WO2020105682A1 - 血中脂質濃度計測装置及びその方法 - Google Patents

血中脂質濃度計測装置及びその方法

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light
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一也 飯永
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    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/47—Scattering, i.e. diffuse reflection

Definitions

  • the present invention relates to an apparatus and method for measuring the lipid concentration in blood.
  • Controlling healthcare costs for the public is a major issue.
  • One-third of medical expenses are occupied by treatment costs for diseases caused by lifestyle-related diseases. Improvement of healthy life expectancy and QOL is required to control the medical expenses of the people. Therefore, the specific medical examination has been implemented, and the way of thinking about non-illness has become widespread.
  • metabolic syndrome which is the screening target of specific medical examination, develops diabetes, dyslipidemia, and hypertension caused by metabolic abnormality caused by accumulation of visceral fat obesity. It is expected that early detection of metabolic syndrome will lead to prevention of aggravation, improvement of QOL and control of national medical expenses.
  • lipids in blood form micelles covered with amphipathic phospholipids and exist in the form of particles. It is called a lipoprotein because it has lipoproteins bound to its surface.
  • Lipoproteins are roughly classified into four types according to their specific gravity. Lipoproteins are classified into chylomicron (CM), VLDL, LDL, and HDL in order of decreasing specific gravity. Further, lipoproteins are classified into CM, VLDL, LDL, and HDL in descending order of particle size.
  • Lipoprotein is an aggregate of cholesterol and neutral fat (TG). Blood tests measure triglyceride and cholesterol, which are the smallest units of the constituent components of each lipoprotein.
  • LDL cholesterol called bad cholesterol is the concentration of cholesterol contained in LDL particles, and if TG in LDL particles is measured, it becomes LDL-TG.
  • LDL cholesterol and HDL cholesterol are known to be indicators related to arteriosclerosis, respectively.
  • Postprandial hyperlipidemia has been cited as an important symptom of metabolic measurement.
  • Postprandial hyperlipidemia has attracted attention as a risk factor for arteriosclerosis.
  • Higher non-fasting triglyceride concentrations have been reported to increase the risk of developing coronary artery events.
  • the diagnosis of postprandial hyperlipidemia requires observing changes in blood lipid levels 6-8 hours after a meal. In other words, in order to measure the hyperlipidemic state after eating, it is necessary to restrain the subject for 6 to 8 hours and collect blood multiple times. Therefore, the diagnosis of postprandial hyperlipidemia is beyond the scope of clinical research, and it is not realistic to carry out the diagnosis of postprandial hyperlipidemia in a clinical setting.
  • Patent Document 1 A method for solving such a problem is disclosed in Patent Document 1.
  • blood lipids can be measured not only at medical institutions but also at home by eliminating blood collection. By enabling immediate data acquisition, it becomes possible to measure blood lipids continuously over time.
  • the present invention has been made to solve such conventional problems, and provides an apparatus and method for measuring the absolute value of lipid concentration by non-invasive lipid measurement.
  • Blood lipid concentration measuring apparatus of the present invention the angle between the surface of the living body and the optical axis to irradiate the living body with light at a predetermined angle of 45 ° or more and 175 ° or less, and a position at a predetermined distance from the irradiation unit.
  • a light intensity detection unit that measures the light intensity reflected from the living body
  • a control unit that calculates the turbulence amount of the blood flow based on the light intensity and calculates the lipid concentration based on the turbulence amount of the blood. ..
  • the blood lipid concentration measuring method of the present invention an irradiation step of irradiating light to a predetermined position of the living body at a predetermined angle of 45 ° or more and 175 ° or less at an angle formed by the surface of the living body and the optical axis, from a predetermined position.
  • the blood lipid concentration measuring device of the present invention According to the blood lipid concentration measuring device of the present invention and the operating method thereof, it is possible to measure the lipid concentration.
  • FIG. 1 It is a figure which shows the structure of the blood lipid concentration measuring apparatus of this embodiment. It is a block diagram which shows the structure of the control system of the blood lipid concentration measuring apparatus of this embodiment. It is a figure which shows the scattering of the light by blood lipid. It is a flowchart of the blood lipid concentration measuring method of this embodiment. It is a figure which shows the skin, blood, and muscle contained in the path
  • FFT fast Fourier transform
  • FIG. 6 is a verification diagram of changes in blood turbidity and incident angles.
  • FIG. 6 is a diagram in which individual differences among humans are measured.
  • the scattering intensity changes by 0.1 (a.u.)
  • it is about 150 mg / dL in TG conversion concentration.
  • the current measurement results are compared in absolute value, the value of 400 mg / dL or more will be different between Mr. B and Mr. C in Fig. 6, but the actual difference is about 20 mg / dL from the analysis results after blood collection. There is nothing.
  • the present inventor focused on the fact that blood in an actual living body is always flowing, and tried to extract only blood information from the movement of blood.
  • FIG. 8 is a diagram showing the results of measuring the time variation of blood scattering coefficient (disturbance of blood flow).
  • the time variation of the scattering coefficient the amount of turbulence in the blood flow
  • the amplitude of the base of the scattering coefficient increases as the chylomicron concentration increases. You can see that it is getting bigger.
  • FIG. 7 is a diagram showing the results of frequency analysis using a fast Fourier transform (FFT) of the results of a non-invasive lipid continuous monitor (6 hours measurement) in a fat load test in order to find the cause of the amplitude of the base. is there.
  • FFT fast Fourier transform
  • the amplitude seen in Fig. 8 is considered to be the amplitude due to random changes in blood flow. Therefore, the present inventor has noticed turbulent blood flow.
  • the Reynolds number of blood flowing through the body is about 2000, and the blood flow is usually laminar. That is, it can be considered that the blood flow is stable and orderly.
  • the Reynolds number increases as the density of the substance in the fluid increases, it is considered that the blood flow in the postprandial state has a higher Reynolds number and the state changes from laminar flow to turbulent flow.
  • the Reynolds number exceeds 2300, it is said that the laminar flow becomes turbulent, and the blood flow can be said to be near the bifurcation point where laminar flow and turbulent flow are likely to change the state of the flow.
  • Fig. 8 shows the results of the fat load test, and it can be confirmed that the vertical width of the base amplitude increases with the increase in chylomicrons. This is probably because turbulence increases in blood vessels due to the increase of large particles such as chylomicrons in the blood.
  • the turbulence intensity I (blood flow turbulence) of blood flow in blood vessels can be calculated as follows. First, the fluctuation ⁇ S of the scattering coefficient in the sampling interval ⁇ during noninvasive quality measurement is obtained by the following equation.
  • Turbulence intensity I (disturbance of blood flow) is calculated by the following formula.
  • FIG. 9 is a diagram showing a result of measuring the time change of the turbulent flow intensity, that is, the turbulent amount of blood flow. As can be seen from FIG. 9, the turbulence of the blood flow was measured, and it was confirmed that there was no individual difference among people.
  • Fig. 10 shows the correlation between turbulence intensity (turbulence amount of blood flow) and TG change amount, and a good correlation is obtained with a correlation coefficient of 0.81.
  • an evaluation index such as a fluctuation coefficient may be used.
  • the accuracy of the information obtained varies depending on the sampling rate of the device. For example, when a periodic light source such as a fluorescent lamp is used as the light source, the accuracy is improved if the sampling rate can measure the period.
  • the cycle can be confirmed at a sampling rate of 10 msec, but in this example, the period was 1 msec, and the result is shown in FIG.
  • the measurement time is synonymous with the sampling rate.
  • the data of the light intensity obtained at the sampling rate may be obtained for several minutes to several tens of minutes, and the obtained light intensity may be averaged.
  • data may be constantly acquired and dividedly acquired from the data, and further, data after removing a noise part from the data may be used.
  • FIG. 11 shows the time change of the received light intensity when the fat load test is carried out.
  • the height of the amplitude fluctuates as the lipid concentration increases. Also, it can be seen that at 120 minutes, the upper and lower portions of the waveform are disturbed and the lower limit is lowered. It is considered that this is because the optical path became uneven as the number of lipid particles increased.
  • the absolute value of the lipid concentration can be measured by measuring the turbulent amount of blood flow. As a result, it is possible to expand the intended use and reduce individual differences in lipid concentration measurement.
  • FIG. 1 is a block diagram showing the configuration of the blood lipid concentration measuring apparatus of this embodiment.
  • the blood lipid concentration measuring device 1 includes an irradiation unit 2 that irradiates irradiation light from outside the living body (A in the drawing) to the living body, and predetermined detection positions 331 and 332 outside the living body.
  • the light intensity detection unit 3 (31, 32) for detecting the light intensity in the, and the turbulence amount of blood flow in the living body is calculated based on the light intensity detected by the light intensity detection unit 3, and based on the turbulence amount of blood.
  • a control unit 4 for calculating the lipid concentration.
  • the irradiation unit 2 has a light source 22 for irradiating a predetermined irradiation position 21 with irradiation light from outside the living body to inside the living body.
  • the light source 22 of the present embodiment can adjust the wavelength of irradiation light.
  • the light source 22 can adjust the wavelength range to a wavelength range other than the wavelength range in which light is absorbed by the plasma inorganic substance.
  • the light source 22 can be adjusted outside the wavelength range in which light is absorbed by the cellular components of blood.
  • the cell components of blood are red blood cells, white blood cells, and platelets in blood. Plasma inorganics are water and electrolytes in the blood.
  • the irradiation unit 2 of the present embodiment irradiates light such as continuous irradiation of light or pulsed irradiation of light according to the method of calculating the scattering coefficient ⁇ s ′ by the scattering coefficient calculating unit 4 described later.
  • the time length can be adjusted arbitrarily.
  • the irradiation unit 2 can arbitrarily modulate the intensity or phase of light to be applied.
  • the irradiation intensity of the irradiation unit 2 is 0.0025 mW or more and 30 mW or less. By setting the irradiation intensity of the irradiation unit 2 to 0.0025 mW or more, the irradiation light emitted from the living body to the outside of the living body can be detected. Further, from the viewpoint of safety, the irradiation intensity should be 30 mW or less.
  • the light intensity detection unit 3 receives the irradiation light emitted from the living body to the outside of the living body and detects the light intensity.
  • the light intensity detection units 3 are installed so as to irradiate different positions 331 and 332 with the irradiation position 21 as a substantially center.
  • the first light intensity detection unit 31 and the second light intensity detection unit 32 are arranged in order from the irradiation position 21 on the same surface and in a straight line at a predetermined interval. ..
  • the light intensity detection unit 3 may be a photodiode or a light receiving element such as CCD or CMOS.
  • the distance from the irradiation position 21 to the first detection position 331 by the first light intensity detection unit 31 is defined as the first irradiation detection distance ⁇ 1
  • the irradiation position 21 is defined as the second irradiation detection distance ⁇ 2.
  • a predetermined distance ⁇ is provided between the irradiation position 21 for irradiating the living body with light and the detection position 31 for detecting the light intensity emitted from the living body (E in the figure).
  • the influence of the emitted light (A in the figure) reflected by the surface of the living body and the scatterers near the surface and directly emitted from the living body (B in the figure) is suppressed.
  • the irradiated light reaches the depth at which lipid such as lipoprotein exists, the light is reflected by the lipid (D in the figure) in the living blood.
  • the irradiation unit 2 is fixed such that an angle ⁇ formed by the optical axis of the irradiation unit 2 and the surface of the living body E is a predetermined angle of 45 ° or more and 175 ° or less.
  • the fixed angle of the irradiation unit 2 can be adjusted by an arbitrary mechanism.
  • FIG. 14 in order to verify the angle of the irradiation part, a blood vessel-like cavity was opened in a solid phantom, and blood with a varied scattering coefficient was added to the cavity to verify the turbidity change of the blood and the incident angle. It is a thing.
  • the depth of the cavity is 1 mm.
  • the measured value Intensity (a.u.) here indicates a relative change amount of the light intensity with respect to the light receiving distance.
  • a characteristic is that the measurement range is wide at 90 °, for example.
  • the angle of the irradiation part is 45 °, the resolution of low value is high, but there are some characteristics such as reaching a peak around the scattering coefficient of 0.5 / mm.
  • the angle of the irradiation unit may be selected at a suitable time depending on the characteristics of the subject and may be automatically corrected.
  • the angle ⁇ of the irradiation portion in the numerical range of 90 ° or less, 45 ° or more 90 ° or less, more preferably 45 ° or more and 65 ° or less, in the numerical range of 90 ° or more, 100 ° or more 175 ° or less, It is more preferably 115 ° or more and 175 ° or less, still more preferably 135 ° or more and 175 ° or less, and it is preferable to combine these numerical ranges of 90 ° or less with the numerical ranges of 90 ° or more.
  • the lipoprotein to be measured has a spherical structure covered with apoprotein and the like. Lipoprotein exists in the blood in a solid-like state. Lipoprotein has a property of reflecting light. In particular, chylomicrons (CM) and VLDL, which have a large particle size and a large specific gravity, contain a large amount of neutral fat (TG) and have the property of more easily scattering light. Therefore, the light intensity detected by the light intensity detection unit 3 includes the influence of light scattering by lipoproteins.
  • CM chylomicrons
  • VLDL which have a large particle size and a large specific gravity
  • the arrangement in the case of providing the plurality of detection positions 31 and 32 is not limited to a linear shape as long as they are arranged at different distances with the irradiation position 21 as a substantial center, and is circular, wavy, or zigzag. Etc. can be appropriately selected.
  • the first irradiation detection distance ⁇ 1 from the irradiation position 21 to the detection position 31, the second irradiation detection distance ⁇ 2 from the irradiation position 21 to the detection position 32, and the intervals between the detection positions 331 and 332 are constant.
  • the interval is not limited, and may be continuous.
  • FIG. 2 is a block diagram of the blood lipid concentration measuring device 1 of the embodiment.
  • CPU Central Processing Unit
  • ROM Read Only Memory
  • RAM Random Access Memory
  • HDD Hard Disk Drive
  • I / F Interface
  • irradiation unit 2 and the light intensity detector 3 Via the system bus 42, CPU (Central Processing Unit) 41, ROM (Read Only Memory) 43, RAM (Random Access Memory) 44, HDD (Hard Disk Drive) 45, external I / F (Interface) 46, irradiation unit 2 and the light intensity detector 3 are connected.
  • the CPU 41, the ROM 43, and the RAM 44 constitute the control unit 4.
  • the ROM 43 stores in advance a program executed by the CPU 41 and a threshold value.
  • the RAM 44 has various memory areas such as an area for developing a program executed by the CPU 41 and a work area which is a work area for data processing by the program.
  • the HDD 45 stores data such as a calibration curve created by a plurality of persons for correlating the lipid concentration in the blood of the living body with the disturbance of the light intensity (the disturbance amount of blood flow).
  • the external I / F 46 is an interface for communicating with an external device such as a client terminal (PC).
  • the external I / F 46 may be an interface that performs data communication with an external device, and may be, for example, a device (USB memory or the like) that is locally connected to the external device, or a network for communicating via a network. It may be an interface.
  • the blood lipid concentration measuring device 1 executes a blood lipid concentration measuring job based on a preset program.
  • the control unit 4 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ in the living body (including blood, skin, muscle, etc .; the same applies hereinafter) based on the light intensity detected by the light intensity detection unit 3.
  • the light intensity detected by the light intensity detection unit 3 includes the influence of light scattering by lipoproteins.
  • the scattering coefficient ⁇ s ′ in the present embodiment is not limited to the one that quantifies the efficiency of a general scattering process, and the influence of scattering is quantified under certain conditions in consideration of the scattering phenomenon. Including things.
  • the control unit 4 calculates the light intensity ratio or the light intensity difference.
  • the control unit 4 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ from the ratio of the light intensities detected by the plurality of light intensity detection units 3.
  • the control unit 4 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ based on the scattering phenomenon in which the irradiated light is attenuated by scattering as the distance to the detection position 33 increases.
  • the irradiation unit 2 irradiates continuous light of a predetermined light intensity, and the light intensity R ( ⁇ 1) detected by the first light intensity detection unit 31 and the second light intensity detection unit 32 detect it.
  • the control unit 4 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ from the difference in the light intensity detected by the plurality of light intensity detection units 3.
  • the control unit 4 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ based on the scattering phenomenon in which the irradiated light is attenuated by scattering as the distance to the detection position 33 increases.
  • the control unit 4 in the present embodiment calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ from the difference between the light intensity R ( ⁇ 1) and the light intensity R ( ⁇ 2) at the first detection position 331 and the second detection position 332. ).
  • ⁇ s ' R ( ⁇ 1)-R ( ⁇ 2)
  • control unit 4 calculates the scattering coefficient ⁇ s ′ by the control unit 4 .
  • the control unit 4 calculates the turbulent flow intensity I (the turbulent amount of blood flow) from the calculated scattering coefficient ⁇ s'.
  • the method of calculating the turbulent flow intensity I has been described above.
  • the blood lipid concentration of a specific living body is to be measured
  • measurement is performed by measuring the change amount of the blood lipid concentration of Mr. A by another blood lipid concentration measuring method such as blood sampling.
  • the lipid concentration can be calculated by comparing the result with the calculated turbulence intensity (the amount of turbulence of blood) and creating statistical data of Mr. A.
  • the blood lipid concentration of Mr. A is measured by another blood lipid concentration measuring method or the like, and the lipid concentration measurement result obtained by this device is compared and obtained by the comparison.
  • the statistical data of Mr. A may be created by calculating an error between the lipid concentration and the lipid concentration in the statistical data in the case of a general living body and performing calibration to correct the error.
  • concentration and turbidity are sometimes used interchangeably, and the concept of turbidity is also included in the concentration in this embodiment. Therefore, as the calculation result of the control unit 4, not only the concentration but also the number of particles per unit amount, the formazine turbidity, or the change amount of the average particle size of lipid can be used.
  • the format of the statistical data is not particularly limited, and may be classified by, for example, gender, height, weight, BMI, etc., and may be calculated using tables, graphs, functional formulas, etc.
  • the control unit 4 can also determine the lipid concentration from the temporal change in the light intensity (the amount of turbulent blood flow) due to the light received by the light intensity detection unit at one point.
  • the distance between the irradiation and light receiving parts is around 1.5 to 2 cm.
  • One-point measurement is also possible when obtaining turbidity by time-resolved measurement using pulsed light.
  • the sampling rate of the light receiving section is more important than the cycle on the light source side. For example, even when data is acquired wirelessly, it is possible to measure the change in turbidity of blood if the sampling rate is 250 times or more per second.
  • the measuring time of the light intensity in the light intensity detecting unit 3 is preferably set to 1 msec or more and 20 sec or less.
  • the blood lipid concentration measuring device 1 may have a current applying unit that causes a pulse current to flow in the living body.
  • the lipid particles are charged, and the zeta potential differs depending on the type of lipoprotein.
  • the current application unit causes a pulse current to flow from the outside of the body to the inside of the body to vibrate CM or VLDL. As a result, the scattering coefficient is changed, and the distribution of lipoprotein can be measured more accurately.
  • FIG. 4 is a flowchart of the blood lipid concentration measuring method of the present embodiment.
  • the irradiation unit 2 is used to irradiate the irradiation position 21 with continuous light.
  • the light intensity at the first detection position 331 is detected using the first light intensity detection unit 31, and the second detection position is detected using the second light intensity detection unit 32.
  • the light intensity of 332 is detected.
  • the light intensities detected at the first detection position 331 and the second detection position 332 are sent to the lipid concentration calculation step.
  • the arrangement in the case of providing the plurality of detection positions 31 is not limited to a linear shape as long as they are arranged at different distances with the irradiation position 21 as a substantial center, and may be circular, wavy, zigzag, or the like. It can be appropriately selected. Further, the first irradiation detection distance ⁇ 1 from the irradiation position 21 to the detection position 31, the second irradiation detection distance ⁇ 2, and the intervals between the detection positions 331 and 332 are not limited to constant intervals. It may be continuous.
  • the blood concentration of lipid is calculated from the turbulent amount of blood flow.
  • the method of calculating the blood concentration of lipid has been described above.
  • the blood lipid concentration measuring apparatus and method of the present embodiment it is possible to measure the lipid concentration in blood.

Abstract

【課題】　非侵襲脂質計測により、脂質の濃度を測定する装置及びその方法を提供する。 【解決手段】　生体表面と光軸とがなす角が45°以上175°以下の所定の角度で生体に光を照射する照射部と、照射部から所定の距離に位置し、生体から反射される光強度を計測する光強度検出部と、光強度に基づき血流の乱れ量を算出し、当該血液の乱れ量に基づいて脂質濃度を算出する制御部と、を有する。

Description

血中脂質濃度計測装置及びその方法
　本発明は、血液中の脂質濃度を計測する装置及びその方法に関する。
　国民の医療費の抑制は大きな課題である。医療費の３分の１は生活習慣病に起因する疾患の治療費で占められる。国民の医療費を抑制するために、健康寿命の向上、QOLの向上が求められている。そのため、特定健診が施行されるとともに、未病に対する考え方が普及してきた。
　特に、特定健診のスクリーニング対象であるメタボリックシンドローム（代謝症候群）は、内臓脂肪肥満の蓄積を原因とする代謝異常から生ずる糖尿病、脂質異常症、高血圧を発症することが知られている。代謝症候群の早期発見が、重症化予防やQOLの向上、国民医療費の抑制に繋がると期待されている。
　このように、代謝異常が生活習慣病の早期発見に重要であるにも係らず、特定健診では腹囲径計測からインスリン抵抗性のリスクを予測するしか方法が無かった。これは、従来の採血を用いた検査法では、生体の代謝を即時的に計測することは困難であり、加えて、血中成分は採血を行わないと計測することが困難であったからである。
　血液中の脂質は、その疎水性の高さから、両親媒性のリン脂質に覆われたミセルを形成し、粒子状で存在する。その表面にリポ蛋白が結合していることから、リポ蛋白と呼ばれる。
　リポ蛋白は、その比重から大きく4種類に分類される。リポ蛋白は、比重の軽い順にカイロミクロン（CM）、VLDL、LDL、及び、HDLに分類される。また、リポ蛋白は、粒子径の大きい順に、CM、VLDL、LDL、及び、HDLに分類される。
　リポ蛋白は、コレステロールや中性脂肪（TG）の集合体である。血液検査では、各リポ蛋白の構成成分の最小単位となる中性脂肪やコレステロールを計測している。
　例えば、悪玉コレステロールと呼ばれるLDLコレステロールは、LDL粒子に含まれるコレステロール濃度であり、LDL粒子中のTGを計測すれば、LDL-TGとなる。中でもLDLコレステロールやHDLコレステロールは、それぞれ動脈硬化に関連する指標であることが知られている。
　近年、代謝計測の重要性として挙げられる症状が、食後高脂血症である。食後高脂血症は、動脈硬化のリスクファクターとして注目されている。非空腹時の中性脂肪濃度が高くなると、冠動脈疾患のイベント発症リスクが高くなることが報告されている。
　しかしながら、食後高脂血症の診断は、食後6～8時間の血中の脂質濃度変化を観測する必要がある。つまり、食後の高脂血状態を計測するためには、被験者を6～8時間拘束し、複数回の採血が必要である。そのため、食後高脂血症の診断は臨床研究の域を出ず、食後高脂血症の診断を臨床現場で実施することは、現実的ではなかった。
　このような課題を解決する手法が、特許文献１に開示されている。特許文献１の手法によれば、採血を無くすことにより医療機関のみならず家庭でも血中脂質を計測できるようになる。即時的なデータ取得を可能とすることで、時間的に連続した血中脂質を計測することが可能となる。
国際公開第2014/087825号公報
　特許文献１に記載の方法では、同一人物の日内変動については、概ね良好な結果が得られている。しかしながら、複数の人を測定した場合の個人差や計測部位の違いにより計測値が異なる場合があり、これがデータの共有や基準値の設定において課題となっている。さらに、特許文献１に記載の方法では、散乱係数の変化量＝粒子径変化量＝TG濃度変化量（ΔTG）であり、脂質濃度の変化量を測定しているに過ぎなかった。そのため、脂質濃度の絶対値（TG）の計測を可能とする技術が必要とされている。
　本発明は、このような従来の課題を解決するためになされた発明であって、非侵襲脂質計測により、脂質濃度の絶対値を測定する装置及びその方法を提供するものである。
　本発明の血中脂質濃度計測装置は、生体表面と光軸とがなす角が45°以上175°以下の所定の角度で生体に光を照射する照射部と、照射部から所定の距離に位置し、生体から反射される光強度を計測する光強度検出部と、光強度に基づき血流の乱れ量を算出し、当該血液の乱れ量に基づいて脂質濃度を算出する制御部と、を有する。
　本発明の血中脂質濃度計測方法は、生体表面と光軸とがなす角が45°以上175°以下の所定の角度で生体の所定の位置に光を照射する照射工程と、所定の位置から所定の距離の位置における生体から反射される光強度を計測する光強度検出工程と、光強度に基づき血流の乱れ量を算出し、当該血液の乱れ量に基づいて脂質濃度を算出する工程と、を有する。
　本発明の血中脂質濃度計測装置及びその作動方法によれば、脂質濃度を測定することが可能となる。
本実施形態の血中脂質濃度計測装置の構成を示す図である。 本実施形態の血中脂質濃度計測装置の制御系の構成を示すブロック図である。 血中脂質による光の散乱を示す図である。 本実施形態の血中脂質濃度計測方法のフローチャートである。 照射部から生体を通した受光部までの光の経路に含まれる、皮膚、血液、筋肉を示す図である。 ヒトの個人差を計測した図である。 脂肪負荷試験における非侵襲脂質連続モニタ（６時間計測）の結果を、高速フーリエ変換（FFT）を用いて周波数分析を行った結果を示す図である。 血液の散乱係数の時間変化を測定した結果を示す図である。 乱流強度すなわち血流の乱れの時間変化を測定した結果を示す図である。 乱流強度とTG変化量の相関を示す図。 受光強度の時間変化を示す図。 受光強度と脂質濃度の相関を示す図。 受光強度と脂質濃度の相関を示す図。 血液の濁度変化と入射角の検証図。
　光を用いた計測では、図５に示したように、照射部から生体を通した受光部までの光の経路に含まれる、皮膚、血液、筋肉等のすべての情報を含んでいることから、血液のみからの情報を得るためには、皮膚や筋肉などの情報を取り除くことが必要である。
　図６は、ヒトの個人差を計測した図である。実際の非侵襲計測では散乱強度が0.1（a.u.）変化するとTG換算濃度で約150mg/dLである。現状の計測結果を絶対値で比較するならば、図６中のB氏とC氏では400mg/dL以上値が異なることになってしまうが、採血後の分析結果から実際は20mg/dL程度の違いでしかない。
　そこで、本発明者は、実際の生体における血液は常に流動していることに着目し、血液の動きから血液情報のみを取り出すことを試みた。
　図８は、血液の散乱係数の時間変化（血流の乱れ量）を測定した結果を示す図である。図８からわかるように、光学的に影響が大きいカイロミクロン濃度が異なるときの散乱係数の時間変化（血流の乱れ量）を比較すると、カイロミクロン濃度が高いほど、散乱係数のベースの振幅が大きくなっていることがわかる。
　図７は、ベースの振幅の原因を探るため、脂肪負荷試験における非侵襲脂質連続モニタ（６時間計測）の結果を、高速フーリエ変換（FFT）を用いて周波数分析を行った結果を示す図である。
　図７に示したように、脂肪付加試験において、周波数特性は確認されなかった。つまり、図８に見られるベースの振幅はランダムなノイズであるともいえる。
　すなわち、散乱計測おいては心拍や呼吸をはじめとする生体のもつ周期的変動は検出されない。これは２点以上計測することで、血液のもつ周期的変動がキャンセルされるためであると考えられる。
　さらに血流計測においては、通常バソモーションと呼ばれる0.1～0.2Hzの長周期の血流ゆらぎが観測されるが、散乱計測においては観測されておらず、このことからも生体の持つ周期的な変化はキャンセルされていることがわかる。
　そのため、図８で見られる振幅は、血流のランダムな変化による振幅であると考えられる。そこで本発明者が注目したのが血流の乱流である。
　体内を流れる血液のレイノルズ数は2000程度といわれており、通常、血流は層流となる。すなわち、安定した、整然とした血流であると捉えることができる。一方、食後に脂質の濃度が高くなる状態では、血中の脂質の平均粒子径が増大する現象が生じるため、血液中に含まれる脂質等を含めた物質の密度は高くなる。レイノルズ数は流体中の物質の密度上昇により高くなるため、食後状態の血流はレイノルズ数が高くなり、層流から乱流へ状態が変化すると考えられる。なお、レイノルズ数は、2300を超えると、層流から乱流になるといわれており、血流は、層流と乱流という流れの状態変化が起こりやすい分岐点付近にあるといえる。
　体内の血液の流れが層流から乱流に変化した場合には、血球などはズリ速度の上昇に伴い、変形することが知られている。リポタンパクも同様にその形状がランダム変化することが想定される。つまり、光の散乱計測においては、この乱流によるリポタンパク粒子の形状の変化が、光強度の計測値のゆらぎ（血流の乱れ量）として計測することができる。
　図８は、脂肪負荷試験の結果であり、カイロミクロンの上昇に伴い、ベースの振幅の上下幅が増大していることが確認できる。これは、血中にカイロミクロンのような大きな粒子が増えることで、血管内で乱流が大きくなっているためと思われる。
　血管内の血流の乱流強度I（血流の乱れ量）は、次のように求めることができる。まず、非侵襲資質計測時におけるサンプリング区間τにおける散乱係数の変動σSは、次式で求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　乱流強度I（血流の乱れ量）は、次式で求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　図９は、乱流強度すなわち血流の乱れ量の時間変化を測定した結果を示す図である。図９からわかるように、この血流の乱れを計測したところ、人の個人差がなく計測できていることが確認できた。
　図１０は、乱流強度（血流の乱れ量）とTG変化量の相関であり、相関係数が0.81と良好な相関が得られている。
　また、一定時間における光受光強度の変動を評価する方法として、変動係数などの評価指標を用いてもよい。
　なお、乱流強度Ｉの計測において、受光部は１箇所でも可能であるが、２箇所以上用いることで、ノイズキャンセルも行いやすくなる。
　また、乱流強度（血流の乱れ量）は装置のサンプリングレートにより得られる情報の正確性が変わる。例えば、光源として蛍光灯などの周期性のある光源を使用した場合では、その周期を計測できるサンプリングレートであればその正確性は向上する。
　例えば、光源として５０Hzの蛍光灯を使用した場合、理論上10msecのサンプリングレートで周期が確認できると言われているが、本実施例では1msecで実施し、その結果を図１１に示した。また、本実施形態では、計測時間は、上記サンプリングレートと同義である。実際の運用においては、上記サンプリングレートで取得した光強度のデータを数分～数十分間取得するなどし、得られた光強度を平均化するなどの処理をしてもよい。
　実施形態として、ウェアラブルデバイスのように、常時データを取得し、そのデータから分割取得するなどでもよく、さらには、常時データ等からノイズ部分を除去したのちのデータを利用するなどでも良い。
　図１１は、脂肪負荷試験を実施した時の受光強度の時間変化である。脂質濃度の上昇と共に、振幅の高さが変動している。また120分では波形の上部及び下部に乱れが生じていると共に、下限が下がっていることがわかる。これは脂質粒子の増大に伴い、光路にムラが生じたためと考えられる。
　上記で得られた乱流強度（血流の乱れ量）を振幅の幅と仮定した場合、図１２と図１３のような相関が描ける。手首と前腕であるが、共に相関係数が0.8前後であり、良好な相関が得られた。
　本実施形態によれば、血流の乱れ量を測定することにより、脂質濃度の絶対値を測定することが可能となる。これにより、使用用途が拡大するとともに、脂質濃度測定の個人差を軽減することが可能となる。
　次に、本発明の実施形態である血中脂質濃度計測装置について、図を参照して詳細に説明をする。
　図１は、本実施形態の血中脂質濃度計測装置の構成を示すブロック図である。図１に示すように、血中脂質濃度計測装置１は、生体（図中のＡ）の外から生体に向けて照射光を照射する照射部２と、生体外の所定の検出位置３３１、３３２における光強度を検出する光強度検出部３（３１、３２）と、光強度検出部３により検出された光強度に基づき生体内における血流の乱れ量を算出し、血液の乱れ量に基づいて脂質濃度を算出する制御部４と、を有する。
　図１に示すように、照射部２は、生体外から生体内に向けて、所定の照射位置２１に照射光を照射するための光源２２を有する。本実施形態の光源２２は、照射光の波長を調整することができる。光源２２は、波長範囲を血漿の無機物によって光が吸収される波長範囲以外に調整できる。光源２２は、血液の細胞成分によって光が吸収される波長範囲以外に調整できる。ここで、血液の細胞成分とは、血中の赤血球、白血球及び血小板である。血漿の無機物とは、血中の水及び電解質である。
　また、本実施形態の照射部２は、後述する散乱係数算出部４による散乱係数μs’の算出方法に応じて、光の連続的な照射や光のパルス状の照射等の光を照射する時間長さを任意に調整することができる。照射部２は、照射する光の強度または光の位相を任意に変調することができる。照射部２の照射強度は、0.0025mW以上30mW以下である。照射部２の照射強度を0.0025mW以上とすることにより、生体から生体外に放出される照射光を検知可能となる。また、安全上の観点から照射強度は30mW以下とするのが良い。
　光強度検出部３は、生体から生体外に放出される照射光を受光して、光強度を検出する。複数の光強度検出部３を用いる場合には、光強度検出部３は、照射位置２１を略中心として各々異なる位置３３１、３３２に照射するように設置される。図１に示すように、本実施形態では、照射位置２１から所定の間隔で同一面上でかつ直線状に、第１の光強度検出部３１及び第２の光強度検出部３２が順に並べられる。光強度検出部３はフォトダイオードであってもよく、ＣＣＤ、ＣＭＯＳ等の受光素子であってもよい。
　図１に示すように、本実施形態では、照射位置２１から第１の光強度検出部３１による第１の検出位置３３１までの距離を第１の照射検出間距離ρ1とし、照射位置２１から第２の光強度検出部３２による第２の検出位置３３２までの距離を第２の照射検出間距離ρ2とする。
　図３に示すように、光を生体に照射する照射位置２１と、生体（図中のＥ）から放出される光強度を検出する検出位置３１との間に所定の距離ρを設ける。所定の距離ρを設けることにより、照射した光（図中のＡ）が生体表面及び表面近傍の散乱体により反射して直接的に生体から放出される光（図中のＢ）の影響を抑制する。照射した光が、リポ蛋白等の脂質が存在する深さに達したのち、生体血液中の脂質（図中のＤ）によって光が反射する。
　図３に示すように、照射部２は、照射部２の光軸と生体Ｅの表面とがなす角θが45°以上175°以下の所定の角度となるよう固定される。照射部２の固定角度は、任意の機構により調整可能である。
　図１４は、照射部の角度検証のために、固体ファントムに血管様の空洞をあけ、その空洞に散乱係数を変化させた血液を添加し、血液の濁度変化と入射角の検証を行ったものである。なお、空洞の深さは1ｍｍである。ここでの計測値Intensity(a.u.)は、受光距離に対する光強度の変化量を相対的に示したものである。
　その結果、照射部の角度が45°～175°の範囲において、血液の濁度変化を計測できた。また、照射部の角度の違いにより例えば90°では測定レンジが広い特徴を示す。また照射部の角度が45°では低値の分解能が高いが、散乱係数0.5/ｍｍ付近で頭打ちするなどの特徴がみられる。照射部の角度は、これらの特徴に応じ、被検体の特徴との相性で適時選択してもよく、また自動補正してもよい。
　好ましくは照射部の角度θを、90°以下の数値範囲において、45°以上90°以下、さらに好ましくは45°以上65°以下とし、90°以上の数値範囲において、100°以上175°以下、より好ましくは115°以上175°以下、さらに好ましくは135°以上175°以下とし、これら90°以下の数値範囲と90°以上の数値範囲との組み合わせとするのがよい。
　脂質による光の反射による散乱を経て、生体から放出される後方散乱光（図３中のＣ）による光強度を検出する。また、照射位置２１と検出位置３１との距離ρを長くすることで、光路長は長くなる。このため、脂質との衝突回数が増え、検出される光は散乱の影響を多く受ける。距離ρを長くすることにより、これまでは弱く、検出しにくかった散乱の影響が捉えやすくなる。
　計測対象であるリポ蛋白は、アポ蛋白等に覆われた球状構造を有する。リポ蛋白は血中において固体のような状態で存在する。リポ蛋白は、光を反射する性質を有する。特に、粒子径や比重の大きいカイロミクロン（CM）やVLDL等は中性脂肪（TG）を多く含み、光をより散乱させ易い特性を有する。よって、光強度検出部３により検出される光強度には、リポ蛋白による光の散乱の影響が含まれる。
　なお、複数の検出位置３１、３２を設ける場合の配列は、照射位置２１を略中心として各々異なる距離に配置されるのであれば直線状に限定されるものではなく、円状、波状、ジグザグ状など、適宜選択することができる。また、照射位置２１から検出位置３１までの第１の照射検出間距離ρ1や、照射位置２１から検出位置３２までの第２の照射検出間距離ρ2、検出位置３３１、３３２同士の間隔は、一定の間隔に限定されるものではなく、連続的でもよい。
　次に、血中脂質濃度計測装置１の制御系の構成について説明する。図２は実施形態の血中脂質濃度計測装置１のブロック図である。システムバス４２を介して、ＣＰＵ（Central Processing Unit）４１、ＲＯＭ（Read Only Memory）４３、ＲＡＭ（Random Access Memory）４４、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）４５、外部Ｉ／Ｆ（Interface）４６、照射部２、及び、光強度検出部３が接続される。ＣＰＵ４１とＲＯＭ４３とＲＡＭ４４とで制御部４を構成する。
　ＲＯＭ４３は、ＣＰＵ４１により実行されるプログラムや閾値を予め記憶する。
　ＲＡＭ４４は、ＣＰＵ４１が実行するプログラムを展開するエリアと、プログラムによるデータ処理の作業領域となるワークエリアなどの様々なメモリエリア等を有する。
　ＨＤＤ４５は、生体の血液中の脂質濃度と光強度の乱れ（血流の乱れ量）の相関を複数人で作成し検量線としたデータ等を記憶する。
　外部Ｉ／Ｆ４６は、例えばクライアント端末（ＰＣ）などの外部装置と通信するためのインターフェースである。外部Ｉ／Ｆ４６は、外部装置とデータ通信を行うインターフェースであれば良く、たとえば、外部装置にローカルに接続する機器（ＵＳＢメモリ等）であっても良いし、ネットワークを介して通信するためのネットワークインターフェースであっても良い。
　以上のような構成を備える血中脂質濃度計測装置１において、予め設定されているプログラムに基づいて、血中脂質濃度計測装置１は血中の脂質濃度計測ジョブを実行する。
　制御部４は、光強度検出部３により検出された光強度に基づき生体（血液、皮膚、筋肉等を含む。以下同じ。）内における散乱係数μs’を算出する。
　上述のとおり、光強度検出部３により検出された光強度は、リポ蛋白による光の散乱の影響が含まれる。
　なお、本実施形態における散乱係数μs’は、一般的な散乱過程の効率を数値化したものに限定されるものではなく、散乱現象を考慮して散乱の影響を一定の条件下で数値化したものも含む。
　制御部４は、光強度比を算出し、もしくは、光強度差を算出する。
　制御部４は、複数の光強度検出部３により検出された光強度の各々の比から散乱係数μs’を算出する。制御部４は、照射した光が、検出位置３３までの距離を遠くするにつれて散乱により減衰していく散乱現象に基づき散乱係数μs’を算出する。
　本実施形態では、照射部２により所定の光強度の連続光を照射し、第１の光強度検出部３１により検出された光強度Ｒ（ρ1）と、第２の光強度検出部３２により検出された光強度Ｒ（ρ2）との比から、散乱係数μs’を算出する（数式１）。
（数式１）
　μs’＝R(ρ1) / R(ρ2)
　制御部４は、複数の光強度検出部３により検出された光強度の差から散乱係数μs’を算出する。制御部４は、照射した光が、検出位置３３までの距離を遠くするにつれて散乱により減衰していく散乱現象に基づき散乱係数μs’を算出する。
　本実施形態における制御部４は、第１の検出位置３３１及び第２の検出位置３３２における光強度Ｒ（ρ1）と光強度Ｒ（ρ2）との差から散乱係数μs’を算出する（数式２）。
（数式２）
　μs’＝R(ρ1) - R(ρ2)
　なお、制御部４による散乱係数μs’の算出方法は、上記の各算出によるものに限定されない。
　制御部４は、算出された散乱係数μs’から乱流強度Ｉ（血流の乱れ量）を算出する。なお、乱流強度Ｉ（血流の乱れ量）の算出法については上記した。
　例えば、特定の生体（Ａ氏）の血中脂質濃度を計測対象とする場合は、Ａ氏の血中脂質濃度の変化量を採血などの、他の血中脂質濃度計測方法等により計測した計測結果と、算出された乱流強度（血液の乱れ量）とを比較して、Ａ氏個人の統計データを作成して、脂質濃度を算出できるようにすることができる。
　若しくは、Ａ氏の血中脂質の濃度を他の血中脂質の濃度の測定方法等により測定した測定結果と、本装置により得られた脂質濃度測定結果とを比較して、その比較により得られた脂質濃度と、一般的な生体の場合の統計データにおける脂質濃度との誤差を算出し、その誤差を修正するキャリブレーションすることで、Ａ氏個人の統計データを作成してもよい。
　また、臨床現場において、濃度と濁度とは同義で使われることがあり、本実施形態における濃度には濁度の概念も含まれる。よって、制御部４の算出結果として、濃度のみならず、単位量当たりの粒子数やホルマジン濁度、あるいは脂質の平均粒子径変化量とすることができる。
　なお、統計データの形式は特に限定されるものではなく、例えば、性別、身長、体重、ＢＭＩ等で分類していてもよく、表やグラフ、関数式等を用いて算出してもよい。
　制御部４は、１点の光強度検出部の受光による光強度の時間変化（血流の乱れ量）から、脂質濃度を求めることもできる。
　リポタンパク増大に伴う乱流の増大や、リポタンパクの形状変化と想定される現象は、光学計測において、単純な１点のみの受光でも観測することができる。１点のみの受光の場合には、光強度の時間変化（血流の乱れ量）からの、脂質濃度の算出式は次式のようになる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　なお、１点のみの受光の場合には、照射-受光部間距離は、1.5～2cm付近とすることが好ましい。パルス光を用いた時間分解計測により濁度を求める場合も1点計測が可能となる。この場合、光源側の周期より、受光部のサンプリングレートが重要となる。例えば無線でデータを取得する場合であっても、1秒間に250回以上のサンプリングレートがあれば、血液の濁度変化を計測することが可能である。光強度検出部３における光強度の計測時間は1msec以上20sec以下とするのがよい。
　本実施形態の血中脂質濃度計測装置１は、生体内にパルス電流を流す電流印加部を有してもよい。脂質粒子は帯電しており、リポ蛋白の種類によりゼータ電位が異なる。この性質を利用し、電流印加部により、体外から体内にパルス電流を流すことで、CMあるいはVLDLを振動させる。これにより散乱係数に変化が生じ、より正確にリポ蛋白の分布を計測することができる。
　次に、本実施形態の血中脂質濃度計測方法について説明する。図４は、本実施形態の血中脂質濃度計測方法のフローチャートである。
　照射工程（Ｓ１０１）では、照射部２を用いて照射位置２１に対して連続光を照射する。
　光強度検出工程（Ｓ１０２）では、第１の光強度検出部３１を用いて第１の検出位置３３１における光強度を検出するとともに、第２の光強度検出部３２を用いて第２の検出位置３３２の光強度を検出する。第１の検出位置３３１及び第２の検出位置３３２で検出された光強度は、脂質濃度算出工程へと送られる。
　なお、複数の検出位置３１を設ける場合の配列は、照射位置２１を略中心として各々異なる距離に配置されるのであれば直線状に限定されるものではなく、円状、波状、ジグザグ状など、適宜選択することができる。また、照射位置２１から検出位置３１までの第１の照射検出間距離ρ1や第２の照射検出間距離ρ2、検出位置３３１、３３２同士の間隔は、一定の間隔に限定されるものではなく、連続的でもよい。
　脂質濃度算出工程（Ｓ１０３）では、血流の乱れ量から、脂質の血中濃度を算出する。脂質の血中濃度の算出法については上述した。
　以上説明したように、本実施形態の血中脂質濃度計測装置及びその方法によれば、血中の脂質濃度を計測することが可能となる。
１　血中脂質濃度計測装置
２　照射部
３　光強度検出部
４　制御部
２１　照射位置、２２　光源、
３１　第１の光強度検出部、３２　第２の光強度検出部、３３　検出位置、３３１　第１の検出位置、３３２　第２の検出位置

Claims (9)

  1. 　生体表面と光軸とがなす角が45°以上175°以下の所定の角度で生体に光を照射する照射部と、
    　前記照射部から所定の距離に位置し、前記生体から反射される光強度を計測する光強度検出部と、
    　前記光強度に基づき血流の乱れ量を算出し、当該血液の乱れ量に基づいて脂質濃度を算出する、制御部と、
    を有する血中脂質濃度計測装置。
  2. 　前記血流の乱れ量は、乱流強度であり、
    　前記制御部は、
    　前記乱流強度に基づき前記脂質濃度を算出する、
    請求項１に記載の血中脂質濃度計測装置。
  3. 　前記血流の乱れ量は、光強度の変化量であり、
    　前記制御部は、
    　前記光強度の変化量に基づき前記脂質濃度を算出する、
    請求項１に記載の血中脂質濃度計測装置。
  4. 　前記光強度検出部における前記光強度の変化量の計測時間は１msec以上20sec以下である、請求項３に記載の血中脂質濃度計測装置。
  5. 　前記照射部の角度は、調整可能であることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の血中脂質濃度計測装置。
  6. 　前記光強度検出部は相異なる位置に複数配置されたことを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の血中脂質濃度計測装置。
  7. 　前記複数の光強度検出部は、円状もしくは直線状に配置された、ことを特徴とする請求項６に記載の血中脂質濃度計測装置。
  8. 　前記照射部の照射強度は、0.0025mW以上30mW以下であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の血中脂質濃度計測装置。
  9. 　生体表面と光軸とがなす角が45°以上175°以下の所定の角度で生体の所定の位置に光を照射する照射工程と、
    　前記所定の位置から所定の距離の位置における前記生体から反射される光強度を計測する光強度検出工程と、
    　前記光強度に基づき血流の乱れ量を算出し、当該血液の乱れ量に基づいて脂質濃度を算出する脂質濃度算出工程と、
    を有する血中脂質濃度計測方法。
     
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