (SAMR), Streptococcus pneumoniae penicillin-resistant, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae and the Streptococcus anginosus group,
  • SAMR Staphylococcus aureus meticillin-resistant
  • Streptococcus pneumoniae penicillin-resistant Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus group
  • Dalbavancin has been authorized for the treatment of acute bacterial infection of the skin and related skin structures (ABSSSI) in adults. It is presented as a lyophilized powder for administration in solution for intravenous infusion (for 30 minutes) containing 500 mg of active substance. The recommended dosage is 1000 mg at the start of treatment, followed by 500 mg one week later.
  • Fig. 1 Record of body temperatures (T) in degrees Celsius.
  • Fig. 4 Evolution of serum levels of C-Reactive Protein (CRP) in mg / l units.
  • CRP C-Reactive Protein
  • Fig. 6 Plasma triglyceride levels (TG) in units (mg / dl).
  • Fig. 7 Plasma levels of ferritin (FRT) in ng / ml.
  • the author of the present invention has shown that the administration of Dalbavancin to individuals under 18, preferably under 16, and even under 12, is safe at certain doses. In addition, they have shown that it is useful in the treatment of diseases of the respiratory system. It has been proven that they exert their effect and are not inactivated by the pulmonary surfactant, which postulates it as an alternative antibiotic to daptomycin (DPT) in respiratory infections and to linezolid (LNZ) in potential cases of hematological toxicity.
  • DPT daptomycin
  • LNZ linezolid
  • a first aspect of the present invention relates to a compound of general formula (I) (also referred to as the compound of the invention):
  • -R is equal to - CH (CH 3 ) 2 , - CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 , - CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , - CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 , - CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 , (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 3, Or nothing.
  • R1 is equal to H or CH 3 or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any combination thereof, for the prevention, relief and / or treatment of a bacterial infection of the respiratory system in an individual.
  • the bacterial disease of the respiratory system is pneumonia.
  • Pneumonia or pneumonia is a disease of the respiratory system that involves the inflammation of the alveolar spaces of the lungs.
  • Pneumonia can affect a complete pulmonary lobe (lobular pneumonia), a lobe segment, alveoli close to the bronchi (bronchopneumonia) or interstitial tissue (interstitial pneumonia).
  • lobular pneumonia lobular pneumonia
  • bronchopneumonia bronchopneumonia
  • interstitial tissue interstitial pneumonia
  • Pneumonia causes the tissue that forms the lungs to look red, swollen and painful.
  • Many patients with pneumonia are treated by GPs and do not enter hospitals.
  • Community-acquired pneumonia (CAP) or out-of-hospital pneumonia is that acquired outside hospitals, while nosocomial pneumonia (NN) is acquired during hospital stay, after 48 hours or two weeks have elapsed. of receiving the discharge.
  • CAP Community-acquired pneumonia
  • N nosocomial pneumonia
  • pneumonia is extrahospital.
  • the individual is under 18, more preferably the individual under 16, more preferably in an individual under 12 years.
  • the Individual is under 11 years, optionally under 10 years, 9 years, 8 years, 7 years, 6 years, 5 years, 4 years, 3 years, 2 years , or less than 1 year
  • Davalblcina is indicated for infections of the skin and soft tissues.
  • Davalbicin is effective in the treatment of bacterial infections of the respiratory tract in individuals under 18 years of age. Therefore, in another preferred embodiment of this aspect of the invention, the bacterial infection is a respiratory infection.
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of Isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) include any derivative of a compound of formula (I) - for example and not limited to: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, esters of sulphonate of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc. - which when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • derivative includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament or food compositions, as pharmaceutically unacceptable derivatives, and that these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), their salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutical additives. normal such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • a second aspect of the invention relates to a composition, hereinafter composition of the invention, comprising at least one compound of the invention, or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, tautomers, polymorphs, hydrates. pharmaceutically acceptable, or an isomer, prodrugs, derivatives, solvates or the like, or any combination thereof, the prevention, relief and / or treatment of a bacterial infection of the respiratory system in an individual.
  • the bacterial disease of the respiratory system is pneumonia.
  • the pneumonia is extrahospital.
  • the individual is under 18, more preferably the individual under 16, more preferably in an individual under 12 years.
  • the individual is younger than 11 years old, optionally younger than 10 years old, 9 years old, 8 years old, 7 years old, 6 years old, 5 years old, 4 years old, 3 years old, 2 years old , or less than 1 year.
  • the bacterial infection is a respiratory infection.
  • the composition of the invention comprises one or more, preferably two or more, in some cases three or more, in some cases four or more, in some cases five or more closely related counterparts, designated "A 0 , ' TV ', "B 0 ", “Bi”, “C 0 “, “Ci”, “C 2 ", “D 0 “ and “Di”, as described below, or monomers, multimers (ie dimer or higher order multimer), tautomers, asters, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • “dimer” or “multimer” refers to a homodimer or homomultimer, that is, a compound dimer or multimer of monomers of the same homologue of dalbavancin, or a heterodimer or heteromultimer, that is, a dimer or multimer composed of monomers of at least two different dalbavancin homologs. The factors differ in the fatty acid side chain structures of the acidic moiety N -acy
  • the composition of the invention is Dalbavancin.
  • Dalbavancin is a semi-synthetic cyclic lipoglycopeptide antibiotic consisting of a mixture of five closely related counterparts that can be grouped into two structural families, designated dalbavancin A and dalbavancin B.
  • the dalbavancin A family consists of two subtypes: dalbavancin A 0 and Ai.
  • Dalbavancin B is composed of three subtypes: B 0 , B ⁇ and B 2.
  • the pharmacological substance of Dalbavancin is a hydrochloride salt, although the compounds of the present invention are not limited and include all possible equivalent salts.
  • Dalbavancin often includes "MAG", a non-homologous variant described below that lacks the acllglucuronamlna moiety. individually, the homologues of dalbavancin and MAG are sometimes referred to herein as components of dalbavancin. eleven
  • Dalbavancin is prepared by chemical modification of the natural glycopeptide complex A-40,926 as described in Malabarba and Donad ⁇ o (1999) Drugs of the Future 24 (8): 839-846.
  • the predominant component of dalbavancin is Factor B 0 , which represents> 75% of the entire complex.
  • each of the components present in a composition of the invention is dictated by a variety of factors, including, for example, the fermentation conditions employed in the preparation of the natural glycopeptide complex A-40926, which is the precursor of dalbavancin (see, for example, US Patent No. 5,843,679), the conditions used to recover A-40926 from the fermentation broth, the chemical reactions used to selectively esterify the carboxyl group of the sugar moiety of A- 40926, the conditions employed to amide the peptidyl carboxyl group, the conditions employed to saponify the ester of the carboxyl group from the function of N-acylaminoglucuronic acid, the conditions employed to recover dalbavancin from the synthetic mixture, and the like.
  • dalbavancin compositions comprise at least about 80, and more preferably at least 85%, 90%, 95%, or about 98% by weight of compound B 0 .
  • dalbavancin comprises the following amounts of B0:
  • the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the composition is a pharmaceutical composition.
  • the composition only comprises as active ingredient one or more of the compounds of the invention, although it may comprise other pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the compounds described in the present invention, their salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a salt, prodrug or solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition further comprises another active ingredient.
  • active substance means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • pharmaceutical form hereinafter pharmaceutical form of the invention, comprising the compound of the invention or the composition of the invention.
  • pharmaceutical form means the mixture of one or more active ingredients with or without additives that have physical characteristics for proper dosage, preservation, administration and bioavailability.
  • compositions for oral administration can be prepared by conventional methods of Galenic Pharmacy, as mixing and dispersion.
  • the tablets can be coated following methods known in the pharmaceutical industry.
  • compositions and pharmaceutical forms can be adapted for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions, or lyophilized products of the Invention, using the appropriate dose.
  • Suitable excipients such as pH buffering agents or surfactants, can be used.
  • the aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.
  • medication refers to any substance used for prevention, diagnosis, relief, treatment or cure of diseases in man and animals.
  • the administration of the compounds, compositions or pharmaceutical forms of the present invention can be performed by any suitable method, such as intravenous infusion and oral, topical or parenteral routes. Oral administration is preferred for the convenience of patients and for the chronic nature of the diseases to be treated.
  • the amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient. However, the compounds of this invention will be administered one or more times a day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, with a total dose between 0.1 and 1000 mg / kg / day. It is important to keep in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used together with other medicaments in combination therapies.
  • the other drugs may be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.
  • a unit dose of the compound or composition of the invention is provided in the form of dry powder (e.g., lyophilized) and reconstituted in a pharmaceutically acceptable carrier, such as a sterile aqueous formulation, before administration to an individual.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a sterile aqueous formulation
  • the pharmaceutically acceptable vehicle includes 5% dextrose in water.
  • a pharmaceutical composition of the invention can be administered to a mammal in need of treatment or prevention of a bacterial infection, such as a human being.
  • a pharmaceutical composition may include at least one antibiotic, such as an antibiotic that is effective (e.g., Bactericide) against a Gram-negative bacterium and / or an antibiotic that is effective against Gram-positive species against what Dalbavancin is not effective, such as VanA vancomycin-resistant bacterial strains.
  • an antibiotic that is effective (e.g., Bactericide) against a Gram-negative bacterium and / or an antibiotic that is effective against Gram-positive species against what Dalbavancin is not effective, such as VanA vancomycin-resistant bacterial strains.
  • One or more stabilizing substances are used to inhibit the degradation of one or more components of dalbavancin during storage as a dry powder formulation (for example, lyophilized) and / or as an aqueous formulation before administration to an individual. Over time, degradation may result in the undesirable formation of less active and / or inactive components that could potentially cause adverse effects in vivo.
  • Preferred stabilizers include non-ionic components such as sugars or sugar alcohols, for example, a mono-, di- or polysaccharide, or a derivative thereof, such as, for example, mannitol, lactose, sucrose, sorbitol, glycerol, cellulose , trehalose, maltose, or dextrose, or mixtures thereof.
  • the compound and / or composition of the invention can be administered as a single dose or as multiple doses.
  • a single dose may include at least about 0.1, 0.25, 0.5, 1, 1, 5, 2, 2.5 or 3 grams.
  • two doses of about five to about ten days are administered, such as a week apart.
  • the first dose can be from about 500 to about 5000 mg and the second dose can be from about 250 mg to about 2,500 mg.
  • the first dose includes about 1.5 to about 3 times, often at least about twice the amount contained in the second dose.
  • the first dose may be approximately 1000 mg and the second dose may be approximately 500 mg.
  • the plasma level in an individual before the administration of the second dose is generally at least about 4 mg, often at least about 10 mg, often at least about 20 mg, more often at least about 30 mg per liter of plasma.
  • the dose is an initial load adjusted by weight at 15 mg / kg and 1 maintenance dose of 7.5 mg / kg at 7-8 days, preferably at 8 days.
  • 3 maintenance doses 7.5 mg / kg are administered on days 6-9, 13-17 and 20-25, and much more preferably on days 7, 14 and 21, or on days 8, 16, 24.
  • the route of administration is parenteral, for example intravenous administration.
  • the administration is intravenous with the rate of administration controlled so that the administration occurs for at least about 30 minutes or more.
  • treatment refers to combating the effects caused as a result of a disease or pathological condition of interest in a subject (preferably mammal, and more preferably a human) that includes:
  • prevention consists in preventing the onset of the disease, that is, preventing the disease or pathological condition from occurring in a subject (preferably mammal, and more preferably a human), in particularly, when said subject has a predisposition for the pathological condition.
  • fever is considered when the axillary temperature is between 37 to 38 ° C, while fever is considered when the temperature measured in the armpit is> 38 ° C and the rectal temperature> 38, 5C.
  • the temperature records ranged from fever and fever values, reaching peak values of 40, 1 ° C and where the average body temperature values were 37.20 ° C (95% CI 36.62 to 37.75).
  • An echocardiogram-Doppler® was performed to rule out possible endocarditis, showing normal results except slight aortic regurgitation without interest (Fig 1).
  • the cytobiochemistry of the pleural fluid was compatible by the presence of bacteria, with 50% glucose levels (50 mg / dl). Although at the time of admission he registered a leukocytosis of 37,000 leukos / pL, in the leukocyte count (RL), a few days after admission, the analytical results still showed a leukocytosis in pleural fluid of 24,350 leukocytes / pL, Time of activated partial thromboplastline (TTPa): 24, 1 seconds (normal range: 25.0-37.0), D-dimer: 19.550 ng / ml (normal range: 0-500), CRP: 291, 6 mg / L (normal range: 0-5 mg / L) and procalcitonin (PCT): 2.30 ng / ml (normal range: 0-0.05 ng / ml). During the first 20 days, he had 2-3 febrile peaks daily.
  • TTPa Time of activated partial thromboplastline
  • PCT procalc
  • CVC central venous catheter
  • DPT daptomycin
  • RFP rlfampicin
  • MCR macrolides
  • CF fluoroquinolones
  • DBV Dalbavancina
  • the average value of leukocytes was 23,231, 17 leukocytes / pL (95% CI 19,504.63 to 26,957.70) and placing the median at 25,400 leukocytes / pL.
  • the mean values of CRP and PCT were respectively 195.28 mg / L (95% CI 140.82 to 249.73) and 8.33 ng / ml (2.23 to 14.43) (Fig. 3 - 5).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere al empleo de un antibiótico lipoglicopéptido, la dalbavancina, para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, preferiblemente neumonía, en individuos menores de 18 años.

Description

Dalbavancina en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto
Figure imgf000002_0001
en niños
Figure imgf000002_0002
Campo de la técnica
La presente invención se encuentra dentro de la medicina, y se refiere al empleo de un antibiótico lipoglicopéptido, dalbavancina, para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, preferiblemente neumonía, en menores de 18 años.
Estado del arte
La dalbavancina (DBV) es un antibiótico lipoglicopéptido (LGP) semisintético recientemente comercializado, activo frente a bacterias grampositivas y con un perfil farmacocinético (PK) novedoso que proporciona una semivida plasmática de unos 9 días, pudiendo llegar a 18 días en casos de insuficiencia renal grave (IRG). Esta propiedad farmacocinética se debe fundamentalmente a una cadena lipofílica, que por un lado favorece la formación de homodímeros e inserción en el lípido C55, y por otro una actividad tiempo-dependiente cuando la concentración máxima (Cmax) es cuatro veces superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI). El resultado es que una única dosis semanal de dalbavancina (1000 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 500 mg el día 8), ha demostrado actividad clínica y microbiológica en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas (IPPBs) en el paciente adulto.
En la actualidad, la utilización de DBV está restringida a pacientes adultos debido a la ausencia de datos disponibles en población pediátrica, ya que son muy pocos los estudios llevados a cabo con niños.
Dalbavancina ha demostrado potente actividad in vitro frente a gérmenes grampositivos como Staphylococcus aureus meticilin-resistente (SAMR), Streptococcus pneumoniae penicilin- resistente, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae y el grupo de Streptococcus anginosus,
Dalbavancina ha sido autorizado para el tratamiento de la infección bacteriana aguda de la piel y estructuras relacionadas de la piel (ABSSSI) en adultos. Se presenta como polvo liofilizado para administración en solución para infusión intravenosa (durante 30 minutos) conteniendo 500 mg de sustancia activa. La posología recomendada es de 1000 mg al inicio del tratamiento, seguido de 500 mg una semana después BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Registro de temperaturas corporales (T) en grados centígrados.
Fig. 2. Registro de frecuencia cardiaca (FC) en unidades pulsos por minuto (bpm). Fig. 3. Recuento leucocitario (RL) en unidades de leucocitos/ml (leuc./ml).
Fig. 4. Evolución de niveles séricos de Proteína C-Reactiva (PCR) en unidades mg/l.
Fig. 5. Evolución de niveles séricos de Procalcitonina (PCT) en unidades ng/ml.
Fig. 6. Niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) en unidades (mg/dl).
Fig. 7. Niveles plasmáticos de ferritina (FRT) en ng/ml.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El autor de la presente invención ha demostrado que la administración de Dalbavancina a individuos menores de 18 años, preferiblemente menores de 16 años, e incluso menores de 12 años, es segura a unas determinadas dosis. Además, han demostrado que es útil en el tratamiento de enfermedades del aparato respiratorio. Se ha comprobado que ejercen su efecto y no son inactivados por el surfactante pulmonar, lo que la postula como un antibiótico alternativo a daptomicina (DPT) en las infecciones respiratorias y a linezolid (LNZ) en casos potenciales de toxicidad hematológica.
Tras como se muestra en los ejemplos, en casos de neumonía complicada y de larga duración en un paciente pediátrico, refractaria a tratamiento convencional, la utilización de Dalvavancina supuso una experiencia favorable..
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) (también referido como el compuesto de la invención):
Figure imgf000004_0001
Fórmula (I) donde
-R es igual a — CH(CH3)2, — CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, — CH2CH2CH2CH3, — CH2CH2CH(CH3) 2,— CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3) 2, (CH3) 2, CH2CH3, O nada.
- R1 es igual a H o CH3 o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para la prevención, alivio y/o tratamiento de una infección bacteriana del aparato respiratorio en un individuo.
Preferiblemente, la enfermedad bacteriana del aparato respiratorio es una neumonía.
La neumonía o pulmonía es una enfermedad del sistema respiratorio que consiste en la inflamación de los espacios alveolares de los pulmones. La neumonía puede afectar a un lóbulo pulmonar completo (neumonía lobular), a un segmento de lóbulo, a los alvéolos próximos a los bronquios (bronconeumonía) o al tejido intersticial (neumonía intersticial). La neumonía hace que el tejido que forma los pulmones se vea enrojecido, hinchado y se vuelva doloroso. Muchos pacientes con neumonía son tratados por médicos de cabecera y no Ingresan en los hospitales. La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) o neumonía extrahospitalarla es la que se adquiere fuera de los hospitales, mientras que la neumonía nosocomial (NN) es la que se adquiere durante la estancia hospitalaria, una vez transcurridas las 48 horas o dos semanas después de recibir el alta.
En una realización particular de este aspecto de la Invención, la neumonía es extrahospitalaria.
En otra realización preferida de este aspecto de la Invención, el individuo es menor de 18 años, más preferiblemente el individuo menor de 16 años, más preferiblemente en un individuo menor de 12 años.
En otra realización preferida, el Individuo es menor de 11 años, opcionalmente menor de 10 años, de 9 años, de 8 años, de 7 años, de 6 años, de 5 años, de 4 años, de 3 años, de 2 años, o menor de 1 año
Hasta el momento la Davalblcina está indicada para las infecciones de la piel y tejidos blandos. En el ejemplo de la presente invención se demuestra que, frente a otras alternativas, la Davalbicina es efectiva en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto respiratorio en individuos menores de 18 años. Por tanto, en otra realización preferida de este aspecto de la invención, la infección bacteriana es una infección respiratoria.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de Isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., Incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término“prodroga” o“profármaco” tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de un compuesto de fórmula (I) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término“solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende al menos un compuesto de la invención, o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, la prevención, alivio y/o tratamiento de una infección bacteriana del aparato respiratorio en un individuo. Preferiblemente, la enfermedad bacteriana del aparato respiratorio es una neumonía. En una realización particular de este aspecto de la invención, la neumonía es extrahospitalaria.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el individuo es menor de 18 años, más preferiblemente el individuo menor de 16 años, más preferiblemente en un individuo menor de 12 años.
En otra realización preferida, el individuo es menor de 11 años, opcionalmente menor de 10 años, de 9 años, de 8 años, de 7 años, de 6 años, de 5 años, de 4 años, de 3 años, de 2 años, o menor de 1 año .
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la infección bacteriana es una Infección respiratoria.
En otra realización preferida, la composición de la invención comprende uno o más, preferiblemente dos o más, en algunos casos tres o más, en algunos casos cuatro o más, en algunos casos cinco o más homólogos estrechamente relacionados, denominados "A0, 'TV', "B0", "Bi", "C0", "Ci", "C2", "D0" y "Di", como se describe a continuación, o monómeros, multímeros (es decir, dímero o multímero de orden superior) , tautómeros, ásteres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa en este documento, "dímero" o "multímero" se refiere a un homodímero u homomultímero, es decir, un dímero o multímero compuesto de monómeros del mismo homólogo de dalbavancina, o un heterodímero o heteromultímero, es decir, un dímero o multímero compuesto de monómeros de al menos dos homólogos de dalbavancina diferentes. Los factores difieren en las estructuras de las cadenas laterales de ácidos grasos del resto ácido N-acilaminoglucurónico, con la excepción de C2. La espectrometría de masas del componente C2 ha Indicado la presencia de un grupo metileno adicional en el grupo amino terminal.
Figure imgf000007_0001
Tabla 1. Posibles compuestos de la fórmula (I). Preferiblemente la composición de la invención es Dalbavancina. Dalbavancina es un antibiótico lipoglicopéptido cíclico semisintético que consiste en una mezcla de cinco homólogos estrechamente relacionados que se pueden agrupar en dos familias estructurales, designadas dalbavancina A y dalbavancina B. La familia dalbavancin A consta de dos subtipos: dalbavancin A0 y Ai . Dalbavancin B, se compone de tres subtipos: B0, BΪ y B2.
Estos homólogos comparten la estructura central y todos tienen la misma estereoquímica. Se diferencian el uno del otro principalmente en la longitud y/o ramificación de sus respectivas cadenas laterales de ácidos grasos en el resto ácido N-acllaminoglucurónlco (designado como R1) y/o la presencia de un grupo metilo adicional (designado como R2) en el grupo amino terminal.
La sustancia farmacológica de Dalbavancin es una sal hidrocloruro, aunque los compuestos de la presente Invención no están limitados e Incluyen todas las sales equivalentes posibles.
La dalbavancina a menudo incluye "MAG", una variante no homologa descrita a continuación que carece del resto acllglucuronamlna. individualmente, los homólogos de dalbavancina y MAG a veces se denominan aquí componentes de dalbavancina. 11
La dalbavancina se prepara por modificación química del complejo glicopéptido natural A- 40,926 como se describe en Malabarba y Donadío (1999) Drugs of the Future 24 (8): 839-846. El componente predominante de dalbavancin es el Factor B0, que representa> 75% del complejo completo.
La cantidad de cada uno de los componentes presentes en una composición de la invención está dictada por una variedad de factores, que incluyen, por ejemplo, las condiciones de fermentación empleadas en la preparación del complejo glucopéptido natural A-40926, que es el precursor de la dalbavancina (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 5.843.679), las condiciones empleadas para recuperar A-40926 del caldo de fermentación, las reacciones químicas empleadas para esterificar selectivamente el grupo carboxilo del resto de azúcar de A-40926, las condiciones empleadas para amidar el peptidil carboxilo grupo, las condiciones empleadas para saponificar el éster del grupo carboxilo de la función del ácido N- acilaminoglucurónico, las condiciones empleadas para recuperar dalbavancina de la mezcla sintética, y similares.
En realizaciones preferidas, las composiciones de dalbavancina comprenden al menos aproximadamente 80, y más preferiblemente al menos el 85%, el 90%, el 95%, o aproximadamente 98% en peso del compuesto B0. En realizaciones particularmente preferidas, la dalbavancina comprende las siguientes cantidades de B0: En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida la composición es una composición farmacéutica.
En una realización particular, la composición solo comprende como principio activo uno o varios de los compuestos de la invención, aunque puede comprender otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión“cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
Por tanto, en otra realización preferida, la composición farmacéutica además comprende otro principio activo.
Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende el compuesto de la invención o la composición de la invención. En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad.
Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.
Las composiciones y formas farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la Invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.
El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales.
La administración de los compuestos, composiciones o formas farmacéuticas de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión Intravenosa y las vías oral, tópica o parenteral. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es Importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
En algunas realizaciones, se proporciona una dosis unitaria del compuesto o composición de la invención en forma de polvo seco (por ejemplo, liofilizado) y se reconstituye en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una formulación acuosa estéril, antes de la administración a un individuo. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable incluye 5% de dextrosa en agua. Una composición farmacéutica de la invención se puede administrar a un mamífero que necesite tratamiento o prevención de una infección bacteriana, tal como un ser humano. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica puede incluir al menos un antibiótico, tal como un antibiótico que es eficaz (p. Ej., Bactericida) contra una bacteria Gram-negativa y/o un antibiótico que es eficaz contra especies Gram-positivas contra qué dalbavancina no es efectiva, como las cepas bacterianas resistentes a vancomicina VanA.
Se emplean una o más sustancias estabilizantes para inhibir la degradación de uno o más componentes de dalbavancina durante el almacenamiento como una formulación en polvo seco (por ejemplo, liofilizada) y / o como una formulación acuosa antes de la administración a un individuo. Con el tiempo, la degradación puede dar como resultado la formación indeseable de componentes menos activos y / o inactivos que podrían potencialmente provocar efectos adversos in vivo. Los estabilizantes preferidos incluyen componentes no iónicos tales como azúcares o alcoholes de azúcares, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, o un derivado del mismo, tal como, por ejemplo, manitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, glicerol, celulosa, trehalosa, maltosa, o dextrosa, o mezclas de los mismos.
El compuesto y/o la composición de la invención se puede administrar como una dosis única o como dosis múltiples. En algunas realizaciones, se administra una única dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 4000 mg, por ejemplo 3000 mg. En diversas realizaciones, una única dosis puede incluir al menos aproximadamente 0, 1 , 0,25, 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5 o 3 gramos.
En otras realizaciones, se administran dos dosis de aproximadamente cinco a aproximadamente diez días, tal como una semana de diferencia. La primera dosis puede ser de aproximadamente 500 a aproximadamente 5000 mg y la segunda dosis puede ser de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 2.500 mg. A menudo, la primera dosis incluye aproximadamente 1 ,5 a aproximadamente 3 veces, a menudo al menos aproximadamente el doble de la cantidad contenida en la segunda dosis. Por ejemplo, la primera dosis puede ser de aproximadamente 1000 mg y la segunda dosis puede ser de aproximadamente 500 mg. En los métodos en los que se administran dos dosis, el nivel plasmáticoen un individuo antes de la administración de la segunda dosis es generalmente de al menos aproximadamente 4 mg, a menudo al menos aproximadamente 10 mg, a menudo al menos aproximadamente 20 mg, más a menudo en al menos alrededor de 30 mg por litro de plasma.
En una realización más preferida, la dosis es de una carga inicial ajustada en peso a 15 mg / kg y 1 dosis de mantenimiento de 7,5 mg / kg a los 7-8 días, preferiblemente a los 8 días. En otra realización más preferida, se administran 3 dosis de mantenimiento 7,5 mg / kg a los días 6-9, 13-17 y 20-25, y mucho más preferiblemente a los días 7, 14 y 21 , o a los días 8, 16, 24.
En otra realización preferida, la vía de administración es parenteral, por ejemplo administración intravenosa. En algunas realizaciones, la administración es intravenosa con la velocidad de administración controlada de manera que la administración se produce durante al menos aproximadamente 30 minutos o más.
El término "tratamiento" tal como se entiende en la presente invención se refiere a combatir los efectos causados como consecuencia de una enfermedad o condición patológica de interés en un sujeto(preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano) que incluye:
(i) inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;
(ii) aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica o su sintomatología;
(iii) estabilizar la enfermedad o la condición patológica.
El término "prevención" tal como se entiende en la presente invención consiste en evitar la aparición de la enfermedad, es decir, evitar que se produzca la enfermedad o la condición patológica en un sujeto(preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano), en particular, cuando dicho sujeto tiene predisposición por la condición patológica.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
Análisis retrospectivo y observacional de un caso de neumonía extrahospitalaria complicada de dos meses de evolución desde su ingreso en el hospital, que requirió estancia en el área de Cuidados Críticos de Pediatría de un hospital general de especialidades del sur de España. El paciente de 4 años tuvo una duración de ingreso de 54 días. El seguimiento del mismo fue llevado a cabo a través de los Servicios de Pediatría y Farmacia Hospitalaria, en el entorno del grupo de trabajo PROA (Programa de Optimización de Antibióticos) el cuál, prestó asesoramiento farmacoterapéutico del paciente a lo largo del periodo de hospitalización, registrando todos los datos analíticos y antropométricos, así como los datos clínicos y evolutivos, en el software corporativo de la Junta de Andalucía DAH (Diraya Atención Hospitalaria).
Tanto la visita facultativa como la consigna de datos fueron realizadas a diario, evaluando tanto el estado clínico de paciente como los aspectos de mejora a través de las pruebas diarias de laboratorio.
Al inicio del ingreso, se consignaron datos relativos a talla (cm), peso (kg), F¡02 (%), temperatura (°C), frecuencia respiratoria (FR, rpm), frecuencia cardiaca (FC, Ipm), tensión arterial (TA, mmHg), proteína C reactiva (PCR, mg/dl) y velocidad de sedimentación globular (VSG, mm/h) como reactantes de fase aguda, así como parámetros hemáticos y bioquímicos.
Como norma general, se considera febrícula cuando la temperatura axilar está comprendida entre 37 a 38°C, mientras que la fiebre es considerada cuando la temperatura medida en la axila es > 38°C y la rectal > 38, 5C.
Se realizó estudio de identificación y seguimiento de microorganismos causantes del cuadro infeccioso, analizando la presencia de gérmenes en diferentes muestras biológicas.
Con la intención de realizar un diagnóstico, se solicitó estudio citobioquímico del líquido pleural compatible con empiema y respaldado con prueba de imagen mediante ecografía torácica para valoración del aumento del derrame.
Resultados
Al ingreso, tras evaluación y realización de pruebas bioquímicas y microbiológicas, el niño fue diagnosticado de neumonía de lóbulo inferior izquierdo por Staphylococcus aureus meticilin- sensible (SAMS) y empiema pleural.
Los registros de temperatura oscilaron entre valores de febrícula y fiebre, llegando a alcanzar valores pico de 40, 1 °C y donde los valores medios de temperatura corporal fueron de 37,20°C (IC95% 36,62 a 37,75). Se le practicó un Ecocardiograma-Doppler® para descartar posible endocarditis, mostrando resultados de normalidad salvo ligera regurgitación aórtica sin interés (Fig 1).
Se inició tratamiento antibiótico con gentamicina (5mg/kg/día) más cloxacilina (200mg/kg/día), observándose una mejora progresiva. Tanto en el aspecto respiratorio como en el hemodinámico, la evolución fue constante al igual que en el renal, sin embargo, en el perfil infeccioso el niño continuó con picos febriles con predominio vespertino y acompañados de exantema troncular, aceptando su compatibilidad con la potencial liberación de toxinas (Fig 2).
La citobioquímica del líquido pleural fue compatible por la presencia de bacterias, con niveles de glucosa al 50% (50 mg/dl). A pesar de que en el momento del ingreso registró una leucocitosis de 37.000 leucos/pL, en el recuento leucocitario (RL), a los pocos días del Ingreso, los resultados analíticos aún evidenciaban una leucocitosis en líquido pleural de 24.350 leucocitos/pL, Tiempo de tromboplastlna parcial activada (TTPa): 24, 1 segundos (rango de normalidad: 25,0-37,0), Dímero-D: 19.550 ng/ml (rango de normalidad: 0-500), PCR: 291 ,6 mg/L (rango de normalidad: 0-5 mg/L) y procalcitonina (PCT): 2,30 ng/ml (rango de normalidad: 0-0,05 ng/ml). Durante los primeros 20 días, tuvo 2-3 picos febriles diarios.
A pesar de una ligera mejoría y recuperación parcial del apetito, se solicitó cultivo y antiblograma de control donde continuaban creciendo cocos grampositivos agrupados en racimo ( Staphylococcus spp).
Después de seis días de tratamiento antibiótico con gentamicina más cloxacilina, se decidió modificar la pauta antiblótica por ausencia de mejoría clínica y analítica (PCR: 324 mg/L y leucocitos: 21.000/mm3), valorando vancomicina (VCM) o linezolid (LNZ) como posibles candidatos. Debido a que se desconocía la concentración mínima inhibitoria (CMI) de VCM (dato no facilitado por laboratorio de microbiología), finalmente se optó por iniciar tratamiento con LNZ por cuestiones de seguridad tanto renal como hematológica. En este momento, los picos febriles llegaron a 40, 1 °C.
Tras 3 días de terapia combinada linezolid más cloxacilina, se añadió gentamicina por continuar con picos febriles de 39,3 °C y aparición súbita de exantema en miembros inferiores. Tras dos días con triple terapia antibiótica, el paciente continuó con picos febriles de 39,1 °C, PCR: 291 mg/L y 36.740 leucocitos/mm3.
En ausencia de mejora, el día 20 de ingreso, se solicitó serología de control y pruebas moleculares para descartar infecciones atípicas por Bordetella pertusls, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pnumoniae o diversos tipos de virus, dando negativos todos los resultados.
Ante la sospecha de infección por catéter venoso central (CVC), éste fue retirado y se realizó cultivo de la punta del mismo, en el que pudo aislarse Haemophylus influenzae. En este momento, se optó por sustituir linezolid por amoxlcilina/ácido clavulánico.
Tres días después de modificar la pauta antibiótica, el paciente volvió a tener fiebre alta con intensos escalofríos, PCR: 303 mg/L y signos sépticos, por lo que se realizó interconsulta a la Unidad de Farmacia Hospitalaria para valoración de alternativas antibióticas.
Una vez se hubo revisado la evolución cronológica del paciente y los antibióticos utilizados, fueron consideradas otras terapias como daptomicina (DPT), rlfampicina (RFP), macrólidos (MCR) y fluoroquinolonas (FQ). Macrólidos fueron descartados inicialmente debido a su indicación en neumonías atípicas y alergias a betalactámicos, daptomicina no era candidata por su inactivación por el surfactante pulmonar, rifampicina se comportaba como inductor enzimático de LNZ y FQ tienen limitada su indicación en paciente pediátrico por su interferencia de crecimiento con el cartílago
Finalmente se decidió administrar Dalbavancina (DBV). El ajuste de dosis se realizó por peso del paciente, usando 15 mg/kg en dosis de carga el día de inicio de tratamiento y 7,5 mg/kg en dosis de mantenimiento. El paciente mantuvo función renal conservada durante todo el periodo de hospitalización.
Desde el inicio de tratamiento con DBV, el paciente fue mejorando sustancialmente todos los signos y síntomas del cuadro infeccioso hasta disminuir niveles de leucocitos, PCR, PCT y otros biomarcadores a niveles normales.
El valor medio de leucocitos fue de 23.231 ,17 leucocitos/pL (IC95% 19.504,63 a 26.957,70) y situando la mediana en 25.400 leucocitos/pL. Así mismo, los valores medios de PCR y PCT fueron respectivamente de 195,28 mg/L (IC95% 140,82 a 249,73) y 8,33 ng/ml (2,23 a 14,43) (Fig. 3 - 5).
Debido a la excelente respuesta al tratamiento, además de la dosis de carga, se optó por administrar tres dosis de mantenimiento a pesar de no existir evidencia científica -en términos de seguridad y eficacia- con DBV, debido a que aunque se consideró resuelto el caso, aún tenía síntomas respiratorios. En ningún momento el paciente estuvo en riesgo, pues fueron monitorizadas sus constantes fisiológicas constantemente.
El resto de biomarcadores fueron normalizándose a medida que pasaban los días, sin gran variabilidad. Sin embargo, hubo dos parámetros analíticos que experimentaron un aumento significativo. Por un lado y pesar de no haberse podido establecer relación alguna, se observó una elevación de los triglicéridos (TG) con el inicio de tratamiento con DBV (Fig. 6) y, por otro lado, se registraron niveles de ferritina (FRT) de hasta 26.600 ng/ml (Fig. 7), lo que hizo plantearnos la sospecha de un síndrome hemofagocítico (SHF) en el contexto de la infección.
Tras descartar mediante recuento de marcadores CD25 solubles el SHF y habiéndose normalizado tanto los parámetros clínicos como analíticos, el paciente fue dado de alta con tratamiento de cloxacilina oral y citado a revisión 15 días después, considerándose como variable principal“respuesta clínica favorable (RCF).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I) (también referido como el compuesto de la invención):
Figure imgf000016_0001
Fórmula (I) donde
-R es igual a — CH(CH3)2, — CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, — CH2CH2CH2CH3, — CH2CH2CH(CH3) 2,— CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3) 2, (CH3) 2, CH2CH3, O nada.
- R1 es igual a H o CH3 o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para la prevención, alivio y/o tratamiento de una infección bacteriana del aparato respiratorio de un individuo.
2.- Composición que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 , para la prevención, alivio y/o tratamiento de una infección bacteriana del aparato respiratorio de un individuo.
3.- La composición según la reivindicación 2 que además comprende excipientes y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4 La composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, donde la composición es una composición farmacéutica.
5.- El compuesto según la reivindicación 1 , o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, donde la infección bacteriana del aparato respiratorio es la neumonía.
6.- El compuesto o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el
Individuo es menor de 18 años.
7. El compuesto o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el Individuo es menor de 12 años.
8. El compuesto o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la administración se realiza con una dosis de carga inicial ajustada en peso a 15 mg / kg y 3 dosis de mantenimiento de 7,5 mg / kg, en los días 6-9, 13-17 y 20-25.
9.- El compuesto o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la administración se realiza con una dosis de carga inicial ajustada en peso a 15 mg / kg y 3 dosis de mantenimiento de 7,5 mg / kg, en los días 7, 14 y 21.
10.- El compuesto o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la administración se realiza con una dosis de carga inicial ajustada en peso a 15 mg / kg y 3 dosis de mantenimiento de 7,5 mg / kg, en los días8, 16, 24.
PCT/ES2019/070453 2018-06-27 2019-06-27 Dalbavancina en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto respiratorio en niños y pacientes pediátricos Ceased WO2020002740A1 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP201830644 2018-06-27
ES201830644 2018-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020002740A1 true WO2020002740A1 (es) 2020-01-02

Family

ID=68984864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2019/070453 Ceased WO2020002740A1 (es) 2018-06-27 2019-06-27 Dalbavancina en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto respiratorio en niños y pacientes pediátricos

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020002740A1 (es)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050277581A1 (en) * 2002-11-18 2005-12-15 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050277581A1 (en) * 2002-11-18 2005-12-15 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARBER K ET AL.: "Dalbavancin use for the treatmentof methicillin- resistant Staphylococcus aureus pneumonia", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND PHARMACOTHERAPEUTICS, vol. 8, no. 2, 4 January 2017 (2017-01-04), ind., pages 77 - 79, ISSN: 0976-500X *
GAUGUET S ET AL.: "S. aureus pneumonia in the pediatric ICU: bench to bedside", SCCM COMMUNICATIONS. CRITICAL CONNECTIONS, April 2011 (2011-04-01), pages 12 - 14 *
GOMEZ DE RUEDA F ET AL.: "A case report of dalbavancin Off-Label use in a 4 years old pediatric patient", EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY, vol. 21, no. 2, 4 January 2019 (2019-01-04), esp., pages 112 - 115, ISSN: 2385-409X *
GONZALEZ D ET AL.: "Dalbavancin Pharmacokinetics and Safety in Children 3 Months to 11 Years of Age", PEDIATRIC INFECTIOUS DISEASE JOURNAL, vol. 36, no. 7, 1 July 2017 (2017-07-01), usa, pages 645 - 653, XP055670705, ISSN: 0891-3668, DOI: 10.1097/INF.0000000000001538 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2266512T3 (es) Composiciones para inhibir angiogenesis.
JP6068803B2 (ja) 癌治療用組成物及び癌治療方法
US20160184247A1 (en) Compositions and methods for the treatment of cancer
ES2402907T3 (es) Roscovitina para el tratamiento de ciertas enfermedades quísticas
IL301015A (en) Formulations of anti-viral compounds
ES2719348T3 (es) Composición farmacéutica estable de alta resistencia de levoleucovorina
US20230414550A1 (en) Combination of kynurenine and antigen presenting cells (apc) as therapeutics and methods for their use in immune modulation
ES2891548T3 (es) Composiciones que contienen silicato y métodos de tratamiento
ES2229212T3 (es) Precursores de nucleotidos de pirimidina para el tratamiento de la hepatitis inflamatoria.
WO2020002740A1 (es) Dalbavancina en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto respiratorio en niños y pacientes pediátricos
TW202038934A (zh) 用於治療癌症之口服投予多西紫杉醇（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）和Ｐ－ｇｐ抑制劑的醫療組合
US11779012B2 (en) Compositions and methods for preserving red blood cells and platelets
Akins et al. Pharmacokinetics of Daptomycin in a Critically Ill Adolescent with Vancomycin‐Resistant Enterococcal Endocarditis
AU2010295269B2 (en) Compositions and methods for treating bacterial infections using ceftaroline
ES3041708T3 (en) Liquid pharmaceutical composition demonstrating excellent preservation efficacy
EP4353226A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative eye diseases
ES2964286T3 (es) Método de tratamiento de la Esteatohepatitis no alcohólica avanzada
KR20140117523A (ko) 아목시실린 및 클라불란산 칼륨의 소아용 경구 현탁 제형 및 이를 사용하기 위한 방법
ES2965179T3 (es) Derivado polimérico soluble en agua de venetoclax
US10945947B2 (en) Formulations for intravenous administration
JP4355578B2 (ja) リボフラビン系化合物を含む医薬
TW202038956A (zh) 用於治療癌症之口服愛萊諾迪肯（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）與Ｐ－ｇｐ抑制劑的醫療組合
BR112014027870B1 (pt) Formulação parenteral e esmolol e uma solução pronta para uso contendo a formulação de esmolol, um kit contendo dita formulação e sua produção
WO2024175055A1 (en) Taxol conjugate compounds, compositions and methods for their use
CN121925262A (zh) 多黏菌素b/甲氧苄啶与利福平的增强型制剂及其眼部应用方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19826753

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19826753

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1