WO2019208718A1 - 脂質濃度計測装置及びその方法 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an apparatus and a method for measuring lipid concentration in blood.
  • Postprandial hyperlipidemia is attracting attention as a risk factor for arteriosclerosis. Diagnosis of postprandial hyperlipidemia requires monitoring changes in blood lipid levels 6 to 8 hours after meals. In other words, in order to measure the post-meal hyperlipidemia state, the subject must be restrained for 6 to 8 hours, and multiple blood collections are required. For this reason, diagnosis of postprandial hyperlipidemia has not gone out of clinical research, and it has not been realistic to diagnose postprandial hyperlipidemia in the clinical setting.
  • Patent Document 1 discloses a method capable of measuring blood lipids not only at medical institutions but also at home by eliminating blood sampling. By enabling immediate data acquisition, it is possible to measure blood lipids continuous in time.
  • the present invention has been made to solve such a conventional problem, and provides an apparatus and a method for reducing individual differences in lipid concentration measurement.
  • the lipid concentration measurement apparatus of the present invention includes an irradiation unit that irradiates a living body with light at a predetermined light intensity, a light intensity detection unit that is located at a predetermined distance from the irradiation unit and detects the light intensity emitted from the living body, A control unit that calculates the turbulent intensity of the blood flow based on the light intensity and calculates the lipid concentration from the turbulent intensity.
  • the lipid concentration measuring device of the present invention is an irradiation unit that irradiates a living body with light at a predetermined light intensity, a predetermined interval from the irradiation unit, or a continuous arrangement, or a facing arrangement.
  • a light intensity detector that detects the light intensity emitted from the living body, and calculates the light scattering coefficient in the living body based on the light intensity, calculates the turbulence intensity of the blood flow based on the scattering coefficient, and And a control unit for calculating the lipid concentration from the control unit.
  • the lipid concentration measurement device of the present invention includes an irradiation unit that irradiates a living body with light at a predetermined light intensity, and a light intensity detection unit that is located at a predetermined distance from the irradiation unit and detects the light intensity emitted from the living body.
  • a lipid concentration measuring device communicably connected to a first device having a communication unit that transmits the light intensity detected by the light intensity detection unit, based on the light intensity transmitted from the first device It has a control unit that calculates the turbulent intensity of the blood flow and calculates the lipid concentration from the turbulent intensity.
  • the lipid concentration measuring device of the present invention is an irradiation unit that irradiates a living body with light at a predetermined light intensity, a predetermined interval from the irradiation unit, or a continuous arrangement, or a facing arrangement.
  • a lipid concentration measurement device that is communicably connected to a first device having a light intensity detection unit that detects light intensity emitted from a living body and a communication unit that transmits the light intensity.
  • a control unit that calculates a scattering coefficient of light in the living body based on the light intensity transmitted from, calculates a turbulent intensity of blood flow based on the scattering coefficient, and calculates a lipid concentration from the turbulent intensity.
  • the lipid concentration measurement method of the present invention detects an irradiation step of irradiating a living body with light at a predetermined light intensity, and detects the light intensity emitted from the living body at a predetermined distance from the light irradiation position in the irradiation step.
  • a light intensity detecting step, a turbulent intensity calculating step for calculating a turbulent flow intensity based on the light intensity, and a lipid concentration calculating step for calculating a lipid concentration from the turbulent intensity detects an irradiation step of irradiating a living body with light at a predetermined light intensity, and detects the light intensity emitted from the living body at a predetermined distance from the light irradiation position in the irradiation step.
  • the lipid concentration measurement method of the present invention includes an irradiation step of irradiating a living body with light at a predetermined light intensity, and a predetermined interval from a light irradiation position in the irradiation step, or a continuous arrangement, or A light intensity detection step for detecting the light intensity emitted from the living body, a scattering coefficient calculation step for calculating a light scattering coefficient in the living body based on the light intensity, and a blood flow rate based on the scattering coefficient.
  • a turbulent flow intensity calculating step for calculating a turbulent flow intensity; and a lipid concentration calculating step for calculating a lipid concentration from the turbulent flow intensity.
  • lipid concentration measuring apparatus and method of the present invention individual differences in lipid concentration measurement can be reduced.
  • the figure which shows the scattering of the light by the blood lipid The figure which shows the example by which the light intensity detection part of embodiment is arrange
  • the measurement result using light includes all information such as skin, blood, and muscle included in the light path from the irradiation unit to the light receiving unit through the living body.
  • information such as skin, blood, and muscle included in the light path from the irradiation unit to the light receiving unit through the living body.
  • it is necessary to remove information from skin and muscle.
  • Fig. 2 shows the measurement of human differences.
  • a difference of 0.1 (a.u.) in scattering intensity corresponds to a difference of about 150 mg / dL in terms of TG (triglyceride) equivalent.
  • Mr. B and Mr. C in Fig. 2 have 400 mg / dL or more, and the TG equivalent concentration is different.
  • the actual difference is only about 20 mg / dL in TG equivalent concentration.
  • the present inventor has focused on the fact that blood in an actual living body is constantly flowing, and has attempted to extract only blood information from the movement of blood.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of measuring the time variation of the blood scattering coefficient. As can be seen from FIG. 3, when comparing the time variation of the scattering coefficient (intensity on the vertical axis) when the chylomicron concentration having a large optical effect is different, the amplitude of the scattering coefficient increases as the chylomicron concentration increases. growing.
  • the chylomicron concentration in FIG. 3 was determined by the HPLC method.
  • analysis is performed using an average value of a certain time range of the scattering coefficient.
  • the average value of the certain time range is used as a comparison target.
  • the fluctuation of the scattering coefficient over a certain time is expressed as the base amplitude.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of frequency analysis using fast Fourier transform (FFT) on the results of non-invasive lipid continuous monitoring (6-hour measurement) in a fat tolerance test in order to investigate the cause of the base amplitude. It is.
  • FFT fast Fourier transform
  • the frequency characteristic was not confirmed in the fat load test. That is, it can be said that the base amplitude seen in FIG. 3 is random noise.
  • the amplitude seen in FIG. 3 is considered to be an amplitude due to a random change in blood flow. Therefore, the inventor has paid attention to blood flow turbulence.
  • the Reynolds number of blood flowing through the body is said to be about 2000, and the blood flow is usually laminar. That is, the blood flow in the body can be regarded as a stable and orderly blood flow.
  • the blood flow in the body can be regarded as a stable and orderly blood flow.
  • a phenomenon occurs in which the average particle diameter of the lipid in the blood increases, so that the density of substances including lipids and the like contained in the blood increases.
  • Fig. 3 shows the results of the fat load test, and it can be confirmed that the vertical width of the amplitude of the base increases as chylomicron rises. This is thought to be because turbulence is increased in the blood vessel due to an increase in large particles such as chylomicron in the blood.
  • the turbulence intensity in this specification refers to temporal fluctuation of the received light intensity due to the movement or movement of the measurement target substance.
  • the turbulent intensity I of the blood flow in the blood vessel can be obtained as follows. First, the fluctuation ⁇ S of the scattering coefficient in the sampling interval ⁇ at the time of noninvasive quality measurement is obtained by the following equation.
  • Turbulence intensity I can be obtained by the following equation.
  • FIG. 5 is a diagram showing the results of measuring the turbulent intensity I, that is, the temporal change of blood flow turbulence in the fat load test. As shown in the figure, the TG concentrations after blood collection by Mr. A, B, and C approximated 50 to 100 minutes. Therefore, it was confirmed that the turbulent intensity I could be measured without individual differences in the section of 50 to 100 minutes.
  • the turbulence intensity I can be measured even with a simple light reception.
  • the formula for calculating the turbulent intensity I is as follows. In the case of light reception at only one point, it is preferable that the distance between the irradiation and the light receiving part is about 1.5 to 2.0 cm.
  • the turbulent intensity I can be derived from the change in the frequency characteristic.
  • the sampling rate of the light receiving unit is more important than the period on the light source side. For example, even when data is acquired wirelessly, changes in blood turbidity can be measured if there is a sampling rate of 250 times or more per second.
  • FIG. 6 is a diagram showing the correlation between turbulence intensity and lipid concentration.
  • the correlation coefficient between the turbulence intensity and the lipid concentration has a good correlation with 0.81, and it can be seen that an increase in the lipid concentration leads to an increase in the turbulence intensity of blood.
  • FIGS. 7 and 8 are diagrams showing the particle dependence of the TG concentration change in the fat tolerance test. As shown in FIG. 7, the TG concentrations of HDL and LDL do not change at all. On the other hand, as shown in FIG. 8, the TG concentrations of CM and VLDL change. Therefore, it can be confirmed that the TG concentration change after meal is the TG concentration change of CM and VLDL.
  • TG, CM and VLDL can be measured after meals.
  • an evaluation index such as a fluctuation coefficient may be used.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating a configuration of the lipid concentration measurement apparatus according to the first embodiment.
  • the lipid concentration measurement apparatus 11 includes an irradiation unit 12, a light intensity detection unit 13, and a control unit 14.
  • the irradiation unit 12 includes a light source 122 for irradiating a predetermined irradiation position 121 with irradiation light from outside the living body toward the living body.
  • the light source 122 of this embodiment can adjust the wavelength of irradiation light.
  • the light source 122 can adjust the wavelength range other than the wavelength range in which light is absorbed by the plasma inorganic substance.
  • the light source 122 can be adjusted outside the wavelength range in which light is absorbed by cell components of blood.
  • the cell components of blood are red blood cells, white blood cells, and platelets in the blood. Plasma minerals are water and electrolytes in the blood.
  • the light source 122 is, for example, a fluorescent lamp, LED, laser, incandescent lamp, HID, halogen lamp, or the like.
  • the illuminance of the light source 122 may be controlled by the control unit 4 or a separate control circuit may be provided.
  • the irradiation unit 12 of the embodiment arbitrarily adjusts the length of time for irradiating light such as continuous irradiation of light or pulsed irradiation of light according to a turbulent intensity calculation method described later. Can do.
  • the irradiation unit 12 can arbitrarily modulate the intensity of light to be irradiated or the phase of the light.
  • the light intensity detector 13 receives the irradiation light emitted from the living body to the outside of the living body, and detects the light intensity.
  • the light intensity detector 13 may be a light receiving element such as a photodiode, CCD, or CMOS.
  • a predetermined distance ⁇ is provided between the irradiation position 121 where the light is irradiated on the living body and the detection position 131 where the light intensity emitted from the blood in the living body (E in the figure) is detected.
  • the irradiated light (A in the figure) is reflected by the scatterer in the surface of the living body and in the vicinity of the surface, and the influence of light (B in the figure) directly emitted from the living body is suppressed. To do. After the irradiated light reaches a depth where lipids such as lipoproteins are present, the light is reflected by lipids in blood (D in the figure).
  • the light intensity of the backscattered light (C in the figure) emitted from the living body is detected through scattering due to the reflection of light by lipid. Further, the optical path length is increased by increasing the distance ⁇ between the irradiation position 121 and the detection position 131. For this reason, the number of collisions with lipids increases, and the detected light is greatly affected by scattering. Increasing the distance ⁇ makes it easier to capture the influence of scattering that was weak and difficult to detect.
  • the lipoprotein to be measured has a spherical structure covered with apoprotein or the like.
  • Lipoprotein exists in a solid state in blood. Lipoproteins are classified into CM, VLDL, LDL, and HDL in descending order of particle size. Lipoprotein has the property of reflecting light.
  • CM chylomicron
  • VLDL chylomicron
  • VLDL chylomicron
  • TG neutral fat
  • the light intensity detected by the light intensity detector 13 includes the influence of light scattering by lipoproteins.
  • the light intensity detection unit 13 may be disposed on the opposite side of the irradiation unit 12. Such an arrangement can also be used when measuring a place where light is likely to penetrate, such as an earlobe or fingertip, which is relatively thin.
  • the irradiation unit and the light receiving unit (light intensity detection unit) may contact the non-analyte (FIG. 12) or may not contact (FIG. 11).
  • FIG. 13 is a block diagram of the lipid concentration measurement apparatus 11 of the embodiment. Via a system bus 142, a CPU (Central Processing Unit) 141, a ROM (Read Only Memory) 143, a RAM (Random Access Memory) 144, a storage unit 145, an external I / F (Interface) 146, an irradiation unit 12, and A light intensity detector 13 is connected.
  • the CPU 141, ROM 143, and RAM 144 constitute a control unit (controller) 14.
  • the ROM 143 stores programs executed by the CPU 141 and threshold values in advance.
  • the RAM 144 has various memory areas such as an area for expanding a program executed by the CPU 141 and a work area serving as a work area for data processing by the program.
  • the storage unit 145 stores data such as the detected and calculated light intensity.
  • the storage unit 145 may be an internal memory that stores data in a nonvolatile manner, such as a hard disk drive (HDD), a flash memory, or a solid state drive (SSD).
  • HDD hard disk drive
  • flash memory flash memory
  • SSD solid state drive
  • the external I / F 146 is an interface for communicating with an external device such as a client terminal (PC).
  • the external I / F 146 may be an interface that performs data communication with an external device.
  • the external I / F 146 may be a device (USB memory or the like) locally connected to the external device, or a network for communicating via a network. It may be an interface.
  • the control unit 14 calculates the turbulence intensity of the blood flow based on the light intensity detected by the light intensity detection unit 13.
  • observation is performed by simple light reception at one point.
  • the equation for calculating the turbulent intensity I is given by Equation 4 below.
  • the distance ⁇ between the irradiation and the light receiving portion is 1.5 cm or more and 2 cm or less.
  • the sampling rate of the light receiving unit is more important than the period on the light source side. For example, even when data is acquired wirelessly, a change in blood turbidity can be measured if there is a sampling rate of 250 times or more per second.
  • the control unit 14 calculates the lipid concentration in the blood from the calculated turbulent intensity I.
  • FIG. 6 is a diagram showing the correlation between turbulence intensity and lipid concentration. As shown in FIG. 6, it can be seen that there is a correlation between the turbulence intensity I (CV% on the vertical axis in FIG. 6) and the lipid concentration ( ⁇ TGmg / dL on the horizontal axis in FIG. 6). A good correlation coefficient of 0.81 was obtained, indicating that an increase in lipid concentration leads to an increase in blood turbulence intensity. Therefore, the lipid concentration can be calculated based on the turbulent intensity I. In FIG. 6, linear approximation is used, but other approximation methods such as curve approximation may be used as appropriate.
  • statistical data (or a calibration curve or the like) is previously taken for the relationship between the turbulence intensity I and the amount of change in the lipoprotein concentration in the blood, stored in the storage unit 145, and measured.
  • the amount of change in lipid concentration is calculated by comparing the turbulent flow intensity I with the stored statistical data or using a calibration curve.
  • the statistical data may be stored in the ROM 143 or the like.
  • concentration and turbidity may be used interchangeably, and the concentration in this embodiment includes the concept of turbidity. Therefore, the calculation result of the lipid concentration calculation unit 5 can be not only the concentration but also the number of particles per unit amount, formazine turbidity, or the average particle system change amount of lipid.
  • the format of the statistical data is not particularly limited, and for example, the statistical data may be classified by sex, height, weight, BMI, or the like, or may be calculated using a table, a graph, a functional expression, or the like.
  • FIG. 14 is a diagram showing a configuration of a blood lipid concentration measuring apparatus according to the second embodiment.
  • the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 2nd Embodiment has a part in common with the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 1st Embodiment, a different part is mainly demonstrated.
  • the lipid concentration measurement device 21 includes an irradiation unit 22, a light intensity detection unit 23, and a control unit 24.
  • the configuration, operation, and function of the irradiation unit 22 are the same as those of the irradiation unit 12 of the first embodiment.
  • the light intensity detector 23 receives the irradiation light emitted from the living body to the outside of the living body, and detects the light intensity.
  • the light intensity detectors 23 are installed at different distances with the irradiation position 221 as a substantial center.
  • the first light intensity detection unit 231 and the second light intensity detection unit 232 are arranged in order on the same plane and in a straight line at a predetermined interval from the irradiation position 221.
  • the light intensity detector 23 may be a light receiving element such as a CCD or CMOS.
  • the distance from the irradiation position 221 to the first detection position 2331 by the first light intensity detection unit 231 is the first irradiation detection detection distance ⁇ 1, and from the irradiation position 21 to the first detection position 2331.
  • the distance from the second light intensity detection unit 232 to the second detection position 2332 is defined as a second irradiation-detection distance ⁇ 2.
  • the arrangement in the case of providing a plurality of detection positions 231 is not limited to a straight line as long as they are arranged at different distances about the irradiation position 221 as a center, and are circular, wavy, zigzag, etc. It can be selected appropriately. Further, the first irradiation detection distance ⁇ 1 and the second irradiation detection distance ⁇ 2 from the irradiation position 221 to the detection position 231 and the interval between the detection positions 2331 and 2332 are not limited to a fixed interval. It may be continuous.
  • the light intensity detection unit 23 may be disposed on the opposite side of the irradiation unit 22.
  • FIG. 16 is a block diagram of the lipid concentration measurement apparatus 21 of the embodiment.
  • a system bus 242 a CPU (Central Processing Unit) 241, a ROM (Read Only Memory) 243, a RAM (Random Access Memory) 244, a storage unit 245, an external I / F (Interface) 246, an irradiation unit 22, and A light intensity detector 23 is connected.
  • the CPU 241, ROM 243, and RAM 244 constitute a control unit (controller) 24.
  • the ROM 243 stores a program executed by the CPU 241 and a threshold value in advance.
  • the RAM 244 has various memory areas such as an area for expanding a program executed by the CPU 241 and a work area serving as a work area for data processing by the program.
  • the storage unit 245 stores data such as the detected and calculated light intensity.
  • the storage unit 245 may be a non-volatile internal memory such as an HDD (Hard Disk Drive), a flash memory, or an SSD (Solid State Drive).
  • the external I / F 246 is an interface for communicating with an external device such as a client terminal (PC).
  • the external I / F 246 may be an interface that performs data communication with an external device.
  • the external I / F 246 may be a device (USB memory or the like) locally connected to the external device, or a network for communicating via a network. It may be an interface.
  • the control unit 24 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ in the living body (including blood, skin, muscle, etc .; the same applies hereinafter) based on the light intensity detected by the light intensity detection unit 23.
  • the scattering coefficient ⁇ s ′ in the embodiment is not limited to a numerical value of the efficiency of a general scattering process, and is a numerical value of the influence of scattering in consideration of the scattering phenomenon. Including.
  • the scattering coefficient calculation unit 24 in the embodiment has two calculation units, a light intensity ratio calculation unit 241 and a light intensity difference calculation unit 242.
  • the control unit 24 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ from the ratio of each light intensity detected by the plurality of light intensity detection units 23.
  • the control unit 24 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ based on a scattering phenomenon in which the irradiated light attenuates due to scattering as the distance to the detection position 233 increases.
  • the irradiation unit 22 emits continuous light with a predetermined light intensity, and the light intensity R ( ⁇ 1) detected by the first light intensity detection unit 231 and the second light intensity detection unit 232 detect the light intensity R ( ⁇ 1).
  • the scattering coefficient ⁇ s ′ is calculated from the ratio to the light intensity R ( ⁇ 2).
  • ⁇ s' R ( ⁇ 1) / R ( ⁇ 2)
  • the control unit 24 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ from the difference in light intensity detected by the plurality of light intensity detection units 23. Similar to the light intensity ratio calculation, the scattering coefficient ⁇ s ′ is calculated based on the scattering phenomenon in which the irradiated light attenuates due to scattering as the distance to the detection position 233 increases.
  • the control unit 24 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ from the difference between the light intensity R ( ⁇ 1) and the light intensity R ( ⁇ 2) at the first detection position 2331 and the second detection position 2332.
  • ⁇ s ' R ( ⁇ 1)-R ( ⁇ 2) Note that the calculation method of the scattering coefficient ⁇ s ′ by the control unit 24 is not limited to the above calculation.
  • the control unit 24 calculates the turbulent intensity I of the blood flow from the calculated scattering coefficient ⁇ s ′.
  • the turbulent intensity I of the blood flow in the blood vessel can be obtained as follows. First, the fluctuation ⁇ S of the scattering coefficient ⁇ s ′ in the sampling interval ⁇ at the time of noninvasive lipid measurement is obtained by the following equation.
  • Turbulence intensity I can be obtained by the following equation.
  • the control unit 24 calculates the lipid concentration in the blood from the calculated turbulent intensity I.
  • the method for calculating the lipid concentration has been described above.
  • statistical data (or a calibration curve) is taken in advance and stored in the storage unit 245 regarding the relationship between the turbulence intensity I and the amount of change in the lipoprotein concentration in the blood.
  • the control unit 24 calculates the amount of change in the lipid concentration by comparing the measured turbulence intensity I with the stored statistical data or using a calibration curve.
  • the statistical data may be stored in the ROM 243 or the like.
  • the turbulent flow intensity may be calculated when the change amount of the average particle diameter of the lipid is 80 nm or more. As shown in FIG. 15, the scattering coefficient ⁇ s ′ can be confirmed to increase when the amount of change in the average particle diameter of lipids in the blood changes by 80 nm or more. Therefore, it is preferable to measure the turbulent flow change when the change amount of the particle diameter of the lipid is 80 nm or more.
  • the baseline of the average particle diameter of lipid in FIG. 15 is about 70 nm.
  • This particle size is a particle size including proteins and lipids that are scattering components in plasma, and is the average particle size at fasting.
  • the fat is loaded at time 0 minutes, and the measured values of DLS and lipid measuring device are increased 90 minutes after loading.
  • the change in the particle diameter is about 150 nm, and the change in the average particle diameter of the lipid can be observed from 80 nm.
  • the control unit 24 calculates the change amount of the average particle diameter of the lipoprotein in the blood based on the calculated change amount of the scattering coefficient ⁇ s ′.
  • statistical data regarding the relationship between the change amount of the scattering coefficient ⁇ s ′ and the change amount of the average particle diameter of the lipoprotein is taken in advance and stored in the storage unit 245, and the control unit 24 calculates the change amount of the scattering coefficient ⁇ s ′ and The actual amount of change in the average particle diameter of the lipoprotein is calculated by comparing with this statistical data.
  • a calibration curve for calculating the amount of change in the average particle diameter of lipids in blood from the amount of change in the scattering coefficient is created and stored in the storage unit 245.
  • the control unit 24 uses this calibration curve to calculate the increased average particle diameter ( ⁇ particle diameter) from the difference value ( ⁇ s ′) between the scattering coefficient before and after the blood is suspended.
  • the format of the statistical data is not particularly limited, and for example, the statistical data may be classified by sex, height, weight, BMI, or the like, or may be calculated using a table, a graph, a functional expression, or the like.
  • the average particle diameter of lipoprotein refers to the particle diameter expressed in nm.
  • the average particle size of lipoprotein is generally CM: 80 to 1000 nm, VLDL: 30 to 80 nm, LDL: 18 to 25 nm, HDL: 7.5 to 10 nm.
  • the average particle diameter here is a comprehensive expression of the following changes and conditions. That is, there are four types of lipoproteins, and changes in the number of particles also affect scattering. The number of the four types of lipoprotein particles also varies slightly. That is, the average particle diameter changes with an increase or decrease in the number of large particles, and the average particle diameter also changes with an increase or decrease in the number of small particles. Therefore, the average particle diameter changes even when the large particles are enlarged (or downsized), and the average particle diameter is changed even when the small particles are upsized (or downsized).
  • the control unit 24 calculates the change amount of the average particle diameter of the lipid based on the change amount of ⁇ s ′ of the scattering coefficient.
  • the control unit 24 calculates the turbulent intensity I when the amount of change in the average particle diameter of the lipid is 80 nm or more.
  • lipid concentration measuring apparatus according to the third embodiment.
  • the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 3rd Embodiment has a part in common with the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 1st Embodiment, a different part is mainly demonstrated.
  • the example which comprised the irradiation part 12, the light intensity detection part 13, and the control part 14 as integral was shown, it is not restricted to this,
  • the irradiation part 32 and the light intensity detection part 33 which irradiate light May be configured as a user device, and the control unit 34 may be configured as a lipid concentration measurement device.
  • FIG. 17 is a diagram illustrating a configuration of a lipid concentration measurement apparatus according to the third embodiment.
  • the blood lipid concentration measurement system 300 includes a user device 310 that measures light intensity and a blood lipid concentration measurement device 320 that calculates lipid concentration from the light intensity.
  • the user device 310 and the blood lipid concentration measuring device 320 are network-connected via a wireless or wired communication network N.
  • the blood lipid concentration measurement device 320 is a device for performing predetermined processing based on the light intensity transmitted from the user device 310 and calculating the lipid concentration. Specifically, the number of personal computers and devices Depending on the amount of data to be transmitted and received, a server device is used as appropriate.
  • the user device 310 is a device owned by the user, and may be a single device or may be mounted on a mobile phone, a wristwatch, or the like.
  • the user device 310 includes an irradiation unit 32 that irradiates light, a light intensity detection unit 33, and a communication unit 310a.
  • the communication unit 310a transmits the light intensity detected by the light intensity detection unit 33.
  • the operations and functions of the irradiation unit 32 and the light intensity detection unit 33 are the same as in the first embodiment.
  • the lipid concentration measuring device 320 includes a communication unit 320a and a control unit 34.
  • the communication unit 320 a receives the light intensity transmitted from the communication unit 310 a via the wired or wireless network N, and transmits it to the control unit 34.
  • the operation / function of the control unit 34 is the same as that of the control unit 14 of the first embodiment.
  • the light intensity is transmitted from the user device 310 to the blood lipid concentration measurement device 320 via the network N.
  • the present invention is not limited to this, and the user device 310 and the blood lipid concentration measurement device 320 include Alternatively, the light intensity may be transmitted by a direct connection without going through the network N and by means such as wired communication or wireless communication.
  • the lipid concentration measurement apparatus according to the fourth embodiment will be described.
  • the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 4th Embodiment has a part in common with the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 2nd Embodiment, a different part is mainly demonstrated.
  • the example which comprised the irradiation part 22, the light intensity detection part 23, and the control part 24 integrally was shown, it is not restricted to this,
  • the irradiation part 42 and the light intensity detection part 43 which irradiate light May be configured as a user device, and the control unit 44 may be configured as a lipid concentration measuring device.
  • FIG. 18 is a diagram showing a configuration of a lipid concentration measurement system according to the fourth embodiment.
  • the blood lipid concentration measurement system 400 of this embodiment includes a user device 410 that measures light intensity and a blood lipid concentration measurement device 420 that calculates lipid concentration from the light intensity.
  • the user device 410 and the blood lipid concentration measuring device 420 are connected to a network via a wireless or wired communication network N.
  • the blood lipid concentration measuring device 420 is a device for performing predetermined processing based on the light intensity transmitted from the user device 410 and calculating the lipid concentration. Specifically, the number of personal computers and devices Depending on the amount of data to be transmitted and received, a server device is used as appropriate.
  • the user device 410 is a device owned by the user and may be a single device or may be mounted on a mobile phone, a wristwatch, or the like.
  • the user device 410 includes an irradiation unit 42 that irradiates light, a light intensity detection unit 43, and a communication unit 410a.
  • the communication unit 410a transmits the light intensity detected by the light intensity detection unit 43.
  • the operations and functions of the irradiation unit 42 and the light intensity detection unit 43 are the same as in the second embodiment.
  • the lipid concentration measuring device 420 includes a communication unit 420 a and a control unit 44.
  • the communication unit 420 a receives the light intensity transmitted from the communication unit 410 a via the wired or wireless network N and transmits it to the control unit 44.
  • the operations and functions of the control unit 44 are the same as those in the second embodiment and the control unit 24.
  • the light intensity is transmitted from the user device 410 to the blood lipid concentration measuring device 420 via the network N.
  • the present invention is not limited to this, and the user device 410 and the blood lipid concentration measuring device 420 are connected to each other.
  • the light intensity may be transmitted by a direct connection without going through the network N and by means such as wired communication or wireless communication.
  • FIG. 19 is a flowchart of the lipid concentration measurement method of the embodiment.
  • the lipid concentration measuring method of embodiment is demonstrated using the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 1st Embodiment, an apparatus structure is not restricted to this.
  • the lipid concentration measurement device 11 executes the following lipid concentration measurement processing based on a preset program.
  • the irradiation position 121 is irradiated with continuous light using the irradiation unit 12.
  • the light intensity at the detection position 1331 is detected using the light intensity detector 131.
  • the light intensity detected at the detection position 1331 is sent to the turbulent intensity calculation step.
  • the turbulent flow intensity I of the blood flow is calculated from the light intensity detected in the light intensity detecting step.
  • the method for calculating the turbulent intensity I has been described above.
  • the lipid concentration in the blood is calculated from the turbulent intensity I.
  • the method for calculating the lipid concentration has been described above.
  • the amount of change in the average particle size of lipids in a living body may be calculated based on the amount of change in the scattering coefficient, and the turbulence intensity may be calculated when the amount of change in the average particle size of lipids is 80 nm or more.
  • FIG. 20 is a flowchart of a lipid concentration measurement method according to another embodiment.
  • the lipid concentration measuring method of other embodiment is demonstrated using the structure of the lipid concentration measuring apparatus of 2nd Embodiment, an apparatus structure is not restricted to this.
  • the lipid concentration measurement device 21 of the second embodiment executes the following lipid concentration measurement processing based on a preset program.
  • the irradiation position 221 is irradiated with continuous light using the irradiation unit 22.
  • the first light intensity detector 231 is used to detect the light intensity at the first detection position 2331
  • the second light intensity detector 232 is used to detect the second detection position.
  • the light intensity of 2332 is detected.
  • the light intensities detected at the first detection position 2331 and the second detection position 2332 are sent to the scattering coefficient calculation step.
  • the arrangement in the case of providing a plurality of detection positions 231 is not limited to a straight line as long as they are arranged at different distances about the irradiation position 221 as a center, and are circular, wavy, zigzag, etc. It can be selected appropriately. Further, the first irradiation detection distance ⁇ 1 and the second irradiation detection distance ⁇ 2 from the irradiation position 221 to the detection position 231 and the interval between the detection positions 2331 and 2332 are not limited to a fixed interval. It may be continuous.
  • the scattering coefficient calculation step (S603) a light intensity difference or light intensity ratio between the light intensity at the first detection position 2331 and the light intensity at the second detection position 2332 is calculated, and the light intensity difference or light intensity ratio is calculated. Based on the above, the scattering coefficient ⁇ s ′ is calculated. The calculated scattering coefficient ⁇ s ′ is sent to the turbulent intensity calculating step.
  • the turbulent flow intensity I of the blood flow is calculated from the scattering coefficient ⁇ s ′ calculated in the scattering coefficient calculating step.
  • the method for calculating the turbulent intensity I has been described above.
  • the lipid concentration in the blood is calculated from the turbulent intensity I.
  • the method for calculating the lipid concentration has been described above.
  • the amount of change in the average particle size of lipids in a living body may be calculated based on the amount of change in the scattering coefficient, and the turbulence intensity may be calculated when the amount of change in the average particle size of lipids is 80 nm or more.
  • the usage can be expanded and individual differences in lipid concentration measurement can be reduced. Become.

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Abstract

【課題】　非侵襲脂質計測により、脂質濃度計測の個人差を低減する装置を提供する。 【解決手段】　生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、照射部から所定の距離に位置し、生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、光強度に基づき血流の乱流強度を算出し、乱流強度から脂質濃度を算出する制御部と、を有する。

Description

脂質濃度計測装置及びその方法
　本発明は、血液中の脂質濃度を計測する装置及びその方法に関する。
　食後高脂血症は、動脈硬化のリスクファクターとして注目されている。食後高脂血症の診断は、食後6～8時間の血中の脂質濃度変化を観測する必要がある。つまり、食後の高脂血状態を計測するためには、被験者を6～8時間拘束し、複数回の採血が必要である。そのため、食後高脂血症の診断は臨床研究の域を出ず、食後高脂血症の診断を臨床現場で実施することは、現実的ではなかった。
　特許文献１には、採血を無くすことにより医療機関のみならず家庭でも血中脂質を計測できる方法が開示されている。即時的なデータ取得を可能とすることで、時間的に連続した血中脂質を計測することが可能となる。
国際公開第2014/087825号公報
　しかしながら、特許文献１に記載の方法では、複数の人を測定した場合の個人差により計測値が異なる場合があり、これがデータの共有や基準値の設定において課題となっている。
　本発明は、このような従来の課題を解決するためになされた発明であって、脂質濃度計測の個人差を低減する装置及びその方法を提供するものである。
　本発明の脂質濃度計測装置は、生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、照射部から所定の距離に位置し、生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、光強度に基づき血流の乱流強度を算出し、乱流強度から脂質濃度を算出する制御部とを有する。
　また、本発明の脂質濃度計測装置は、生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、照射部から所定間隔をあけて、あるいは、連続的に配置されて、あるいは、対面に配置されて、生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、光強度に基づき生体内における光の散乱係数を算出し、散乱係数に基づき血流の乱流強度を算出し、乱流強度から脂質濃度を算出する制御部とを有する。
　また、本発明の脂質濃度計測装置は、生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、照射部から所定の距離に位置し、生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、光強度検出部により検出された光強度を送信する通信部とを有する第１装置に、通信可能に接続される脂質濃度計測装置であって、第１装置から送信された光強度に基づき血流の乱流強度を算出し、乱流強度から脂質濃度を算出する制御部を有する。
　また、本発明の脂質濃度計測装置は、生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、照射部から所定間隔をあけて、あるいは、連続的に配置されて、あるいは、対面に配置されて、生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、光強度を送信する通信部とを有する第１装置に、通信可能に接続される脂質濃度計測装置であって、第１装置から送信された光強度に基づき生体内における光の散乱係数を算出し、散乱係数に基づき血流の乱流強度を算出し、乱流強度から脂質濃度を算出する制御部を有する。
　また、本発明の脂質濃度計測方法は、生体に所定の光強度で光を照射する照射工程と、照射工程による光の照射位置から所定の距離の位置の生体から放出される光強度を検出する光強度検出工程と、光強度に基づき血流の乱流強度を算出する乱流強度算出工程と、乱流強度から脂質濃度を算出する脂質濃度算出工程とを有する。
　また、本発明の脂質濃度計測方法は、生体に所定の光強度で光を照射する照射工程と、照射工程による光の照射位置から所定間隔をあけて、あるいは、連続的に配置されて、あるいは、対面に配置されて、生体から放出される光強度を検出する光強度検出工程と、光強度に基づき生体内における光の散乱係数を算出する散乱係数算出工程と、散乱係数に基づき血流の乱流強度を算出する乱流強度算出工程と、乱流強度から脂質濃度を算出する脂質濃度算出工程とを有する。
　本発明の脂質濃度計測装置及びその方法によれば、脂質濃度計測の個人差を低減することが可能となる。
照射部から生体を通した受光部までの光の経路に含まれる、皮膚、血液、及び、筋肉を示す図。 ヒトの個人差を計測した図。 血液の散乱係数の時間変化を測定した結果を示す図。 脂肪負荷試験における非侵襲脂質連続モニタの周波数分析を行った結果を示す図。 乱流強度の時間変化を測定した結果を示す図。 乱流強度と脂質濃度の相関を示す図。 脂肪負荷試験における、TG変化の粒子依存性を示す図。 脂肪負荷試験における、TG変化の粒子依存性を示す図。 第１実施形態の脂質濃度計測装置の構成を示す図。 血中脂質による光の散乱を示す図。 実施形態の光強度検出部が照射部の対面に配置された例を示す図。 実施形態の光強度検出部が照射部の対面に配置された例を示す図。 実施形態の脂質濃度計測装置の制御系の構成を示す図。 第２実施形態の脂質濃度計測装置の構成を示す図。 散乱係数μs’の変化量とリポ蛋白の平均粒子径の変化量を示す図。 実施形態の脂質濃度計測装置の制御系の構成を示す図。 第３実施形態の脂質濃度計測装置の構成を示す図。 第４実施形態の脂質濃度計測装置の構成を示す図。 実施形態の脂質濃度計測方法のフローチャート。 他の実施形態の脂質濃度計測方法のフローチャート。
　実施形態の脂質濃度計測装置及びその方法の測定原理を説明する。
　図１に示すように、光を用いた計測結果は、照射部から生体を通した受光部までの光の経路に含まれる、皮膚、血液、及び、筋肉等のすべての情報を含む。血液からの情報のみを得るためには、皮膚や筋肉からの情報を取り除く必要がある。
　図２は、ヒトの個人差を計測した図である。実際の非侵襲計測では、散乱強度の0.1（a.u.）の差は、TG（triglyceride）換算濃度で約150mg/dLの差に相当する。現状の計測結果を比較するならば、図２のB氏とC氏では400mg/dL以上、TG換算濃度が異なることになる。しかしながら、採血後の分析結果から実際は、TG換算濃度の20mg/dL程度の違いでしかない。
　そこで、本発明者は、実際の生体における血液は常に流動していることに着目し、血液の動きから血液情報のみを取り出すことを試みた。
　図３は、血液の散乱係数の時間変化を測定した結果を示す図である。図３からわかるように、光学的に影響が大きいカイロミクロン濃度が異なるときの散乱係数（縦軸のintensity）の時間変化を比較した場合には、カイロミクロン濃度が高いほど、散乱係数の振幅が大きくなる。
　なお、図３のカイロミクロン濃度はHPLC法により求めた。また、先行技術では、散乱係数の一定時間範囲の平均値を用いて分析しているが、実施形態では散乱係数の時間変化を用いることから、比較対象のため一定時間範囲の平均値をベースとして表記し、散乱係数の一定時間の変動をベースの振幅と表記している。
　図４は、ベースの振幅の原因を探るために、脂肪負荷試験における非侵襲脂質連続モニタ（６時間計測）の結果を、高速フーリエ変換（FFT）を用いて周波数分析を行った結果を示す図である。
　図４に示すように、脂肪負荷試験においては、周波数特性は確認されなかった。つまり、図３に見られるベースの振幅はランダムなノイズであるともいえる。
　すなわち、散乱計測おいては、心拍や呼吸をはじめとする生体のもつ周期的変動は検出されない。これは２点以上計測することで、血液のもつ周期的変動がキャンセルされるためであると考えられる。
　さらに、血流計測においては、通常バソモーションと呼ばれる0.1～0.2Hzの長周期の血流ゆらぎが観測されるが、散乱計測においては観測されない。このことからも生体の持つ周期的な変化はキャンセルされていることがわかる。
　なお、図４に記載の周波数特性は、受光部が１点の場合に観測することができる。
　そのため、図３で見られる振幅は、血流のランダムな変化による振幅であると考えられる。そこで、本発明者が注目したのが血流の乱流である。
　体内を流れる血液のレイノルズ数は2000程度といわれており、通常、血流は層流となる。すなわち、体内の血流は、安定した、整然とした血流であると捉えることができる。一方、食後に血液中の脂質の濃度が高くなる状態では、血中の脂質の平均粒子径が増大する現象が生じるため、血液中に含まれる脂質等を含めた物質の密度は高くなる。
　レイノルズ数は、流体中の物質の密度上昇により高くなるため、食後状態の血流はレイノルズ数が高くなり、層流から乱流へ状態が変化すると考えられる。なお、レイノルズ数は、2300を超えると、層流から乱流になるといわれており、血流は、層流と乱流という流れの状態変化が起こりやすい。
　血液の流れが層流から乱流に変化した場合には、血球等は、ズリ速度の上昇に伴い、変形することが知られている。リポタンパクも同様にその形状がランダム変化することが想定される。つまり、光の散乱計測においては、この乱流によるリポタンパク粒子の形状の変化が、光強度の計測値のゆらぎ（乱れ）として計測される。
　図３は、脂肪負荷試験の結果であり、カイロミクロンの上昇に伴い、ベースの振幅の上下幅が増大していることが確認できる。これは、血中にカイロミクロンのような大きな粒子が増えることで、血管内で乱流が大きくなっているためと考えられる。この明細書でいう乱流強度とは、測定対象物質の移動や動きによる受光強度の時間的揺らぎを指す。
　血管内の血流の乱流強度Iは、次のように求めることができる。まず、非侵襲資質計測時におけるサンプリング区間τにおける散乱係数の変動σSは、次式で求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　乱流強度Iは、次式で求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　図５は、脂肪負荷試験において乱流強度I、すなわち血流の乱れの時間変化を測定した結果を示す図である。図に示すようにＡ、Ｂ、Ｃ氏の採血後のTG濃度は50～100分で近似していた。よって、50～100分の区間において、乱流強度Iを個人差なく計測できていることが確認できた。
　また、乱流強度Iは、単純な１点のみの受光でも計測することができる。１点のみの受光の場合には、乱流強度Ｉの算出式は以下のようになる。なお、１点のみの受光の場合には、照射-受光部間距離は、1.5～2.0cm付近とすることが好ましい。
　なお、１点計測では図４に記載の周波数特性の観測が可能であることから、周波数特性の変化から、乱流強度Ｉを導き出すことも可能である。
　また、パルス光を用いた時間分解計測により濁度を求める場合も1点のみの受光の計測が可能となる。この場合、光源側の周期よりも、受光部のサンプリングレートが重要となる。例えば、無線でデータを取得する場合であっても、1秒間に250回以上のサンプリングレートがあれば、血液の濁度変化を計測することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　なお、実際の計測においては、乱流もしくは層流を区別しなくとも、ベースの振幅（計測値の乱れ）が計測できれば良い。
　図６は、乱流強度と脂質濃度の相関を示す図である。乱流強度と脂質濃度との相関係数は0.81と良好な相関があり、脂質濃度の増加が血液の乱流強度の上昇をもたらすことがわかる。
　図７、８は、脂肪負荷試験における、TG濃度変化の粒子依存性を示す図である。図７に示すように、HDL、LDLのTG濃度は全く変化しない。一方、図８に示すように、CM、VLDLのTG濃度は変化する。よって、食後のTG濃度変化はCM、VLDLのTG濃度変化であることが確認できる。
　すなわち、食後TG、CM、及び、VLDLの計測を可能とした。
　また、乱流強度の相関をさらに向上させるために、血圧や脈動、血液量情報などを用いて、精度を向上させることも可能である。
　また、一定時間における受光強度の変動を評価する方法として、変動係数などの評価指標を用いてもよい。
　次に、実施形態である脂質濃度計測装置及びその方法について、図を参照して詳細に説明をする。
　図９は、第１実施形態の脂質濃度計測装置の構成を示す図である。
　図９に示すように、実施形態の脂質濃度計測装置１１は、照射部１２と、光強度検出部１３と、制御部１４と、を有する。
　照射部１２は、生体外から生体内に向けて、所定の照射位置１２１に照射光を照射するための光源１２２を有する。本実施形態の光源１２２は、照射光の波長を調整することができる。光源１２２は、波長範囲を血漿の無機物によって光が吸収される波長範囲以外に調整できる。光源１２２は、血液の細胞成分によって光が吸収される波長範囲以外に調整できる。ここで、血液の細胞成分とは、血中の赤血球、白血球及び血小板である。血漿の無機物とは、血中の水及び電解質である。光源１２２は、例えば、蛍光灯、LED、レーザー、白熱灯、HID、ハロゲンランプ等である。光源１２２の照度は、制御部４により制御されてもよいし、別途制御回路を設けてもよい。
　また、実施形態の照射部１２は、後述する乱流強度の算出方法に応じて、光の連続的な照射や光のパルス状の照射等の光を照射する時間長さを任意に調整することができる。照射部１２は、照射する光の強度または光の位相を任意に変調することができる。
　光強度検出部１３は、生体から生体外に放出される照射光を受光して、光強度を検出する。光強度検出部１３はフォトダイオードや、CCDや、CMOS等の受光素子であればよい。
　図１０に示すように、光を生体に照射する照射位置１２１と、生体中の血液（図中のＥ）から放出される光強度を検出する検出位置１３１との間に所定の距離ρを設ける。所定の距離ρを設けることにより、照射した光（図中のＡ）が生体表面及び表面近傍の散乱体により反射して直接的に生体から放出される光（図中のＢ）の影響を抑制する。照射した光が、リポ蛋白等の脂質が存在する深さに達したのち、血液中の脂質（図中のＤ）によって光が反射する。
　脂質による光の反射による散乱を経て、生体から放出される後方散乱光（図中のＣ）による光強度を検出する。また、照射位置１２１と検出位置１３１との距離ρを長くすることで、光路長は長くなる。このため、脂質との衝突回数が増え、検出される光は散乱の影響を多く受ける。距離ρを長くすることにより、これまでは弱く、検出しにくかった散乱の影響が捉えやすくなる。
　計測対象であるリポ蛋白は、アポ蛋白等に覆われた球状構造を有する。リポ蛋白は血中において固体のような状態で存在する。リポ蛋白は、粒子径の大きい順に、CM、VLDL、LDL、及び、HDLに分類される。リポ蛋白は、光を反射する性質を有する。特に、粒子径や比重の大きいカイロミクロン（CM）やVLDL等は中性脂肪（TG）を多く含み、光をより散乱させ易い特性を有する。よって、光強度検出部１３により検出される光強度には、リポ蛋白による光の散乱の影響が含まれる。
　また、図１１及び図１２に示すように、光強度検出部１３は、照射部１２の対面に配置されてもよい。耳たぶや指先など、比較的厚みがなく、光が貫通しやすい場所を測定する場合には、このような配置もできる。照射部及び受光部（光強度検出部）は非検体に接触してもよいし（図１２）、接触しなくてもよい（図１１）。
　図１３は実施形態の脂質濃度計測装置１１のブロック図である。システムバス１４２を介して、ＣＰＵ（Central Processing Unit）１４１、ＲＯＭ（Read Only Memory）１４３、ＲＡＭ（Random Access Memory）１４４、記憶部１４５、外部Ｉ／Ｆ（Interface）１４６、照射部１２、及び、光強度検出部１３が接続される。ＣＰＵ１４１とＲＯＭ１４３とＲＡＭ１４４とで制御部（コントローラー）１４を構成する。
　ＲＯＭ１４３は、ＣＰＵ１４１により実行されるプログラムや閾値を予め記憶する。
　ＲＡＭ１４４は、ＣＰＵ１４１が実行するプログラムを展開するエリアと、プログラムによるデータ処理の作業領域となるワークエリアなどの様々なメモリエリア等を有する。
　記憶部１４５は、検知・算出された光強度等のデータを記憶する。記憶部１４５は、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）や、フラッシュメモリや、ＳＳＤ（Solid State Drive）等の、不揮発性に記憶する内部メモリーでよい。
　外部Ｉ／Ｆ１４６は、例えばクライアント端末（ＰＣ）などの外部装置と通信するためのインターフェースである。外部Ｉ／Ｆ１４６は、外部装置とデータ通信を行うインターフェースであれば良く、たとえば、外部装置にローカルに接続する機器（ＵＳＢメモリ等）であっても良いし、ネットワークを介して通信するためのネットワークインターフェイスであっても良い。
　制御部１４は、光強度検出部１３により検出された光強度に基づき血流の乱流強度を算出する。実施形態では、光学計測において、単純な１点のみの受光で観測する。１点のみの受光の場合には、乱流強度Iの算出式は以下の数式４となる。なお、１点のみの受光の場合には、照射-受光部間距離ρは、1.5cm以上2cm以下付近とすることが好ましい。
　また、パルス光を用いた時間分解計測により濁度を求める場合も1点計測が可能となる。この場合、光源側の周期より、受光部のサンプリングレートが重要となる。例えば無線でデータを取得する場合であっても、1秒間に250回以上のサンプリングレートがあれば、血液の濁度変化を計測することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　制御部１４は、算出された乱流強度Ｉから、血中の脂質濃度を算出する。
　図６は、乱流強度と脂質濃度の相関を示す図である。図６に示すように乱流強度Ｉ（図６の縦軸のCV％）と脂質濃度（図６の横軸のΔTGmg/dL）とは相関があることがわかる。相関係数が0.81と良好な結果が得られており、脂質濃度の増加が血液の乱流強度の上昇をもたらすことがわかる。したがって、乱流強度Ｉに基づいて脂質濃度を算出することが可能である。なお、図６では線形近似としているが、曲線近似等、他の近似手法を適宜使用してもよい。
　また、乱流強度の相関をさらに向上させるために、血圧や脈動、血液量情報などを用いて、精度を向上させることも可能である。
　実施形態では、図６に示すような、乱流強度Iとリポ蛋白の血液中の濃度の変化量の関係についてあらかじめ統計データ（もしくは検量線等）を取り、記憶部１４５に記憶し、測定された乱流強度Iと、記憶された統計データとを比較することにより、もしくは、検量線を用いて、脂質の濃度の変化量を算出する。なお、統計データについては、ＲＯＭ１４３等に記憶されてもよい。
　また、臨床現場において、濃度と濁度とは同義で使われることがあり、本実施形態における濃度には濁度の概念も含まれる。よって、脂質濃度算出部５の算出結果として、濃度のみならず、単位量当たりの粒子数やホルマジン濁度、あるいは脂質の平均粒子系変化量とすることができる。
　なお、統計データの形式は特に限定されるものではなく、例えば、性別、身長、体重、ＢＭＩ等で分類していてもよく、表やグラフ、関数式等を用いて算出してもよい。
　図１４は、第２実施形態の血中脂質濃度計測装置の構成を示す図である。なお、第２実施形態の脂質濃度計測装置の構成は、第１実施形態の脂質濃度計測装置の構成と共通する部分もあるため、相違する部分を主に説明する。
　図１４に示すように、脂質濃度計測装置２１は、照射部２２と、光強度検出部２３と、制御部２４と、を有する。
　照射部２２の構成・動作・機能については第１実施形態の照射部１２と同様である。
　光強度検出部２３は、生体から生体外に放出される照射光を受光して、光強度を検出する。複数の光強度検出部２３を用いる場合には、光強度検出部２３は、照射位置２２１を略中心として各々異なる距離に設置される。図１４に示すように、本実施形態では、照射位置２２１から所定の間隔で同一面上でかつ直線状に、第１の光強度検出部２３１及び第２の光強度検出部２３２が順に並べられる。光強度検出部２３はＣＣＤ、ＣＭＯＳ等の受光素子であってもよい。
　図１４に示すように、本実施形態では、照射位置２２１から第１の光強度検出部２３１による第１の検出位置２３３１までの距離を第１の照射検出間距離ρ1とし、照射位置２１から第２の光強度検出部２３２による第２の検出位置２３３２までの距離を第２の照射検出間距離ρ2とする。
　なお、複数の検出位置２３１を設ける場合の配列は、照射位置２２１を略中心として各々異なる距離に配置されるのであれば直線状に限定されるものではなく、円状、波状、ジグザグ状など、適宜選択することができる。また、照射位置２２１から検出位置２３１までの第１の照射検出間距離ρ1や第２の照射検出間距離ρ2、検出位置２３３１、２３３２同士の間隔は、一定の間隔に限定されるものではなく、連続的でもよい。
　また、第１実施形態と同様に、光強度検出部２３は、照射部２２の対面に配置されてもよい。
　次に、実施形態の脂質濃度計測装置２１の制御系の構成について説明する。図１６は、実施形態の脂質濃度計測装置２１のブロック図である。システムバス２４２を介して、ＣＰＵ（Central Processing Unit）２４１、ＲＯＭ（Read Only Memory）２４３、ＲＡＭ（Random Access Memory）２４４、記憶部２４５、外部Ｉ／Ｆ（Interface）２４６、照射部２２、及び、光強度検出部２３が接続される。ＣＰＵ２４１とＲＯＭ２４３とＲＡＭ２４４とで制御部（コントローラー）２４を構成する。
　ＲＯＭ２４３は、ＣＰＵ２４１により実行されるプログラムや閾値を予め記憶する。
　ＲＡＭ２４４は、ＣＰＵ２４１が実行するプログラムを展開するエリアと、プログラムによるデータ処理の作業領域となるワークエリアなどの様々なメモリエリア等を有する。
　記憶部２４５は、検知・算出された光強度等のデータを記憶する。記憶部２４５は、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）や、フラッシュメモリや、ＳＳＤ（Solid State Drive）等の、不揮発性に記憶する内部メモリーでよい。
　外部Ｉ／Ｆ２４６は、例えばクライアント端末（ＰＣ）などの外部装置と通信するためのインターフェースである。外部Ｉ／Ｆ２４６は、外部装置とデータ通信を行うインターフェースであれば良く、たとえば、外部装置にローカルに接続する機器（ＵＳＢメモリ等）であっても良いし、ネットワークを介して通信するためのネットワークインターフェイスであっても良い。
　制御部２４は、光強度検出部２３により検出された光強度に基づき生体（血液、皮膚、筋肉等を含む。以下同じ。）内における散乱係数μs’を算出する。
　なお、実施形態における散乱係数μs’は、一般的な散乱過程の効率を数値化したものに限定されるものではなく、散乱現象を考慮して散乱の影響を一定の条件下で数値化したものも含む。
　図１４に示すように、実施形態における散乱係数算出部２４は、光強度比算出部２４１、光強度差算出部２４２の２つの算出部を有する。
　制御部２４は、複数の光強度検出部２３により検出された光強度の各々の比から散乱係数μs’を算出する。制御部２４は、照射した光が、検出位置２３３までの距離を遠くするにつれて散乱により減衰していく散乱現象に基づき散乱係数μs’を算出する。
　実施形態では、照射部２２により所定の光強度の連続光を照射し、第１の光強度検出部２３１により検出された光強度Ｒ（ρ1）と、第２の光強度検出部２３２により検出された光強度Ｒ（ρ2）との比から、散乱係数μs’を算出する。
（数式１）
　μs’＝R(ρ1) / R(ρ2)
　制御部２４は、複数の光強度検出部２３により検出された光強度の差から散乱係数μs’を算出する。光強度比算出と同様、照射した光が、検出位置２３３までの距離を遠くするにつれて散乱により減衰していく散乱現象に基づき散乱係数μs’を算出する。
　制御部２４は、第１の検出位置２３３１及び第２の検出位置２３３２における光強度Ｒ（ρ1）と光強度Ｒ（ρ2）との差から散乱係数μs’を算出する。
（数式２）
　μs’＝R(ρ1) - R(ρ2)
　なお、制御部２４による散乱係数μs’の算出方法は、上記の各算出によるものに限定されない。
　制御部２４は、算出された散乱係数μs’から、血流の乱流強度Ｉを算出する。
　血管内の血流の乱流強度Iは、次のように求めることができる。まず、非侵襲脂質計測時におけるサンプリング区間τにおける散乱係数μs’の変動σSは、次式で求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　乱流強度Iは、次式で求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
　制御部２４は、算出された乱流強度Ｉから、血中の脂質濃度を算出する。脂質濃度の算出法については上述した。
　実施形態では、乱流強度Iとリポ蛋白の血液中の濃度の変化量の関係についてあらかじめ統計データ（もしくは、検量線）を取り、記憶部２４５に記憶する。制御部２４は、測定された乱流強度Iと、記憶された統計データとを比較することにより、もしくは、検量線を用いて、脂質の濃度の変化量を算出する。なお、統計データについては、ＲＯＭ２４３等に記憶されてもよい。
　上記乱流強度Ｉの算出に際し、脂質の平均粒子径の変化量が80nm以上の場合には、乱流強度を算出することでもよい。図１５に示すように、散乱係数μs’は血液中の脂質の平均粒子径の変化量が80nm以上変化したときに散乱係数の増加が確認できる。よって、脂質の粒子径の変化量が80nm以上の場合に、乱流変化を計測するのが好ましい。
　なお、図１５における脂質の平均粒子径（図中の右縦軸の粒子径）のベースラインは、約70nmである。この粒子径は、血漿中の散乱成分となるタンパクや脂質などを包括した粒子径であり、空腹時の平均粒子径となる。
　時間0分の時に脂肪を負荷しており、負荷後90分でDLSと脂質計測器のそれぞれの測定値の上昇が見られる。変化が見られる粒子径は約150nmであり、脂質の平均粒子径の変化量でいえば80nmから変化を観測できる。
　制御部２４は、算出された散乱係数μs’の変化量に基づいて血液中のリポ蛋白の平均粒子径の変化量を算出する。
　実施形態では、散乱係数μs’ の変化量とリポ蛋白の平均粒子径の変化量の関係についてあらかじめ統計データを取り、記憶部２４５に記憶し、制御部２４は、散乱係数μs’の変化量と、この統計データとを比較することにより、実際のリポ蛋白の平均粒子径の変化量を算出する。
　例えば、散乱係数の変化量から血中の脂質の平均粒子径の変化量を算出するための検量線を作成し、記憶部２４５に記憶する。制御部２４は、この検量線を用いて、血液が懸濁する前と懸濁後の散乱係数の差の値（Δμs’）から、増加した平均値粒子径（Δ粒子径）を算出する。
　なお、統計データの形式は特に限定されるものではなく、例えば、性別、身長、体重、ＢＭＩ等で分類していてもよく、表やグラフ、関数式等を用いて算出してもよい。
　ここで、リポ蛋白の平均粒子径とは、nm単位で表記される粒子径のことをいう。リポ蛋白の平均粒子径は、概ね、CM：80～1000nm、VLDL：30～80nm、LDL：18～25nm、HDL：7.5～10nmである。
　ここでいう平均粒子径とは、以下の変化・条件を包括的に表現するものである。すなわち、リポ蛋白は４種類存在し、粒子の数の変化も散乱に影響する。また、４種類のリポ蛋白粒子数もわずかながら変動する。つまり、大粒子の数の増減で平均粒子径は変化し、小粒子の数の増減でも平均粒子径は変化する。したがって、大粒子が大型化（もしくは、小型化）しても 平均粒子径は変化し、小粒子が大型化（もしくは、小型化）しても平均粒子径は変化する。
　制御部２４は、散乱係数のμs’の変化量に基づき、脂質の平均粒子径の変化量を算出する。制御部２４は、脂質の平均粒子径の変化量が80nm以上の場合には、乱流強度Ｉを算出する。
　以下、第３実施形態である脂質濃度計測装置について説明をする。なお、第３実施形態の脂質濃度計測装置の構成は、第１実施形態の脂質濃度計測装置の構成と共通する部分もあるため、相違する部分を主に説明する。
　上記第１実施形態では、照射部１２と光強度検出部１３と制御部１４とを一体として構成した例を示したが、これに限られず、光を照射する照射部３２と光強度検出部３３とをユーザー装置として構成し、制御部３４を脂質濃度計測装置として構成したシステムとしてもよい。
　図１７は、第３実施形態の脂質濃度計測装置の構成を示す図である。
　実施形態の血中脂質濃度計測システム３００は、光強度を測定するユーザー装置３１０と、当該光強度から脂質濃度を算出する血中脂質濃度計測装置３２０から構成される。ユーザー装置３１０と血中脂質濃度計測装置３２０は、無線又は有線通信網Ｎを介してネットワーク接続される。
　血中脂質濃度計測装置３２０は、ユーザー装置３１０から送信された光強度に基づいて所定の処理を行い、脂質濃度を算出するための装置であり、具体的には、パーソナルコンピュータや、装置の台数や送受信するデータ量によってはサーバー装置が適宜用いられる。
　ユーザー装置３１０は、ユーザーが所持する装置であり、単独の装置である場合もあり、携帯電話、腕時計等に搭載される場合もある。
　ユーザー装置３１０は、光を照射する照射部３２と光強度検出部３３と通信部３１０ａとを有する。通信部３１０ａは、光強度検出部３３で検出された光強度を送信する。照射部３２と光強度検出部３３の動作・機能については第１実施形態と同様である。
　脂質濃度計測装置３２０は、通信部３２０ａと制御部３４とを有する。通信部３２０ａは、通信部３１０ａから送信された光強度を有線又は無線ネットワークＮを介して受信し、制御部３４へ送信する。制御部３４の動作・機能については第１実施形態の制御部１４と同様である。
　なお、本実施形態では、ユーザー装置３１０から血中脂質濃度計測装置３２０へ、ネットワークＮを介して光強度を送信したが、これに限られず、ユーザー装置３１０と血中脂質濃度計測装置３２０とが、ネットワークＮを介さずに直接接続し、有線通信や無線通信等の手段により光強度を送信してもよい。
　以下、第４実施形態である脂質濃度計測装置について説明をする。なお、第４実施形態の脂質濃度計測装置の構成は、第２実施形態の脂質濃度計測装置の構成と共通する部分もあるため、相違する部分を主に説明する。
　上記第２実施形態では、照射部２２と光強度検出部２３と制御部２４とを一体として構成した例を示したが、これに限られず、光を照射する照射部４２と光強度検出部４３とをユーザー装置として構成し、制御部４４を脂質濃度計測装置として構成したシステムとしてもよい。
　図１８は、第４実施形態の脂質濃度計測システムの構成を示す図である。
　本実施形態の血中脂質濃度計測システム４００は、光強度を測定するユーザー装置４１０と、当該光強度から脂質濃度を算出する血中脂質濃度計測装置４２０から構成される。ユーザー装置４１０と血中脂質濃度計測装置４２０は、無線又は有線通信網Ｎを介してネットワーク接続される。
　血中脂質濃度計測装置４２０は、ユーザー装置４１０から送信された光強度に基づいて所定の処理を行い、脂質濃度を算出するための装置であり、具体的には、パーソナルコンピュータや、装置の台数や送受信するデータ量によってはサーバー装置が適宜用いられる。
　ユーザー装置４１０は、ユーザーが所持する装置であり、単独の装置である場合もあり、携帯電話、腕時計等に搭載される場合もある。
　ユーザー装置４１０は、光を照射する照射部４２と光強度検出部４３と通信部４１０ａとを有する。通信部４１０ａは、光強度検出部４３で検出された光強度を送信する。照射部４２と光強度検出部４３の動作・機能については第２実施形態と同様である。
　脂質濃度計測装置４２０は、通信部４２０ａと制御部４４とを有する。通信部４２０ａは、通信部４１０ａから送信された光強度を有線又は無線ネットワークＮを介して受信し、制御部４４へ送信する。制御部４４の動作・機能については第２実施形態と制御部２４と同様である。
　なお、本実施形態では、ユーザー装置４１０から血中脂質濃度計測装置４２０へ、ネットワークＮを介して光強度を送信したが、これに限られず、ユーザー装置４１０と血中脂質濃度計測装置４２０とが、ネットワークＮを介さずに直接接続し、有線通信や無線通信等の手段により光強度を送信してもよい。
　次に、実施形態の脂質濃度計測方法について説明する。図１９は、実施形態の脂質濃度計測方法のフローチャートである。なお、第１実施形態の脂質濃度計測装置の構成を用いて実施形態の脂質濃度計測方法を説明するが、装置構成はこれに限られない。
　第１実施形態の脂質濃度計測装置１１において、予め設定されているプログラムに基づいて、脂質濃度計測装置１１は、以下の脂質濃度計測処理を実行する。
　照射工程（Ｓ５０１）では、照射部１２を用いて照射位置１２１に対して連続光を照射する。
　光強度検出工程（Ｓ５０２）では、光強度検出部１３１を用いて検出位置１３３１における光強度を検出する。検出位置１３３１で検出された光強度は、乱流強度算出工程へと送られる。
　乱流強度算出工程（Ｓ５０３）では、光強度検出工程で検出された光強度から、血流の乱流強度Ｉを算出する。乱流強度Iの算出法については上述した。
　脂質濃度算出工程（Ｓ５０４）では、乱流強度Iから、血中の脂質濃度を算出する。脂質濃度の算出法については上述した。また、散乱係数の変化量に基づき生体内における脂質の平均粒子径の変化量を算出し、脂質の平均粒子径の変化量が80nm以上である場合に、乱流強度を算出することでもよい。
　次に、他の実施形態の脂質濃度計測方法について説明する。図２０は、他の実施形態の脂質濃度計測方法のフローチャートである。なお、第２実施形態の脂質濃度計測装置の構成を用いて他の実施形態の脂質濃度計測方法を説明するが、装置構成はこれに限られない。
　第２実施形態の脂質濃度計測装置２１において、予め設定されているプログラムに基づいて、脂質濃度計測装置２１は、以下の脂質濃度計測処理を実行する。
　照射工程（Ｓ６０１）では、照射部２２を用いて照射位置２２１に対して連続光を照射する。
　光強度検出工程（Ｓ６０２）では、第１の光強度検出部２３１を用いて第１の検出位置２３３１における光強度を検出するとともに、第２の光強度検出部２３２を用いて第２の検出位置２３３２の光強度を検出する。第１の検出位置２３３１及び第２の検出位置２３３２で検出された光強度は、散乱係数算出工程へと送られる。
　なお、複数の検出位置２３１を設ける場合の配列は、照射位置２２１を略中心として各々異なる距離に配置されるのであれば直線状に限定されるものではなく、円状、波状、ジグザグ状など、適宜選択することができる。また、照射位置２２１から検出位置２３１までの第１の照射検出間距離ρ1や第２の照射検出間距離ρ2、検出位置２３３１、２３３２同士の間隔は、一定の間隔に限定されるものではなく、連続的でもよい。
　散乱係数算出工程（Ｓ６０３）では、第１の検出位置２３３１における光強度と、第２の検出位置２３３２における光強度との光強度差若しくは光強度比を算出し、当該光強度差若しくは光強度比に基づいて散乱係数μs’を算出する。算出した散乱係数μs’は、乱流強度算出工程へ送られる。
　乱流強度算出工程（Ｓ６０４）では、散乱係数算出工程で算出された散乱係数μs’から、血流の乱流強度Ｉを算出する。乱流強度Iの算出法については上述した。
　脂質濃度算出工程（Ｓ６０５）では、乱流強度Iから、血中の脂質濃度を算出する。脂質濃度の算出法については上述した。また、散乱係数の変化量に基づき生体内における脂質の平均粒子径の変化量を算出し、脂質の平均粒子径の変化量が80nm以上である場合に、乱流強度を算出することでもよい。
　以上説明したように、実施形態の脂質濃度計測装置及びその方法によれば、血流の乱れを測定することにより、使用用途が拡大するとともに、脂質濃度測定の個人差を軽減することが可能となる。
１１　脂質濃度計測装置
１２　照射部
１３　光強度検出部
１４　乱流強度算出部
１５　脂質濃度算出部

Claims (13)

  1. 　生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、
    　前記照射部から所定の距離に位置し、前記生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、
    　前記光強度に基づき血流の乱流強度を算出し、
    　前記乱流強度から脂質濃度を算出する制御部と、
    を有することを特徴とする脂質濃度計測装置。
  2. 　前記照射部と前記光強度検出部の距離は、1.5cm以上2.0cm以下であることを特徴とする請求項１に記載の脂質濃度計測装置。
  3. 　前記制御部は、前記乱流強度を下記数式７により算出することを特徴とする請求項１または２に記載の脂質濃度計測装置。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
  4. 　前記脂質は、CM、または、VLDLであることを特徴とする請求項１または２に記載の脂質濃度計測装置。
  5. 　生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、
    　前記照射部から所定間隔をあけて、あるいは、連続的に配置されて、あるいは、対面に配置されて、前記生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、
    　前記光強度に基づき生体内における光の散乱係数を算出し、
    　前記散乱係数に基づき血流の乱流強度を算出し、
    　前記乱流強度から脂質濃度を算出する制御部と、
    を有することを特徴とする脂質濃度計測装置。
  6. 　前記照射位置と前記光強度を検出する検出位置とが所定の照射検出間距離を隔てて設けられており、前記光強度検出部が血液内の脂質により散乱された後方散乱光による光強度を検出することを特徴とする請求項５に記載の脂質濃度計測装置。
  7. 　前記照射部が連続光を発する光源であり、前記光源から光を照射するとともに、その照射位置を略中心として各々異なる距離に設置された複数の前記光強度検出部により各々の検出位置における光強度を検出し、
    　前記制御部は、各々の前記光強度検出部により検出された前記各々の光強度の比、又は、前記各々の光強度の差、に基づいて生体内における光の散乱係数を算出することを特徴とする請求項５または６に記載の脂質濃度計測装置。
  8. 　前記制御部は、前記散乱係数μs’の変動σSを下記数式８により算出し、当該変動σSから、前記乱流強度を下記数式９により算出することを特徴とする請求項５から７のいずれかに記載の脂質濃度計測装置。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
  9. 　前記制御部は、
    　前記散乱係数の変化量に基づき生体内における脂質の平均粒子径の変化量を算出し、
    　前記脂質の平均粒子径の変化量が80nm以上である場合に、前記乱流強度を算出する、ことを特徴とする請求項５から８のいずれかに記載の脂質濃度計測装置。
  10. 　生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、前記照射部から所定の距離に位置し、前記生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、前記光強度検出部により検出された光強度を送信する通信部とを有する第１装置に、通信可能に接続される脂質濃度計測装置であって、
    　前記第１装置から送信された前記光強度に基づき血流の乱流強度を算出し、
    　前記乱流強度から脂質濃度を算出する制御部、
    を、有することを特徴とする脂質濃度計測装置。
  11. 　生体に所定の光強度で光を照射する照射部と、前記照射部から所定間隔をあけて、あるいは、連続的に配置されて、あるいは、対面に配置されて、前記生体から放出される光強度を検出する光強度検出部と、前記光強度を送信する通信部とを有する第１装置に、通信可能に接続される脂質濃度計測装置であって、
    　前記第１装置から送信された前記光強度に基づき生体内における光の散乱係数を算出し、
    　前記散乱係数に基づき血流の乱流強度を算出し、
    　前記乱流強度から脂質濃度を算出する制御部、
    を有することを特徴とする脂質濃度計測装置。
  12. 　生体に所定の光強度で光を照射する照射工程と、
    　前記照射工程による光の照射位置から所定の距離の位置の前記生体から放出される光強度を検出する光強度検出工程と、
    　前記光強度に基づき血流の乱流強度を算出する乱流強度算出工程と、
    　前記乱流強度から脂質濃度を算出する脂質濃度算出工程と、
    を有することを特徴とする脂質濃度計測方法。
  13. 　生体に所定の光強度で光を照射する照射工程と、
    　前記照射工程による光の照射位置から所定間隔をあけて、あるいは、連続的に配置されて、あるいは、対面に配置されて、前記生体から放出される光強度を検出する光強度検出工程と、
    　前記光強度に基づき生体内における光の散乱係数を算出する散乱係数算出工程と、
    　前記散乱係数に基づき血流の乱流強度を算出する乱流強度算出工程と、
    　前記乱流強度から脂質濃度を算出する脂質濃度算出工程と、
    を有することを特徴とする脂質濃度計測方法。
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