WO2019194314A1 - Ｓｐｎｓ２中和抗体 - Google Patents

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健太 日比谷
雄祐 金丸
加藤　浩嗣
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    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Definitions

  • the present invention relates to a SPNS2 neutralizing antibody. Specifically, it relates to an SPNS2 neutralizing antibody that specifically binds to vertebrate SPNS2.
  • Sphingosine monophosphate is one of phospholipids, and sphingosine, which is a precursor of S1P, is produced by being cut out from ceramide, which is a cell membrane component. Sphingosine is phosphorylated by sphingosine kinase (SphK1, SphK2) and S1P is produced in the cell (Non-patent Document 1). S1P transmits various signals into cells via five types of receptors (S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, S1PR5).
  • S1PR1 is involved in many physiological actions including angiogenesis, lymphocyte migration, and cardiomyocyte contraction (Non-patent Documents 2, 3, 4, 5).
  • S1PR2-deficient mice S1PR2 is involved in many physiological actions including neural excitement, inner ear structure maintenance, and angiogenesis (Non-Patent Documents 6, 7, and 8).
  • S1PR3-deficient mice S1PR3 is involved in heartbeat rhythm, cardiomyocyte survival, and vascular relaxation (Non-Patent Documents 9, 10, and 11).
  • S1PR4 is involved in megakaryocyte differentiation, T cell differentiation, and activation (Non-patent Documents 12, 13, and 14).
  • S1PR5 is involved in oligodendrocyte survival and NK cell migration (Non-patent Documents 15 and 16).
  • the S1P concentration in blood and lymph is 100 nM to 300 nM, while it is kept low at 10 nM or less in lymphoid tissues and other tissues (Non-patent Documents 17 and 18).
  • S1PR1 expressed in lymphocytes is present at a high concentration of S1P, the receptor is internalized and does not respond to extracellular S1P (Non-patent Document 19).
  • lymphocytes are exposed to high concentrations of S1P, causing internalization of S1PR1, and as a result, lymphocytes migrate into the lymphoid tissue. Since the extracellular S1P concentration is kept low in the lymphoid tissue, the expression of S1PR1 recovers over time.
  • Non-patent Documents 17 and 18 Red blood cells, platelets, vascular endothelium, and lymphatic endothelial cells mainly produce S1P (Non-patent Document 20).
  • S1P is transported out of cells from erythrocytes and platelets, an ATP-dependent transporter is involved.
  • SLC Solute Carriers
  • SPNS2 is involved (Non-patent Documents 21-27 and Patent Document 1).
  • SPNS2 is a transporter involved in the transport of SLC family S1P.
  • SPNS2 is present on the cell membrane surface and has a region (transmembrane region) that penetrates the cell membrane multiple times.
  • the number of transmembrane domains of SPNS2 may have been reported 11 times (EMBL accession number: Q8IVW8) or 12 times (Non-Patent Document 28), and the transmembrane domain in the amino acid sequence of SPNS2
  • the location of the partial amino acid sequence corresponding to the corresponding site and the number of amino acid residues also differ depending on the software to be analyzed.
  • SPNS2 is mainly expressed in vascular endothelium and lymphatic endothelial cells, and transports S1P from the inside of the cell to the outside of the cell.
  • Analysis using SPNS2-deficient mice showed a decrease in blood lymphocytes, a decrease in inflammatory cytokines in the alveolar lavage fluid in a pathological model that induced allergic airway hypersensitivity reaction by OVA sensitization, and a mesacholine load
  • OVA sensitization a decrease in inflammatory cytokines in the alveolar lavage fluid in a pathological model that induced allergic airway hypersensitivity reaction by OVA sensitization, and a mesacholine load
  • Skin thickening was suppressed in an oxazolone-induced atopic dermatitis model.
  • SPNS2-deficient mice suppressed weight loss and the disease state score also decreased.
  • Non-patent Document 29 In an experimental lung metastasis model induced by intravenous administration of various tumor cells including malignant black tumor cells, the number of tumors that metastasize to the lung was significantly reduced in SPNS2-deficient mice (Non-patent Document 30).
  • the drug fingolimod that modulates the S1P receptor signal has agonistic activity of the S1P receptor and causes internalization of the S1P receptor.
  • Non-patent Document 18 By administering fingolimod, S1PR1 stops functioning, and blood lymphocytes decrease, thereby exerting an immunosuppressive effect and used as a therapeutic agent for multiple sclerosis (Non-patent Document 18). From non-clinical studies, rheumatoid arthritis (Non-patent documents 31, 32), autoimmune enteritis (Non-patent document 33), asthma (Non-patent document 34), systemic lupus erythematosus (Non-patent documents 35, 36, 37), organs It is expected to be effective for various immune diseases such as suppression of rejection at the time of transplantation (Non-patent Document 38). In the phase 2 study of the S1PR1-selective agonist Ponesimod, psoriasis pathology was improved (Non-patent Document 39).
  • Fingolimod is an S1P receptor activator excluding S1PR2 and is used as a therapeutic agent for multiple sclerosis (Non-patent Document 40). Fingolimod is known to cause bradyarrhythmia as a clinical side effect (Non-patent Documents 41 and 42). S1P receptor is expressed in cardiomyocytes, and fingolimod activates heterotrimeric G protein via the S1P receptor. Activated G ⁇ protein activates G protein-coupled inwardly rectifying potassium channels (GIRKs), so that potassium ions move from the outside of the cell to the inside of the cell, and membrane hyperpolarization occurs. As a result of the decrease, the heart rate decreases (Non-patent Document 43).
  • GIRKs G protein-coupled inwardly rectifying potassium channels
  • the above-mentioned side effect expression mechanism is a class effect of fingolimod (an action common to drugs having the same action mechanism), and is assumed to be a side effect that cannot be avoided with drugs targeting S1PR1. . To date, there is no drug that regulates the S1P signal and can avoid bradyarrhythmia (Non-Patent Documents 44 and 45).
  • Malignant tumor is the main cause of death in Japanese, and there is still no radical cure for many cancer types. If the cancer is early, it may be cured by resection, but if the cancer spreads throughout the body due to distant metastasis, the prognosis will be much worse and treatment options are limited.
  • Non-patent Document 46 drugs that have a cytotoxic effect or growth-inhibiting action on tumor cells and molecular target drugs that inhibit specific signals are used.
  • treatments that eliminate tumor cells by activating their own immunity are also used.
  • CD8 positive T cells and NK cells have a function of removing tumor cells (Non-patent Document 47). Since chimeric antigen receptor T cells with chimeric T cell receptors for novel antigens are effective in the treatment of cancer, CD8 positive T cells against novel antigens may play an important role in cancer protection I understand (Non-Patent Document 48). NK cells are also known to play an important role in protecting themselves from tumor cells.
  • Non-patent Document 49 Non-patent Document 49.
  • immunotherapy pembrolizumab and nivolumab can be used for the treatment of malignant melanoma, and new options have increased. However, both treatments have a response rate of about 50% and it is necessary to establish a new treatment.
  • SPNS2 inhibitors can be expected to be effective therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer based on existing information, but no SPNS2 inhibitors have been reported to date.
  • Inhibitors of existing SLC transporters are mainly low molecular weight compounds, but low molecular weight compound inhibitors have low target selectivity and lead to side effects.
  • antibody drugs have higher target specificity and fewer side effects due to off-targets (Non-patent Document 52), but to date, the presence of antibodies that inhibit the ligand transport function of SLC transporters has been reported It has not been.
  • SPNS2 neutralizing antibody In addition, in order to apply an antibody that inhibits the function of SPNS2 (SPNS2 neutralizing antibody) to pharmaceuticals, the antibody recognizes a region outside the cell (extracellular loop) in the structure of SPNS2, and The extracellular loop needs to be an important part in order to exert the function of SPNS2.
  • the conventional technology has little information on the structure of SPNS2, the site corresponding to the extracellular loop has not been specified, and there is no information on the part of the extracellular loop important for the function of SPNS2. It was difficult to obtain possible SPNS2 neutralizing antibodies.
  • ⁇ Sonepcizumab an anti-S1P antibody
  • ⁇ Sonepcizumab an anti-S1P antibody
  • a large amount of antibody is required to neutralize S1P present in blood or lymph, but inhibiting the function of SPNS2 that transports S1P out of the cell is more efficient with fewer antibodies. It is considered possible to inhibit the action of S1P.
  • Sphingosine-1-phospate receptor 4 S1P4 deficiency profoundly affects dendritic cell function and TH17-cell differentiation in a murine model.
  • Jenne, C. N., et al., T-bet-dependent S1P5 expression in NK cells promotes egress from lymph nodes and bone marrow. J Exp Med.
  • An object of the present invention is to provide an SPNS2 neutralizing antibody, a fragment thereof, or a derivative thereof that specifically binds to vertebrate SPNS2 and inhibits the transport of S1P. It is another object of the present invention to provide an antibody that inhibits lymphocyte migration via SPNS2 to treat autoimmune disease or cancer.
  • the present invention relates to the following, for example.
  • S1P sphingosine-1-phosphate
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof or the derivative thereof according to [1] having an EC50 value of 1 ⁇ 10 ⁇ 7 M or less in Cell-based ELISA using SPNS2-expressing cells .
  • [4] binds to extracellular loop 1 (SEQ ID NO: 3), extracellular loop 3 (SEQ ID NO: 4) or extracellular loop 5 (SEQ ID NO: 5) of SPNS2 and inhibits S1P transport from [1]
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to [4] which binds to extracellular loop 1 (SEQ ID NO: 3) or 5 (SEQ ID NO: 5) of SPNS2 and inhibits S1P transport, or a fragment thereof Derivative.
  • the SPNS2 neutralizing antibody according to [4] or [5] which binds to an epitope containing at least a partial sequence of the extracellular loop 1 (SEQ ID NO: 3) of SPNS2 or the vicinity thereof Fragments or their derivatives.
  • the SPNS2 neutralizing antibody according to [4] or [5] which binds to an epitope including at least a partial sequence of the extracellular loop 3 (SEQ ID NO: 4) of SPNS2, or the vicinity thereof Fragments or their derivatives.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, a CDR-H2 sequence, The amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111, an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added, as a CDR-H3 sequence, Including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 or SEQ ID NO: 123 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 or SEQ ID NO: 123 in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added; (2) As a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 101 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substitute
  • an amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102, a CDR-H2 sequence The amino acid sequence of SEQ ID NO: 114 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125 as an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114, and the CDR-H3 sequence Comprising an amino acid sequence wherein one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of number 125; or (7)
  • an amino acid sequence of SEQ ID NO: 104 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104, a CDR-H2 sequence The amino acid sequence of SEQ ID NO: 122 as
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added;
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [11], or a derivative thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) An amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 98 as a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111 as a CDR-H2 sequence, and A CDR-H3 sequence comprising SEQ ID NO: 120 or an amino acid sequence having 83% or more homology with SEQ ID NO: 123; (2) An amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 101 as a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 113 as a CDR-H2 sequence, and a CDR-H3 sequence As an
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 108 is substituted from Thr to Ser, And the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123 or the amino acid sequence in which the fourth amino acid residue of SEQ ID NO: 123 is substituted from Ser to Thr; (2) The CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101, the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113, and the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124; (3) As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105, the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 105 is substituted from Asp
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [13], or a derivative thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1)
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 110
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 132 or an amino acid in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 132 Sequence, CDR-L2 sequence, amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 or amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, wherein one or two amino acid residues are substituted, deleted or added, sequence as CDR-L3 sequence 1 or 2 amino acid residues in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152 or SEQ ID NO: 157, or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152 or SEQ ID NO: 157, substitution, deletion, or Including an added amino acid sequence; (2) As a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 134 or an amino acid sequence
  • the added amino acid sequence and the CDR-L3 sequence include the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added. ;
  • a CDR-L1 sequence an amino acid sequence of SEQ ID NO: 130 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 130, a CDR-L2 sequence
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 150 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, and a CDR-L3 sequence Including an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of No.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 143, an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143, and a CDR-L3 sequence Comprising an amino acid sequence wherein one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of number 154; or (7)
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 156 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 137 or an amino acid sequence in which one
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof includes an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added;
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [11], or a derivative thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) An amino acid sequence having 84% or more homology with SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 132 as a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence having 85% or more homology with SEQ ID NO: 140 as a CDR-L2 sequence, and A CDR-L3 sequence comprising an amino acid sequence having 88% or more homology with any of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152 or SEQ ID NO: 157; (2) An amino acid sequence having at least 84% homology with SEQ ID NO: 134 as a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence having at least 85% homology with SEQ ID NO: 142 as a CDR-L2 sequence,
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As the CDR-L1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or the first amino acid residue of SEQ ID NO: 129 is replaced from Thr to Lys and / or the fourth amino acid residue is replaced from Ile to Thr As the sequence, CDR-L2 sequence, amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, and as CDR-L3 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149 or the fifth amino acid residue of SEQ ID NO: 149 is substituted from Ser to Asn and / or the seventh An amino acid sequence in which the amino acid residues are replaced from Ile to Met; (2) The CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134, the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142, and the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 153; (3) As the CDR-L1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, a CDR-H2 sequence, The amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111, an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added, as a CDR-H3 sequence, The amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 or SEQ ID NO: 123 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 or SEQ ID NO: 123 in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added, as a CDR-L1 sequence, SEQ ID NO: 129 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 132 or SEQ ID NO: 12
  • amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of any one of SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 146 or SEQ ID NO: 147, and a CDR-L3 sequence An amino acid sequence of SEQ ID NO: 155 or SEQ ID NO: 158 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 155 or SEQ ID NO: 158; (4) An amino acid in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added as the CDR-H1 sequence in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100 or SEQ ID NO: 106, or in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100 or SEQ ID NO: 106 SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 or SEQ ID NO: 117 or any one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 or SEQ ID NO: 117 As an amino acid
  • a CDR-L1 sequence, 1 or 2 in the amino acid sequence of SEQ ID No. 137 or the amino acid sequence of SEQ ID No. 137 An amino acid sequence in which a single amino acid residue is substituted, deleted or added, CDR- As two sequences, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 145 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 145, and a CDR-L3 sequence, An amino acid sequence or an amino acid sequence of SEQ ID NO: 156, comprising an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added; The SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [19], or a derivative thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) An amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 98 as a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111 as a CDR-H2 sequence, CDR An amino acid sequence having 83% or more homology with SEQ ID NO: 120 or 123 as an H3 sequence, an amino acid sequence having 84% or more homology with SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 132 as a CDR-L1 sequence, CDR -An amino acid sequence having 85% or more homology with SEQ ID NO: 140 as the L2 sequence, and an amino acid having 88% or more homology with any of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152 or SEQ ID NO: 157 as the CDR-L3 sequence Including a sequence; (2) As a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 108 is substituted from Thr to Ser, As the CDR-H3 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123 or the amino acid sequence in which the fourth amino acid residue of SEQ ID NO: 123 is substituted from Ser to Thr, the CDR-L1 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 129 The amino acid sequence in which the first amino acid residue is substituted from Thr to Lys and / or the fourth amino acid residue is substituted from Ile to Thr, as the CDR-L2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, and CDR-L3 As the sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149 or 5
  • CDR-H1 sequence the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO: Including the amino acid sequence of 130, the CDR-L2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, and the CDR-L3 sequence of SEQ ID NO: 150;
  • As the CDR-H1 sequence the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO: Comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 as the amino acid sequence of 129, the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149 as the CDR-L3 sequence; (2) As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO: Including the amino acid sequence of 130, the CDR-L2 sequence, the
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof or derivative thereof according to any one of [1] to [23], further comprising an immunoglobulin framework sequence.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof As the heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, Comprising an amino acid sequence having 90% or more homology with a sequence selected from SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62; The SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [15] and [20] to [25], or a derivative thereof.
  • SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62, or SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 1 or several places in any amino acid sequence selected
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof, as a heavy chain variable region (1) The amino acid sequence of SEQ ID NO: 42 or the first (Kabat number: H1) amino acid residue of SEQ ID NO: 42 is substituted from Glu to Ala, and the sixth (Kabat number: H6) amino acid residue is Gly to Glu.
  • substitution to Gly the 16th (Kabat number: H16) amino acid residue from Thr to Ala, the 19th (Kabat number: H19) amino acid residue from Lys to Arg, the 24th (Kabat) No .: H24) amino acid residue from Val to Ile, 30th (Kabat number: H30) amino acid residue from Thr to Ser, 31st (Kabat number: H31) amino acid residue is Arg To Ala, 57th (Kabat number: H56) amino acid residue from Thr to Ser 66th (Kabat number: H65) amino acid residue from Lys to Asn, 67th (Kabat number: H66) amino acid residue from Lys to Arg, 74th (Kabat number: H73) amino acid Residue substitution from Ala to Val, 77th (Kabat number: H76) amino acid residue from Asn to Asp or Ser, 80th (Kabat number: H79) amino acid residue from Tyr to Ser Substitution, 83
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof As the heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, Comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62, The SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [15] and [20] to [28], or a derivative thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof As the light chain variable region, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, An amino acid sequence having 90% or more homology with a sequence selected from SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, and SEQ ID NO: 94; The SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [11] and [16] to [25], or a derivative thereof.
  • SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86 Any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, and SEQ ID NO: 94, or SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76 1 or a number in any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88,
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof, as a light chain variable region (1) The amino acid sequence of SEQ ID NO: 88 or the 23rd (Kabat number: L24) amino acid residue of SEQ ID NO: 88 is substituted from Thr to Lys, and the 26th (Kabat number: L27) amino acid residue is Ile to Thr.
  • amino acid sequence comprising the substitution of; (2) The amino acid sequence of SEQ ID NO: 78 or the substitution of the 48th (Kabat number: L47) amino acid residue of SEQ ID NO: 78 from Leu to Met and / or the 106th (Kabat number: L103) amino acid residue is Lys.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90 or the 9th (Kabat number: L9) amino acid residue of SEQ ID NO: 90 is a substitution of Ala to Pro, and the 39th (Kabat number: L39) amino acid residue is Lys to Arg Substitution, 42nd (Kabat number: L42) amino acid residue from Gly to Glu, 55th (Kabat number: L55) amino acid residue from Ile to Met, 56th (Kabat number: L56) amino acid residue from Ser to Ala, 72nd (Kabat number: L72) amino acid residue from Thr to Ile, 74th (Kabat number: L74) amino acid residue from Arg to Ser Substitution, 91st (Kabat number: L91) amino acid residue Thr to Ser, 93rd (K the amino acid residue of bat number: L93) from Ser to Asn, the amino acid residue at position 100 (Kabat number: L100) from Ser to Pro, and the amino acid residue at position 100 (Kabat number: L100
  • the 80th (Kabat number: L80) amino acid residue is a group consisting of Pro to Ala Et selected, it comprises an amino acid sequence comprising one or more substitutions or deletions, or, (5) comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 80, or SEQ ID NO: 84, [1] to [11], [16] to [25], [30] and [31] any one of the SPNS2 neutralizing antibodies or fragments thereof, or derivatives thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof As the light chain variable region, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, Comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, and SEQ ID NO: 94; [1] to [11], [16] to [25], the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [30] to [32], or a derivative thereof.
  • SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, An amino acid sequence having 90% or more homology with a sequence selected from SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62; As the light chain variable region, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, An amino acid sequence having 90% or more homology with a sequence selected from SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ
  • SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62, or SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, and SEQ ID NO: 1 or several places in any amino acid sequence
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As the heavy chain variable region, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42 or the first (Kabat number: H1) amino acid residue of SEQ ID NO: 42 is substituted from Glu to Ala, and the sixth (Kabat number: H6) amino acid Substitution of Gly to Glu residue, 23rd (Kabat number: H23) amino acid residue to Glu to Ala, 43rd (Kabat number: H43) amino acid residue to Lys to Arg, 50th (Kabat number: H50) amino acid residue from Thr to Ser, 75th (Kabat number: H74) amino acid residue from Ala to Thr, 76th (Kabat number: H75) amino acid Substitution of Arg to Lys residue, amino acid residue at position 78 (Kabat number: H77) from Thr to Ile The 80th (Kabat number: H79) amino acid residue is substituted from Ser to Tyr, the 97th (Kabat number: H
  • amino acid sequence comprising one or more substitutions wherein the residue is selected from the group consisting of Arg to Lys substitution and the 106th (Kabat number: L106) amino acid residue is Ile to Val substitution; (4) As the heavy chain variable region, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44 or the substitution of the third amino acid residue (Kabat number: H3) of SEQ ID NO: 44 from Gln to His, the tenth amino acid (Kabat number: H10) Substitution from Glu to Ala or Gly, 16th (Kabat number: H16) amino acid residue from Thr to Ala, 19th (Kabat number: H19) amino acid residue from Lys to Arg Substitution, 24th (Kabat number: H24) amino acid residue from Val to Ile, 30th (Kabat number: H30) amino acid residue from Thr to Ser, 31st (Kabat number: H31) Substitution of Arg to Ala, and the 57th (Kabat number: H56) amino acid residue is Th To
  • SEQ ID NO: 34 As the heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, Comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62; As the light chain variable region, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, Comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 88,
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1) As the heavy chain variable region, comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, Comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66; (2) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 as the heavy chain variable region, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 as the light chain variable region; (3)
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70;
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72; (5)
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74; (6)
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO:
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof, or a derivative thereof (1)
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66; (2) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 as the heavy chain variable region, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68 as the light chain variable region; (3)
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70;
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72; (5)
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, and the light
  • the SPNS2 neutralization according to any one of [1] to [39], further comprising a constant region in each class of immunoglobulins of humans or non-human animals including mice, rats, or monkeys as a constant region An antibody or fragment thereof, or a derivative thereof.
  • a nucleic acid molecule comprising a polynucleotide sequence encoding the SPNS2 neutralizing antibody or fragment thereof according to any one of [1] to [40], or a derivative thereof.
  • a cloning vector or expression vector comprising at least one nucleic acid molecule according to [41].
  • Active ingredients are azelastine, oxatomide, mequitazine, fexofenadine, epinastine, ebastine, cetirizine, levocetirizine, bepotastine, emedastine, olopatadine, loratadine, levocabastine, ozagrel, seratrodast, ramatroban, pranlukast, montelukast, montelukast, montelukast Diphenhydramine, dimenhydrinate, diphenylpyraline, clemastine, chlorpheniramine, triprolysine, promethazine, alimemazine, hydroxyzine, homochlorcyclidine, cyproheptazine, mesalazine, interferon beta 1b, interferon beta 1a, fingolimod hydrochloride, natalimumab acetic acid Salt, dimethyl fumarate, and azelast
  • the active ingredient is corticosteroid, antiemetic, ondansetron hydrochloride, granisetron hydrochloride, metroclopramide, domperidone, haloperidol, cyclidine, lorazepam, prochlorperazine, dexamethasone, levomepromazine, tropisetron, Cancer vaccine, GM-CSF inhibitor, GM-CSF DNA vaccine, cell-based vaccine, dendritic cell vaccine, recombinant virus vaccine, heat shock protein (HSP) vaccine, allogeneic tumor vaccine, autologous tumor vaccine, analgesic, ibuprofen , Naproxen, choline magnesium trisalicylate, oxycodone hydrochloride, antiangiogenic agent, antithrombotic agent, anti-PD-1 antibody, nivolumab, pembrolizumab, anti-PD-L1 antibody, atezolizum
  • the SPNS2 neutralizing antibody or fragment or derivative thereof of the present invention specifically binds to vertebrate SPNS2 and has an effect of improving an autoimmune disease or an anticancer effect.
  • S1P refers to sphingosine monophosphate.
  • S1P is an in vivo ligand that has an agonistic activity that binds to the S1P receptor described below and puts signals of cytoskeletal changes, antiapoptosis, and proliferation into cells.
  • S1P receptors There are five known subtypes of S1P receptors: S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 and S1PR5.
  • the actions related to lymphocyte migration of S1P via S1PR1 are mainly dealt with. However, when examining the actions and diseases via S1P, it should be described including the actions of all S1P receptors. There is.
  • S1P is one of phospholipids and is known to function as a bioactive lipid in many species. Red blood cells, platelets, vascular endothelium, and lymphatic endothelial cells mainly produce S1P. When S1P is transported out of cells from erythrocytes and platelets, an ATP-dependent transporter is involved. On the other hand, when S1P is transported from the vascular endothelium or lymphatic endothelial cell to the outside of the cell, the SLC-like transporter SPNS2 is involved.
  • S1P is produced by cleaving out sphingosine, which is a precursor of S1P, from ceramide, which is a cell membrane component, and the sphingosine is phosphorylated by sphingosine kinases (SphK1, SphK2).
  • SPNS2 (Spinster homolog 2) is a membrane transporter (transporter) protein localized in the cell membrane and refers to a protein having S1P transporter activity among proteins having a homology of 85% or more with SEQ ID NO: 1.
  • SPNS2 membrane transporter
  • Many vertebrate species are known to possess the SPNS2 protein, examples being human (SEQ ID NO: 1), monkey (SEQ ID NO: 31), mouse (SEQ ID NO: 19), rat (sequence No. 33), and guinea pigs (SEQ ID NO: 32).
  • the amino acid sequence of SPNS2 in humans and other species can be referred to from databases such as NCBI and EMBL.
  • SPNS2 means SPNS2 protein unless otherwise specified.
  • SPNS2 is a protein having a plurality of transmembrane domains, and is considered to be an 11- or 12-transmembrane protein based on the structure of a related transporter protein and the analysis result of a recent transmembrane region prediction program.
  • the function of each amino acid region constituting the structure of SPNS2 has not been clarified so far, overexpression in cultured cells increases S1P in the culture supernatant. Identified as transporter for transport.
  • SPNS2 is a transporter having a Major Facilitator Superfamily domain due to the characteristics of the amino acid sequence, and is considered to be a 11 or 12 transmembrane protein, and a partial polypeptide chain inside and outside the cell is like a thread seam. Take an exposed form. The portion of the polypeptide chain that is exposed outside or inside the cell is called a loop. It was confirmed by Example 4 herein that the N-terminal and C-terminal polypeptide chains of SPNS2 were present in the cells. This result suggests that there are an even number of transmembrane domains in the SPNS2 protein, suggesting that it is a 12-transmembrane protein.
  • the conventional technology has not specified which amino acid sequence part of the structure of SPNS2 corresponds to each transmembrane region, intracellular loop sequence, and extracellular loop sequence. Therefore, in the present invention, in addition to the prediction of the transmembrane region in Example 4, analysis and implementation of the binding site of the anti-SPNS2 antibody in the present invention to SPNS2 in which the FLAG sequence was inserted into the extracellular loop sequence in Example 10 Epitope determination of the anti-SPNS2 antibody was conducted by replacing each amino acid in the extracellular loop sequence of Example 11 with alanine (Ala) or phenylalanine (Phe), and the structure of the extracellular loop sequence was analyzed.
  • Al alanine
  • Phe phenylalanine
  • an amino acid sequence comprising at least the 127th leucine (Leu or L) to the 139th glycine (Gly or G) from the N-terminus of SEQ ID NO: 1
  • an extracellular loop 3 sequence the 190th glutamine (Gln or Q) to 200th arginine (Arg or R) from the N-terminus of SEQ ID NO: 1
  • an extracellular loop 5 sequence from the N-terminus of SEQ ID NO: 1. It was clarified that it corresponds to an amino acid sequence including 252nd valine (Val or V) to 260th histidine (His or H).
  • the SPNS2 amino acid sequence is highly conserved between species in species other than humans, and in particular, in the extracellular loop 1, extracellular loop 3 and extracellular loop 5, humans, monkeys, mice , Rat and guinea pig have the same sequence among SPNS2.
  • SPNS2 is known to be expressed mainly in vascular endothelium and lymphatic endothelium, and is involved in lymphocyte migration via extracellular transport of S1P.
  • the S1P transport function can be evaluated using the amount of S1P in the culture supernatant of cultured cells overexpressing SPNS2 as an index.
  • the SPNS2-expressing cells can be used for antibody binding analysis and examination of S1P transport function.
  • An antibody is a glycoprotein comprising at least two heavy (H) chains and two light (L) chains interconnected by disulfide bonds.
  • Each heavy chain includes a heavy chain variable region (abbreviated as VH) and a heavy chain constant region, which includes three domains, CH1, CH2 and CH3.
  • Each light chain includes a light chain variable region (abbreviated VL) and a light chain constant region.
  • the light chain constant region includes one domain, CL.
  • There are two types of light chain constant regions called ⁇ chains and ⁇ chains.
  • VH and VL regions are further divided into four more conserved regions (FR-1, FR-2, FR-3, FR-4), called framework regions (FR), and complementarity determining regions (FR). It is subdivided into three hypervariable regions called CDR) (CDR-1, CDR-2, CDR-3).
  • VH is FR-1, CDR-1 (CDR-H1), FR-2, CDR-2 (CDR-H2), FR-3, CDR-3 (CDR-H3), FR4 3 CDRs and 4 FRs arranged in this order.
  • VL consists of FR-1, CDR-1 (CDR-L1), FR-2, CDR-2 (CDR-L2), FR-3, CDR-3 (CDR-L3), FR4 Includes 3 CDRs and 4 FRs arranged in order.
  • the variable region of the heavy and light chains contains a binding domain that interacts with an antigen.
  • the antibody in the present invention may be an antibody fragment and / or derivative.
  • antibody fragments include F (ab ') 2, Fab, Fv and the like.
  • Antibody derivatives include antibodies in which amino acid mutations are artificially introduced into the constant region, antibodies in which the domain structure of the constant region is modified, antibodies having two or more Fc per molecule, heavy chain only or light chain Antibodies composed of only chains, modified sugar antibodies, bispecific antibodies, antibody conjugates combined with antibodies or antibody fragment compounds, and proteins other than antibodies, antibody enzymes, nanobodies, tandem scFv, bispecificity Examples include tandem scFv, diabody, and VHH.
  • the term “antibody” includes antibody fragments and / or derivatives unless otherwise specified.
  • a monoclonal antibody classically refers to an antibody molecule obtained from a clone derived from a single antibody-producing cell, but a single type of antibody molecule containing a combination of VH and VL consisting of a specific amino acid sequence. I mean.
  • a monoclonal antibody can obtain a nucleic acid molecule having a gene sequence encoding the amino acid of the protein of the antibody, and an antibody can be produced by genetic engineering using such a nucleic acid molecule.
  • the gene information such as H chain, L chain, their variable regions and CDR sequences is used to modify the binding and specificity of the antibody, and from the animal antibody such as mouse to human type It is a technique well known to those skilled in the art to produce an antibody having a structure suitable for use as a therapeutic agent by modifying the antibody.
  • a phage library human antibody phage display
  • a phage library that expresses an antigen-binding region of a human antibody or a part thereof is used to specifically identify the corresponding antigen.
  • a person skilled in the art can appropriately perform a technique for obtaining a phage clone comprising a binding antibody or a specific amino acid sequence and producing a human antibody from the information (for example, Taketo Tanaka et al., Keio J. Med., 60). (Refer to the review of the volume, p37-46).
  • a technique for obtaining a phage clone comprising a binding antibody or a specific amino acid sequence for example, Taketo Tanaka et al., Keio J. Med., 60). (Refer to the review of the volume, p37-46).
  • Antibody specificity means that a high antigen-antibody reaction occurs against an antigen.
  • a person skilled in the art can measure an antigen-antibody reaction by appropriately selecting binding measurement in a solid phase or liquid phase system.
  • Such methods include enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), enzyme immunoassay (EIA), surface plasmon resonance (SPR), fluorescence resonance energy transfer method (Fluorescence resonance energy transfer (FRET)), emission resonance energy transfer method (luminescence resonance energy transfer: LRET), and the like, but are not limited thereto.
  • the antibody and / or antigen is labeled with an enzyme, fluorescent substance, luminescent substance, radioisotope, etc., and the physical and / or chemical properties of the labeled substance It is also possible to detect an antigen-antibody reaction using a measurement method suitable for the above.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention has an effect of inhibiting the S1P transport of SPNS2.
  • the SPNS2 neutralizing antibody that strongly binds to a specific domain of SPNS2 in the present invention has an effect of inhibiting SPNS2 S1P transport in vitro.
  • an SPNS2 neutralizing antibody is added to SPNS2-expressing cells, and the S1P transport inhibitory activity of the SPNS2 neutralizing antibody is measured by measuring the S1P concentration in the culture supernatant. be able to.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is expected to have no S1PR1 agonist activity and therefore is not expected to cause bradyarrhythmia.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention has the possibility of becoming a therapeutic, suppressive or preventive agent for various diseases associated with S1P receptor signals, and is a problem of S1P receptor agonists. It is possible to overcome bradyarrhythmia and prolong the blood half-life.
  • SPNS2 is a 12-transmembrane protein, and from the N-terminal side, extracellular loop 1 sequence (SEQ ID NO: 3), extracellular loop 3 sequence (SEQ ID NO: 4), extracellular loop 5 sequence (SEQ ID NO: 5), cell The analysis proceeded as an outer loop 7 sequence (SEQ ID NO: 6), an extracellular loop 9 sequence (SEQ ID NO: 7) and an extracellular loop 11 sequence (SEQ ID NO: 8).
  • the SPNS2 neutralizing antibody was an antibody that binds to extracellular loops 1 and 5, in order to further limit the binding site, cells that were not expressed in extracellular loops 1 and 5 and the FLAG sequence insertion mutant A mutant in which an amino acid was substituted for outer loop 3 was prepared.
  • antibody 15 clones showing binding ability to SPNS2 and having S1P production inhibitory activity of cells are any of extracellular loop 1, extracellular loop 3 and extracellular loop 5. Was shown to bind. Therefore, it is shown that at least a part of the sequence of extracellular loop 1, extracellular loop 3 and extracellular loop 5 is exposed to the outside of the cell.
  • extracellular loop 1 is at least the N-terminal of SEQ ID NO: 3.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is an antibody having an amino acid sequence in the extracellular loop of SPNS2 as an epitope.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is preferably an antibody that binds to extracellular loop 1, extracellular loop 3 or extracellular loop 5 of SPNS2.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is preferably an amino acid sequence from the N-terminal to the 13th from the N-terminus of SEQ ID NO: 3 or a partial sequence thereof, and an amino acid from the 2nd to the 12th from the N-terminus of SEQ ID NO: 4. It is an antibody that binds to a sequence or a partial sequence thereof, or an amino acid sequence from the first to the 9th from the N-terminus of SEQ ID NO: 5 or a partial sequence thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is not particularly limited in sequence as long as it specifically binds to vertebrate SPNS2 and has an inhibition of the S1P transport function of SPNS2.
  • each CDR sequence preferably has a specific amino acid sequence. Specifically, it is as follows.
  • identity of amino acid sequences means the ratio of matching amino acid residues
  • similarity means the ratio of matching or similar amino acid residues. Homology and identity can be determined, for example, by the BLAST method (NCBI PBLAST default conditions). Further, for example, the expression “80% or more homology” includes the case of “80% or more identity” (further, “100% homology” and “100% identity” are also included. It is clear).
  • similar amino acid residue means an amino acid residue having a side chain having the same chemical characteristics (eg, charge or hydrophobicity).
  • similar amino acid residues include the following combinations. 1) Amino acid residues having an aliphatic side chain: glycine (Gly or G), alanine (Ala or A), valine (Val or V), leucine (Leu or L), and isoleucine (Ile or I) residues. 2) Amino acid residues with aliphatic hydroxyl side chains: serine (Ser or S) and threonine (Thr or T) residues.
  • Amino acid residues having amide-containing side chains asparagine (Asn or N) and glutamine (Gln or Q) residues.
  • Amino acid residues having aromatic side chains phenylalanine (Phe or F), tyrosine (Tyr or Y), and tryptophan (Trp or W) residues.
  • Amino acid residues with basic side chains lysine (Lys or K), arginine (Arg or R), and histidine (His or H) residues.
  • Amino acid residues with acidic side chains aspartic acid (Asp or D) and glutamic acid (Glu or E) residues.
  • Amino acid residues with sulfur-containing side chains cysteine (Cys or C) and methionine (Met or M) residues.
  • One embodiment of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention is an antibody comprising a heavy chain variable region having any of the following characteristics (1) to (3).
  • a CDR-H1 sequence an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 or SEQ ID NO: 106
  • amino acid sequences having 80% or more homology amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 or SEQ ID NO: 106
  • amino acid sequences having 80% or more homology.
  • SEQ ID NO: 108 As a CDR-H2 sequence, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117 or SEQ ID NO:
  • An amino acid sequence having 88% or more homology with an amino acid selected from No. 118 is included.
  • an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126 or SEQ ID NO: 127 and 80% or more Includes amino acid sequences with homology.
  • CDRs 1, 2 and 3 of the heavy chain variable region preferably have any of the following characteristics (1) to (7).
  • the CDR-H3 sequence includes an amino acid sequence having at least 83% homology with SEQ ID NO: 120 or SEQ ID NO: 123.
  • the amino acid sequence and CDR-H3 sequence include an amino acid sequence having 85% or more homology with SEQ ID NO: 126 or SEQ ID NO: 127.
  • the amino acid sequence having the above homology and the CDR-H3 sequence include an amino acid sequence having 83% or more homology with SEQ ID NO: 122.
  • An amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 99 as a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 109 as a CDR-H2 sequence, and a CDR-H3 sequence As an amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 121.
  • Another embodiment of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention is an antibody comprising a heavy chain variable region having any of the following characteristics (1) to (7).
  • a CDR-H1 sequence an amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, a CDR-H2 sequence
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or SEQ ID NO: 111, an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added, as a CDR-H3 sequence It includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 or SEQ ID NO: 123 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 or SEQ ID NO: 123 in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • amino acid sequence of SEQ ID NO: 101 As a CDR-H1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 101 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101, a CDR-H2 sequence, The amino acid sequence of SEQ ID NO: 124 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 113 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113, and a CDR-H3 sequence
  • the amino acid sequence of No. 124 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • amino acid sequence of SEQ ID NO: 103 or SEQ ID NO: 105 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103 or SEQ ID NO: 105 in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added as the CDR-H1 sequence Sequence, CDR-H2 sequence, amino acid sequence of SEQ ID NO: 115 or SEQ ID NO: 118, or amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115 or SEQ ID NO: 118
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 or SEQ ID NO: 127, or the amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 or SEQ ID NO: 127 including.
  • an amino acid sequence of SEQ ID NO: 99 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99 as a CDR-H2 sequence
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 109 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109, and a CDR-H3 sequence
  • the amino acid sequence of No. 121 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • the amino acid sequence of No. 125 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • the amino acid sequence of No. 122 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • CDRs 1, 2 and 3 of the heavy chain variable region preferably have any of the following characteristics (1) to (7).
  • (1) As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 108 is substituted from Thr to Ser,
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123 or the amino acid sequence in which the fourth amino acid residue of SEQ ID NO: 123 is substituted from Ser to Thr.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105, the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 105 is substituted from Asp to Glu, the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115 or An amino acid sequence in which the ninth amino acid residue of SEQ ID NO: 115 is substituted from Tyr to Ser and / or the 17th amino acid residue is substituted from Val to Ile, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 as a CDR-H3 sequence or It includes an amino acid sequence in which the ninth amino acid residue of SEQ ID NO: 126 is substituted from Ser to Gly.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100, the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 100 is substituted from Arg to Ala, the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 110 or The amino acid sequence in which the 8th amino acid residue of SEQ ID NO: 110 is substituted from Tyr to Ser and / or the 17th amino acid residue is substituted from Asn to Lys, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122 as a CDR-H3 sequence Including.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125.
  • CDRs 1, 2 and 3 of the heavy chain variable region preferably have any of the following characteristics (1) to (13).
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 99
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 121.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 110
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 111
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 127.
  • One embodiment of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention is an antibody comprising a light chain variable region having any of the following characteristics (1) to (3).
  • a CDR-L1 sequence selected from SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137 or SEQ ID NO: 138
  • An amino acid sequence having the above homology is included.
  • the CDR-L3 sequence is selected from SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157 or SEQ ID NO: 158.
  • CDRs 1, 2 and 3 of the light chain variable region preferably have any of the following characteristics (1) to (7).
  • the CDR-L3 sequence includes an amino acid sequence having 88% or more homology with any of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152, or SEQ ID NO: 157.
  • CDR-L1 sequence an amino acid sequence having 81% or more homology with any of SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133 or SEQ ID NO: 138, and as a CDR-L2 sequence, having 85% or more homology with SEQ ID NO: 141
  • the CDR-L3 sequence includes an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 151.
  • An amino acid sequence having 81% or more homology with SEQ ID NO: 137 as a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence having 85% or more homology with SEQ ID NO: 145 as a CDR-L2 sequence, and a CDR-L3 sequence As an amino acid sequence having at least 88% homology with SEQ ID NO: 156.
  • An amino acid sequence having a homology of 84% or more with SEQ ID NO: 130 as a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence having a homology of 85% or more with SEQ ID NO: 140 as a CDR-L2 sequence, and a CDR-L3 sequence As an amino acid sequence having at least 88% homology with SEQ ID NO: 150.
  • Another embodiment of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention is an antibody comprising a light chain variable region having any of the following characteristics (1) to (7).
  • a CDR-L1 sequence an amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 132 or an amino acid in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 132
  • Sequence CDR-L2 sequence, amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 or amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, wherein one or two amino acid residues are substituted, deleted or added, sequence as CDR-L3 sequence 1 or 2 amino acid residues in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152 or SEQ ID NO: 157, or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152 or SEQ ID NO: 157, substitution, deletion, or Contains the added amino acid sequence.
  • amino acid sequence of SEQ ID NO: 134 As a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 134 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134, a CDR-L2 sequence, The amino acid sequence of SEQ ID NO: 153 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 142 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142, and a CDR-L3 sequence
  • the amino acid sequence of No. 153 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • an added amino acid sequence and CDR-L3 sequence one or two amino acid residues in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 155 or SEQ ID NO: 158 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 155 or SEQ ID NO: 158 are substituted, deleted, Alternatively, it includes an added amino acid sequence.
  • CDR-L1 sequence As a CDR-L1 sequence, one or two amino acid sequences of SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133 or SEQ ID NO: 138 or any one of SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133 or SEQ ID NO: 138 As an amino acid sequence in which amino acid residues are substituted, deleted or added, or CDR-L2 sequence, one or two amino acid residues are substituted, deleted or deleted in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141.
  • the added amino acid sequence and the CDR-L3 sequence include an amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 .
  • amino acid sequence of SEQ ID NO: 130 As a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 130 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 130, a CDR-L2 sequence, The amino acid sequence of SEQ ID NO: 150 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, and a CDR-L3 sequence
  • the amino acid sequence of No. 150 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 143, an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143, and a CDR-L3 sequence
  • the amino acid sequence of No. 154 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 156 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 145, an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 145, and a CDR-L3 sequence
  • the amino acid sequence of No. 156 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • CDRs 1, 2 and 3 of the light chain variable region preferably have any of the following characteristics (1) to (7).
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or the first amino acid residue of SEQ ID NO: 129 is replaced from Thr to Lys and / or the fourth amino acid residue is replaced from Ile to Thr
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149 or the fifth amino acid residue of SEQ ID NO: 149 is substituted from Ser to Asn and / or the seventh In which the amino acid residue is substituted from Ile to Met.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 153.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 136 As the CDR-L2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 146 or the sixth amino acid residue of SEQ ID NO: 146 is replaced from Ile to Met and / or the seventh
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 158 or the third amino acid residue of SEQ ID NO: 158 is substituted from Thr to Ser and / or the fifth In which the amino acid residue is replaced from Ser to Asn.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 133 or the second amino acid residue of SEQ ID NO: 133 is replaced from Ala to Pro / 5th amino acid residue is replaced from Asn to Ser / 8th amino acid
  • the amino acid sequence includes any one or more substitutions selected from Ser to Asn
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151;
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 137
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 145
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 156.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 130
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 150
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 135, the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143, and the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154.
  • the CDR1, 2 and 3 of the light chain variable region preferably have any of the following characteristics (1) to (13).
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 130
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 150.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 131
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 132
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 152.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 133
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 153.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 135, the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143, and the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 144, and the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 155.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 137
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 145
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 156.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 157.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 146, and the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 158.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 138, the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141, and the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151.
  • the CDR-L1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 136
  • the CDR-L2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 147
  • the CDR-L3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 158.
  • One embodiment of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention includes a heavy chain variable region having any one of the following features (1) to (3) and a light chain having any one of the features (4) to (6).
  • An antibody comprising a chain variable region.
  • the heavy chain variable region has the CDR-H1 sequence as SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 or SEQ ID NO: 106.
  • the heavy chain variable region has CDR-H2 sequences as SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116.
  • the amino acid whose heavy chain variable region is selected from SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126 or SEQ ID NO: 127 as the CDR-H3 sequence
  • An amino acid sequence having 80% or more homology with the sequence is included.
  • the light chain variable region has the CDR-L1 sequence as SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137.
  • the light chain variable region is selected as a CDR-L2 sequence from SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146 or SEQ ID NO: 147.
  • An amino acid sequence having 85% or more homology with the amino acid sequence is included.
  • the light chain variable region is a CDR-L3 sequence of SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157 or An amino acid sequence having 88% or more homology with an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 158 is included.
  • the anti-SPNS2 antibody in the above embodiment preferably has CDRs 1, 2 and 3 of the heavy chain variable region and CDRs 1, 2 and 3 of the light chain variable region having any of the following characteristics (1) to (7): Have.
  • CDR-H1 sequence an amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 101, as a CDR-H2 sequence, as an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 113, as a CDR-H3 sequence
  • the CDR-L3 sequence includes an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 153.
  • CDR-H1 sequence amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 99, as CDR-H2 sequence, amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 109, as CDR-H3 sequence
  • the CDR-L3 sequence includes an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 150.
  • CDR-H1 sequence an amino acid sequence having 80% or more homology with SEQ ID NO: 102, as a CDR-H2 sequence, as an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 114, as a CDR-H3 sequence
  • the CDR-L3 sequence includes an amino acid sequence having 88% or more homology with SEQ ID NO: 154.
  • CDR1, 2, and 3 of the heavy chain variable region and CDR1, 2, and 3 of the light chain variable region are the following (1) to (7) An antibody having any of the characteristics.
  • a CDR-H1 sequence an amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, a CDR-H2 sequence
  • a CDR-H1 sequence an amino acid sequence of SEQ ID NO: 101 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101, a CDR-H2 sequence
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124 as an amino acid sequence of SEQ ID NO: 113 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113, and a CDR-H3 sequence
  • amino acid sequence of SEQ ID No. 134 An amino acid sequence in which a single amino acid residue is substituted, deleted or added, CDR- As two sequences, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 142 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142, and a CDR-L3 sequence,
  • the amino acid sequence or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 153 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of any one of SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 146 or SEQ ID NO: 147, and a CDR-L3 sequence The amino acid sequence of SEQ ID NO: 155 or SEQ ID NO: 158 or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 155 or SEQ ID NO: 158 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • amino acid sequence of SEQ ID No. 130 An amino acid sequence in which a single amino acid residue is substituted, deleted or added, CDR-L2 As an amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140, and an amino acid of SEQ ID NO: 150 as a CDR-L3 sequence It includes an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted, or added in the sequence or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 150.
  • amino acid sequence of SEQ ID No. 135 or the amino acid sequence of SEQ ID No. 135 An amino acid sequence in which a single amino acid residue is substituted, deleted or added, CDR- As two sequences, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 143 or an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143, and a CDR-L3 sequence of SEQ ID NO: 154
  • the amino acid sequence or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • amino acid sequence of SEQ ID No. 137 An amino acid sequence in which a single amino acid residue is substituted, deleted or added, CDR- As two sequences, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 145 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues are substituted, deleted or added in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 145, and a CDR-L3 sequence,
  • the amino acid sequence or the amino acid sequence of SEQ ID NO: 156 includes an amino acid sequence in which 1 or 2 amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above aspect is more preferably any one of the following (1) to (7) in which the CDR1, 2, and 3 of the heavy chain variable region and the CDR1, 2, and 3 of the light chain variable region are Has features.
  • the CDR-H1 sequence the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 or the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 108 is substituted from Thr to Ser
  • the CDR-H3 sequence the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123 or the amino acid sequence in which the fourth amino acid residue of SEQ ID NO: 123 is substituted from Ser to Thr
  • the CDR-L1 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 129 or SEQ ID NO: 129
  • the amino acid sequence in which the first amino acid residue is substituted from Thr to Lys and / or the fourth amino acid residue is substituted from Ile to Thr, as the CDR-L
  • the CDR-H1 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101
  • the CDR-H2 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113
  • the CDR-H3 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124
  • the CDR-L1 sequence is SEQ ID NO:
  • the amino acid sequence of 134 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 153 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105, the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 105 is substituted from Asp to Glu, the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115 or An amino acid sequence in which the ninth amino acid residue of SEQ ID NO: 115 is substituted from Tyr to Ser and / or the 17th amino acid residue is substituted from Val to Ile, the CDR-H3 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 or An amino acid sequence in which the ninth amino acid residue of SEQ ID NO: 126 is substituted from Ser to Gly, as a CDR-L1 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 136, as a CDR-L2 sequence, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 146 or a SEQ ID NO: 146, the sixth amino acid residue is changed from Ile to Met and And / or the amino acid
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100, the amino acid sequence in which the first amino acid residue of SEQ ID NO: 100 is substituted from Arg to Ala, the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 110 or An amino acid sequence in which the eighth amino acid residue of SEQ ID NO: 110 is substituted from Thr to Ser and / or the 17th amino acid residue is substituted from Asn to Lys, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122 as a CDR-H3 sequence, As the CDR-L1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 133 or the second amino acid residue of SEQ ID NO: 133 is Ala to Pro / 5, the fifth amino acid residue is Asn to Ser, and the eighth amino acid residue is Ser to Asn.
  • Amino acids in which amino acid residues are substituted at any one or two or more selected positions Acid sequence, as CDR-L2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141, and a CDR-L3 sequence comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO:
  • the amino acid sequence of 137 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 145 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 156 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence of 130 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 150 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 As the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125, as the CDR-L1 sequence, as the SEQ ID NO:
  • the amino acid sequence of 135 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154 as the CDR-L3 sequence.
  • the anti-SPNS2 neutralizing antibody in the above aspect preferably has CDRs 1, 2 and 3 of the heavy chain variable region and CDRs 1, 2 and 3 of the light chain variable region of the following (1) to (14): It has one of the characteristics.
  • the amino acid sequence of 129 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 149 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence of 131, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 as the CDR-L3 sequence are included.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 111, as the CDR-H3 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO: An amino acid sequence of 132, an amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 as a CDR-L2 sequence and an amino acid sequence of SEQ ID NO: 152 as a CDR-L3 sequence; (5) As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 98, as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 123, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO: The amino acid sequence of 129 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 as the CDR-L2
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 100 As the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO:
  • the amino acid sequence of 133 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141 as the amino acid sequence of CDR-L2, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 as the CDR-L3 sequence.
  • the CDR-H1 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 101
  • the CDR-H2 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113
  • the CDR-H3 sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 124
  • the CDR-L1 sequence includes The amino acid sequence of No. 134 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142 as the CDR-L2 sequence
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 153 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102, as the CDR-H2 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 125, as the CDR-L1 sequence, as SEQ ID NO:
  • the amino acid sequence of 135 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 154 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 103 As the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115, as the CDR-H3 sequence, as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126, as the CDR-L1 sequence, as the SEQ ID NO:
  • the amino acid sequence of 136 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 144 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 155 as the CDR-L3 sequence.
  • the CDR-H1 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 104
  • the CDR-H2 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116
  • the CDR-H3 sequence is the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122
  • the CDR-L1 sequence is SEQ ID NO:
  • the amino acid sequence of 137 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 145 as the CDR-L2 sequence, and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 156 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140 as the CDR-L2 sequence and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 157 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115 as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 126 as the CDR-H3 sequence, the sequence of SEQ ID NO: 136 as the CDR-L1 sequence
  • the amino acid sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 146 as the CDR-L2 sequence and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 158 as the CDR-L3 sequence.
  • amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 As the CDR-H1 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117 as the CDR-H2 sequence, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 122 as the CDR-H3 sequence, the sequence of SEQ ID NO: 138 as the CDR-L1 sequence
  • the amino acid sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141 as the CDR-L2 sequence and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 151 as the CDR-L3 sequence.
  • the amino acid sequence includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 147 as the CDR-L2 sequence and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 158 as the CDR-L3 sequence.
  • SEQ ID NO: 34 As the heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, 80% or more, preferably 90% or more, more preferably, a sequence selected from SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62
  • An antibody comprising an amino acid sequence having a homology of 95% or more.
  • SPNS2 neutralizing antibody in the present invention includes, as the heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 60 or SEQ ID NO: 62, or SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 or SEQ ID NO: An amino acid sequence in which one or more amino acid residues are
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above aspect preferably has any of the following characteristics (1) to (5) as a heavy chain variable region.
  • substitution to amino acid residue substitution of amino acid residue at position 50 (Kabat number: H50) to an amino acid residue other than Thr, amino acid residue at position 75 (Kabat number: H74) to amino acid residue other than Ala
  • the amino acid residue is replaced with an amino acid residue other than Thr
  • the 80th (Kabat number: H79) amino acid residue is replaced with an amino acid residue other than Ser
  • the 97th (Kabat number: H93) amino acid residue is Ala.
  • SEQ ID NO: 42 comprising one or more substitutions selected from the group consisting of a substitution to an amino acid residue other than N, and a 102th (Kabat number: H98) amino acid residue selected from a substitution to an amino acid residue other than Ser Of the amino acid sequence.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46 or the amino acid sequence in which the amino acid residue at position 82 (Kabat number: H81) of SEQ ID NO: 46 is substituted with an amino acid residue other than Gln is included.
  • substitutions to amino acid residue substitution of amino acid residue at 80th (Kabat number: H79) to amino acid residue other than Tyr, amino acid residue at 83rd (Kabat number: H82) to amino acid residue other than Phe Substitution, amino acid residue at position 85 (Kabat number: H82B) to an amino acid residue other than Gly, position 89 (Kabat number) One or two selected from the group consisting of substitution of an amino acid residue of H85) with an amino acid residue other than Glu, and substitution of an amino acid residue at position 91 (Kabat number: H87) with an amino acid residue other than Thr An amino acid sequence containing the above substitutions is included. (5) The amino acid sequence selected from sequence number 52, sequence number 36, or sequence number 48 is included.
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above-described aspect preferably has any of the following characteristics (1) to (5) as a heavy chain variable region.
  • An amino acid sequence of SEQ ID NO: 46 or an amino acid sequence in which the amino acid residue at position 82 (Kabat number: H81) of SEQ ID NO: 46 is substituted from Gln to Lys is included.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58 or the amino acid residue at position 13 (Kabat number: H13) of SEQ ID NO: 58 is substituted from Gln to Arg, and the amino acid residue at position 23 (Kabat number: H23) is Ala to Ser.
  • substitution to Gly the 16th (Kabat number: H16) amino acid residue from Thr to Ala, the 19th (Kabat number: H19) amino acid residue from Lys to Arg, the 24th (Kabat) No .: H24) amino acid residue from Val to Ile, 30th (Kabat number: H30) amino acid residue from Thr to Ser, 31st (Kabat number: H31) amino acid residue is Arg To Ala, 57th (Kabat number: H56) amino acid residue from Thr to Ser 66th (Kabat number: H65) amino acid residue from Lys to Asn, 67th (Kabat number: H66) amino acid residue from Lys to Arg, 74th (Kabat number: H73) amino acid Residue substitution from Ala to Val, 77th (Kabat number: H76) amino acid residue from Asn to Asp or Ser, 80th (Kabat number: H79) amino acid residue from Tyr to Ser Substitution, 83
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above embodiment is more preferably a heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, An amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 or SEQ ID NO: 62 is included.
  • SEQ ID NO: 66 As one aspect of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention, as the light chain variable region, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, or a sequence selected from SEQ ID NO: 94, 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95 It is an antibody containing an amino acid sequence having a homology of at least%.
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above aspect preferably has one of the following characteristics (1) to (5) as a light chain variable region.
  • (1) The amino acid sequence of SEQ ID NO: 88 or the 23rd (Kabat number: L24) amino acid residue of SEQ ID NO: 88 is substituted with an amino acid residue other than Thr, and the 26th (Kabat number: L27) amino acid residue is Substitution with amino acid residues other than Ile, substitution of amino acid residue at position 38 (Kabat number: L37) with amino acid residues other than Lys, amino acid residue at position 48 (Kabat number: L47) other than Met Substitution to residue, amino acid residue at 80th (Kabat number: L77) to amino acid residue other than Asn, amino acid residue at 86th (Kabat number: L83) to amino acid residue other than Glu Substitution, substitution of amino acid residue at position 96 (Kabat number: L93) with an amino acid residue other than Ser, position 98 (Kabat number: L) 5)
  • amino acid sequence containing one or more substitutions selected from the group consisting of substitutions with amino acid residues is substituted with an amino acid residue other than Thr, and the amino acid residue at position 22 (Kabat number: L22) is Substitution with amino acid residues other than Arg, substitution of amino acid residue at position 25 (Kabat number: L25) with amino acid residue other than Ala, amino acid residue at position 28 (Kabat number: L28) other than Asn Substitution to residue, amino acid residue at position 31 (Kabat number: L31) to an amino acid residue other than Ser, amino acid residue at position 69 (Kabat number: L69) to an amino acid residue other than Thr Substitution, substitution of amino acid residue at position 79 (Kabat number: L79) with an amino acid residue other than Gln, and position 80 (Kabat number) Amino acid residues L
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above embodiment has the following characteristics (1) to (5), more preferably as a light chain variable region.
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above embodiment is more preferably a light chain variable region, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80. , SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, and SEQ ID NO: 94.
  • SEQ ID NO: 34 As one aspect of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention, as the heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62 and 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95%.
  • the amino acid sequence having the above homology, and the light chain variable region is SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80. 80% of sequences selected from SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, and SEQ ID NO: 94 Moreover, it is preferably 90% or more, more preferably comprising an amino acid sequence having a homology of 95% or more, antibody.
  • SPNS2 neutralizing antibody in the present invention includes, as the heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 60 and SEQ ID NO: 62, or SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, Sequence number 38, sequence number 40, sequence number 42, sequence number 44, sequence number 46, sequence number 48, sequence number 50, sequence number 52, sequence number 54, sequence number 56, sequence number 58, sequence number 60 and sequence number
  • An amino acid sequence in which one or more amino acid residues are substituted, deleted, or added in any amino acid sequence selected from 62 preferably Includes a substituted one or two or more amino acid residues in position from the first
  • SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86 Any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, and SEQ ID NO: 94, or SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76 1 or 2 in any amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, and SEQ ID NO: 86, Any amino acid sequence selected
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above aspect preferably has the following characteristics (1) to (5) as a heavy chain variable region and a light chain variable region.
  • (1) As the heavy chain variable region the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42 or the first (Kabat number: H1) amino acid residue of SEQ ID NO: 42 is substituted with an amino acid residue other than Glu, the sixth (Kabat number: H6) ) Amino acid residue substitution to an amino acid residue other than Gly, amino acid residue at position 23 (Kabat number: H23) to an amino acid residue other than Glu, amino acid residue at position 43 (Kabat number: H43) Substitution with an amino acid residue other than Lys, substitution of an amino acid residue at position 50 (Kabat number: H50) with an amino acid residue other than Thr, and amino acid residue at position 75 (Kabat number: H74) other than Ala To the amino acid residue, the 76th (Kabat number: H75) amino acid residue to an amino acid residue other than Arg, the 78th
  • the heavy chain variable region includes an amino acid sequence of SEQ ID NO: 46 or an amino acid sequence in which the amino acid residue at position 82 (Kabat number: H81) of SEQ ID NO: 46 is substituted with an amino acid residue other than Gln;
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78 or the amino acid residue at position 48 (Kabat number: L47) of SEQ ID NO: 78 is substituted with an amino acid residue other than Leu and / or the amino acid residue at position 106 (Kabat number: L103).
  • An amino acid sequence in which an amino acid residue is substituted with an amino acid residue other than Lys is included.
  • substitution of amino acid residue 85 (Kabat number: H82B) to an amino acid residue other than Gly, 89
  • the amino acid residue of the eye (Kabat number: H85) is selected from the group consisting of substitution with an amino acid residue other than Glu, and the 91st (Kabat number: H87) amino acid residue is substituted with an amino acid residue other than Thr.
  • amino acid sequence of SEQ ID NO: 76 or the amino acid residue at position 13 (Kabat number: L13) of SEQ ID NO: 76 is substituted with an amino acid residue other than Thr, and the amino acid at position 22 (Kabat number: L22) Substitution with amino acid residue other than Arg, substitution of amino acid residue at position 25 (Kabat number: L25) with amino acid residue other than Ala, amino acid residue at position 28 (Kabat number: L28) is Asn Substitution to other amino acid residues, substitution of the 31st (Kabat number: L31) amino acid residue to an amino acid residue other than Ser, and remaining 69th amino acid residue (Kabat number: L69) other than Thr Substitution into a group, substitution of an amino acid residue at position 79 (Kabat number: L79) with an amino acid residue other than Gln, and position 80 ( abat Number: amino acid residue L80) is selected from the
  • the heavy chain variable region comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 36, or SEQ ID NO: 48
  • the light chain variable region includes an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 68, or SEQ ID NO: 80.
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above embodiment has the characteristics of any of the following (1) to (5), more preferably as a heavy chain variable region and a light chain variable region.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42 or the first (Kabat number: H1) amino acid residue of SEQ ID NO: 42 is substituted from Glu to Ala, and the sixth (Kabat number: H6) amino acid Substitution of Gly to Glu residue, 23rd (Kabat number: H23) amino acid residue to Glu to Ala, 43rd (Kabat number: H43) amino acid residue to Lys to Arg, 50th (Kabat number: H50) amino acid residue from Thr to Ser, 75th (Kabat number: H74) amino acid residue from Ala to Thr, 76th (Kabat number: H75) amino acid Substitution of Arg to Lys residue, amino acid residue at position 78 (Kabat number: H77) from Thr to Ile The 80th (Kabat number:
  • the heavy chain variable region includes an amino acid sequence of SEQ ID NO: 46 or an amino acid sequence in which the amino acid residue at position 82 (Kabat number: H81) of SEQ ID NO: 46 is substituted from Gln to Lys,
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78 or the substitution of the 48th (Kabat number: L47) amino acid residue of SEQ ID NO: 78 from Leu to Met and / or the 106th (Kabat number: L103) amino acid residue It includes an amino acid sequence in which the group is substituted from Lys to Thr.
  • the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58 or the amino acid residue at position 13 (Kabat number: H13) of SEQ ID NO: 58 is substituted from Gln to Arg, and the amino acid at position 23 (Kabat number: H23) Substitution from Ala to Ser, 31st (Kabat number: H31) amino acid residue from Asp to Glu, 49th (Kabat number: H49) amino acid residue from Ala to Gly, 58th ( The amino acid residue at Kabat number: H55) is substituted from Tyr to Ser, the 66th amino acid residue (Kabat number: H63) is substituted from Val to Ile, and the 79th amino acid residue (Kabat number: H76) is Arg to Ser substitution, 86th (Kabat number: H82A) amino acid residue is Phe to Tyr or Is the substitution to Asn, the 100th (Kabat number: H94) amino acid residue from Ser to Arg, the 109th (Kabat number: H23) amino acid
  • the residue comprises an amino acid sequence comprising one or more substitutions wherein the residue is selected from the group consisting of Arg to Lys substitution and the 106th (Kabat number: L106) amino acid residue Ile to Val substitution.
  • the heavy chain variable region comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 36, or SEQ ID NO: 48
  • the light chain variable region includes an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 68, or SEQ ID NO: 80.
  • the SPNS2 neutralizing antibody in the above embodiment is more preferably a heavy chain variable region, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48.
  • One embodiment of the SPNS2 neutralizing antibody in the present invention is an antibody comprising the following heavy chain variable region and light chain variable region (1) to (15).
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 90.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92.
  • the heavy chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, and the light chain variable region includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 94.
  • the framework sequence of the immunoglobulin that is the antibody of the present invention is preferably a framework sequence in each class of vertebrate immunoglobulin. Particularly preferred are framework sequences in each class of immunoglobulins of humans or non-human animals including mice or rats.
  • each framework region and / or each constant region of the heavy chain and light chain of the humanized antibody can be selected from, for example, human IgG, IgA, IgM, IgE, IgD classes or variants thereof It is.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof of the present invention is preferably a human IgG class or a variant thereof, preferably a human IgG4 subclass or a human IgG1 subclass or a variant thereof.
  • the stabilized IgG4 constant region comprises a proline at position 241 of the hinge region by the Kabat system. This position is based on the EU numbering system (Kabat et al.), The sequence of proteins of immunological interest (Washington DC United States Department of Health and Human Services, 2001 and Edelman et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 63, 78-85, 1969) corresponds to position 228 in the hinge region.
  • this residue is generally serine, and the substitution of serine with proline can induce stabilization.
  • the N297A mutation can be incorporated into the constant region of IgG1 to minimize the ability to bind to Fc receptors and / or fix complement.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention and an antibody that competitively binds to SPNS2 are also included in the scope of the present invention.
  • “competitive binding” means a phenomenon in which, when multiple types of monoclonal antibodies coexist with an antigen, the binding of one antibody to the antigen is inhibited by the binding of the other antibody to the antigen.
  • concentration concentration
  • concentration concentration of another monoclonal antibody
  • concentration concentration of monoclonal antibody
  • the degree of inhibition can be expressed as a value of IC 50 or Ki.
  • the monoclonal antibody that competitively binds to the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is, for example, when antigen-antibody binding is detected using the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention at 10 nM, and the IC 50 is usually 1000 nM or less, particularly 100 nM or less. Refers to an antibody of 10 nM or less.
  • the antibody to be used is labeled with an enzyme, fluorescent substance, luminescent substance, radioisotope, etc., and detected using a measurement method suitable for the physical and / or chemical properties of the labeled substance. It is also possible to perform the measurement.
  • the antibodies in the present invention can be obtained using techniques well known to those skilled in the art.
  • the antibody in the present invention is a polyclonal antibody or a monoclonal antibody (Milstein et al., Nature (England), issued October 6, 1983, 305, 5934, pp. 537-540).
  • the polyclonal antibody has an SPNS2 expressing cell of SEQ ID NO: 1, a peptide comprising SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, or SEQ ID NO: 8 as an antigen, or a sequence It can be sensitized by administering the nucleotide of SPNS2 of No.
  • bonded with carrier proteins such as BSA and KLH, polylysine, etc.
  • the monoclonal antibody according to the present invention is prepared by administering the nucleotide of SPNS2 of SEQ ID NO: 2 to the animal, producing an antigen in the body of the animal, taking out immune cells from the mammal sensitized with the produced antigen, Hybridomas obtained by cell fusion with tumor cells and the like can be cloned and recovered from the culture.
  • the method for obtaining such a monoclonal antibody is described in Example 6.
  • SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, and the VH amino acid sequence of SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 66, Sequence SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92
  • the obtained monoclonal antibody can also obtain a nucleic acid molecule having a gene sequence encoding the amino acid of the protein of the antibody.
  • a method for obtaining a gene sequence is described in Example 8.
  • an antibody by genetic engineering using such a nucleic acid molecule.
  • Gene information of the antibody is H chain, L chain, and those variable regions are modified to improve antibody binding and specificity using information such as CDR sequences, and antibodies of animals such as mice
  • a method that does not require sensitization to animals it binds specifically to the corresponding antigen using a phage library (human antibody phage display) that expresses the variable region of human antibody or a part thereof.
  • a phage library human antibody phage display
  • a person skilled in the art can appropriately perform a technique for obtaining a phage clone consisting of an antibody to be prepared and a specific amino acid sequence and preparing a human antibody from the information (for example, Taketo Tanaka et al., Keio J. Med., Volume 60). (Refer to the review etc. of p37-46).
  • a method for producing the above-mentioned monoclonal antibody it is possible to cultivate a hybridoma that produces the antibody to be obtained, and to purify the antibody from the obtained culture supernatant by a conventional method.
  • a gene encoding an antibody from a hybridoma producing the antibody to be obtained or a phage clone obtained by human antibody phage display, more specifically, an immunoglobulin heavy chain and / or light chain is used. It is also possible to obtain a gene to be encoded, prepare a vector for expressing the gene, and introduce it into a host cell (mammalian cell, insect cell, microorganism, etc.) to produce the antibody.
  • a host cell mammalian cell, insect cell, microorganism, etc.
  • the gene encoding the immunoglobulin heavy chain and / or light chain is subjected to genetic modification to introduce a desired trait, the immunoglobulin heavy chain and / or light chain variable region, or the CDR region
  • Genetic modification of humanized antibodies, antibody chimeric proteins, small molecule antibodies, and scaffold antibodies using the structural information can be carried out by those skilled in the art using known techniques.
  • modification of the structure of the constant region of the antibody or modification at the sugar chain may be appropriately performed by techniques well known to those skilled in the art. It can be carried out.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention can be obtained using techniques well known to those skilled in the art. Specifically, the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is usually a monoclonal antibody (Milstein et al., Nature, 1983, Vol. 305, No. 5934, pp. 537-540). For example, it can be produced by the following method.
  • a nucleic acid molecule encoding the immunoglobulin heavy chain and / or light chain amino acid sequence of the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is prepared.
  • a vector or plasmid containing the nucleic acid molecule may be prepared by introducing such a nucleic acid molecule into various vectors or plasmids.
  • the host cell is then transformed with the nucleic acid molecule, vector or plasmid.
  • host cells include eukaryotic cells such as mammalian cells, insect cells, yeast cells, or plant cells, or bacterial cells.
  • the transformed host cell is then cultured under conditions suitable for producing the SPNS2 neutralizing antibody of the invention.
  • the obtained SPNS2 neutralizing antibody of the present invention may be isolated from the host cell. Any of the various techniques used in these procedures is well known to those skilled in the art.
  • a nonhuman-transgenic animal into which a human antibody gene has been introduced is used as an animal to sensitize an antigen, and SPNS2 and / or a partial peptide thereof is sensitized and immunized. It can be obtained by cloning a hybridoma obtained by removing the cell and fusing it with myeloma cells, etc., and purifying and recovering the antibody from the obtained culture supernatant by a conventional method. A method for obtaining such a monoclonal antibody is described, for example, in International Publication No. 2013/180238.
  • a phage library human antibody phage display
  • a phage library that expresses the variable region of a desired humanized antibody or a part thereof, it comprises an antibody that specifically binds to the corresponding antigen or a specific amino acid sequence.
  • Techniques for obtaining phage clones and producing humanized antibodies from the information can also be used (see reviews such as Taketo Tanaka et al., The Keio Journal of Medicine, Vol.60, pp.37-46) ).
  • the gene encoding the immunoglobulin heavy chain and / or light chain is genetically modified to introduce a desired trait, or the variable region or CDR region structure of the immunoglobulin heavy chain and / or light chain
  • a desired trait or the variable region or CDR region structure of the immunoglobulin heavy chain and / or light chain
  • Those skilled in the art can use known techniques to produce antibody chimeric proteins, low molecular weight antibodies, scaffold antibodies, etc. by using information.
  • modification of the structure of the constant region of the antibody or modification at the sugar chain may be appropriately performed by techniques well known to those skilled in the art. It can be carried out.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention can be used as a suppressant, therapeutic agent, or prophylactic agent for progression, recurrence, or metastasis of a disease caused by an S1P-related state or an action on an S1P receptor.
  • diseases that can be expected as a therapeutic drug for cancer include neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma , Childhood cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer,
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is preferably used as a preventive agent for cancer metastasis and / or multiple sclerosis recurrence or as an inhibitor thereof.
  • the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is excellent in that it does not cause heartbeat fluctuations upon administration.
  • the medicine containing the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention is formulated as a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier and / or other additives in addition to the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention. May be.
  • Formulations using pharmaceutically acceptable carriers and / or other additives are described in, for example, University of Science, Sciences, in Philadelphia, “Remington: The Science, and Practices of Pharmacy, 20th Edition,“ Lippincott, Williams, & Wilkins, 2000. It can be carried out in the manner described.
  • As one form of such a medicine it is provided as a solution or lyophilization agent prepared by dissolving, suspending, or emulsifying in a sterile aqueous liquid or oily liquid.
  • examples of the aqueous liquid include distilled water for injection, physiological saline and the like, and in addition, an osmotic pressure regulator (for example, D-glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride).
  • Etc. a suitable solubilizing agent such as alcohol (eg ethanol), polyalcohol (eg propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50) is added.
  • Etc. may be used in combination.
  • an oily liquid may be used as the solvent or solution, and examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil, and benzyl benzoate and benzyl alcohol may be used in combination as a solubilizing agent. is there.
  • buffering agents for example, phosphate buffers, acetate buffers
  • soothing agents for example, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.
  • stabilizers for example, human serum albumin
  • preservatives eg, ascorbic acid, erythorbic acid and their salts
  • colorants eg, copper chlorophyll, ⁇ -carotene, red No. 2, blue No.
  • preservatives eg, paraoxy Benzoic acid esters, phenol, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, etc.
  • thickeners eg hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose and their salts
  • stabilizers eg human serum albumin, mannitol, sorbitol, etc.
  • flavoring Additives such as menthol and citrus flavors may be used .
  • solid preparations such as powders, tablets, granules, capsules, pills, suppositories, and lozenges.
  • excipients eg, crystalline cellulose, lactose, starch, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • binding Agents hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, etc.
  • disintegrating agents eg, starch, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • additives such as preservatives (for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, etc.), antioxidants, coloring agents, sweeteners, and the like can be used.
  • a mucosa-applied drug is also mentioned.
  • an adhesive for the purpose of imparting adsorptivity to the mucous membrane, retention, etc.
  • an adhesive for the purpose of imparting adsorptivity to the mucous membrane, retention, etc.
  • an adhesive for the purpose of imparting adsorptivity to the mucous membrane, retention, etc.
  • an adhesive for the purpose of imparting adsorptivity to the mucous membrane, retention, etc.
  • an adhesive for the purpose of imparting adsorptivity to the mucous membrane, retention, etc.
  • an adhesive for the purpose of imparting adsorptivity to the mucous membrane, retention, etc.
  • an adhesive for the purpose of imparting adsorptivity to the mucous
  • cellulose and derivatives thereof eg hydroxy Propyl methyl cellulose, polyglycerin fatty acid ester, acrylic acid (meth) acrylic acid alkyl copolymer, or a salt thereof, polyglycerin fatty acid ester, etc.
  • additives are limited to these But it can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the medicine containing the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention may contain another existing drug (active ingredient) in addition to the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention. Moreover, the medicine containing the SPNS2 neutralizing antibody of the present invention may be combined with other existing drugs to form a kit.
  • Active ingredients to be combined with SPNS2 neutralizing antibodies include immunosuppressants or analogs thereof, anticancer agents or analogs thereof, SPNS2 neutralizing antibodies or analogs thereof, azelastine, oxatomide, mequitazine, fexofenadine, epinastine, ebastine, cetirizine, levocetirizine , Bepotastine, emedastine, olopatadine, loratadine, levocabastine, ozagrel, seratrodast, ramatroban, pranlukast, montelukast, zafirlukast, suplatast, diphenhydramine, dimenhydrinate, diphenylpyralin, clemastine, chlorpheniramine, hydroxyprolimin, triprolidin, Gin, homochlorcyclidine, cyproheptadine, mesalazine, interferon beta 1b, in -F
  • the drug in the present invention can be administered parenterally for the purpose of improving symptoms.
  • parenteral administration for example, a nasal agent can be used, and a liquid agent, a suspension agent, a solid preparation and the like can be selected.
  • Another form of parenteral administration can be an injection, which includes subcutaneous injections, intravenous injections, infusions, intramuscular injections, intraventricular injections or intraperitoneal injections, etc. Can be selected.
  • Other preparations used for parenteral administration include suppositories, sublingual agents, transdermal agents, transmucosal agents other than nasal agents, and the like.
  • it can also be administered locally to a blood vessel in such a manner that it is contained or applied to a stent or an intravascular embolic agent.
  • the dose of the drug in the present invention varies depending on the age, sex, weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, type of active ingredient contained in the pharmaceutical composition, etc.
  • the main agent can be administered in the range of 1 mg to 1 g, preferably in the range of 0.1 mg to 300 mg, once a week to 4 weeks, or once a month to 2 months.
  • the dose and frequency of administration vary depending on various conditions, an amount and frequency smaller than the above dose and frequency may be sufficient, and a dose and frequency of administration exceeding the above range may be necessary. is there.
  • the drug of the present invention can obtain an effect in a short administration period.
  • Example 1 Gene cloning The full-length cDNA encoding human SPNS2 is KOD-Plus-Ver.2 (Toyobo Life Science, KOD-211) using commercially available human cDNA (Human MTC Panel II Takara Bio, 636743) as a template. Amplified by PCR reaction using
  • 1 ⁇ L of commercially available human cDNA 1.5 ⁇ L of a sense primer (SEQ ID NO: 9), 1.5 ⁇ L of an antisense primer (SEQ ID NO: 10), 5 ⁇ L of 10 ⁇ PCR Buffer for KOD -Plus, 4 ⁇ L of dNTP mix ( 2 mM) 50 ⁇ L of a reaction solution containing 2 ⁇ L of 25 mM MgSO 4 and 1 ⁇ L of KOD DNA polymerase was subjected to 30 cycles of 98 ° C. for 10 seconds, 58 ° C. for 30 seconds, and 68 ° C. for 2 minutes.
  • the amplification product by the PCR reaction was inserted into the cloning vector pCR Blunt II-TOPO using Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit (Thermo Fisher Scientific, K280020).
  • cDNA encoding the full length of human SPNS2 was isolated.
  • the sequence represented by SEQ ID NO: 2 represents the base sequence of the human SPNS2 gene
  • the sequence represented by SEQ ID NO: 1 represents the amino acid sequence of the human SPNS2 protein.
  • Human SphK1 was amplified by a PCR reaction using KOD-Plus Ver.2 (Toyobo Life Science, KOD-211) using a cDNA clone library (Open By System, MHS1010-7507922) as a template. .
  • 1 ⁇ L of a commercially available human cDNA 1.5 ⁇ L of a sense primer (SEQ ID NO: 11), 1.5 ⁇ L of an antisense primer (SEQ ID NO: 12), 5 ⁇ L of 10 ⁇ PCR Buffer for KOD-Plus, 4 ⁇ L of dNTP mix ( (2 mM) 50 ⁇ L of a reaction solution containing 2 ⁇ L of 25 mM MgSO 4 and 1 ⁇ L of KOD DNA polymerase was subjected to 30 cycles of 98 ° C. for 10 seconds, 58 ° C. for 30 seconds, and 68 ° C. for 2 minutes.
  • the amplification product by the PCR reaction was inserted into the cloning vector pCR Blunt II-TOPO using Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit.
  • cDNA encoding the full length of human SphK1 was isolated.
  • the sequence represented by SEQ ID NO: 14 represents the base sequence of the human SphK1 gene, and the sequence represented by SEQ ID NO: 13 represents the amino acid sequence of the human SphK1 protein.
  • Human S1PR3 is a commercially available human cDNA (Human, MTC, Panel II, Takara Bio, 636743), and KOD-Plus Ver. Amplification was performed by PCR reaction using 2 (Toyobo Life Science, KOD-211).
  • 1 ⁇ L of commercially available human cDNA 1.5 ⁇ L of a sense primer (SEQ ID NO: 15), 1.5 ⁇ L of an antisense primer (SEQ ID NO: 16), 5 ⁇ L of 10 ⁇ PCR Buffer for KOD-Plus, 4 ⁇ L of dNTP mix ( 2 mM) 50 ⁇ L of a reaction solution containing 2 ⁇ L of 25 mM MgSO 4 and 1 ⁇ L of KOD DNA polymerase was subjected to 30 cycles of 98 ° C. for 10 seconds, 58 ° C. for 30 seconds, and 68 ° C. for 2 minutes.
  • the amplification product by the PCR reaction was inserted into the cloning vector pCR Blunt II-TOPO using the Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit.
  • cDNA encoding the full length of human S1PR3 was isolated.
  • the sequence represented by SEQ ID NO: 18 represents the base sequence of the human S1PR3 gene
  • the sequence represented by SEQ ID NO: 17 represents the amino acid sequence of the human S1PR3 protein.
  • mice SPNS2 the artificially synthesized gene sequence was inserted into the multicloning sites HindIII and NotI sites of pcDNA5 / FRT (Thermo Fisher Scientific, V601020).
  • the sequence represented by SEQ ID NO: 20 represents the base sequence of the mouse SPNS2 gene
  • the sequence represented by SEQ ID NO: 19 represents the amino acid sequence of the mouse SPNS2 protein.
  • Example 2 Preparation of stably expressing cells
  • a pIRESpuro3 expression vector incorporating the human SphK1 gene was introduced by a lipofection method, and a stably expressing cell line was prepared using a puromycin-containing selective medium.
  • Human and mouse SPNS2 expressing cells include pcDNA5 / FRT expression vector and Flp-Recombinase in which human and mouse SPNS2 genes are incorporated into human SphK1 stably expressing Flp-In-293 Cell cells (Thermo Fisher Scientific, R75007) by lipofection method.
  • An expression vector pOG44 (Thermo Fisher Scientific, V600520) was introduced, and a stable expression cell line was prepared in a hygromycin-containing selective medium.
  • the human S1PR3 stably expressing cells were prepared by introducing a pIRESpuro3 expression vector in which the human S1PR3 gene was incorporated into CHO cells by the lipofection method to produce a stably expressing cell line in a puromycin-containing selective medium.
  • the stable expression strain prepared here was used for Cell ELISA and S1P production inhibition evaluation.
  • Example 3 Confirmation of function of stably expressing cells
  • mass spectrometry is used for quantification of S1P in biological samples.
  • Human SPNS2, SphK1 bi-stable expression cell line or Mock vector (pcDNA5 / FRT), SphK1 bi-stable expression cell line were placed in a poly D lysine-coated 6-well plate (Corning, 356413) at 2 mL / well (8 ⁇ 10 5 cells / Well) and cultured overnight.
  • the supernatant was measured with a mass spectrometer (Shimadzu LCMS-8030).
  • a mass spectrometer Shiadzu LCMS-8030.
  • the parent ion m / z 380.15 and the child ion m / z 264.30 were detected for the detection of S1P
  • the parent ion m / z 366.20 and the child ion m / z 250.25 were detected for the detection of C17-S1P which is the internal standard.
  • C17-S1P which is the internal standard.
  • Liquid chromatography conditions include solution A (0.1% formic acid), solution B (0.1% formic acid MeCN / MeOH 3: 1), HPLC column (Shimadzu Luna C8 (2) 3.0 ⁇ m 30 mm ⁇ 4.60 mm, 00A-4248-E0) was used. Details of measurement conditions are shown. The injection volume is 60 ⁇ L, the sample cooler heat retention temperature is 10 ° C., the column oven heat retention temperature is 40 ° C., the flow rate is 1 mL / 1 min, the solvent is 60% solution B for 2 minutes 50 seconds, and then the solvent is 98% in 10 seconds. The concentration of B was increased and then 98% solution B was run for 1 minute 50 seconds.
  • Example 4 Confirmation of N-terminal and C-terminal localization
  • the SLC transporter is a 12-transmembrane protein, but the detailed domain structure of SPNS2 has not been clarified.
  • TMHMM transmembrane region prediction program
  • the presence of 11 transmembrane domains was predicted. Therefore, an SPNS2 construct in which a FLAG sequence was added to the N-terminal and C-terminal of SPNS2 was prepared, and the localization of the N-terminal and C-terminal was examined.
  • a FLAG sequence was added to the N-terminal and C-terminal of the cDNA sequence of SPNS2 by PCR.
  • PCR conditions were: human SPNS2 inserted into 1 ⁇ L pcDNA5 / FRT, 1.5 ⁇ L of N-terminal FLAG addition sense primer (SEQ ID NO: 23), 1.5 ⁇ L of N-terminal FLAG addition primer (SEQ ID NO: 24) or 1 5 ⁇ L of C-terminal FLAG addition sense primer (SEQ ID NO: 25), 1.5 ⁇ L of C-terminal FLAG addition antisense primer (SEQ ID NO: 26), 5 ⁇ L of 10 ⁇ PCR Buffer for KOD-Plus, 4 ⁇ L of dNTP mix ( 2 mM) 50 ⁇ L of a reaction solution containing 2 ⁇ L of 25 mM MgSO 4 and 1 ⁇ L of KOD DNA polymerase was subjected to 30 cycles of 98 ° C
  • the amplification product by the PCR reaction was inserted into the cloning vector pCR Blunt II-TOPO using Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit. Thereafter, the human SPNS2 cDNA sequence added with the FLAG tag sequence was excised by restriction enzyme digestion and inserted into the multicloning sites EcoRI and NotI sites of pIRESpuro3 (Takara Bio, 631619).
  • a poly-I lysine-coated 24-well plate (Corning, 354470) was seeded with HEK293T cells at 0.5 mL / well (1 ⁇ 10 5 cells / well), and the pIRESpuro3 expression vector incorporating the SPNS2 gene added with the FLAG sequence the next day was used. The cells were introduced by the lipofection method and cultured overnight. On the next day, staining was performed with an anti-FLAG antibody (Sigma Aldrich, F1804) by a membrane permeation treatment or a method without membrane permeation treatment.
  • Anti-FLAG antibody that was allowed to stand at room temperature for 30 minutes in PBS containing 3% BSA and 0.2% Serum, washed wells with PBS, diluted to 10 ⁇ g / mL with PBS containing 3% BSA and 0.2% Serum was added at 200 ⁇ L / well, allowed to react at room temperature for 1 hour, and the wells were washed twice with PBS and then diluted with PBS containing 3% BSA and 0.2% Serum to 1 ⁇ g / mL Alexa488 anti mouse IgG (Thermo (Fisher Scientific, A-11001) 2 ⁇ g / mL Hoechst 33342 solution (Dojindo Laboratories, 346-07951) was added at 200 ⁇ L / well, allowed to react at room temperature for 1 hour, and the wells were washed twice with PBS. And observed with a fluorescence microscope.
  • Example 5 Preparation of rat anti-human SPNS2 antibody The gene sequence of human SPNS2 was incorporated into EcoRI and NotI of pIRESpuro3 (Takara Bio, 631619). EndoFree Plasmid Giga Kit (QIAGEN) was used for large-scale preparation of human SPNS2 expression vector.
  • SLC / wister rat females (Japan SLC) were used for immunization.
  • an expression vector incorporating human SPNS2 in pIRESpuro3 was intramuscularly injected into rat anterior tibial muscle.
  • in vivo electroporation was performed at the same site using ECM830 (BTX) and a 2-needle electrode.
  • BTX ECM830
  • 2-needle electrode 2-needle electrode
  • the same in vivo electroporation was repeated once every two weeks for a total of 4 times, and then a human SPNS2 and SphK1 double stable expression cell line was administered intraperitoneally. Three days later, the rat spleen was collected and used for hybridoma production. .
  • Rat monoclonal antibody can be prepared by the hybridoma method of Kohler et al. (Nature 256: 495-497, 1975). Rats were immunized with DNA plasmid and expression cells of human SPNS2, and lymphocytes collected from the rats were fused with the mouse myeloma cell line (P3U1) by the electric cell fusion method.
  • 1.8 ⁇ 10 7 cells of P3U1 and rat lymphocytes were suspended in 700 ⁇ L of ECF buffer (0.3 M mannitol, 10 mM CaCl 2 , 10 mM MgCl 2 , 1 mg / mL BSA), and the cell fusion apparatus (ECFG21 , Neppa Gene) Fusion was carried out by applying an AC voltage of 30 V for 10 seconds and a DC voltage of 350 V for 30 ⁇ s ⁇ 3 times using 2 mm spacing electrodes. After the fusion, hybridomas were selected using a medium containing hypoxanthine, aminopterin, and thymidine.
  • the hybridoma culture was used to evaluate the binding by Cell ELISA using human SPNS2 and human SphK1 bi-stable Flp-In-293 Cell cells. Using the culture supernatant of 108 clones in which binding was confirmed, S1P production suppression ability (neutralization activity) was evaluated, and positive hybridoma-containing wells having neutralization activity were selected. At this time, one negative clone having only binding was also obtained.
  • the hybridoma contained in the positive well was single-cloned by the limiting dilution method. From this single-cloned positive hybridoma culture, a monoclonal antibody was purified using Protein G Sepharose 4 Fast Flow (GE Healthcare, 17061801).
  • the concentration of the purified antibody was calculated using a nanodrop (ND-1000, Thermo Fisher Scientific) using an absorbance value of 280 nm. Using this monoclonal antibody, the evaluation of SPNS2 binding and the ability to suppress S1P production were re-evaluated, and 15 clones of the SPNS2 neutralizing antibody were found.
  • Example 7 Determination of Antibody Isotype
  • an ELISA was performed using an antibody specific for the antibody isotype.
  • Anti-rat IgG antibody (SouthernBiotech, 3051-01) diluted to 1 ⁇ g / mL with PBS was added to a 96-well plate (Nunc, MaxiSorp) at 50 ⁇ L / well and allowed to stand overnight at 4 ° C.
  • Anti-SPNS2 antibody was diluted to 1 ⁇ g / mL with 3% BSA / PBS, added to a 96-well plate immobilized with anti-rat IgG antibody at 30 ⁇ L / well, and allowed to react at room temperature for 1 hour.
  • a washing solution PBS containing 0.05% Tween 20
  • PNPP Substrate
  • RNA was extracted from an anti-SPNS2 antibody-producing hybridoma using RNeasy Mini Kit (Qiagen, 74106) according to the method attached to the product. After quantifying the RNA concentration by the absorbance method, cDNA was prepared from 1 ⁇ g of Total RNA using Omniscript RT Kit (Qiagen, 205113) according to the method attached to the product. Using the prepared cDNA as a template, a gene encoding the antibody variable region was amplified by PCR using Tks Gflex DNA Polymerase (Takara Bio, R060A).
  • Table 2 shows the primer sequences included in the primer set used to determine the antibody gene of the hybridoma clone
  • Table 3 shows the primer combinations used to determine the antibody gene of each hybridoma clone.
  • 5 ′ RACE method was performed using SMARTer (registered trademark) RACE 5 ′ / 3 ′ Kit (Takara Bio, 634858). 1 ⁇ g of total RNA was mixed with 1 ⁇ L of 5′-CDS primer A, adjusted to 11 ⁇ L with dH 2 O, and then incubated at 72 ° C. for 3 minutes, 42 ° C. for 2 minutes, and 4 ° C. for 2 minutes.
  • 5′RACE PCR is 25 ⁇ L of 2 ⁇ Tks Gflex Buffer, 1 ⁇ L of Tks Gflex TM DNA Polymerase, 5 ⁇ L of 10 ⁇ UPM, 1 ⁇ L of antisense primer (SEQ ID NO: 247), 2.5 ⁇ L of 10 ′ diluted 5′RACE cDNA.
  • the mixture was diluted with water to a total of 50 ⁇ L, and PCR reaction conditions were reacted at 94 ° C. for 10 seconds, 55 ° C. for 10 seconds, and 68 ° C. for 1 minute for 25 cycles to amplify the antibody cDNA.
  • the PCR product was inserted into a cloning vector using Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit (Thermo Fisher Scientific, K280020) according to the method attached to the product.
  • a cloning vector using Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit (Thermo Fisher Scientific, K280020) according to the method attached to the product.
  • E. coli DH5 ⁇ Competent Cells (Takara Bio, 9057)
  • seeding on agar medium containing kanamycin selecting clones, and then using the nucleotide sequencing primer (SEQ ID NO: 21)
  • SEQ ID NO: 21 the nucleotide sequencing primer
  • Human and mouse SPNS2, human SphK1 bi-stable expression Flp in 293 cells were added to poly D lysine-coated 96-well plates (Corning, 356461) at 1 ⁇ 10 5 cells / well and cultured overnight.
  • Prepare an anti-SPNS2 antibody solution at 20 ⁇ g / mL with 2% FBS / 3% BSA / PBS, and add 4 ⁇ by adding 60 ⁇ L 0.2% FBS / 3% BSA / PBS to 20 ⁇ L antibody dilution. Seven serial dilutions were prepared. Each dilution of anti-SPNS2 antibody was added at 30 ⁇ L / well and allowed to react at room temperature for about 1 hour.
  • the antibody solution was fixed with 10% buffered formalin (Mildform (registered trademark) 10NM, Wako) at room temperature for about 10 minutes.
  • concentration 10% buffered formalin (Mildform (registered trademark) 10NM, Wako) at room temperature for about 10 minutes.
  • 30 ⁇ L of anti-rat IgG antibody HRP conjugate (SouthernBiotech, 3030-05) solution diluted 5000 times with 0.2% FBS / 3% BSA / PBS was added to each well. For about 1 hour at room temperature.
  • 100 ⁇ L of substrate TMB; 3, 3 ′, 5, 5′-tetramethylbenzidin
  • Example 10 Analysis of binding site of anti-SPNS2 antibody (flow cytometry) In order to identify the binding site of the anti-SPNS2 antibody to SPNS2, the binding of the anti-SPNS2 antibody to a mutant in which a FLAG tag sequence (SEQ ID NO: 22) was inserted into the extracellular loop sequence of human SPNS2 was measured.
  • a FLAG tag sequence SEQ ID NO: 22
  • mutant 1 Mutant 1 (SEQ ID NO: 160) obtained by mutating the extracellular loop 1 sequence (SEQ ID NO: 3) of human SPNS2.
  • Mutant 2 Mutant 2 (SEQ ID NO: 164) obtained by mutating the extracellular loop 5 sequence (SEQ ID NO: 5) of human SPNS2.
  • Mutant 3 Mutant 3 (SEQ ID NO: 166) obtained by mutating the extracellular loop 7 sequence (SEQ ID NO: 6) of human SPNS2.
  • Mutant 4 (SEQ ID NO: 170) obtained by mutating the extracellular loop 11 sequence (SEQ ID NO: 8) of human SPNS2.
  • HEK293 cells cultured overnight after lipofection were collected from the culture dish and allowed to react at room temperature for 30 minutes with Cell Staining Buffer (BioLegend, 420201) containing 20 ⁇ g / mL of anti-FLAG antibody (Sigma Aldrich, F1804) and anti-SPNS2 antibody. It was.
  • anti-FLAG antibody is detected with anti-mouse IgG-Alexa647 conjugated antibody
  • anti-SPNS2 antibody is detected with anti-rat IgG-FITC conjugated antibody
  • the binding to each mutant was calculated as FITC positive cell rate / Alexa647 positive cell rate, and the ratio was less than 0.1 (+), 0.1 to less than 0.5 ( ⁇ ), When it was 0.5 or more, it was written as ( ⁇ ) and listed in Table 7.
  • Each antibody mainly bound to the extracellular loop 1 sequence and the extracellular loop 5 sequence.
  • the antibody having the SPNS2 neutralizing activity mainly binds to the extracellular loop 1 sequence and the extracellular loop 5 sequence, and the antibody having no neutralizing activity binds to the extracellular loop 7 sequence and the extracellular loop 11 sequence. It was found that it is important to recognize the extracellular loop 1 sequence and the extracellular loop 5 sequence in order to obtain the SPNS2 neutralizing activity.
  • CDR-H1 SEQ ID NO: 107
  • CDR-H2 SEQ ID NO: 119
  • CDR-H3 SEQ ID NO: 128
  • CDR-L1 SEQ ID NO: 139
  • CDR-L2 SEQ ID NO: 14
  • CDR-L3 SEQ ID NO: 159
  • Example 11 Determination of epitope of SPNS2 neutralizing antibody
  • anti-FLAG antibody using extracellular loop 1 and extracellular loop 5 bound to SPNS2 neutralizing antibody and FLAG sequence insertion mutant A mutant in which an amino acid was substituted for the extracellular loop 3 in which no reactivity was observed was prepared.
  • L127A mutant gene (SEQ ID NO: 208), D128A mutant gene (SEQ ID NO: 209), I129A mutant gene (SEQ ID NO: 210), Q130A mutant gene (SEQ ID NO: 211), Q131A mutant gene ( SEQ ID NO: 212), H132A mutant gene (SEQ ID NO: 213), F133A mutant gene (SEQ ID NO: 214), G134A mutant gene (SEQ ID NO: 215), V135A mutant gene (SEQ ID NO: 216), K136A Mutant gene (SEQ ID NO: 217), D137A mutant gene (SEQ ID NO: 218), R138A mutant gene (SEQ ID NO: 219), G139A mutant gene (SEQ ID NO: 220), P189A mutant gene (sequence) 221), Q190A mutant gene (SEQ ID NO: 222), Q19 A variant gene (SEQ ID NO: 223), Y192A variant gene (SEQ ID NO: 224), F193A variant gene (SEQ ID NO:
  • HEK293T cells cultured overnight after lipofection were collected from the culture dish, suspended in Cell Staining Buffer (BioLegend, 420201) containing 20 ⁇ g / mL of anti-SPNS2 antibody, and reacted at room temperature for 30 minutes. After washing once with Cell Staining Buffer, anti-SPNS2 antibody was detected with anti-rat IgG-FITC conjugated antibody and measured with a flow cytometer BD LSRFortessa (Becton, Dickinson).
  • Cell Staining Buffer BioLegend, 420201
  • Anti-SPNS2 antibody was detected with anti-rat IgG-FITC conjugated antibody and measured with a flow cytometer BD LSRFortessa (Becton, Dickinson).
  • the data obtained are (rate of each SPNS2 neutralizing antibody positive cell for each variant / rate of anti-SPNS2 antibody 82-1109A positive cell) / (rate of each SPNS2 neutralizing antibody positive for wild type / anti-SPNS2 antibody 82-1109A positive)
  • the ratio is 0.8 or more
  • the binding amount does not change (+)
  • the ratio is 0.5 or more and less than 0.8
  • the binding amount decreases ( ⁇ ).
  • it was less than 5 the binding amount was markedly reduced ( ⁇ ) (Table 8).
  • the SPNS2 neutralizing antibody has an amino acid important for binding to SPNS2 across the extracellular loop, and this result suggests that the SPNS2 neutralizing antibody is an antibody that recognizes the three-dimensional structure of SPNS2.
  • the extracellular loop 1 is at least the first Leu from the N-terminus of SEQ ID NO: 3 (127th Leu of SEQ ID NO: 1) to the 13th Gly.
  • Extracellular loop 3 is at least the second Gln from the N-terminus of SEQ ID NO: 4 (190th Gln of SEQ ID NO: 1) to the 12th Arg (sequence
  • the extracellular loop 5 includes at least the first Val from the N-terminus of SEQ ID NO: 5 (the 252nd Val of SEQ ID NO: 1) to the ninth His (SEQ ID NO: 1). It was shown that it is the arrangement
  • an antibody that inhibits S1P transport of SPNS2 binds to extracellular loop 1, extracellular loop 3 or extracellular loop 5 to inhibit structural changes necessary for S1P transport.
  • Example 12 Evaluation of the effect of anti-SPNS2 antibody on S1P transport ability via SPNS2 using S1P detection bioassay method To detect the inhibitory action of anti-SPNS2 antibody on S1P transport via SPNS2 A bioassay method was constructed based on the activation of downstream signals in the body.
  • human or mouse SPNS2 human SphK1 gene double stable expression Flp in 293 cells were used.
  • cells for detecting S1P human S1PR3 stably expressing CHO cells were used.
  • the culture supernatant of SPNS2 and SphK1 double stable expression cell lines is added to the S1PR3 stable expression cell line, and the intracellular concentration of Ca 2+ which is the S1PR3 downstream signal resulting from the increase is increased.
  • Ca 2+ fluorescence detection reagent FLIPR Calcium 6 Evaluation Kit
  • Human or mouse SPNS2 Human SphK1 bi-stable expression cell lines are seeded at 100 ⁇ L / well (5 ⁇ 10 4 cells / well) in a poly-D lysine-coated 96-well plate (Corning, 356461), and the S1PR3 stable expression cell line is poly-D-lysine.
  • a 96-well plate Black / Clear plate (Corning, 356640) was seeded at 100 ⁇ L / well (2 ⁇ 10 4 cells / well) in F12 medium containing 2% serum and 0.8% BSA, and cultured overnight.
  • FLIPR registered trademark
  • FLIPR Calcium 6 Evaluation Kit FLIPR Calcium 6 Evaluation Kit
  • the inhibitory activity by the anti-SPNS2 antibody was calculated assuming that the activity of the group treated only with 1% BSA-containing DMEM was 100%.
  • the inhibition results for human SPNS2 are shown in FIG. 5, and the inhibition results for mouse SPNS2 are shown in FIG. Further, the logarithmic value (pIC50) of the concentration showing 50% inhibitory activity of each antibody was calculated and shown in Table 9.
  • Example 13 Evaluation of the effect of anti-SPNS2 antibody on S1P transport ability via SPNS2 using S1P detection method by mass spectrum Generally, mass spectrometry is used for quantification of S1P in biological samples .
  • Human or mouse SPNS2 human SphK1 bi-stable cell lines were seeded at 100 ⁇ L / well (5 ⁇ 10 4 cells / well) in a poly-D lysine-coated 96-well plate (Corning, 356461) and cultured overnight. The next day, the culture supernatant of human or mouse SPNS2 and human SphK1 bi-stable expression cell lines is removed, and a solution containing 20 ⁇ g / mL anti-SPNS2 antibody in 1% BSA-containing DMEM is used. Each antibody solution prepared by adding 7 stages of 3-fold serial dilutions by adding DMEM containing 1% BSA was added at 100 ⁇ L / well and reacted at 37 ° C.
  • parent ion m / z 380.15 and child ion m / z 264.30 are detected for detection of S1P, and parent ion m / z 366.20 and child ion m / z 250.25 are used for detection of C17-S1P as an internal standard.
  • Liquid chromatography conditions include solution A (0.1% formic acid), solution B (0.1% formic acid MeCN / MeOH 3: 1), HPLC column (Shimadzu Luna C8 (2) 3.0 ⁇ m 30 mm ⁇ 4.60 mm, 00A-4248-E0) was used. Details of measurement conditions are shown.
  • the injection volume is 60 ⁇ L
  • the sample cooler heat retention temperature is 10 ° C.
  • the column oven heat retention temperature is 40 ° C.
  • the flow rate is 1 mL / 1 min
  • the solvent is 60% solution B for 2 minutes 50 seconds
  • the solvent is 98% in 10 seconds.
  • the concentration of B was increased and then 98% solution B was run for 1 minute 50 seconds. Thereafter, 60% of solution B was allowed to flow for 1 minute and 10 seconds, and the area value of the obtained target peak was detected as a signal.
  • the inhibitory activity by the anti-SPNS2 antibody was calculated with the activity of the group treated only with 1% BSA-containing DMEM as 100%.
  • FIG. 7 shows the inhibition results for human SPNS2
  • FIG. 8 shows the inhibition results for mouse SPNS2.
  • logarithmic values (pIC50) of the concentrations showing 50% inhibitory activity of each antibody were calculated and shown in Table 10.
  • pIC50 logarithmic values
  • Example 14 Homology analysis between SPNS2 neutralizing antibody clones In Examples 12 and 13, 18-0211B, 33-0503E, 37-0511F, 49-0703G, 50-0704C, 53-0707E, 64-0807A, Antibodies of 15 clones of 65-0810G, 80-1104A, 83-1110B, 84-1111F, 89-1207D, 93-1310F, 94-1311E and 96-1403F are inhibitory activity (neutralizing activity) of the S1P transport ability of SPNS2. ) was shown to be a SPNS2 neutralizing antibody.
  • the Phylogenetic Tree analysis was performed using the PRRN method (http://www.genome.jp/tools-bin/prrn).
  • the results of amino acid homology analysis of the heavy chain (H chain) variable region and the light chain (L chain) variable region of each clone are shown in FIG. 9-1 (heavy chain variable region) and FIG. 9-2 (light chain variable region). Show.
  • the value expressed in% in the upper right half is the identity (Identity: percentage of amino acid residues that are completely matched) and homology (Similarity: matching) between corresponding amino acid sequences from the top. Or a ratio of similar amino acid residues) and a gap (Gap: no amino acid residue at the corresponding position).
  • the fraction is expressed as a fraction with respect to the total length (denominator) when the corresponding amino acids are aligned (aligned) from above. It represents the number of amino acid residues (molecules) counted by sex and gap calculations.
  • amino acid sequence of the heavy chain variable region was as follows: 18-0211B, 33-0503E, 49-0703G, 50-0704C, 64-0807A, 65-0810G, 84-1111F and 89-1207D.
  • the antibodies of 3 clones of -1310F and 96-1403F, and 4 clones of 37-0511F, 53-0707E, 83-1110B and 94-1311E showed 80% or more homology
  • results of similarity of the amino acid sequences of the heavy chain variable region and the light chain variable region are the results of the Phylogenetic-Tree analysis shown in FIG. 10-1 (heavy chain variable region) and FIG. 10-2 (light chain variable region).
  • Antibodies between the three clones -0511F, 53-0707E, and 94-1311E indicate close amino acid sequences.
  • the obtained 15 clone antibodies were divided into groups 1: 18-0211B, 49-0703G, 50-0704C and 89-1207D, 4 clones: 64-0807A and 84-1111F, 2 clones, group 3: 3 clones of 80-1104A, 93-1310F and 96-1403F, group 4: 37 clones of 37-0511F, 53-0707E, and 94-1311E. 33-0503E, 65-0810G and 83-1110B were classified as antibodies not belonging to groups 1 to 4. In FIG. 11-1 to FIG.
  • the amino acid sequences (single letter symbols) of the heavy chain variable region and the light chain variable region in the antibodies between the classified groups are compared side by side and compared with the Kabat number (Kabat No.). Contrast was shown.
  • the amino acid sequence of the corresponding heavy chain variable region or light chain variable region of each clone is shown in the vertical direction, and the part of the amino acid residue that is different from the other clones in the group is shaded.
  • Example 15 Evaluation of blood lymphocyte reduction effect by SPNS2 neutralizing antibody It is known that SPNS2-deficient mice have lower blood lymphocytes than wild-type mice. 94-1311E mouse IgG1 chimeric antibody was prepared, and SPNS2 neutralizing antibody was administered to the mouse to confirm the efficacy of the neutralizing antibody in vivo.
  • 94-1311E mouse IgG1 chimeric antibody (heavy chain: SEQ ID NO: 345 and light chain: SEQ ID NO: 346) was prepared by a transient expression system using ExpiCHO cells.
  • An expression vector (pcDNA 3.4 TOPO (registered trademark) vector) (A14697, Thermo Fisher) was created (heavy chain: SEQ ID NO: 347 and light chain: SEQ ID NO: 348).
  • Each expression vector was introduced into ExpiCHO cells and cultured for about 2 weeks in accordance with the manual Max titer protocol attached to ExpiCHO cells.
  • the antibody in the culture supernatant was purified using Ab-Capcher ExTra (registered trademark) (P-003, ProteNova) according to the attached protocol.
  • Fluorescently labeled antibodies include Alexa Fluor (registered trademark) 488 anti-mouse CD45 Antibody (103122, BioLegend), Brilliant Violet 421 (registered trademark) anti-mouse IgD Antibody (405725, BioLegend), Brilliant Violet 605 (registered trademark) anti- mouse CD19 Antibody (115540, BioLegend), PE anti-mouse CD8a Antibody (100708, BioLegend), PE / Cy7 anti-mouse CD23 Antibody (101614, BioLegend), Alexa Fluor (registered trademark) 700 anti-mouse CD4 Antibody (100430, BioLegend) and Brilliant Violet 785 (registered trademark) anti-mouse CD3 Antibody (100232, BioLegend) were prepared using Cell Staining Buffer (420201, BioLegend).
  • FACS Lysing Solution 349202, Becton Dickinson
  • the reaction solution was filtered through a multiscreen-mesh plate 40 ⁇ m (MANMN4010, Merck).
  • the filtrate was measured with a flow cytometer (BD LSR Fortessa, Becton Dickinson). Measurement with a flow cytometer was performed according to the manual attached to the instrument. The measurement result by the flow cytometer was analyzed using FlowJo (Becton Dickinson) of analysis software. FSC and SSC gates were created and used as cell fractions.
  • the cell fraction was gated with Alexa Fluor (registered trademark) 488 to obtain CD45 positive cells.
  • the gates of CD45 positive cells were created by Brilliant Violet 605 (registered trademark) and Brilliant Violet 785 (registered trademark) , respectively, to obtain CD19 positive cells and CD3 positive cells.
  • CD19 positive cells were gated with Brilliant Violet 421 (registered trademark) and PE / Cy7 to make IgD positive and CD23 positive cells (referred to as B cells).
  • Gates of CD3 positive cells were created with Alexa Fluor (registered trademark) 700 and PE, respectively, and used as CD4 positive cells (referred to as CD4 + T cells) and CD8 positive cells (referred to as CD8 + T cells).
  • the ratio of the number of various lymphocytes to the number of CD45 positive cells was analyzed as the number of various lymphocytes (Table 11).
  • SPNS2 neutralizing antibody significantly reduced CD4 + T cells and CD8 + T cells in blood compared to the solvent-administered group. From this, it was found that the SPNS2 neutralizing antibody has the effect of reducing blood lymphocytes in vivo.

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Abstract

本発明は、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送阻害によりリンパ球の遊走を阻害することで自己免疫疾患治療、抗がん治療効果の期待できる抗体を提供することを目的とする。本発明は、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、Ｓ１Ｐの輸送阻害を介したリンパ球の遊走阻害活性を有するＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体である。

Description

ＳＰＮＳ２中和抗体
　本発明は、ＳＰＮＳ２中和抗体に関する。具体的には、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合するＳＰＮＳ２中和抗体に関する。
　スフィンゴシン１リン酸（Ｓ１Ｐ）はリン脂質の一つであり、Ｓ１Ｐの前駆体であるスフィンゴシンは細胞膜構成要素であるセラミドから切り出され生成する。スフィンゴシンがスフィンゴシンリン酸化酵素（ＳｐｈＫ１、ＳｐｈＫ２）によりリン酸化を受け細胞内でＳ１Ｐは産生される（非特許文献１）。Ｓ１Ｐは５種の受容体（Ｓ１ＰＲ１、Ｓ１ＰＲ２、Ｓ１ＰＲ３、Ｓ１ＰＲ４、Ｓ１ＰＲ５）を介し細胞内に種々のシグナルを伝達する。Ｓ１ＰＲ１欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ１は血管形成、リンパ球の遊走、心筋細胞の収縮を始めとした多くの生理的作用に関与している（非特許文献２、３、４、５）。Ｓ１ＰＲ２欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ２は神経の興奮、内耳の構造維持、血管形成を始めとした多くの生理的作用に関与している（非特許文献６、７、８）。Ｓ１ＰＲ３欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ３は、心拍リズム、心筋細胞の生存、血管弛緩に関わっている（非特許文献９、１０、１１）。Ｓ１ＰＲ４欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ４は巨核球の分化、Ｔ細胞の分化、活性化に関わっている（非特許文献１２、１３、１４）。Ｓ１ＰＲ５欠損マウスを用いた解析からＳ１ＰＲ５はオリゴデンドロサイトの生存、ＮＫ細胞の遊走に関与している（非特許文献１５、１６）。
　血中及びリンパ液中のＳ１Ｐ濃度は１００ｎＭ～３００ｎＭで、一方リンパ組織やその他の組織内では１０ｎＭ以下と低く保たれている（非特許文献１７、１８）。リンパ球に発現しているＳ１ＰＲ１は高濃度のＳ１Ｐが存在すると受容体が内在化し細胞外Ｓ１Ｐに反応しなくなる（非特許文献１９）。血中及びリンパ液中ではリンパ球は高濃度のＳ１Ｐに暴露されＳ１ＰＲ１の内在化が起き、その結果、リンパ球がリンパ組織内へ遊走する。リンパ組織内では細胞外Ｓ１Ｐ濃度は低く保たれている為、時間が経過するとＳ１ＰＲ１の発現が回復する。その結果、リンパ球はリンパ液中に遊走を開始する（非特許文献１７、１８）。主に赤血球、血小板、血管内皮、リンパ管内皮細胞がＳ１Ｐを産生している（非特許文献２０）。赤血球、血小板からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＡＴＰ依存性トランスポーターが関与している。一方、血管内皮、リンパ管内皮細胞からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＳＬＣ（Solute Carriers）様トランスポーターＳＰＮＳ２が関与している（非特許文献２１－２７、特許文献１）。
　ＳＰＮＳ２は、ＳＬＣファミリーのＳ１Ｐの輸送に関わるトランスポーターである。ＳＰＮＳ２は、細胞膜表面に存在し、複数回細胞膜を貫通する領域（膜貫通領域）を有する。しかし、ＳＰＮＳ２の膜貫通ドメインの数は、報告では１１回（ＥＭＢＬアクセッション番号：Ｑ８ＩＶＷ８）であったり、１２回（非特許文献２８）である場合があり、ＳＰＮＳ２のアミノ酸配列における膜貫通領域に相当する部位に対応する部分アミノ酸配列の場所やアミノ酸残基数などについても、解析するソフトウエアによって異なる結果となっている。
　ＳＰＮＳ２は主に血管内皮、リンパ管内皮細胞で発現し、Ｓ１Ｐを細胞内から細胞外に輸送する。ＳＰＮＳ２欠損マウスを用いた解析から、血中リンパ球の減少が見られ、ＯＶＡ感作によるアレルギー性気道過敏反応を誘導した病態モデルにおいて肺胞洗浄液中の炎症性サイトカインの減少が見られ、メサコリン負荷気道抵抗試験において、気道抵抗値の改善が認められた。オキサゾロン誘導性アトピー性皮膚炎モデルにおいて皮膚の肥厚が抑制された。ＤＳＳ誘導性腸炎モデルにおいてＳＰＮＳ２欠損マウスでは体重減少が抑制され、病態スコアも低下した。同様の結果がオキサゾロンを直腸に投与することで起きる腸炎モデルにおいて観察された。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいてＳＰＮＳ２欠損マウスは病態スコアが低下し小脳での炎症像が減少した。コラーゲン誘導性関節炎モデルにおいて、ＳＰＮＳ２欠損マウスは関節の腫れが軽減し、病態スコアも軽減した（非特許文献２９）。悪性黒色腫瘍細胞を始めとした種々の腫瘍細胞を静脈内投与し誘導した実験的肺転移モデルにおいては、ＳＰＮＳ２欠損マウスでは肺に転移する腫瘍数が顕著に低下した（非特許文献３０）。Ｓ１Ｐ受容体シグナルを調節する薬剤フィンゴリモドはＳ１Ｐ受容体のアゴニスト活性を有しＳ１Ｐ受容体の内在化を引き起こす。フィンゴリモド投与によりＳ１ＰＲ１が機能しなくなり、血中リンパ球が低下することで免疫抑制作用を発揮し、多発性硬化症治療薬として用いられている（非特許文献１８）。非臨床研究から、関節リウマチ（非特許文献３１、３２）、自己免疫性腸炎（非特許文献３３）、喘息（非特許文献３４）、全身性エリテマトーデス（非特許文献３５，３６、３７）、臓器移植時の拒絶反応抑制（非特許文献３８）等、種々の免疫疾患に有効であると期待される。Ｓ１ＰＲ１選択的アゴニストPonesimodの第２相試験において乾癬病態を改善した（非特許文献３９）。
　フィンゴリモドはＳ１ＰＲ２を除くＳ１Ｐ受容体活性化薬であり多発性硬化症治療薬として使用されている（非特許文献４０）。フィンゴリモドは臨床上の副作用として徐脈性不整脈を引き起こすことが知られている（非特許文献４１，４２）。心筋細胞にはＳ１Ｐ受容体が発現し、そのＳ１Ｐ受容体を介してフィンゴリモドはヘテロ３量体Ｇタンパク質を活性化する。活性化したＧβγタンパク質はＧタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（ＧＩＲＫｓ）を活性化することでカリウムイオンが細胞外から細胞内へ移動し、膜の過分極が起きることで心筋細胞の興奮頻度が減少する結果心拍数が低下する（非特許文献４３）。上記の副作用発現機序は、フィンゴリモドのクラスエフェクト（同じ作用機序を持つ薬剤間で共通に有する作用）であり、Ｓ１ＰＲ１を標的とした薬剤では回避する事の出来ない副作用であると想定される。現在までＳ１Ｐシグナルを調節する薬剤で、徐脈性不整脈を回避可能な薬剤は存在しない（非特許文献４４、４５）。
　悪性腫瘍(がん)は、日本人における主な死亡原因であり、依然として多くのがん種において根治療法が存在しない。がんの初期であれば切除により根治可能の場合もあるが、遠隔転移により、がんが全身に広がってしまった場合には、予後が格段に悪くなり治療法の選択肢も限られる。
　がん治療には腫瘍細胞に対し、細胞障害や増殖阻害作用のある薬剤や、特定のシグナルを阻害する分子標的薬が使用される（非特許文献４６）。腫瘍細胞に直接働きかける以外にも、自己の免疫を活性化することで腫瘍細胞を排除する治療法も使われている。ＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＮＫ細胞には腫瘍細胞を除去する機能がある（非特許文献４７）。新規抗原に対するキメラＴ細胞受容体をもったキメラ抗原受容体Ｔ細胞はがんの治療に有効であることから、新規抗原に対するＣＤ８陽性Ｔ細胞ががん防御に重要な役割を担っていることが分かる（非特許文献４８）。ＮＫ細胞も腫瘍細胞から自己を守る重要な役割を担っていることが知られている。腫瘍細胞の異常な増殖速度等によるストレスにより、ストレス依存的な分子が膜表面に発現する。このストレス依存性リガンドをＮＫ細胞の受容体が認識し異常細胞を生体内から除去するという役割を担っている。ＮＫ細胞を除去したマウスに、腫瘍細胞を移植すると、腫瘍細胞に対する抵抗性が顕著に減少することから、ＮＫ細胞も抗腫瘍効果を持つ重要な細胞であると認識されている（非特許文献４９）。近年、悪性黒色腫治療には、免疫療法ペムブロリズマブ、ニボルマブが使用可能となり、新しい選択肢が増えたがいずれの治療法も奏功率は５０％程度で新たな治療法の確立が必要となっている（非特許文献５０、５１）。ＳＰＮＳ２欠損マウスを用いた解析から、ＳＰＮＳ２欠損マウスは静脈内より移入した悪性黒色腫の肺や肝臓への定着が顕著に減少する事が報告されている。この報告では、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の割合が増加することにより、Ｔ細胞の抗腫瘍効果が発揮されやすくなっていることを示している。ＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＮＫ細胞を抗体により除去した実験から、ＳＰＮＳ２欠損マウスの腫瘍転移抑制効果はＴ細胞、ＮＫ細胞により発揮されていることが報告されている。この報告からＳＰＮＳ２阻害剤は自己免疫疾患だけでなく、がん治療薬として利用可能である事を示しており、さらには既存がん免疫療法の作用を増強するような効果も期待される（非特許文献３０）。
　ＳＰＮＳ２阻害剤は既存情報から自己免疫疾患、がん治療に有効な治療薬となる事が期待できるが、現在までＳＰＮＳ２阻害剤の報告は無い。既存ＳＬＣトランスポーターの阻害剤は主に低分子化合物であるが、低分子化合物阻害剤は標的選択性が低く副作用発現にもつながっている。低分子化合物阻害剤に比べ抗体医薬品は標的特異性が高く、オフターゲットに起因した副作用は少ない（非特許文献５２）が、現在までにＳＬＣトランスポーターのリガンド輸送機能を阻害する抗体の存在は報告されていない。また、ＳＰＮＳ２の機能を阻害する抗体（ＳＰＮＳ２中和抗体）を医薬品に応用するためには、当該抗体がＳＰＮＳ２の構造のうち細胞外に出ている領域（細胞外ループ）を認識し、かつ当該細胞外ループがＳＰＮＳ２の機能を発揮するために重要な部分である必要がある。しかしながら、従来の技術ではＳＰＮＳ２の構造に関する情報が乏しく、細胞外ループに相当する部位が特定されておらず、さらに、ＳＰＮＳ２の機能に重要な細胞外ループの部分に関する情報がなかったため、医薬に応用可能なＳＰＮＳ２中和抗体を取得することは困難であった。
　一方、抗Ｓ１Ｐ抗体である、 Sonepcizumabは腎臓がんの治療用途で治験が行われているが、現在のところ十分な効果は報告されていない。また、血液やリンパ液に存在するＳ１Ｐを中和するためには大量の抗体が必要になると考えられるが、Ｓ１Ｐを細胞外に輸送するＳＰＮＳ２の機能を阻害する方が、より少ない抗体で効率的にＳ１Ｐの作用を阻害することが可能であると考えられる。
日本特許第５８８５１５４号公報
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　本発明は、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合してＳ１Ｐの輸送を阻害するＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体を提供することを目的とする。また、本発明は、ＳＰＮＳ２を介したリンパ球の遊走を阻害し、自己免疫疾患、又はがんを治療する抗体を提供することを目的とする。
　即ち、本発明は例えば以下に関する。
［１］脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）のトランスポートを阻害する活性を有する、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２］ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたCell-based ELISAにおいて１×１０－７Ｍ以下のＥＣ５０値を有することを特徴とする、［１］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３］ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたＳ１Ｐのトランスポートを１×１０－７Ｍ以下のＩＣ５０値で阻害することを特徴とする、［１］又は［２］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［４］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）、細胞外ループ３（配列番号４）又は細胞外ループ５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害する、［１］から［３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［５］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ1（配列番号３）又は５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害する、［４］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［６］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、［４］又は［５］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［７］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ３（配列番号４）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、［４］又は［５］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［８］ＳＰＮＳ２の細胞外ループ５（配列番号５）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、［４］又は［５］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［９］前記ＳＰＮＳ２がヒトＳＰＮＳ２である、［１］から［８］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１０］脊椎動物に投与されることによって、当該脊椎動物の血中リンパ球の減少を誘導する活性を有する、［１］から［９］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１１］脊椎動物へ１週間に１回以下の頻度で投与する、［１］から［１０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１２］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１３］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１２］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１４］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み； 
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の1番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の9番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の1番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０９のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１５］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み；
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含み；
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含み；
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含み；
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；又は、
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１４］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１６］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１７］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；　
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］又は［１６］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１８］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は7番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏに置換／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒに置換／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか一または二以上の置換を含むアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］又は［１７］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［１９］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５２のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；
（８）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；
（９）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；
（１０）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；
（１１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；
（１２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
（１３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［１８］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２０］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１９］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２１］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［２０］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２２］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は7番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含み；
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の1番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の9番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は7番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の3番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含み；
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の1番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏ／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒ／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか１か所又は２か所以上でアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み； 
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－L１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；又は
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、
［１］から［２１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２３］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；　
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；　
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；　
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み；　
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；　
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；　
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；　
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み； 
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；　
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；　
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；　
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；　
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
（１４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４７のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む、
［１］から［２２］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２４］免疫グロブリンのフレームワーク配列をさらに含む、［１］から［２３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２５］免疫グロブリンのフレームワーク配列が、ヒト、又はサル、マウスもしくはラットを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列である、［２４］に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２６］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２５］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２７］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２６］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２８］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域として、
（１）配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み； 
（２）配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み； 
（３）配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕ、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み； 
（４）配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み； 
又は、
（５）配列番号３６、配列番号４８、又は配列番号５２から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２７］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［２９］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１５］、［２０］から［２８］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３０］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３１］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］、又は［３０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３２］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、軽鎖可変領域として、
（１）配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（２）配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
（３）配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（４）配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換なる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含み、又は、
（５）配列番号６８、配列番号８０、又は配列番号８４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］、［３０］及び［３１］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３３］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［１１］、［１６］から［２５］、［３０］から［３２］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３４］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
［１］から［３３］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３５］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
［１］から［３４］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３６］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
（３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕへの置換、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
（４）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換、からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含み；又は、
（５）重鎖可変領域として、配列番号３６、配列番号４８、又は配列番号５２から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６８、配列番号８０、及び配列番号８４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［３５］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３７］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、
［１］から［３６］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３８］　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、またはそれらの誘導体が、
（１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、
配列番号６６のアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
（３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；
（４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含み；
（５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含み；
（６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含み；
（７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含み；
（８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含み；
（９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
（１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含み；
（１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含み；
（１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含み；
（１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含み；
（１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；又は、
（１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、
ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、またはそれらの誘導体のいずれかと、ＳＰＮＳ２との結合において競合結合する、
［１］から［３７］のいずれかに記載の、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［３９］前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６のアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
（３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；
（４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含み；
（５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含み；
（６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含み；
（７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含み；
（８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含み；
（９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
（１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含み；
（１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含み；
（１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含み；
（１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含み；
（１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；又は、
（１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、
［１］から［３８］のいずれかに記載の、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［４０］定常領域として、ヒト、又はマウス、ラット、もしくはサルを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおける定常領域をさらに含む、［１］から［３９］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
［４１］［１］から［４０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。
［４２］［４１］に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクター又は発現ベクター。
［４３］宿主細胞に［４２］に記載のベクターが導入された組換え体細胞。
［４４］［４３］に記載の組換え体細胞を培養し、当該ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体を精製する工程を含む、［１］から［４０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体の製造方法。
［４５］［１］から［４０］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、［４１］に記載の核酸分子、［４２］に記載のベクター、あるいは［４３］に記載の組換え体細胞を含む医薬組成物。
［４６］前記医薬組成物が、脊椎動物のがん又は自己免疫疾患の治療、抑制または予防に用いられる、［４５］に記載の医薬組成物。
［４７］薬学的に許容される希釈剤又は担体及び／又はその他の添加剤をさらに含む、［４５］または［４６］に記載の医薬組成物。
［４８］［１］から［４０］のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、［４１］に記載の核酸分子、［４２］に記載のベクター、あるいは［４３］に記載の組換え体細胞以外の活性成分をさらに含む、［４５］から［４７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４９］活性成分がアゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン、レボカバスチン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、スプラタスト、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、プロメタジン、アリメマジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メサラジン、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１a、フィンゴリモド塩酸塩、ナタリムマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、及びアプレミラストからなる群から１つ以上選択される、［４８］に記載の医薬組成物。
［５０］活性成分がコルチコステロイド、制吐薬、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド（ｍｅｔｒｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ阻害薬、ＧＭ－ＣＳＦ　ＤＮＡワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛薬、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成薬、抗血栓薬、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アテゾリズマブ、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ、抗ＣＣＲ４抗体、モガムリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体、可溶性ＴＷＥＡＫ受容体断片、ＡＭＧ　７０６、ＡＭＧ　３８６、抗増殖薬、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、αｖβ３阻害薬、αｖβ５阻害薬、ｐ５３阻害薬、Ｋｉｔ受容体阻害薬、ｒｅｔ受容体阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、成長ホルモン分泌阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、腫瘍浸潤マクロファージ阻害薬、ｃ－ｆｍｓ阻害薬、抗ｃ－ｆｍｓ抗体、ＣＳＦ－１阻害薬、抗ＣＳＦ－１抗体、可溶性ｃ－ｆｍｓ断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、及びＳＮ－３８からなる群より１つ以上選択される成分を含む、［４８］に記載の医薬組成物。
［５１］ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ（Ｄｉａｂｏｄｙ）もしくは二重特異性抗体、又はそれらの誘導体である、［１］から［４０］のいずれかに記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片又はそれらの誘導体は、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、自己免疫疾患の改善効果、又は抗がん作用等を有する。
ヒトＳＰＮＳ２の構造の模式図である。 ＳＰＮＳ２のアミノ酸配列を、モルモット、マウス、ラット、サル及びヒトで、比較した結果を示す図である。 ＳＰＮＳ２のアミノ酸配列を、モルモット、マウス、ラット、サル及びヒトで、比較した結果を示す図である。 ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株のS1P産生機能を確認した結果を示すグラフである。 Ｎ末端、Ｃ末端にＦＬＡＧを付加したＳＰＮＳ２発現細胞の免疫染色結果を示す画像である。 ＳＰＮＳ２中和抗体によるヒトＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＦＬＩＰＲ測定結果を示すグラフである。 ＳＰＮＳ２中和抗体によるマウスＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＦＬＩＰＲ測定結果を示すグラフである。 ＳＰＮＳ２中和抗体によるヒトＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定結果を示すグラフである。 ＳＰＮＳ２中和抗体によるマウスＳＰＮＳ２発現細胞からのＳ１Ｐ産生阻害活性のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定結果を示すグラフである。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、重鎖可変領域のアミノ酸配列の間での相同性を解析した結果を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、軽鎖可変領域のアミノ酸配列の間での相同性を解析した結果を示した図である。 ＳＰＮＳ２中和抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列の系統樹（Phylogenetic Tree）解析の結果を示す図である。 ＳＰＮＳ２中和抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列の系統樹（Phylogenetic Tree）解析の結果を示す図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。 １５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体について、分類したグループ間の抗体における軽鎖可変領域のアミノ酸配列を比較し、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した図である。
　以下、本発明を具体的な実施形態に基づき説明するが、本発明はこれらの実施形態に何ら限定されない。なお、本明細書において引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許公報を含む全ての文献は、あらゆる目的において、その全体が援用により本明細書に組み込まれる。
　［Ｓ１Ｐ］
　Ｓ１Ｐとはスフィンゴシン１リン酸のことをいう。Ｓ１Ｐは、後述のＳ１Ｐ受容体に結合して、細胞内に細胞骨格変化や抗アポトースや増殖のシグナルを入れるアゴニスト活性を有する生体内のリガンドである。Ｓ１Ｐ受容体は、Ｓ１ＰＲ１、Ｓ１ＰＲ２、Ｓ１ＰＲ３、Ｓ１ＰＲ４及びＳ１ＰＲ５の５種のサブタイプが知られている。本明細書では、Ｓ１ＰＲ１を介したＳ１Ｐのリンパ球移動に関わる作用を主に扱うが、Ｓ１Ｐを介する作用や疾患等の検討を行う場合には全てのＳ１Ｐ受容体の作用を含めて記載することがある。
　Ｓ１Ｐはリン脂質の一つであり、多くの種で生理活性脂質として機能していることが知られている。主に赤血球、血小板、血管内皮、リンパ管内皮細胞がＳ１Ｐを産生している。赤血球、血小板からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＡＴＰ依存性トランスポーターが関与している。一方、血管内皮、リンパ管内皮細胞からＳ１Ｐが細胞外に輸送される際には、ＳＬＣ様トランスポーターのＳＰＮＳ２が関与している。
　Ｓ１Ｐは、細胞膜構成要素であるセラミドからＳ１Ｐの前駆体であるスフィンゴシンが切り出され、スフィンゴシンがスフィンゴシンリン酸化酵素（ＳｐｈＫ１、ＳｐｈＫ２）によりリン酸化を受けることで産生される。
　［ＳＰＮＳ２］
　ＳＰＮＳ２（Spinster homolog 2）は、細胞膜に局在する膜輸送体（トランスポーター）タンパク質であり、配列番号１と８５％以上の相同性を有するタンパク質のうちＳ１Ｐトランスポーター活性を有するもののことをいう。多くの脊椎動物の種においてＳＰＮＳ２タンパク質を保有していることが知られており、その例としては、ヒト（配列番号１）、サル（配列番号３１）、マウス（配列番号１９）、ラット（配列番号３３）、およびモルモット（配列番号３２）などが挙げられる。また、ヒトやその他の種におけるＳＰＮＳ２のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩやＥＭＢＬなどのデータベースから参照することが可能であり、例えば配列番号１に示すヒトＳＰＮＳ２タンパク質のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩのアクセッション番号ＮＰ＿００１１１８２３０やＥＭＢＬのアクセッション番号：Ｑ８ＩＶＷ８などから参照することができる。本明細書においては「ＳＰＮＳ２」と記載した場合は、特に断りがない限り、ＳＰＮＳ２タンパク質を意味する。ＳＰＮＳ２は複数個の膜貫通ドメインを持つタンパク質で、類縁のトランスポータータンパク質の構造や最近の膜貫通領域の予測プログラムでの解析結果から１１回または１２回膜貫通型タンパク質であると考えられる。ＳＰＮＳ２の構造を構成する各アミノ酸領域がもつ機能は現在まで明らかになっていないが、培養細胞に過剰発現させることで、培養上清中のＳ１Ｐが増加することから細胞内から細胞外へＳ１Ｐを輸送するトランスポーターとして同定された。
　ＳＰＮＳ２はアミノ酸配列の特徴からMajor Facilitator Superfamilyドメインを持つトランスポーターで１１回または１２回膜貫通型タンパク質であると考えられ、細胞外と細胞内に部分的なポリペプチド鎖が糸の縫い目のように露出する形態をとる。当該細胞外または細胞内に露出したポリペプチド鎖の部分をループ（ｌｏｏｐ）と呼ぶ。ＳＰＮＳ２のＮ末端とＣ末端のポリペプチド鎖が細胞内に存在することは、本明細書の実施例４によって確認された。この結果より、ＳＰＮＳ２タンパク質の膜貫通ドメインは偶数個あると考えられ、１２回膜貫通型タンパク質であることが示唆された。１２回膜貫通型タンパク質であるとすると、その構造は、Ｎ末端側から、Ｎ末端細胞内領域－膜貫通領域１―細胞外ループ１（ｌｏｏｐ１）－膜貫通領域２－細胞内ループ２（ｌｏｏｐ２）－膜貫通領域３－細胞外ループ３（ｌｏｏｐ３）－膜貫通領域４－細胞内ループ４（ｌｏｏｐ４）－膜貫通領域５－細胞外ループ５（ｌｏｏｐ５）－膜貫通領域６－細胞内ループ６（ｌｏｏｐ６）－膜貫通領域７－細胞外ループ７（ｌｏｏｐ７）－膜貫通領域８－細胞内ループ８（ｌｏｏｐ８）－膜貫通領域９－細胞外ループ９（ｌｏｏｐ９）－膜貫通領域１０－細胞内ループ１０（ｌｏｏｐ１０）－膜貫通領域１１－細胞外ループ１１（ｌｏｏｐ１１）－膜貫通領域１２－C末端細胞内領域という部分（ドメイン）によって構成される。（図１）
　各細胞膜貫通領域、細胞内ループ配列、細胞外ループ配列がＳＰＮＳ２の構造のどのアミノ酸配列部分に相当するのかについては、従来の技術では特定をされていなかった。そのため、本発明においては、実施例４での膜貫通領域の予測に加えて、実施例１０において細胞外ループ配列にＦＬＡＧ配列を挿入したＳＰＮＳ２に対する本発明における抗ＳＰＮＳ２抗体の結合部位の解析及び実施例１１の細胞外ループ配列における各アミノ酸をアラニン（Ａｌａ）またはフェニルアラニン(Ｐｈｅ)に置き換えての抗ＳＰＮＳ２抗体のエピトープ決定の検討を行い、細胞外ループ配列の構造を解析した。その結果、本発明において、ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ１配列としては、配列番号１の少なくともＮ末端から１２７番目のロイシン（Ｌｅｕ又はＬ）から１３９番目のグリシン（Ｇｌｙ又はＧ）を含むアミノ酸配列、細胞外ループ３配列としては、配列番号１のＮ末端から１９０番目のグルタミン(Ｇｌｎ又はＱ)から２００番のアルギニン（Ａｒｇ又はＲ）、細胞外ループ５配列としては、配列番号１のＮ末端から２５２番目のバリン（Ｖａｌ又はＶ）から２６０番目のヒスチジン（Ｈｉｓ又はＨ）を含むアミノ酸配列に相当することを解明した。また、ヒト以外の種においても図２に示すようにＳＰＮＳ２のアミノ酸配列は種間での保存性が高く、特に細胞外ループ１、細胞外ループ３及び細胞外ループ５においてはヒト、サル、マウス、ラット、モルモットのＳＰＮＳ２の間で同一の配列を有している。
　ＳＰＮＳ２は主に血管内皮、リンパ管内皮で発現していることが知られており、Ｓ１Ｐの細胞外輸送を介したリンパ球の移動に関わっている。Ｓ１Ｐ輸送機能は、ＳＰＮＳ２を過剰発現させた培養細胞の培養上清中Ｓ１Ｐ量を指標として評価可能である。当該ＳＰＮＳ２発現細胞は抗体の結合性の解析やＳ１Ｐ輸送機能の検討に用いることができる。
　［ＳＰＮＳ２中和抗体］
　抗体とは、ジスルフィド結合により相互結合された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含み、重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。軽鎖の定常領域にはλ鎖及びκ鎖と呼ばれる２種類が存在する。重鎖の定常領域にはγ鎖、μ鎖、α鎖、δ鎖及びε鎖が存在し、その重鎖の違いによって、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥという抗体のアイソタイプが存在する。ＶＨ及びＶＬ領域は、さらにフレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている４つの領域（ＦＲ－１、ＦＲ－２、ＦＲ－３、ＦＲ－４）と、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の３つの領域（ＣＤＲ－１、ＣＤＲ－２、ＣＤＲ－３）に細分される。ＶＨは、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ＦＲ－１、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＦＲ－２、ＣＤＲ－２（ＣＤＲ－Ｈ２）、ＦＲ－３、ＣＤＲ－３（ＣＤＲ－Ｈ３）、ＦＲ４の順番で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。ＶＬはアミノ末端からカルボキシ末端へ、ＦＲ－１、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｌ１）、ＦＲ－２、ＣＤＲ－２（ＣＤＲ－Ｌ２）、ＦＲ－３、ＣＤＲ－３（ＣＤＲ－Ｌ３）、ＦＲ４の順番で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。
　本発明における抗体は、抗体の断片及び／又は誘導体であってもよい。抗体の断片としては、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ等が挙げられる。抗体の誘導体としては、定常領域部分に人工的にアミノ酸変異を導入した抗体、定常領域のドメインの構成を改変した抗体、１分子あたり２つ以上のＦｃを持つ形の抗体、重鎖のみ又は軽鎖のみで構成される抗体、糖鎖改変抗体、二重特異性抗体、抗体又は抗体の断片化合物や抗体以外のタンパク質と結合させた抗体コンジュゲート、抗体酵素、ナノボディ、タンデムｓｃＦｖ、二重特異性タンデムｓｃＦｖ、ダイアボディ（Ｄｉａｂｏｄｙ）、ＶＨＨ等が挙げられる。なお、本発明において単に「抗体」という場合には、別途明記しない限り、抗体の断片及び／又は誘導体も含むものとする。
　また、モノクローナル抗体とは、古典的には単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られた抗体分子をいうが、特定のアミノ酸配列からなるＶＨとＶＬの組み合わせを含む単一種類の抗体分子のことをいう。モノクローナル抗体は、その抗体のタンパク質のアミノ酸をコードする遺伝子配列を有する核酸分子を得ることも可能であり、そのような核酸分子を用いて遺伝子工学的に抗体を作製することも可能である。また、Ｈ鎖、Ｌ鎖、それらの可変領域やＣＤＲ配列等の遺伝子情報を用いて抗体の結合性や特異性の向上のための改変等を行うことや、マウス等の動物の抗体からヒト型抗体に改変することによって治療剤に用いるために適した構造の抗体を作製することは、この分野での当業者にはよく知られた技術である。また、抗原を感作する動物として、ヒト抗体遺伝子が導入されたトランスジェニック動物を用いることによって、ヒトのモノクローナル抗体を取得することも可能である。それ以外にも、動物への感作を必要としない方法として、ヒト抗体の抗原結合領域又はその一部を発現するファージライブラリー（ヒト抗体ファージディスプレイ）を用いて、対応する抗原と特異的に結合する抗体や特定のアミノ酸配列からなるファージクローンを取得し、その情報からヒト抗体を作製する技術も当業者であれば適宜行うことができる（例えば、Taketo Tanaka等、Keio J. Med.、 ６０巻、ｐ３７－４６のレビュー等を参照。）。また、ヒト以外の動物に投与する抗体をデザインする場合には、ヒト化の技術と同様に、適宜ＣＤＲや可変領域のアミノ酸配列情報を用いて、当業者であればデザインすることが可能である。
　抗体の特異性とは、抗体がある抗原に対して高い抗原抗体反応が起こることをいう。抗原抗体反応の測定は、当業者であれば固相又は液相の系での結合測定を適宜選択して行うことが可能である。そのような方法としては、酵素結合免疫吸着法（enzyme-linked immunosorbent assay：ＥＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（enzyme immunoassay：ＥＩＡ）、表面プラズモン共鳴法（surface plasmon resonance：ＳＰＲ）、蛍光共鳴エネルギー移動法（fluorescence resonance energy transfer：ＦＲＥＴ）、発光共鳴エネルギー移動法（luminescence resonance energy transfer：ＬＲＥＴ）等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。また、そのような抗原抗体結合を測定する際に、抗体及び／又は抗原を酵素、蛍光物質、発光物質、放射性同位元素等で標識を行い、その標識した物質の物理的及び／又は化学的特性に適した測定方法を用いて抗原抗体反応を検出することも可能である。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送阻害作用を有する。本発明における、ＳＰＮＳ２の特異的なドメインに強力に結合するＳＰＮＳ２中和抗体は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送阻害作用を有する。具体的には実施例１２、１３に記載したようにＳＰＮＳ２発現細胞にＳＰＮＳ２中和抗体を添加し、培養上清中のＳ１Ｐ濃度を測定することでＳＰＮＳ２中和抗体のＳ１Ｐ輸送阻害活性を測定することができる。
　Ｓ１Ｐ受容体アゴニストのフィンゴリモドは、徐脈性不整脈を起こすが、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、Ｓ１ＰＲ１アゴニスト活性を有さないと想定されるため徐脈性不整脈を起こさないと期待される。
　ＳＰＮＳ２欠損マウスを用いた解析から、静脈内より移入した悪性黒色腫の肺や肝臓への定着が顕著に減少する事が報告されている。この報告からＳＰＮＳ２中和抗体は自己免疫疾患だけでなく、がんの治療薬として利用可能である事を示しており、さらには既存がん免疫療法の作用を増強するような効果も期待される。
　以上のことから、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、Ｓ１Ｐ受容体シグナルが関連する種々の疾患の治療薬、抑制薬又は予防薬となる可能性を有し、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの問題点である、徐脈性不整脈を克服し、血中半減期を長期化することが可能である。ＳＰＮＳ２は１２回膜貫通型のタンパク質で、Ｎ末端側から、細胞外ループ１配列（配列番号３）、細胞外ループ３配列（配列番号４）、細胞外ループ５配列（配列番号５）、細胞外ループ７配列（配列番号６）、細胞外ループ９配列（配列番号７）および細胞外ループ１１配列（配列番号８）として解析を進めた。細胞外ループ１、３、５、７、９及び１１にＦＬＡＧ配列を挿入した６種の変異体遺伝子（配列番号１６１、１６３、１６５、１６７、１６９、１７１）を構築した。この変異体遺伝子を挿入した発現プラスミドを細胞に導入することで細胞外ループ１変異体（配列番号１６０）、細胞外ループ３変異体（配列番号１６２）細胞外ループ５変異体（配列番号１６４）、細胞外ループ７変異体（配列番号１６６）、細胞外ループ９変異体（配列番号１６８）および細胞外ループ１１変異体（配列番号１７０）を、実施例１０に記載のように一過性に発現する細胞を作製し、フローサイトメトリー法で抗体の反応性を確認した。なお、各細胞外ループ変異体の発現細胞について、ＦＬＡＧ配列を認識する抗体を用いフローサイトメトリーで解析したところ、細胞外ループ３変異体及び細胞外ループ９変異体は染色されなかった。その他の変異体は細胞外に露出していることが示された。その結果、表７に示す結合反応性を示したことから、それぞれの抗ＳＰＮＳ２抗体の結合部位を決定した（実施例１０）。
　ＳＰＮＳ２中和抗体は細胞外ループ１及び５に結合する抗体であったことから、より結合部位を限定する為に、細胞外ループ１、５及びＦＬＡＧ配列挿入変異体で発現の見られなかった細胞外ループ３についてアミノ酸を置換した変異体を作製した。細胞外ループ１のアラニン変異体(配列番号１の配列の１２７番目ロイシン置換体Ｌ１２７Ａ（配列番号１７２）、１２８番目アスパラギン酸置換体Ｄ１２８Ａ（配列番号１７３）、１２９番目イソロイシン置換体Ｉ１２９Ａ（配列番号１７４）、１３０番目グルタミン置換体Ｑ１３０Ａ（配列番号１７５）、１３１番目グルタミン置換体Ｑ１３１Ａ（配列番号１７６）、１３２番目ヒスチジン置換体Ｈ１３２Ａ（配列番号１７７）、１３３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１３３Ａ（配列番号１７８）、１３４番目グリシン置換体Ｇ１３４Ａ（配列番号１７９）、１３５番目バリン置換体Ｖ１３５Ａ（配列番号１８０）、１３６番目リジン置換体Ｋ１３６Ａ（配列番号１８１）、１３７番目アスパラギン酸置換体Ｄ１３７Ａ（配列番号１８２）、１３８番目アルギニン置換体Ｒ１３８Ａ（配列番号１８３）、１３９番目グリシン置換体Ｇ１３９Ａ（配列番号１８４）)、細胞外ループ３のアラニン変異体（配列番号１の配列の１８９番目プロリン置換体Ｐ１８９Ａ（配列番号１８５）、１９０番目グルタミン置換体Ｑ１９０Ａ（配列番号１８６）、１９１番目グルタミン置換体Ｑ１９１Ａ（配列番号１８７）、１９２番目チロシン置換体Ｙ１９２Ａ（配列番号１８８）、１９３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１９３Ａ（配列番号１８９）、１９４番目トリプトファン置換体Ｗ１９４Ａ（配列番号１９０）、１９５番目ロイシン置換体Ｌ１９５Ａ（配列番号１９１）、１９６番目ロイシン置換体Ｌ１９６Ａ（配列番号１９２）、１９７番目バリン置換体Ｖ１９７Ａ（配列番号１９３）、１９８番目ロイシン置換体Ｌ１９８Ａ（配列番号１９４）、１９９番目セリン置換体Ｓ１９９Ａ（配列番号１９５）、２００番目アルギニン置換体Ｒ２００Ａ（配列番号１９６）、２０１番目グリシン置換体Ｇ２０１Ａ（配列番号１９７）、２０２番目ロイシン置換体Ｌ２０２Ａ（配列番号１９８））、細胞外ループ５のアラニンまたはフェニルアラニン変異体（配列番号１の配列の２５２番目バリン置換体Ｖ２５２Ａ（配列番号１９９）、２５３番目リジン置換体Ｋ２５３Ａ（配列番号２００）、２５４番目グルタミン置換体Ｑ２５４Ａ（配列番号２０１）、２５５番目アラニン置換体Ａ２５５Ｆ（配列番号２０６）、２５６番目アラニン置換体Ａ２５６Ｆ（配列番号２０７）、２５７番目グリシン置換体Ｇ２５７Ａ（配列番号２０２）、２５８番目アスパラギン酸置換体Ｄ２５８Ａ（配列番号２０３）、２５９番目トリプトファン置換体Ｗ２５９Ａ（配列番号２０４）、２６０番目ヒスチジン置換体Ｈ２６０Ａ（配列番号２０５））を用い、実施例１１に記載のようにして発現細胞を作製し、ＳＰＮＳ２中和抗体の抗原抗体反応に重要なアミノ酸を決定した。この結果から、細胞外ループ１では配列番号１の配列の１２７番目のロイシンから１３９番目のグリシンまでのそれぞれの置換体において結合能の低下が観察された。細胞外ループ３では配列番号１の配列の１９０番目のグルタミンから２００番目のアルギニンまでのそれぞれの置換体において結合能の低下が観察された。細胞外ループ５では配列番号１の配列の２５２番目のバリンから２６０番目のヒスチジンまでのそれぞれの置換体において結合能の低下が観察された。
　実施例５および６において作製した抗体のうち、ＳＰＮＳ２に結合性を示し、かつ細胞のＳ１Ｐ産生抑制活性を有する抗体１５クローンは、細胞外ループ１、細胞外ループ３および細胞外ループ５のいずれかに結合することが示された。従って、細胞外ループ１、細胞外ループ３および細胞外ループ５のうちの少なくとも一部の配列は細胞外に露出していることが示され、特に細胞外ループ１は少なくとも配列番号３のＮ末端から１番目のＬｅｕ（配列番号１の１２７番目のＬｅｕ）から１３番目のＧｌｙ（配列番号１の１３９番目のＧｌｙ）を含む配列であり、細胞外ループ３は少なくとも配列番号４のＮ末端から２番目のＧｌｎ（配列番号１の１９０番目のＧｌｎ）から１２番目のＡｒｇ（配列番号１の２００番目のＡｒｇ）を含む配列であり、細胞外ループ５は少なくとも配列番号５のＮ末端から、１番目のＶａｌ（配列番号１の２５２番目のＶａｌ）から９番目のＨｉｓ（配列番号１の２６０番目のＨｉｓ）を含む配列であることが示された。また、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送を阻害する抗体は細胞外ループ１、細胞外ループ３または細胞外ループ５に結合することでＳ１Ｐ輸送に必要な構造変化を阻害していると考えられる。
　したがって、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、ＳＰＮＳ２の細胞外ループにおけるアミノ酸配列をエピトープとする抗体である。特に、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１、細胞外ループ３または細胞外ループ５に結合する抗体が好ましい。また、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは、配列番号３のＮ末端から１番目から１３番目までのアミノ酸配列もしくはその部分配列、配列番号４のＮ末端から２番目から１２番目までのアミノ酸配列もしくはその部分配列、または配列番号５のＮ末端から１番目から９番目までのアミノ酸配列もしくはその部分配列に結合する抗体である。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送機能阻害を有するものであれば、配列は特に限定されない。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の態様としては、各ＣＤＲ配列として、特定のアミノ酸配列を有することが好ましい。具体的には以下のとおりである。なお、本発明においてアミノ酸配列の「同一性」（identity）とは、一致するアミノ酸残基の割合を意味し、相同性（similarity）とは、一致又は類似するアミノ酸残基の割合を意味する。相同性及び同一性は、例えばＢＬＡＳＴ法（ＮＣＢＩのＰＢＬＡＳＴのデフォルト条件）により決定することができる。また、例えば「８０％以上の相同性」と表現するときには、「８０％以上の同一性」の場合を含んでいる（更には、「１００％の相同性」及び「１００％の同一性」も含んでいる）ことは明らかである。
　ここで「類似するアミノ酸残基」とは、同様の化学的特質（例えば、電荷又は疎水性）を持つ側鎖を有するアミノ酸残基を意味する。類似するアミノ酸残基としては、例えば以下の組合せが挙げられる。
１）脂肪族側鎖を有するアミノ酸残基：グリシン（ＧｌｙまたはＧ）、アラニン（ＡｌａまたはＡ）、バリン（ＶａｌまたはＶ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、及びイソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）残基。
２）脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸残基：セリン（ＳｅｒまたはＳ）及びトレオニン（ＴｈｒまたはＴ）残基。
３）アミド含有側鎖を有するアミノ酸残基：アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）及びグルタミン（ＧｌｎまたはＱ）残基。
４）芳香族側鎖を有するアミノ酸残基：フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、及びトリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）残基。
５）塩基性側鎖を有するアミノ酸残基：リジン（ＬｙｓまたＫ）、アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、及びヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）残基。
６）酸性側鎖を有するアミノ酸残基：アスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）及びグルタミン酸（ＧｌｕまたはＥ）残基。
７）硫黄含有側鎖を有するアミノ酸残基：システイン（ＣｙｓまたはＣ）及びメチオニン（ＭｅｔまたはＭ）残基。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（３）のいずれかの特徴を有する重鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５または配列番号１０６から選択されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７または配列番号１１８から選択されるアミノ酸と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６または配列番号１２７から選択さるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の他の一つの態様としては、以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する重鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
　また、前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の１番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の９番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の１番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；又は、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（１３）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む。
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む。
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む。
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含む。
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む。
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（３）のいずれかの特徴を有する軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７または配列番号１３８から選択されるアミノ酸配列と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、または配列番号１４７から選択されるアミノ酸配列と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７または配列番号１５８から選択されるアミノ酸配列と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
　前記の態様における抗ＳＰＮＳ２抗体は、好ましくは軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏに置換／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒに置換／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか一または二以上の置換を含むアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。
　また、前記の態様における抗ＳＰＮＳ２抗体は、さらに好ましくは軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（１３）のいずれかの特徴を有する。
前記抗ＳＰＮＳ２抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５２のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。
（８）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。
（９）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（１０）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む。
（１１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。
（１２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（１３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（３）のいずれかの特徴を有する重鎖可変領域および（４）から（６）のいずれかの特徴を有する軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）重鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５または配列番号１０６から選択されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７または配列番号１１８から選択されるアミノ酸と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６または配列番号１２７から選択さるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）軽鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７または配列番号１３８から選択されるアミノ酸配列と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）軽鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６または配列番号１４７から選択されるアミノ酸配列と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）軽鎖可変領域が、ＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７または配列番号１５８から選択されるアミノ酸配列と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
　前記の態様における抗ＳＰＮＳ２抗体は、好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、および３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２および３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、及び３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２及び３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する抗体である。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、及び３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２及び３が以下の（１）から（７）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の1番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の９番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の１番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏ／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒ／８番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか１か所又は２か所以上でアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。
　また、前記の態様における抗ＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域のＣＤＲ１、２、及び３、並びに軽鎖可変領域のＣＤＲ１、２及び３が以下の（１）から（１４）のいずれかの特徴を有する。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含む。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み； 又は、
（５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含む。
（８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含む。
（９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む。
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む。
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５７のアミノ酸配列を含む。
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５１のアミノ酸配列を含む。
（１４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４７のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む。
　また、本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗体である。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１７番目までの箇所における１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、抗体である。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは重鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号４２のアミノ酸配列、又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基に置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、および１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含む配列番号４２のアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号５８のアミノ酸配列もしくは配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐ以外のアミノ酸残基への置換、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。 
（４）配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号５８のアミノ酸配列もしくは配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕ、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含む。
　また、前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含む。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、又は配列番号９４から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗体である。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１２番目までの箇所における１又は２以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、抗体である。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕ以外のアミノ酸残基への置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号８４、配列番号６８、及び配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）配列番号９０のアミノ酸配列もしくは配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）配列番号８４、配列番号６８、又は配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗体である。
　本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の別の一つの態様としては、重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１７番目までの箇所における１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、
　軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、好ましくは斯かる配列の１番目から１２番目までの箇所における１又は２個以上のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、抗体である。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは重鎖可変領域および軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔ以外のアミノ酸残基への置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列もしくは配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕ以外のアミノ酸残基に置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐ以外のアミノ酸残基への置換、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌ以外のアミノ酸残基への置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓ以外のアミノ酸残基への置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒ以外のアミノ酸残基への置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅ以外のアミノ酸残基への置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙ以外のアミノ酸残基への置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕ以外のアミノ酸残基への置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇ以外のアミノ酸残基への置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａ以外のアミノ酸残基への置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎ以外のアミノ酸残基への置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒ以外のアミノ酸残基への置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒ以外のアミノ酸残基への置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎ以外のアミノ酸残基への置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏ以外のアミノ酸残基への置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）重鎖可変領域として、配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８４、配列番号６８、又は配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、より好ましくは重鎖可変領域および軽鎖可変領域として、以下の（１）から（５）のいずれかの特徴を有する。
（１）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群のうち、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列もしくは配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕ、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含む。
（４）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含む。
（５）重鎖可変領域として、配列番号５２、配列番号３６、又は配列番号４８から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域として、配列番号８４、配列番号６８、又は配列番号８０から選択されるアミノ酸配列を含む。
　前記の態様におけるＳＰＮＳ２中和抗体は、さらに好ましくは重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０又は配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、又は配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体である。
　また、本発明におけるＳＰＮＳ２中和抗体の一つの態様としては、以下の（１）から（１５）の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体である。
（１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。
（２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。
（３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。 
（４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。
（５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。
（６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。
（７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。
（８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。 
（９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。
（１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含む。
（１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。
（１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含む。
（１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。
（１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。
（１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。
　なお、抗体におけるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、又はＣＤＲ－Ｌ３の各配列を同定する方法としては、例えばＫａｂａｔ法（Kabat et al.、The Journal of Immunology、1991、Vol.147、No.5、pp.1709-1719）やＣｈｏｔｈｉａ法（Al-Lazikani et al.、Journal of Molecular Biology、1997、Vol.273、No.4、pp.927-948）が挙げられる。これらの方法は、この分野の当業者にとっては技術常識であるが、たとえばDr. Andrew C.R. Martins Groupのインターネットホームページ（http://www.bioinf.org.uk/abs/）から概要を知ることも可能である。
　本発明の抗体である免疫グロブリンのフレームワーク配列は、脊椎動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列であることが好ましい。特に、ヒト、又はマウスもしくはラットを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列であることが好ましい。
　以上の重鎖及び軽鎖の各ＣＤＲ及び／又は各可変領域のアミノ酸配列に、ヒト抗体の重鎖及び軽鎖の各フレームワーク領域及び／又は各定常領域のアミノ酸配列を適宜組み合わせることにより、当業者であれば本発明のヒト化ＳＰＮＳ２中和抗体を設計することが可能である。ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖の各フレームワーク領域及び／又は各定常領域のアミノ酸配列は、例えばヒトのＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤの各クラス又はその変異体から選択することが可能である。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、好ましくは、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトＩｇＧクラス又はその変異体、好ましくはヒトＩｇＧ４サブクラスもしくはヒトＩｇＧ１サブクラス又はそれらの変異体である。１つの例では、安定化ＩｇＧ４定常領域は、Ｋａｂａｔの系により、ヒンジ領域の位置２４１においてプロリンを含む。この位置は、ＥＵ付番方式(Kabat et al.）、免疫学的に関心のあるタンパク質の配列（Washington DC United States Department of Health and Human Services、2001 and Edelman et al.、Proc. Natl. Acad. Sci USA、63、78-85、1969）により、ヒンジ領域の位置２２８に対応する。ヒトＩｇＧ４では、この残基は一般的にセリンであり、セリンのプロリンへの置換で安定化を誘導することができる。１つの例では、ＩｇＧ１の定常領域にＮ２９７Ａ変異を組み入れてＦｃ受容体への結合及び／又は補体を固定する能力をできるだけ抑えることができる。
　［競合結合］
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体と、ＳＰＮＳ２に対して競合結合する抗体も、本発明の範囲に含まれる。本発明において「競合結合」とは、複数種のモノクローナル抗体が抗原と共存する際に、一方の抗体の抗原への結合が、他方の抗体の抗原への結合により阻害される現象を意味する。一般的には、一定量（濃度）のモノクローナル抗体に対して、別のモノクローナル抗体の量（濃度）を変えて加えていった場合に、前者の一定量のモノクローナル抗体の抗原への結合量が低下する添加量（濃度）を測定することによって測定可能である。その阻害の程度は、ＩＣ５０又はＫｉという値で表すことができる。本発明のＳＰＮＳ２中和抗体と競合結合するモノクローナル抗体とは、例えば本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を１０ｎＭで用いて抗原抗体結合を検出した際に、ＩＣ５０が通常１０００ｎＭ以下、中でも１００ｎＭ以下、更には１０ｎＭ以下の抗体をいう。競合結合の測定を行う場合、用いる抗体を酵素、蛍光物質、発光物質、放射性同位元素等で標識を行い、その標識した物質の物理的及び／又は化学的特性に適した測定方法を用いて検出することでその測定を行うことも可能である。
　［ＳＰＮＳ２中和抗体の製造方法］
　本発明における抗体は、当業者に周知の技法を用いて得ることができる。本発明における抗体は、ポリクローナル抗体、又はモノクローナル抗体(ミルスタイン（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ）等、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｅｎｇｌａｎｄ）１９８３年１０月６日発行、３０５巻５９３４号、ｐ.５３７～５４０)である。例えば、ポリクローナル抗体は配列番号１のＳＰＮＳ２の発現細胞、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８を含むペプチドを抗原とすること、または、配列番号２のＳＰＮＳ２のヌクレオチドを哺乳動物の筋肉、あるいは、皮下に投与して感作動物で抗原を発現させることで感作し、当該動物の血清等から回収することができる。また、ペプチドを抗原として用いる場合には、ＢＳＡやＫＬＨ等のキャリアタンパク質やポリリジン等に結合させた形態での抗原を用いることができる。
　当該発明におけるモノクローナル抗体は、配列番号２のＳＰＮＳ２のヌクレオチドを当該動物に投与して、当該動物の体内で抗原を産生させて、産生された抗原で感作した哺乳動物から免疫細胞を取り出して骨髄腫細胞等と細胞融合させることにより得られたハイブリドーマをクローニングして、その培養物から回収することができる。そのようなモノクローナル抗体の取得方法としては、実施例６に記載されており、それによって得られたモノクローナル抗体としては配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、及び、配列番号６２のＶＨアミノ酸配列、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び、配列番号９４のＶＬアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
　得られたモノクローナル抗体は、その抗体のタンパク質のアミノ酸をコードする遺伝子配列を有する核酸分子を得ることも可能である。そのような遺伝子配列の取得方法としては、実施例８に記載されており、それによって得られたモノクローナル抗体としては配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、及び、配列番号６３のＶＨアミノ酸配列をコードする遺伝子、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、及び、配列番号９５のＶＬアミノ酸配列をコードする遺伝子が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
　そのような核酸分子を用いて遺伝子工学的に抗体を作製することも可能である。当該抗体の遺伝子情報はＨ鎖、Ｌ鎖、それらの可変領域はＣＤＲ配列等の情報を用いて抗体の結合性や特異性の向上のための改変等を行うことや、マウス等の動物の抗体からヒト型抗体に改変することによって治療剤に用いるために適した構造の抗体を作製することは、この分野での当業者にはよく知られた技術である。また、抗原を感作する動物としてヒト抗体遺伝子が導入された非ヒト－トランスジェニック動物を用いることによって、ヒト型のモノクローナル抗体を取得することも可能である。それ以外にも、動物への感作を必要としない方法として、ヒト抗体の可変領域又はその一部を発現するファージライブラリー（ヒト抗体ファージディスプレイ）を用いて、対応する抗原と特異的に結合する抗体や特定のアミノ酸配列からなるファージクローンを取得し、その情報からヒト抗体を作製する技術も当業者であれば適宜行うことができる（例えば、Taketo Tanaka等、Keio J. Med.、６０巻、ｐ３７－４６のレビュー等を参照。）。 
　また、前述のモノクローナル抗体を製造する方法としては、それぞれ取得したい抗体を産生するハイブリドーマを培養し、得られた培養上清から常法によって抗体を精製して取得することができる。また、別の製造方法としては、取得したい抗体を産生するハイブリドーマやヒト抗体ファージディスプレイで得られたファージクローン等から抗体をコードする遺伝子、より詳細には免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子を取得して、当該遺伝子を発現するためのベクターを作製し、宿主細胞（哺乳類細胞、昆虫細胞、微生物等）に導入して、当該抗体を産生させることも可能である。このとき、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子について、望む形質を導入するための遺伝子改変を実施すること、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖の可変領域、又はＣＤＲ領域の構造情報を用いてヒト型化抗体、抗体キメラタンパク質、低分子抗体やスキャフォールド抗体を作製することは、公知の技術を用いることで当業者であれば実施することができる。また、抗体の性能の向上や副作用の回避を目的に、抗体の定常領域の構造に改変を入れることや、糖鎖の部分での改変を行うことも、当業者によく知られた技術によって適宜行うことができる。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、当業者に周知の技法を用いて得ることができる。具体的に、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、通常はモノクローナル抗体（Milstein et al.、Nature、1983、Vol.305、No.5934、pp.537-540）であるところ、斯かるモノクローナル抗体は、例えば以下の手法で作製することが可能である。
　例えば、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖のアミノ酸配列をコードする核酸分子を作製する。ここで、斯かる核酸分子を各種のベクター又はプラスミドに導入することにより、当該核酸分子を含むベクター又はプラスミドを作製してもよい。次いで、前記の核酸分子、ベクター、又はプラスミドで宿主細胞を形質転換する。宿主細胞としては、例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、若しくは植物細胞等の真核細胞、又は細菌細胞が挙げられる。次に、この形質転換された宿主細胞を、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を産生するための適切な条件下で培養する。ここで、必要に応じ、得られた本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を宿主細胞から単離してもよい。これらの手順に用いられる各種の手法は、何れも当業者には周知である。
　また、動物への感作を用いる方法としては、抗原を感作する動物としてヒト抗体遺伝子が導入された非ヒト－トランスジェニック動物を用い、ＳＰＮＳ２及び／又はその部分ペプチド等を感作させ、免疫細胞を取り出して骨髄腫細胞等と細胞融合させることにより得られたハイブリドーマをクローニングして、得られた培養上清から常法によって抗体を精製して回収することにより得ることができる。そのようなモノクローナル抗体の取得方法としては、例えば国際公開第２０１３／１８０２３８号に記載されている。
　それ以外にも、所望のヒト化抗体の可変領域又はその一部を発現するファージライブラリー（ヒト抗体ファージディスプレイ）を用いて、対応する抗原と特異的に結合する抗体や特定のアミノ酸配列からなるファージクローンを取得し、その情報からヒト化抗体を作製する技術を用いることもできる（例えば、Taketo Tanaka et al.、The Keio Journal of Medicine、Vol.60、pp.37-46のレビュー等を参照）。
　ここで、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子について、望む形質を導入するための遺伝子改変を行ったり、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖の可変領域又はＣＤＲ領域の構造情報を用いたりすることにより、抗体キメラタンパク質、低分子抗体、スキャフォールド抗体等を作製することは、当業者であれば公知の技術を用いて実施可能である。また、抗体の性能の向上や副作用の回避を目的に、抗体の定常領域の構造に改変を入れることや、糖鎖の部分での改変を行うことも、当業者によく知られた技術によって適宜行うことができる。
　［ＳＰＮＳ２中和抗体を含有する薬］
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は、Ｓ１Ｐに関連した状態又はＳ１Ｐ受容体への作用に起因する疾患の進行、再発、若しくは転移の抑制薬、治療薬、又は予防薬として利用可能である。具体的には、Ｓ１Ｐに関連した状態又はＳ１Ｐ受容体への作用に起因する疾患としては、自己免疫疾患の病態を示す、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、喘息、アトピー性皮膚炎、移植拒絶反応、全身性強直症、1型糖尿病、視神経炎、ブドウ膜炎、脳卒中、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、肺繊維症、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、及びベーチェット病、がん治療薬として期待できる疾患として、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、小児がん、卵巣がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、骨がん、肺がん、結腸直腸がん、頚部がん、滑膜肉腫、膀胱がん、胃がん、ウィルムス腫瘍、転移性カルチノイド及び血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍に関連する下痢、ビポーマ、ウェルナー－モリソン症候群、ベックウィズ－ヴィーデマン症候群、腎臓がん、腎細胞がん、移行上皮がん、ユーイング肉腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、脳腫瘍、膠芽腫、非膠芽腫性脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣腫、及び脈絡叢乳頭腫が挙げられる。特に、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体はがん転移及び／又は多発性硬化症再発の予防又はそれらの抑制薬としての使用が好ましい。また、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体は投与によって心拍の変動を生じさせない点において優れている。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を含有する薬は、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の他に、医薬的に許容される担体及び／又はその他の添加剤を含有する、医薬組成物の形態として製剤化してもよい。医薬的に許容される担体及び／又はその他の添加剤を用いての製剤は、例えばUniversity of the Sciences in Philadelphia、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy、20th EDITION”, Lippincott Williams & Wilkins、2000に記載の方法で実施することが可能である。このような薬の一つの形態としては、無菌の水性液又は油性液に溶解、懸濁、又は乳化することによって調製された液剤あるいは凍結乾燥剤として供される。このような溶剤又は溶解液として、水性液としては注射用蒸留水、生理食塩水等が挙げられ、それに加えて浸透圧調節剤（例えば、Ｄ－グルコース、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム等）が添加される場合、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０）等が併用される場合もある。また、溶剤又は溶解液としては油性液が用いられる場合もあり、該油性液の例としてはゴマ油、大豆油等があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が併用される場合もある。このような製剤においては、適宜、緩衝剤（例えば、リン酸塩類緩衝剤、酢酸塩類緩衝剤）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸及びそれらの塩等）、着色剤（例えば、銅クロロフィル、β－カロチン、赤色２号、青色１号等）、防腐剤（例えばパラオキシ安息香酸エステル、フェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等）、増粘剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等）、安定化剤（例えば人血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール等）、矯臭剤（例えばメントール、柑橘香料等）の添加剤が用いられる場合がある。
　また別の薬の形態としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、トローチ剤等の固形剤があげられる。経口用製剤の形で投与する固形剤の場合には、添加剤として、賦形剤（例えば、結晶性セルロース、ラクトース、デンプン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）等が用いられる。また、必要に応じて、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加剤を用いることができる。更に別の形態として、粘膜適用薬もあげられ、この製剤においては粘膜への吸着性、滞留性等を付与することを主な目的として、添加剤として粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤等（例えば、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、セルロース、及びその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、又はその塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル等）が含有される場合もある。しかしながら、生体に供与される薬の形態及び溶剤や添加剤はこれらに限定されるものではなく、当業者であれば適宜選択できる。
　本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を含有する薬は、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体の他に、既存の他の薬物（活性成分）を含んでいてもよい。また、本発明のＳＰＮＳ２中和抗体を含む薬を、既存の他の薬物と組み合わせ、キットの形態としてもよい。ＳＰＮＳ２中和抗体と組み合わせる活性成分として、免疫抑制剤又はそのアナログ、抗がん剤又はそのアナログ、ＳＰＮＳ２中和抗体又はそのアナログ、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン、レボカバスチン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、スプラタスト、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、プロメタジン、アリメマジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メサラジン、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１a、フィンゴリモド塩酸塩、ナタリムマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、アプレミラストコルチコステロイド、制吐薬、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド（metroclopramide）、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ阻害薬、ＧＭ－ＣＳＦ ＤＮＡワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛薬、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成薬、抗血栓薬、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ、抗ＣＣＲ４抗体、モガムリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体、可溶性ＴＷＥＡＫ受容体断片、ＡＭＧ ７０６、ＡＭＧ ３８６、抗増殖薬、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、αｖβ３阻害薬、αｖβ５阻害薬、ｐ５３阻害薬、Ｋｉｔ受容体阻害薬、ｒｅｔ受容体阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、成長ホルモン分泌阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、腫瘍浸潤マクロファージ阻害薬、ｃ－ｆｍｓ阻害薬、抗ｃ－ｆｍｓ抗体、ＣＳＦ－１阻害薬、抗ＣＳＦ－１抗体、可溶性ｃ－ｆｍｓ断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、及びＳＮ－３８が挙げられる。配合されるＳＰＮＳ２中和抗体以外の薬物の用量としては、通常の治療に用いられる用量で行うことができるが、状況に応じて増減することも可能である。
　本発明における薬は、症状の改善を目的として、非経口的に投与することができる。非経口投与の場合には、例えば経鼻剤とすることができ、液剤、縣濁剤、固形製剤等を選択できる。また別の非経口投与の形態としては、注射剤とすることができ、注射剤としては、皮下注射剤、静脈注射剤、点滴注射剤、筋肉注射剤、脳室内注射剤又は腹腔内注射剤等を選択することができる。またその他の非経口投与に用いる製剤としては、坐剤、舌下剤、経皮剤、経鼻剤以外の経粘膜投与剤等も挙げられる。更に、ステントや血管内栓塞剤に含有もしくは塗布する態様で、血管内局所投与することもできる。
　本発明における薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間、又は該医薬組成物に含有される活性成分の種類等により異なるが、通常成人１人あたり、１回につき主剤を１ｍｇから１ｇの範囲で、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇの範囲で、１週から４週間に１回、もしくは1か月から２か月に１回投与することができる。しかし、投与量及び投与回数は種々の条件により変動するため、前記投与量及び回数よりも少ない量及び回数で充分な場合もあり、また前記の範囲を超える投与量及び投与回数が必要な場合もある。また、本発明における薬は、短い投与期間で効果を得ることが可能である。
［実施例１］遺伝子クローニング
　ヒトＳＰＮＳ２をコードする全長ｃＤＮＡは、市販のヒトｃＤＮＡ（Ｈｕｍａｎ　ＭＴＣ　Ｐａｎｅｌ　ＩＩ　Ｔａｋａｒａ　Ｂｉｏ、６３６７４３）を鋳型とし、ＫＯＤ －Ｐｌｕｓ－Ｖｅｒ.２（東洋紡ライフサイエンス、ＫＯＤ－２１１）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。
　すなわち、１μＬの市販のヒトｃＤＮＡ、１．５μＬのセンスプライマー（配列番号９）、１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号１０）、５μＬの１０×ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ -Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ　ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はＺｅｒｏ　Ｂｌｕｎｔ　ＴＯＰＯ　ＰＣＲ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｋ２８００２０）を用いてクローニングベクターｐＣＲ　Ｂｌｕｎｔ　ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。ＡＢＩ３１００　ＤＮＡシーケンサーを用い配列の確認を行った結果、ヒトＳＰＮＳ２の全長をコードするｃＤＮＡを単離した。配列番号２で表される配列はヒトＳＰＮＳ２遺伝子の塩基配列を、配列番号１で表される配列はヒトＳＰＮＳ２タンパク質のアミノ酸配列を示す。
　ヒトＳＰＮＳ２のｃＤＮＡを含むｐＣＲ　Ｂｌｕｎｔ　ＩＩ－ＴＯＰＯをＨｉｎｄＩＩＩ、ＮｏｔＩで消化した断片を、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６０１０２０)のマルチクローニングサイトＨｉｎｄＩＩＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。
　ヒトＳｐｈＫ１は、ｃＤＮＡクローンライブラリー(オープンバイシステム、ＭＨＳ１０１０－７５０７９９２）を入手し、それを鋳型に用いたＫＯＤ－Ｐｌｕｓ Ｖｅｒ.２（東洋紡ライフサイエンス、ＫＯＤ－２１１）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。
すなわち、１μＬの市販のヒトｃＤＮＡ、１．５μＬのセンスプライマー（配列番号１１）、１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号１２）、５μＬの１０×ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ-Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ　ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はZero Blunt TOPO PCR Cloning Kitを用いてクローニングベクターｐＣＲ　Ｂｌｕｎｔ　ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。ＡＢＩ３１００　ＤＮＡシーケンサーを用い配列の確認を行った結果、ヒトＳｐｈＫ１の全長をコードするｃＤＮＡを単離した。配列番号１４で表される配列はヒトＳｐｈＫ１遺伝子の塩基配列を、配列番号１３で表される配列はヒトＳｐｈＫ１タンパク質のアミノ酸配列を示す。
　ヒトＳｐｈＫ１のｃＤＮＡを含むｐＣＲ　Ｂｌｕｎｔ　ＩＩ－ＴＯＰＯをＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩで消化した断片を、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のマルチクローニングサイトＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。
　ヒトＳ１ＰＲ３は、市販のヒトｃＤＮＡ (Ｈｕｍａｎ ＭＴＣ Ｐａｎｅｌ ＩＩ　タカラバイオ、６３６７４３）を鋳型とし、ＫＯＤ－Ｐｌｕｓ　Ｖｅｒ．２（東洋紡ライフサイエンス、ＫＯＤ－２１１）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。
　すなわち、１μＬの市販のヒトｃＤＮＡ、１．５μＬのセンスプライマー（配列番号１５）、１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号１６）、５μＬの１０× ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ-Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ　ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はＺｅｒｏ　Ｂｌｕｎｔ　ＴＯＰＯ　ＰＣＲ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔを用いてクローニングベクターｐＣＲ　Ｂｌｕｎｔ　ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。ＡＢＩ３１００　ＤＮＡシーケンサーを用い配列の確認を行った結果、ヒトＳ１ＰＲ３の全長をコードするｃＤＮＡを単離した。配列番号１８で表される配列はヒトＳ１ＰＲ３遺伝子の塩基配列を、配列番号１７で表される配列はヒトＳ１ＰＲ３タンパク質のアミノ酸配列を示す。
　ヒトＳ１ＰＲ３のｃＤＮＡを含むｐＣＲ　Ｂｌｕｎｔ　ＩＩ－ＴＯＰＯをＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩで消化した断片を、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のマルチクローニングサイトＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。
　マウスＳＰＮＳ２は、遺伝子配列を人工合成した配列をｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６０１０２０)のマルチクローニングサイトＨｉｎｄＩＩＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。配列番号２０で表される配列はマウスＳＰＮＳ２遺伝子の塩基配列を、配列番号１９で表される配列はマウスＳＰＮＳ２タンパク質のアミノ酸配列を示す。
［実施例２］安定発現細胞の作製
　ヒトＳｐｈＫ１安定発現細胞はヒトＳｐｈＫ１遺伝子を組込んだｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３発現ベクターをリポフェクション法により導入し、ピューロマイシン含有選択培地で安定発現細胞株を作製した。ヒト及びマウスＳＰＮＳ２発現細胞はヒトＳｐｈＫ１安定発現Ｆｌｐ-Ｉｎ-２９３ Ｃｅｌｌ細胞（サーモフィッシャーサイエンティフィック、 Ｒ７５００７）にリポフェクション法によりヒト及びマウスのＳＰＮＳ２遺伝子を組込んだｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ発現ベクターとＦｌｐ－Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｓｅ発現ベクターである ｐＯＧ４４（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６００５２０）を導入し、ハイグロマイシン含有選択培地で安定発現細胞株を作製した。ヒトＳ１ＰＲ３安定発現細胞は、ＣＨＯ細胞にヒトＳ１ＰＲ３遺伝子を組込んだｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３発現ベクターをリポフェクション法により導入し、ピューロマイシン含有選択培地で安定発現細胞株を作製した。ここで作製した安定発現株を、Cell ELISA、S1P産生抑制評価に使用した。
［実施例３］安定発現細胞の機能確認
　一般的に生体試料中のＳ１Ｐの定量にはマススペクトル法が用いられている。ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株またはＭｏｃｋベクター（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ）、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株をポリＤリジンコート６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４１３）に２ｍＬ／ウェル（８×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェル）で播種し一晩培養した。翌日、ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株またはＭｏｃｋベクター（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ）、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清を除き、１％ ＢＳＡ含有ＤＭＥＭに培地を交換し、０．５、１、２、４、８、２４時間と継時的に２００μＬの上清を回収した。回収した上清５０μＬを１００ｎＭの内部標準（C17-S1P Avanti Polar Lipids、 860641P）を含有したメタノール１５０μＬで希釈し、ボルテックスミキサーで良く攪拌した後に、１２０００ｒｐｍで５分遠心することで除タンパクを行った。その上清を質量分析計 (島津ＬＣＭＳ－８０３０)で測定した。測定に際し、Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３８０．１５, 子イオンｍ／ｚ２６４．３０、内部標準であるＣ１７－Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３６６．２０、子イオンｍ／ｚ２５０．２５を用いた。液体クロマトグラフィーの条件には溶液Ａ（０．１％ ギ酸）、溶液Ｂ（０．１％ ギ酸ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ３:１）、ＨＰＬＣカラム（島津ＬｕｎａＣ８（２） ３．０μｍ ３０ｍｍ×４．６０ｍｍ, ００Ａ－４２４８－Ｅ０）を用いた。測定条件の詳細を示す。インジェクション量は６０μＬ、サンプルクーラー保温温度は１０℃、カラムオーブン保温温度は４０℃、流速は１ｍＬ／１ｍｉｎ、溶媒は６０％の溶液Ｂを２分５０秒流した後に、１０秒間で９８％まで溶媒Ｂの濃度を上昇させ、その後１分５０秒間９８％の溶液Ｂを流した。その後、６０％の溶液Ｂを１分１０秒流し、得られた目的ピークのエリア値をシグナルとして検出した。ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清にはＭｏｃｋベクター導入細胞と比較しＳ１Ｐが多く存在していることが確認できた（図３）。
［実施例４］Ｎ末端、Ｃ末端の局在確認
　一般的にＳＬＣトランスポーターは１２回膜貫通型タンパク質であるがＳＰＮＳ２の詳細なドメイン構造は明らかになっていない。膜貫通領域予測プログラムＴＭＨＭＭ（HTTP://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/）serverを用いた予測では、１１個の膜貫通ドメインの存在が予測された。そこで、ＳＰＮＳ２のＮ末端、Ｃ末端にＦＬＡＧ配列を付加したＳＰＮＳ２コンストラクトを作製し、Ｎ末端、Ｃ末端の局在を調べた。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴに挿入したヒトＳＰＮＳ２を鋳型に、ＰＣＲでＳＰＮＳ２のｃＤＮＡ配列のＮ末端、Ｃ末端にＦＬＡＧ配列を付加した。ＰＣＲ条件は１μＬのｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴに挿入したヒトＳＰＮＳ２、１．５μＬのＮ末端ＦＬＡＧ付加用センスプライマー（配列番号２３）、Ｎ末端ＦＬＡＧ付加用１．５μＬのアンチセンスプライマー（配列番号２４）もしくは１．５μＬのＣ末端ＦＬＡＧ付加用センスプライマー（配列番号２５）、１．５μＬのＣ末端ＦＬＡＧ付加用アンチセンスプライマー（配列番号２６）、５μＬの１０× ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ｆｏｒ ＫＯＤ-Ｐｌｕｓ、４μＬのｄＮＴＰ　ｍｉｘ（２ｍＭ）、２μＬの２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１μＬのＫＯＤ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５８℃で３０秒、６８℃で２分からなるサイクルを３０回行った。ＰＣＲ反応による増幅産物はＺｅｒｏ Ｂｌｕｎｔ ＴＯＰＯ ＰＣＲ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔを用いてクローニングベクターｐＣＲ　Ｂｌｕｎｔ ＩＩ－ＴＯＰＯに挿入した。その後制限酵素消化により、ＦＬＡＧタグ配列を付加したヒトＳＰＮＳ２ｃＤＮＡ配列を切り出し、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のマルチクローニングサイトＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩサイトに挿入した。ポリＤリジンコート２４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、354470）に０．５ｍＬ／ウェル（１×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェル）でＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種し、翌日ＦＬＡＧ配列を付加したＳＰＮＳ２遺伝子を組込んだｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３発現ベクターをリポフェクション法により導入し、一晩培養した。翌日、膜透過処理もしくは膜透過処理をしない方法で抗ＦＬＡＧ抗体（シグマアルドリッチ、Ｆ１８０４）により染色した。
膜透過処理をしない方法の詳細：培地を除きＰＢＳでウェルを洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した抗ＦＬＡＧ抗体を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１μｇ／ｍＬに希釈したＡｌｅｘａ４８８ ａｎｔｉ ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ａ－１１００１）を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、蛍光顕微鏡で観察した。
膜透過処理方法の詳細：培地を除きＰＢＳでウェルを洗浄後、４％パラフォルムアルデヒドを添加し、室温にて５分間放置した後に、４％パラフォルムアルデヒドを除き、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００を含むＰＢＳを添加し、室温にて１５分放置後、溶液を除いた。３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで室温にて３０分放置し、ＰＢＳでウェルを洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した抗ＦＬＡＧ抗体を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、３％ＢＳＡ、０．２％Ｓｅｒｕｍを含むＰＢＳで１μｇ／ｍＬに希釈したＡｌｅｘａ４８８ ａｎｔｉ ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ａ－１１００１）、２μｇ／ｍＬ Hoechst 33342 solution（同仁化学研究所、346-07951）を２００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、ＰＢＳでウェルを２回洗浄後、蛍光顕微鏡で観察した。
Ｎ末端、Ｃ末端共に膜透過処理した条件でのみＦＬＡＧのシグナルが検出され、Ｎ末端、Ｃ末端共に細胞内にある事が分かった（図４）。この結果から、ＳＰＮＳ２の膜貫通ドメインは偶数個あることが想定された。ＳＯＵＳＩ（http://harrier.nagahama-i-bio.ac.jp/sosui/）serverを用いた膜貫通領域予測から得られた予測膜貫通領域のうち、ＴＭＨＭＭで膜貫通領域と予測されなかった最もＮ末端に近い領域を１回目の膜貫通領域として加えたものを推定細胞外領域とした（図１、２）。
［実施例５］ラット抗ヒトＳＰＮＳ２抗体の作製
　ヒトＳＰＮＳ２の遺伝子配列をｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３（タカラバイオ、６３１６１９）のＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩに組み込みんだ。ヒトＳＰＮＳ２発現ベクターの大量調製には、EndoFree Plasmid Giga Kit（ＱＩＡＧＥＮ社）を用いた。
　免疫にはＳＬＣ／ｗｉｓｔｅｒラットの雌（日本エスエルシー社）を使用した。まずラット前脛骨筋に、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ３にヒトＳＰＮＳ２を組み込んだ発現ベクターを筋注した。続けて、ＥＣＭ８３０（ＢＴＸ社）を使用し、２ニードル電極を用いて、同部位にインビボエレクトロポレーションを実施した。二週間に一度、同様のインビボエレクトロポレーションを計４回繰り返した後、ヒトＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株を腹腔内に投与し、３日後ラットの脾臓を採取し、ハイブリドーマ作製に用いた。
［実施例６］ラットモノクローナル抗体産生ハイブリドーマの作製
　ラットモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（Ｎａｔｕｒｅ　２５６：４９５－４９７、１９７５）のハイブリドーマ法により作製し得る。ラットにヒトＳＰＮＳ２をＤＮＡ　ｐｌａｓｍｉｄ、及び発現細胞で免疫して、ラットから採取したリンパ球とマウスミエローマ細胞株（Ｐ３Ｕ１）を電気細胞融合法により融合させた。具体的には１．８×１０７細胞のＰ３Ｕ１と、ラットリンパ球をＥＣＦ ｂｕｆｆｅｒ（０．３Ｍマンニトール、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ/ｍＬ ＢＳＡ）７００μＬに懸濁し、細胞融合装置（ＥＣＦＧ２１, ネッパジーン)、２ｍｍ間隔電極を使用し交流電圧３０Ｖ　１０秒、直流電圧３５０Ｖ　３０μ秒×３回の電圧をかけることで融合させた。融合後の細胞はヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含有する培地を使用してハイブリドーマを選択した。ハイブリドーマの培養液を用いて、ヒトＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現Ｆｌｐ－Ｉｎ－２９３ Ｃｅｌｌ細胞を用いたＣｅｌｌ　ＥＬＩＳＡによる結合性評価を実施した。結合性が認められた１０８クローンの培養上清を用いて、Ｓ１Ｐ産生抑制能（中和活性）を評価し、中和活性を有する陽性ハイブリドーマ含有ウェルを選択した。この際、結合性のみを有する陰性クローンも1クローン取得した。陽性ウェルに含まれるハイブリドーマを限界希釈法によってシングルクローン化した。このシングルクローン化した陽性ハイブリドーマ培養液中からProtein G Sepharose 4 Fast Flow（ＧＥヘルスケア、17061801）を使用してモノクローナル抗体を精製した。精製抗体はナノドロップ（ND-1000、サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用いて、２８０ｎｍの吸光値を用いて濃度を算出した。このモノクローナル抗体を使用して、ＳＰＮＳ２結合性評価及びＳ１Ｐ産生抑制能を再評価し、１５クローンのＳＰＮＳ２中和抗体を見出した。
［実施例７］抗体アイソタイプの決定
　抗ＳＰＮＳ２抗体の抗体アイソタイプを決定するために、抗体のアイソタイプに特異的な抗体を用いて、ＥＬＩＳＡを実施した。ＰＢＳにて１μｇ／ｍＬに希釈した抗ラットＩｇＧ抗体（SouthernBiotech、３０５１－０１）を、５０μＬ／ウェルで９６ウェルプレート（Nunc、MaxiSorp）に添加し、４℃で一晩静置した。９６ウェルプレートを３％ＢＳＡ／ＰＢＳに置換したものをＥＬＩＳＡに使用した。抗ＳＰＮＳ２抗体を３％ＢＳＡ／ＰＢＳで１μｇ／ｍＬに希釈し、抗ラットＩｇＧ抗体を固定化させた９６ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。洗浄液（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）にて洗浄した後、ラットＩｇＧの各種アイソタイプに特異的に反応する抗体、抗ラットＩｇＧ１抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3061-04）、抗ラットＩｇＧ２ａ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3065-04）、抗ラットＩｇＧ２ｂ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3070-04）、抗ラットＩｇＧ２ｃ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3075-04）、抗ラットKappa抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3090-04）及び抗ラットＩｇM抗体－ＡＬＰコンジュゲート（SouthernBiotech、3090-04）を３％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０００倍希釈したものを３０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。基質（ＰＮＰＰ）を１００μＬ／ウェルで添加し、室温にて２時間反応させ、吸光度４０５－５５０ｎｍを算出した。吸光度４０５－５５０ｎｍの値を結合活性として評価した。軽鎖ラムダ鎖に関してはカッパ鎖に反応しない抗体をラムダ鎖と判断した。各抗体のアイソタイプを表１に記載する
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［実施例８］抗体の配列の決定
　抗ＳＰＮＳ２抗体産生ハイブリドーマからＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ （Ｑｉａｇｅｎ、７４１０６）を用いて製品に付属の方法に従ってＴｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ濃度を吸光度法により定量した後に、Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ １μｇからＯｍｎｉｓｃｒｉｐｔ ＲＴ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、２０５１１３）を用い、製品に付属の方法に従ってｃＤＮＡを作製した。作製したｃＤＮＡを鋳型として抗体可変領域をコードする遺伝子をTks Gflex DNA Polymerase（タカラバイオ、R060A）を用いたＰＣＲ反応により増幅した。
　すなわち、１μＬの上記で作製したｃＤＮＡ、１２．５μＬのプライマーセット (各１μＭ、表２）、２５μＬの２×Ｇｆｌｅｘ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｇ２＋, ｄＮＴＰ ｐｌｕｓ）、１μＬのTks Gflex DNA Polymeraseを含む５０μＬの反応液を、９８℃で１０秒、５５℃で１０秒、６８℃で３０秒からなるサイクルを３０回行った。
　ハイブリドーマクローンの抗体遺伝子決定に用いたプライマーセットに含まれるプライマーの配列を表２に、各ハイブリドーマクローンの抗体遺伝子決定に用いたプライマーの組み合わせは表３に示す。プライマーセットで増幅が無かった、表３に記載の一部クローンに関しては、ＳＭＡＲＴｅｒ（登録商標） ＲＡＣＥ ５’／３’Ｋｉｔ（タカラバイオ、６３４８５８）を用いて５’ＲＡＣＥ法を行った。Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ １μｇを５’－ＣＤＳ ｐｒｉｍｅｒ Ａ １μＬと混和し、ｄＨ２Ｏで１１μＬにした後に、７２℃で３分、４２℃で２分、４℃で２分保温した。その後ＲＮＡ溶液に５×Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ Ｂｕｆｆｅｒ ４μＬ、ＤＴＴ（１００ｍＭ）０．５μＬ、ｄＮＴＰ（２０ｍＭ)1μＬ、ＳＭＡＲＴｅｒ ＩＩ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ １μＬ、Ｒｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ０．５μＬ、ＳＭＡＲＴ Ｓｃｒｉｂｅ Ｒｔａｓｅ ２μＬを加えたのちに、４２℃で９０分、７０℃で１０分間保温したものを、ｄＨ２Ｏで１０倍希釈したものを鋳型としてＰＣＲに用いた。５‘ＲＡＣＥ ＰＣＲは２５μＬの２×Ｔｋｓ Ｇｆｌｅｘ Ｂｕｆｆｅｒ、１μＬのTks GflexTM DNA Polymerase、５μＬの１０×ＵＰＭ、１μＬのアンチセンスプライマー（配列番号２４７）、２．５μＬの１０倍希釈した５’ＲＡＣＥ ｃＤＮＡに水で計５０μＬに希釈し、ＰＣＲ反応条件９４℃で１０秒、５５℃で１０秒、６８℃で１分のサイクルを２５サイクル反応させ、抗体のｃＤＮＡを増幅させた。
　ＰＣＲ産物をZero Blunt TOPO PCR Cloning Kit（サーモフィッシャーサイエンティフィック、K280020）を用いて製品に添付の方法に従って、クローニングベクターへ挿入した。E. coli DH5α Competent Cells（タカラバイオ、9057）へ形質転換後、カナマイシン含有寒天培地に播種し、クローンを選択した後に、塩基配列決定用プライマー（配列番号２１）を用いて、挿入したｃＤＮＡの塩基配列を決定した。決定した各抗ＳＰＮＳ２抗体の可変領域の塩基配列およびアミノ酸配列を表４と表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［実施例９］ＳＰＮＳ２に対する結合活性（Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡ）
　ヒトＳＰＮＳ２及びマウスＳＰＮＳ２に対する抗ＳＰＮＳ２抗体の結合活性を検討するために、ＳＰＮＳ２を発現させた細胞を用いてＣｅｌｌ ＥＬＩＳＡを実施した。
　ヒト及びマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現Ｆｌｐ ｉｎ２９３細胞を1×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェルでポリＤリジンコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４６１）に添加して一晩培養後、培地を捨てた後に０．２％ＦＢＳ／３％ＢＳＡ／ＰＢＳにて抗ＳＰＮＳ２抗体溶液を２０μｇ／ｍＬに調製し、２０μＬの抗体希釈液に６０μＬの０．２％ＦＢＳ／３％ＢＳＡ／ＰＢＳを添加することにより４倍系列希釈液を７段階分調製した。抗ＳＰＮＳ２抗体の各希釈液を３０μＬ／ウェルで添加して、室温にて約１時間反応させた。抗体溶液を捨て０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ（ＰＢＳ－Ｔ）にて２回洗浄した後、１０％緩衝ホルマリン（Ｍｉｌｄｆｏｒｍ（登録商標）１０ＮＭ、Ｗａｋｏ）を用いて室温にて約１０分間固定した。ＰＢＳ－Ｔにて１回洗浄した後、０．２％ＦＢＳ／３％ＢＳＡ／ＰＢＳにて５０００倍希釈した抗ラットＩｇＧ抗体ＨＲＰコンジュゲート(SouthernBiotech、3030-05)溶液を各ウェルに３０μＬ添加して、室温にて約１時間反応させた。ＰＢＳ－Ｔにて４回洗浄した後、各ウェルに基質（ＴＭＢ; 3, 3’, 5, 5’-tetramethylbenzidin）を１００μＬ添加して反応を開始させた。約２０分後に各ウェルに１００μＬの２Ｎ硫酸を添加して４５０及び５５０ｎｍの吸光度を測定し、吸光度４５０－５５０ｎｍを算出した。各抗体の最高濃度時の吸光度に対する５０％吸光値を示す濃度の対数値、最高吸光度Ｅｍａｘとして算出した（表６）。各抗体は、ヒト及びマウスのＳＰＮＳ２に結合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
［実施例１０］抗ＳＰＮＳ２抗体の結合部位の解析（フローサイトメトリー）
　抗ＳＰＮＳ２抗体のＳＰＮＳ２に対する結合部位を同定するために、ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ配列にＦＬＡＧタグ配列（配列番号２２）を挿入した変異体に対する抗ＳＰＮＳ２抗体の結合性を測定した。
　具体的には、ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ配列にＦＬＡＧタグ配列を挿入した、以下の４つの変異体を作製した。
（変異体１）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ1配列（配列番号３）を変異させた変異体１（配列番号１６０）。
（変異体２）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ５配列（配列番号５）を変異させた変異体２（配列番号１６４）。
（変異体３）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ７配列（配列番号６）を変異させた変異体３（配列番号１６６）。
（変異体４）ヒトＳＰＮＳ２の細胞外ループ１１配列（配列番号８）を変異させた変異体４（配列番号１７０）。
　ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法により、上記４種のＳＰＮＳ２の変異体１から４の遺伝子（配列番号１６１、１６５、１６７、１７１）をそれぞれ組込んだｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、V601020)を導入した。リポフェクション後に一晩培養したＨＥＫ２９３細胞を培養皿から回収し、抗ＦＬＡＧ抗体（シグマアルドリッチ、Ｆ１８０４）及び抗ＳＰＮＳ２抗体各２０μｇ／ｍＬ含有するCell Staining Buffer（BioLegend、420201）で室温にて３０分反応させた。Cell Staining Bufferで一回洗浄した後に、抗ＦＬＡＧ抗体を抗マウスＩｇＧ－Ａｌｅｘａ６４７コンジュゲート抗体、抗ＳＰＮＳ２抗体を抗ラットＩｇＧ－ＦＩＴＣコンジュゲート抗体で検出し、フローサイトメーターＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Becton Dickinson）で測定した。各変異体に対する結合をＦＩＴＣ陽性細胞率／Ａｌｅｘａ６４７陽性細胞率で算出し、その割合が０．１未満であった場合（＋）、０．１以上０．５未満であった場合（±）、０．５以上であった場合（－）と表記し、表７に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　各抗体は主に細胞外ループ１配列と細胞外ループ５配列に結合した。ＳＰＮＳ２中和活性を持つ抗体は、主に細胞外ループ１配列と細胞外ループ５配列に結合し、中和活性の無い抗体は細胞外ループ７配列と細胞外ループ１１配列に結合したことから、ＳＰＮＳ２中和活性を得る為には細胞外ループ１配列及び細胞外ループ５配列を認識する事が重要であることが分かった。なお、ＳＰＮＳ２阻害活性が認められなかった８２－１１０９ＡはＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１０７）、ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１１９）、ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号１２８）、ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号１３９）、ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号１４８）、ＣＤＲ－Ｌ３（配列番号１５９）をＣＤＲとして保有し、細胞外ループ１配列、細胞外ループ５配列に結合しなかった。
［実施例１１］ＳＰＮＳ２中和抗体のエピトープの決定
　より詳しく結合部位を限定する為に、ＳＰＮＳ２中和抗体が結合した細胞外ループ１と細胞外ループ５、及びＦＬＡＧ配列挿入変異体で抗ＦＬＡＧ抗体の反応性が見られなかった細胞外ループ３についてアミノ酸を置換した変異体を作製した。細胞外ループ１のアラニン変異体(配列番号１の配列の１２７番目ロイシン置換体Ｌ１２７Ａ（配列番号１７２）、１２８番目アスパラギン酸置換体Ｄ１２８Ａ（配列番号１７３）、１２９番目イソロイシン置換体Ｉ１２９Ａ（配列番号１７４）、１３０番目グルタミン置換体Ｑ１３０Ａ（配列番号１７５）、１３１番目グルタミン置換体Ｑ１３１Ａ（配列番号１７６）、１３２番目ヒスチジン置換体Ｈ１３２Ａ（配列番号１７７）、１３３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１３３Ａ（配列番号１７８）、１３４番目グリシン置換体Ｇ１３４Ａ（配列番号１７９）、１３５番目バリン置換体Ｖ１３５Ａ（配列番号１８０）、１３６番目リジン置換体Ｋ１３６Ａ（配列番号１８１）、１３７番目アスパラギン酸置換体Ｄ１３７Ａ（配列番号１８２）、１３８番目アルギニン置換体Ｒ１３８Ａ（配列番号１８３）、１３９番目グリシン置換体Ｇ１３９Ａ（配列番号１８４）)、細胞外ループ３のアラニン変異体（配列番号１の配列の１８９番目プロリン置換体Ｐ１８９Ａ（配列番号１８５）、１９０番目グルタミン置換体Ｑ１９０Ａ（配列番号１８６）、１９１番目グルタミン置換体Ｑ１９１Ａ（配列番号１８７）、１９２番目チロシン置換体Ｙ１９２Ａ（配列番号１８８）、１９３番目フェニルアラニン置換体Ｆ１９３Ａ（配列番号１８９）、１９４番目トリプトファン置換体Ｗ１９４Ａ（配列番号１９０）、１９５番目ロイシン置換体Ｌ１９５Ａ（配列番号１９１）、１９６番目ロイシン置換体Ｌ１９６Ａ（配列番号１９２）、１９７番目バリン置換体Ｖ１９７Ａ（配列番号１９３）、１９８番目ロイシン置換体Ｌ１９８Ａ（配列番号１９４）、１９９番目セリン置換体Ｓ１９９Ａ（配列番号１９５）、２００番目アルギニン置換体Ｒ２００Ａ（配列番号１９６）、２０１番目グリシン置換体Ｇ２０１Ａ（配列番号１９７）、２０２番目ロイシン置換体Ｌ２０２Ａ（配列番号１９８））、細胞外ループ５のアラニンまたはフェニルアラニン変異体（配列番号１の配列の２５２番目バリン置換体Ｖ２５２Ａ（配列番号１９９）、２５３番目リジン置換体Ｋ２５３Ａ（配列番号２００）、２５４番目グルタミン置換体Ｑ２５４Ａ（配列番号２０１）、２５５番目アラニン置換体Ａ２５５Ｆ（配列番号２０６）、２５６番目アラニン置換体Ａ２５６Ｆ（配列番号２０７）、２５７番目グリシン置換体Ｇ２５７Ａ（配列番号２０２）、２５８番目アスパラギン酸置換体Ｄ２５８Ａ（配列番号２０３）、２５９番目トリプトファン置換体Ｗ２５９Ａ（配列番号２０４）、２６０番目ヒスチジン置換体Ｈ２６０Ａ（配列番号２０５））を作製した。Ｌ１２７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２０８）、Ｄ１２８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２０９）、Ｉ１２９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１０）、Ｑ１３０Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１１）、Ｑ１３１Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１２）、Ｈ１３２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１３）、Ｆ１３３Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１４）、Ｇ１３４Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１５）、Ｖ１３５Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１６）、Ｋ１３６Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１７）、Ｄ１３７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１８）、Ｒ１３８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２１９）、Ｇ１３９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２０）、Ｐ１８９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２１）、Ｑ１９０Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２２）、Ｑ１９１Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２３）、Ｙ１９２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２４）、Ｆ１９３Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２５）、Ｗ１９４Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２６）、Ｌ１９５Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２７）、Ｌ１９６Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２８）、Ｖ１９７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２２９）、Ｌ１９８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３０）、Ｓ１９９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３１）、Ｒ２００Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３２）、Ｇ２０１Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３３）、Ｌ２０２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３４）、Ｖ２５２Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３５）、Ｋ２５３Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３６）、Ｑ２５４Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３７）、Ａ２５５Ｆ変異体の遺伝子（配列番号２４２）、Ａ２５６Ｆ変異体の遺伝子（配列番号２４３）、Ｇ２５７Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３８）、Ｄ２５８Ａ変異体の遺伝子（配列番号２３９）、Ｗ２５９Ａ変異体の遺伝子（配列番号２４０）、Ｈ２６０Ａ変異体の遺伝子（配列番号２４１）を人工合成した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にリポフェクション法により、上記３６種のＳＰＮＳ２の１アミノ酸変異体の遺伝子を組込んだｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ (サーモフィッシャーサイエンティフィック、Ｖ６０１０２０）を導入した。リポフェクション後に一晩培養したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を培養皿から回収し、抗ＳＰＮＳ２抗体を２０μｇ／ｍＬ含有するCell Staining Buffer（BioLegend、420201）に懸濁し室温で３０分間反応させた。Cell Staining Bufferで一回洗浄した後に、抗ＳＰＮＳ２抗体を抗ラットＩｇＧ－ＦＩＴＣコンジュゲート抗体で検出し、フローサイトメーターＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ （Becton, Dickinson）で測定した。得られたデータは(各変異体に対する各ＳＰＮＳ２中和抗体陽性細胞率／抗ＳＰＮＳ２抗体８２－１１０９Ａ陽性細胞率)／(野生型に対する各ＳＰＮＳ２中和抗体陽性細胞率／抗ＳＰＮＳ２抗体８２－１１０９Ａ陽性細胞率)で算出し、その割合が０．８以上であった場合は結合量変化なし（＋）、０．５以上０．８未満であった場合は結合量が減少（±）、０．５未満であった場合は結合量が顕著に減少（－）と表記した（表８）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　ＳＰＮＳ２中和抗体は細胞外ループを跨ってＳＰＮＳ２との結合に重要なアミノ酸がある事が分かり、この結果からＳＰＮＳ２中和抗体はＳＰＮＳ２の立体構造を認識する抗体である事が示唆された。各ＳＰＮＳ２中和抗体に必要なアミノ酸残基を総合して考察すると、細胞外ループ１は少なくとも配列番号３のＮ末端から１番目のＬｅｕ（配列番号１の１２７番目のＬｅｕ）から１３番目のＧｌｙ（配列番号１の１３９番目のＧｌｙ）を含む配列であり、細胞外ループ３は少なくとも配列番号４のＮ末端から２番目のＧｌｎ（配列番号１の１９０番目のＧｌｎ）から１２番目のＡｒｇ（配列番号１の２００番目のＡｒｇ）を含む配列であり、細胞外ループ５は少なくとも配列番号５のＮ末端から１番のＶａｌ（配列番号１の２５２番目のＶａｌ）から９番目のＨｉｓ（配列番号１の２６０番目のＨｉｓ）を含む配列であることが示された。また、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送を阻害する抗体は細胞外ループ１、細胞外ループ３または細胞外ループ５に結合することでＳ１Ｐ輸送に必要な構造変化を阻害していると考えられた。
［実施例１２］Ｓ１Ｐ検出バイオアッセイ法を用いた抗ＳＰＮＳ２抗体によるＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能に及ぼす影響の評価
　ＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送に対する抗ＳＰＮＳ２抗体の阻害作用を検出するために、Ｓ１Ｐ受容体の下流シグナルの活性化を指標にバイオアッセイ法を構築した。
　Ｓ１Ｐを産生する細胞として、ヒトまたはマウスのＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１遺伝子二重安定発現Ｆｌｐ ｉｎ ２９３細胞を使用した。Ｓ１Ｐを検出する細胞として、ヒトＳ１ＰＲ３安定発現ＣＨＯ細胞を使用した。ＳＰＮＳ２によるＳ１Ｐ輸送能を測定するために、ＳＰＮＳ２、ＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清をＳ１ＰＲ３安定発現細胞株に添加し、その結果から生じるＳ１ＰＲ３下流シグナルであるＣａ２＋の細胞内濃度上昇を、Ｃａ２＋蛍光検出試薬（FLIPR Calcium 6 Evaluation Kit)(Molecular Devices、R8191）で検出した。
　ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株をポリＤリジンコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４６１）に１００μＬ／ウェル（５×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル)で播種し、Ｓ１ＰＲ３安定発現細胞株をポリＤリジンコート９６ウェルプレートＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６６４０）に血清２％含有、０．８％ＢＳＡ含有のＦ１２培地で１００μＬ／ウェル（２×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル)で播種し、一晩培養した。翌日、ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清を除き、１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭに２０μｇ／ｍＬの抗ＳＰＮＳ２抗体を含む溶液を用いて、１００μＬの抗体希釈液に２００μＬの１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭを添加することにより３倍系列希釈液を７段階分調製した各抗体溶液を１００μＬ／ウェルで添加し、３７℃で４時間反応させた後、上清を回収した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａ２＋蛍光検出試薬（FLIPR Calcium 6 Evaluation Kit）（Molecular Devices、R8191）の製品添付の方法に従って、１００倍希釈した培養上清を添加した際のＳ１ＰＲ３安定発現細胞株の細胞内Ｃａ２＋上昇を、リアルタイム蛍光モニタリング装置FLIPR Tetra（Molecular Devices）を用いて測定することで、上清中のＳ１Ｐ量を検出した。抗ＳＰＮＳ２抗体による阻害活性は、１％ ＢＳＡ含有ＤＭＥＭのみを処置した群の活性を１００％として算出した。ヒトＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図５、マウスＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図６に示す。また各抗体の５０％阻害活性を示す濃度の対数値（ｐＩＣ５０）を算出し、表９に示す。
　結果として、18-0211B、33-0503E、37-0511F、49-0703G、50-0704C、53-0707E、64-080
7A、65-0810G、80-1104A、83-1110B、84-1111F、89-1207D、93-1310F、94-1311E及び96-1403Fの１５クローンの抗体でＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能の阻害活性が認められた。
一方、82-1109Aでは当該阻害活性は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［実施例１３］マススペクトルによるＳ１Ｐ検出法を用いた抗ＳＰＮＳ２抗体によるＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能に及ぼす影響の評価
　一般的に生体試料中のＳ１Ｐの定量にはマススペクトル法が用いられている。
　ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株を、ポリＤリジンコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５６４６１）に１００μＬ／ウェル（５×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル）で播種し、一晩培養した。翌日、ヒトあるいはマウスＳＰＮＳ２、ヒトＳｐｈＫ１二重安定発現細胞株の培養上清を除き、１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭに２０μｇ／ｍＬの抗ＳＰＮＳ２抗体を含む溶液を用いて、１００μＬの抗体希釈液に２００μＬの１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭを添加することにより３倍系列希釈液を７段階分調製した各抗体溶液を１００μＬ／ウェルで添加し、３７℃で４時間反応させた後、上清を回収した。回収した上清５０μＬを１００ｎＭの内部標準（C17-S1P Avanti Polar Lipids、 860641P）を含有したメタノール１５０μＬで希釈し、ボルテックスミキサーで良く攪拌した後に、１２０００ｒｐｍで５分遠心することで除タンパクを行った。その上清を質量分析計 (島津ＬＣＭＳ－８０３０)で測定した。測定に際し、Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３８０．１５、子イオンｍ／ｚ２６４．３０、内部標準であるＣ１７－Ｓ１Ｐの検出には親イオンｍ／ｚ３６６．２０、子イオンｍ／ｚ２５０．２５を用いた。液体クロマトグラフィーの条件には溶液Ａ（０．１％ギ酸）、溶液Ｂ（０．１％ギ酸ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ３:１）、ＨＰＬＣカラム（島津ＬｕｎａＣ８（２） ３．０μｍ ３０ｍｍ×４．６０ｍｍ, ００Ａ－４２４８－Ｅ０）を用いた。測定条件の詳細を示す。インジェクション量は６０μＬ、サンプルクーラー保温温度は１０℃、カラムオーブン保温温度は４０℃、流速は１ｍＬ／１ｍｉｎ、溶媒は６０％の溶液Ｂを２分５０秒流した後に、１０秒間で９８％まで溶媒Ｂの濃度を上昇させ、その後、１分５０秒間９８％の溶液Ｂを流した。その後、６０％の溶液Ｂを１分１０秒流し、得られた目的ピークのエリア値をシグナルとして検出した。抗ＳＰＮＳ２抗体による阻害活性は、１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭのみを処置した群の活性を１００％として算出した。
　ヒトＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図７、マウスＳＰＮＳ２に対する阻害結果を図８に示す。また各抗体の５０％阻害活性を示す濃度の対数値（ｐＩＣ５０）を算出し、表１０に示す。結果として、18-0211B、33-0503E、37-0511F、49-0703G、50-0704C、53-0707E、64-0807A、65-0810G、80-1104A、83-1110B、84-1111F、89-1207D、93-1310F、94-1311E及び96-1403Fの１５クローンの抗体でＳＰＮＳ２を介したＳ１Ｐ輸送能の阻害活性が認められた。一方、82-1109Aでは当該阻害活性は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［実施例１４］ＳＰＮＳ２中和抗体クローン間の相同性解析
　実施例１２及び１３において、18-0211B、33-0503E、37-0511F、49-0703G、50-0704C、53-0707E、64-0807A、65-0810G、80-1104A、83-1110B、84-1111F、89-1207D、93-1310F、94-1311E及び96-1403Fの１５クローンの抗体は、ＳＰＮＳ２のＳ１Ｐ輸送能の阻害活性（中和活性）を有することから、ＳＰＮＳ２中和抗体であることが示された。そのため、この１５クローンの重鎖（Ｈ鎖）可変領域及び軽鎖（Ｌ鎖）可変領域について、クローン間の相同性の解析を行った。相同性解析は、各クローンの重鎖（Ｈ鎖）可変領域及び軽鎖（Ｌ鎖）可変領域のアミノ酸配列（配列番号との対応は表５を参照）に対して、Needleman-Wunsch algorithm（Journal of Molecular Biology, 1970 Vol.48 pp443-453）の方法で、Matrix:EBLOSUM62、Gap open：100、Gap extend：0.5、End Gap Penalty：false、End Gap Open Penalty：100及びEnd Gap Extension Penalty：0.5の条件で行った。また、Phylogenetic Tree解析はPRRN法（http://www.genome.jp/tools-bin/prrn）を用いて行った。各クローンの重鎖（Ｈ鎖）可変領域及び軽鎖（Ｌ鎖）可変領域のアミノ酸の相同性解析結果を図９－１（重鎖可変領域）及び図９－２（軽鎖可変領域）に示す。図の中で、右上の半分の部分において％で表している値は、対応するアミノ酸配列間における、上から同一性（Identity：完全に一致するアミノ酸残基の割合）、相同性（Similarity：一致又は類似するアミノ酸残基の割合）、ギャップ（Gap：対応する位置でのアミノ酸残基が無い）を表している。また、図中の左下の半分の部分において分数で表しているのは、対応するアミノ酸を並べた（アライメントした）場合の全体の長さ（分母）に対して、上からそれぞれ、同一性、相同性及びギャップでの計算でカウントしたアミノ酸残基数（分子）を表している。
　得られたホモロジー解析結果から、重鎖可変領域のアミノ酸配列については、18-0211B、33-0503E、49-0703G、50-0704C、64-0807A、65-0810G、84-1111F及び89-1207Dの８クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、83-1110B及び94-1311Eの４クローンの抗体間では８０％以上の相同性を示し、さらに、18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、64-0807Aと84-1111Fの２クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンの間の抗体では９０％以上の相同性かつ８７％以上の同一性を示していることが分かった。軽鎖可変領域のアミノ酸配列については、18-0211B、33-0503E、49-0703G、50-0704C、64-0807A、65-0810G、84-1111F及び89-1207Dの８クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、83-1110B及び94-1311Eの４クローンの抗体間では８０％以上の相同性を示し、さらに、18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、64-0807Aと84-1111Fの２クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンの間の抗体では９５％以上の相同性かつ９０％以上の同一性を示していることが分かった。
　この重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列の類似性の結果は、図１０－１（重鎖可変領域）及び図１０－２（軽鎖可変領域）に示したPhylogenetic Tree解析の結果においても同様に、18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、64-0807Aと84-1111Fの2クローン、80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンの間の抗体はアミノ酸配列が近いことを表している。この結果から、得られた１５クローンの抗体を、グループ１：18-0211B、49-0703G、50-0704C及び89-1207Dの４クローン、グループ２：64-0807Aと84-1111Fの２クローン、グループ３：80-1104A、93-1310F及び96-1403Fの３クローン、グループ４：37-0511F、53-0707E、及び94-1311Eの３クローンに分類した。なお、33-0503E、65-0810G及び83-1110Bはグループ１から４に属さない抗体として分類した。図１１－１から図１１－５に、それぞれ分類したグループ間の抗体における重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列（一文字記号）を並べて比較するとともに、Ｋａｂａｔ番号（Kabat No.）との対比を示した。各クローンの対応の重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のアミノ酸配列を縦方向に示し、グループ内での他のクローンと異なるアミノ酸残基の部分を網掛けで示した。
［実施例１５］ＳＰＮＳ２中和抗体による血中リンパ球の減少作用の評価
　ＳＰＮＳ２欠損マウスは、野生型マウスと比較して、血中リンパ球が減少することが知られている。94-1311EのマウスＩｇＧ１キメラ抗体を調製し、マウスにＳＰＮＳ２中和抗体を投与することによりインビボにおける中和抗体の薬効を確認した。
　94-1311EのマウスＩｇＧ１キメラ抗体（重鎖：配列番号３４５および軽鎖：配列番号３４６）は、ExpiCHO細胞を用いた一過性発現系により調製した。94-1311Eの重鎖および軽鎖の可変領域をマウスＩｇＧ１の重鎖定常領域およびマウス軽鎖κ鎖の定常領域にそれぞれ組込んだ発現ベクター（pcDNA 3.4 TOPO（登録商標） vector）（A14697, Thermo Fisher）を作成した（重鎖：配列番号３４７および軽鎖：配列番号３４８）。ExpiCHO細胞に添付のマニュアルのMax titer protocolに従って、各発現ベクターをExpiCHO細胞に導入して約2週間培養した。培養上清中の抗体はAb-Capcher ExTra（登録商標）（P-003, ProteNova）を用いて添付のプロトコールに従って精製した。
　８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄性）に94-1311EのマウスＩｇＧ１キメラ抗体を３日に１回の頻度で２８日間皮下投与した。投与２８日後に採血を実施し、血中リンパ球数をフローサイトメーター（BD LSRFortessa, Becton Dickinson）で測定した。
　ヘパリン処理された２５μＬの血液に１０μＬの蛍光標識抗体を添加し、室温にて１５分間反応させた。蛍光標識抗体は、Alexa Fluor（登録商標） 488 anti-mouse CD45 Antibody（103122、BioLegend）、Brilliant Violet 421（登録商標） anti-mouse IgD Antibody（405725、BioLegend）、Brilliant Violet 605（登録商標） anti-mouse CD19 Antibody（115540、BioLegend）、PE anti-mouse CD8a Antibody（100708、BioLegend）、PE/Cy7 anti-mouse CD23 Antibody（101614、BioLegend）、Alexa Fluor（登録商標） 700 anti-mouse CD4 Antibody（100430、BioLegend）及びBrilliant Violet 785（登録商標） anti-mouse CD3 Antibody（100232、BioLegend）をCell Staining Buffer（420201、BioLegend）を用いて調製した。反応液に２００μＬのFACS Lysing Solution（349202、Becton Dickinson）を添加し、遮光して室温にて２０分間撹拌した。反応液をマルチスクリーン－メッシュプレート４０μｍ（MANMN4010、Merck）でろ過した。そのろ液をフローサイトメーター（BD LSRFortessa、Becton Dickinson）で測定した。フローサイトメーターによる測定は機器に添付のマニュアルに従って実施した。フローサイトメーターによる測定結果は解析ソフトウェアのFlowJo （Becton Dickinson）を用いて解析した。ＦＳＣとＳＳＣによるゲートを作成し、細胞画分とした。細胞画分をAlexa Fluor（登録商標） 488によりゲートを作成し、ＣＤ４５陽性細胞とした。ＣＤ４５陽性細胞をBrilliant Violet 605（登録商標）およびBrilliant Violet 785（登録商標）によりそれぞれゲートを作成し、ＣＤ１９陽性細胞およびＣＤ３陽性細胞とした。ＣＤ１９陽性細胞をBrilliant Violet 421（登録商標）およびPE/Cy7によりゲートを作成し、ＩｇＤ陽性及びＣＤ２３陽性細胞（Ｂ細胞という）とした。ＣＤ３陽性細胞をAlexa Fluor（登録商標） 700およびPE によりゲートをそれぞれ作成し、ＣＤ４陽性細胞（ＣＤ４＋ Ｔ細胞という）およびＣＤ８陽性細胞（ＣＤ８＋ Ｔ細胞という）とした。各種リンパ球数のＣＤ４５陽性細胞数に対する割合を各種リンパ球数として解析した（表１１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　ＳＰＮＳ２中和抗体は血中のＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞を溶媒投与群と比較して有意に低下させた。このことからＳＰＮＳ２中和抗体はインビボにおいて血中リンパ球の減少作用を有することが分かった。

Claims (51)

  1. 　脊椎動物のＳＰＮＳ２に特異的に結合し、スフィンゴシン-１-リン酸（Ｓ１Ｐ）のトランスポートを阻害する活性を有する、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  2. 　ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたCell-based ELISAにおいて１×１０－７Ｍ以下のＥＣ５０値を有することを特徴とする、請求項１に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  3. 　ＳＰＮＳ２発現細胞を用いたＳ１Ｐのトランスポートを１×１０－７Ｍ以下のＩＣ５０値で阻害することを特徴とする、請求項１又は２に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  4. 　ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）、細胞外ループ３（配列番号４）又は細胞外ループ５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害する、請求項１から３のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  5. 　ＳＰＮＳ２の細胞外ループ1（配列番号３）又は５（配列番号５）に結合し、Ｓ１Ｐのトランスポートを阻害する、請求項４に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  6. 　ＳＰＮＳ２の細胞外ループ１（配列番号３）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、請求項４又は５に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  7. 　ＳＰＮＳ２の細胞外ループ３（配列番号４）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、請求項４又は５に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  8. 　ＳＰＮＳ２の細胞外ループ５（配列番号５）の少なくとも部分配列を含む、エピトープ又はその近傍に結合することを特徴とする、請求項４又は５に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  9. 　前記ＳＰＮＳ２がヒトＳＰＮＳ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  10. 　脊椎動物に投与されることによって、当該脊椎動物の血中リンパ球の減少を誘導する活性を有する、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  11. 　脊椎動物へ１週間に１回以下の頻度で投与する、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  12. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  13. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１２のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  14. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の1番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の９番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の1番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０９のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１３のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  15. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み；
    （８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列を含み；
    （９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含み；
    （１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；
    （１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列を含み；
    （１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列を含み；又は、
    （１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１８のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２７のアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１４のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  16. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  17. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１又は１６のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  18. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏに置換／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒに置換／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか一または二以上の置換を含むアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１、１６又は１７のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  19. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５２のアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
    （７）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；
    （８）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；
    （９）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；
    （１０）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；
    （１１）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；
    （１２）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
    （１３）ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４７のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１、１６から１８のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  20. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列又は配列番号９８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列又は配列番号１０８もしくは配列番号１１１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列又は配列番号１２０もしくは配列番号１２３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列又は配列番号１２９もしくは配列番号１３２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列又は配列番号１０１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列又は配列番号１１３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列又は配列番号１２４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列又は配列番号１３４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列又は配列番号１４２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列又は配列番号１５３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列又は配列番号１０３もしくは配列番号１０５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列又は配列番号１１５もしくは配列番号１１８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列又は配列番号１２６もしくは配列番号１２７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列又は配列番号１３６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列又は配列番号１５５もしくは配列番号１５８のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列又は配列番号１００もしくは配列番号１０６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列又は配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかのアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列又は配列番号１４１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列又は配列番号１５１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列又は配列番号９９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列又は配列番号１０９のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列又は配列番号１２１のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列又は配列番号１３０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列又は配列番号１４０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列又は配列番号１５０のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列又は配列番号１０２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列又は配列番号１１４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列又は配列番号１２５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列又は配列番号１３５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列又は配列番号１４３のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列又は配列番号１５４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列又は配列番号１０４のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列又は配列番号１１６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列又は配列番号１２２のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列又は配列番号１３７のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列又は配列番号１４５のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列又は配列番号１５６のアミノ酸配列において１又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１９のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  21. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８もしくは配列番号１１１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０もしくは配列番号１２３と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９もしくは配列番号１３２と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９、配列番号１５２もしくは配列番号１５７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３もしくは配列番号１０５と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５もしくは配列番号１１８と８９％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６もしくは配列番号１２７と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４、配列番号１４６もしくは配列番号１４７のいずれかと８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５もしくは配列番号１５８と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００もしくは配列番号１０６と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０、配列番号１１２もしくは配列番号１１７のいずれかと８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１、配列番号１３３もしくは配列番号１３８のいずれかと８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５と８４％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み；又は、
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２と８３％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７と８１％以上の相同性を有するアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５と８５％以上の相同性を有するアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６と８８％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
    請求項１から２０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  22. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列もしくは配列番号１０８の1番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列もしくは配列番号１２３の４番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列もしくは配列番号１２９の１番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓに置換及び／又は４番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列もしくは配列番号１４９の５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換されたアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列もしくは配列番号１０５の１番目のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列もしくは配列番号１１５の９番目のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列もしくは配列番号１２６の９番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４６のアミノ酸配列もしくは配列番号１４６の６番目のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔに置換及び／又は７番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５８のアミノ酸配列もしくは配列番号１５８の３番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は５番目のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎに置換された配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列もしくは配列番号１００の1番目のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａに置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列もしくは配列番号１１０の８番目のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒに置換及び／又は１７番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＬｙｓに置換されているアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列もしくは配列番号１３３の２番目のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏ／５番目のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒ／８番目のアミノ酸がＳｅｒからＡｓｎから選択されるいずれか１か所又は２か所以上でアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；又は
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含む、
    請求項１から２１のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  23. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５０のアミノ酸配列を含み；
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１０のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５２のアミノ酸配列を含み；
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４０のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１４９のアミノ酸配列を含み；
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１００のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０１のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２４のアミノ酸配列含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４２のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５３のアミノ酸配列を含み；
    （８）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４３のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５４のアミノ酸配列を含み；
    （９）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４４のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５５のアミノ酸配列を含み；
    （１０）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０４のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として、配列番号１１６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として、配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として、配列番号１４５のアミノ酸配列、及びＣＤＲ－Ｌ３配列として、配列番号１５６のアミノ酸配列を含み；
    （１１）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号９８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１０８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２３のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１２９のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４０のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５７のアミノ酸配列を含み；
    （１２）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４６のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含み；
    （１３）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２２のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４１のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５１のアミノ酸配列を含み；又は、
    （１４）ＣＤＲ－Ｈ１配列として、配列番号１０５のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列として配列番号１１８のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列として配列番号１２７のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列として、配列番号１３６のアミノ酸配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列として配列番号１４７のアミノ酸配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列として配列番号１５８のアミノ酸配列を含む、
    請求項１から２２のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  24. 　免疫グロブリンのフレームワーク配列をさらに含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  25. 　免疫グロブリンのフレームワーク配列が、ヒト、又はサル、マウスもしくはラットを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列である、請求項２４に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  26. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１５、２０から２５のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  27. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１５、２０から２６のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  28. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域として、
    （１）配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
    （２）配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み；
    （３）配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕ、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
    （４）配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み； 又は、
    （５）配列番号３６、配列番号４８、又は配列番号５２から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１５、２０から２７のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  29. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１５、２０から２８のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  30. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１、１６から２５のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  31. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１、１６から２５、又は３０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  32. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、軽鎖可変領域として、
    （１）配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
    （２）配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
    （３）配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
    （４）配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含み、又は、
    （５）配列番号６８、配列番号８０、又は配列番号８４から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１、１６から２５、３０及び３１のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  33. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１から１１、１６から２５、３０から３２のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  34. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択される配列と９０％以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む、
    請求項１から３３のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  35. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列、又は配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるいずれかのアミノ酸配列において１又は数か所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１から３４のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  36. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列又は配列番号４２の１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａへの置換、４３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、５０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７４）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒへの置換、７６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７５）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、７８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｙｒへの置換、９７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９３）のアミノ酸残基がＡｌａからＴｈｒ、及び１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９８）のアミノ酸残基がＳｅｒからＴｈｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列又は配列番号８８の２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２４）のアミノ酸残基がＴｈｒからＬｙｓへの置換、２６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２７）のアミノ酸残基がＩｌｅからＴｈｒに置換、３８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３７）のアミノ酸残基がＬｙｓからＧｌｎに置換、４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＭｅｔからＬｅｕへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７７）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８３）のアミノ酸残基がＧｌｕからＧｌｙへの置換、９６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、９８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９５）のアミノ酸残基がＭｅｔからＩｌｅへの置換、１０２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９９）のアミノ酸残基がＧｌｙからＡｌａへの置換、および１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒもしくはＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
    （２）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６の８２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８１）のアミノ酸残基がＧｌｎからＬｙｓに置換されたアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列又は配列番号７８の４８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４７）のアミノ酸残基がＬｅｕからＭｅｔへの置換及び／又は１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＬｙｓからＴｈｒに置換されたアミノ酸配列を含み；
    （３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列又は配列番号５８の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、２３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２３）のアミノ酸残基がＡｌａからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｓｐからＧｌｕへの置換、４９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ４９）のアミノ酸残基がＡｌａからＧｌｙへの置換、５８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５５）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６３）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌeへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、８６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ａ）のアミノ酸残基がＰｈｅからＴｙｒもしくはＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ９４）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｒｇへの置換、１０９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１００Ｃ）のアミノ酸残基がＳｅｒからＧｌｙへの置換、及び１１７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０５）のアミノ酸残基がＨｉｓからＧｌｎへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列又は配列番号９０の９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、３９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、４２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ４２）のアミノ酸残基がＧｌｙからＧｌｕへの置換、５５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５５）のアミノ酸残基がＩｌｅからＭｅｔへの置換、５６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ５６）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｌａへの置換、７２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７２）のアミノ酸残基がＴｈｒからＩｌｅへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７４）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９１）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、９３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ９３）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、１００番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１００）のアミノ酸残基がＳｅｒからＰｒｏへの置換、１０３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０３）のアミノ酸残基がＡｒｇからＬｙｓへの置換、及び１０６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１０６）のアミノ酸残基がＩｌｅからＶａｌへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み；
    （４）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４の３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３）のアミノ酸残基がＧｌｎからＨｉｓへの置換、１０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１０）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｌａもしくはＧｌｙへの置換、１６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、１９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ１９）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、２４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ２４）のアミノ酸残基がＶａｌからＩｌｅへの置換、３０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３０）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ３１）のアミノ酸残基がＡｒｇからＡｌａへの置換、５７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ５６）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、６６番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６５）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｓｎへの置換、６７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ６６）のアミノ酸残基がＬｙｓからＡｒｇへの置換、７４番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７３）のアミノ酸残基がＡｌａからＶａｌへの置換、７７番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７６）のアミノ酸残基がＡｓｎからＡｓｐもしくはＳｅｒへの置換、８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ７９）のアミノ酸残基がＴｙｒからＳｅｒへの置換、８３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２）のアミノ酸残基がＰｈｅからＬｅｕへの置換、８５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８２Ｂ）のアミノ酸残基がＧｌｙからＳｅｒへの置換、８９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８５）のアミノ酸残基がＧｌｕからＡｓｐへの置換、及び９１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｈ８７）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換を含むアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列又は配列番号７６の１３番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ１３）のアミノ酸残基がＴｈｒからＡｌａへの置換、２２番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２２）のアミノ酸残基がＡｒｇからＳｅｒへの置換、２５番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２５）のアミノ酸残基がＡｌａからＰｒｏへの置換、２８番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ２８）のアミノ酸残基がＡｓｎからＳｅｒへの置換、３１番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ３１）のアミノ酸残基がＳｅｒからＡｓｎへの置換、６９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ６９）のアミノ酸残基がＴｈｒからＳｅｒへの置換、７９番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ７９）のアミノ酸残基がＧｌｎからＡｒｇへの置換、及び８０番目（Ｋａｂａｔ番号：Ｌ８０）のアミノ酸残基がＰｒｏからＡｌａへの置換からなる群から選ばれる、一又は二以上の置換又は欠損を含むアミノ酸配列を含み；又は、
    （５）重鎖可変領域として、配列番号３６、配列番号４８、又は配列番号５２から選択されるアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号６８、配列番号８０、及び配列番号８４から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１から３５のいずれか１項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  37. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    重鎖可変領域として、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０及び配列番号６２から選択されるアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域として、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、及び配列番号９４から選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項１から３６のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  38. 　前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、またはそれらの誘導体が、
    （１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、
    配列番号６６のアミノ酸配列を含み；
    （２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
    （３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；
    （４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含み；
    （５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含み；
    （６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含み；
    （７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含み；
    （８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含み；
    （９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
    （１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含み；
    （１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含み；
    （１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含み；
    （１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含み；
    （１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；又は、
    （１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、
    ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、またはそれらの誘導体のいずれかと、ＳＰＮＳ２との結合において競合結合する、
    請求項１から３７のいずれか一項に記載の、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  39. 　 前記ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、
    （１）重鎖可変領域として、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６６のアミノ酸配列を含み；
    （２）重鎖可変領域として、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
    （３）重鎖可変領域として、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７０のアミノ酸配列を含み；
    （４）重鎖可変領域として、配列番号４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７２のアミノ酸配列を含み；
    （５）重鎖可変領域として、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７４のアミノ酸配列を含み；
    （６）重鎖可変領域として、配列番号４４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７６のアミノ酸配列を含み；
    （７）重鎖可変領域として、配列番号４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号７８のアミノ酸配列を含み；
    （８）重鎖可変領域として、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８０のアミノ酸配列を含み；
    （９）重鎖可変領域として、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
    （１０）重鎖可変領域として、配列番号５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８４のアミノ酸配列を含み；
    （１１）重鎖可変領域として、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８６のアミノ酸配列を含み；
    （１２）重鎖可変領域として、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号８８のアミノ酸配列を含み；
    （１３）重鎖可変領域として、配列番号５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９０のアミノ酸配列を含み；
    （１４）重鎖可変領域として、配列番号６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９２のアミノ酸配列を含み；又は、
    （１５）重鎖可変領域として、配列番号６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域として、配列番号９４のアミノ酸配列を含む、
    請求項１から３８のいずれか一項に記載の、ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  40. 　定常領域として、ヒト、又はマウス、ラット、もしくはサルを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおける定常領域をさらに含む、請求項１から３９のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
  41. 　請求項１から４０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。
  42. 　請求項４１に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクター又は発現ベクター。
  43. 　宿主細胞に請求項４２に記載のベクターが導入された組換え体細胞。
  44. 　請求項４３に記載の組換え体細胞を培養し、当該ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体を精製する工程を含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体の製造方法。
  45. 　請求項１から４０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、請求項４１に記載の核酸分子、請求項４２に記載のベクター、あるいは請求項４３に記載の組換え体細胞を含む医薬組成物。
  46. 　前記医薬組成物が、脊椎動物のガン又は自己免疫疾患の治療、抑制または予防に用いられる、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 　薬学的に許容される希釈剤及び／又は担体及び／又はその他の添加剤をさらに含む、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
  48. 　請求項１から４０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体、請求項４１に記載の核酸分子、請求項４２に記載のベクター、あるいは請求項４３に記載の組換え体細胞以外の活性成分をさらに含む、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. 　活性成分がアゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、レボセチリジン、ベポタスチン、エメダスチン、オロパタジン、ロラタジン、レボカバスチン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、スプラタスト、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、プロメタジン、アリメマジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メサラジン、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１a、フィンゴリモド塩酸塩、ナタリムマブ、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、及びアプレミラストからなる群より１つ以上選択される成分を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 　活性成分がコルチコステロイド、制吐薬、オンダンセトロン塩酸、グラニセトロン塩酸、メトロクロプラミド（metroclopramide）、ドンペリドン、ハロペリドール、シクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、レボメプロマジン、トロピセトロン、癌ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ阻害薬、ＧＭ－ＣＳＦ　ＤＮＡワクチン、細胞に基づくワクチン、樹状細胞ワクチン、組換えウイルスワクチン、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチン、同種腫瘍ワクチン、自己腫瘍ワクチン、鎮痛薬、イブプロフェン、ナプロキセン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、オキシコドン塩酸、抗血管形成薬、抗血栓薬、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アテゾリズマブ、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ、抗ＣＣＲ４抗体、モガムリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体、可溶性ＴＷＥＡＫ受容体断片、ＡＭＧ ７０６、ＡＭＧ ３８６、抗増殖薬、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、αｖβ３阻害薬、αｖβ５阻害薬、ｐ５３阻害薬、Ｋｉｔ受容体阻害薬、ｒｅｔ受容体阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、成長ホルモン分泌阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、腫瘍浸潤マクロファージ阻害薬、ｃ－ｆｍｓ阻害薬、抗ｃ－ｆｍｓ抗体、ＣＳＦ－１阻害薬、抗ＣＳＦ－１抗体、可溶性ｃ－ｆｍｓ断片、ペグビソマント、ゲムシタビン、パニツムマブ、イリノテカン、及びＳＮ－３８からなる群より１つ以上選択される成分を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
  51. 　ＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体が、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ（Ｄｉａｂｏｄｙ）もしくは二重特異性抗体、又はそれらの誘導体である、請求項１から４０のいずれか一項に記載のＳＰＮＳ２中和抗体もしくはその断片、又はそれらの誘導体。
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