WO2019189721A1 - Aqueous liquid formulation - Google Patents
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Abstract
The purpose of the present invention is to provide an aqueous liquid formulation that contains brimonidine and/or a salt thereof and that has excellent preservation efficacy despite containing substantially no preservatives. An aqueous liquid formulation containing brimonidine and/or a salt thereof, edetic acid and/or a salt thereof, and boric acid and/or a salt thereof makes it possible to obtain excellent preservation efficacy despite said aqueous liquid formulation containing substantially no preservatives.
Description
本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩を含み、優れた保存効力を備えた水性液剤に関する。
The present invention relates to an aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof and having excellent storage efficacy.
点眼液や洗眼液等の水性液剤には、微生物の繁殖を防止するために、通常、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン等の保存剤が配合されている。しかしながら、保存剤は、細菌の繁殖を防止できる一方、刺激性や細胞毒性を示すことがあることが知られている（非特許文献１参照）。
In aqueous solutions such as eye drops and eye wash solutions, preservatives such as benzalkonium chloride and methylparaben are usually blended in order to prevent the growth of microorganisms. However, it is known that preservatives can prevent bacterial growth while exhibiting irritation and cytotoxicity (see Non-Patent Document 1).
従来、保存剤を含まない水性液剤において保存時の細菌の繁殖を防止するために、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、及び／又は異物（微生物等）の容器内への侵入を防止する機構を有するマルチドーズ型容器（以下、「マルチドーズ型保存剤フリー容器」と表記することがある）に収容して使用されている（例えば、特許文献１～４等参照）。
Conventionally, in order to prevent bacterial growth during storage in an aqueous solution containing no preservative, a mechanism for preventing the backflow of the aqueous solution once leached to the outside into the container and / or a container for foreign matters (microorganisms, etc.) Used in a multi-dose type container (hereinafter sometimes referred to as “multi-dose type preservative-free container”) having a mechanism for preventing intrusion (for example, Patent Documents 1 to 4) reference).
一方、ブリモニジン及びその塩は、アドレナリンα２受容体作動薬として知られており、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。
Brimonidine and its salts, known as adrenergic α2 receptor agonists, reduce intraocular pressure by promoting aqueous humor outflow through the uveal sclera outflow tract along with suppression of aqueous humor production. It has been used to treat glaucoma and ocular hypertension.
本発明の目的は、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に関する製剤技術を提供することである。
An object of the present invention is to provide a preparation technique relating to an aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof.
本発明者は、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含む水性液剤が、保存剤を実質的に含まなくても、優れた保存効力を具備することを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
The inventor of the present invention provides excellent preservation even when an aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof substantially does not contain a preservative. It was found to have efficacy. The present invention has been completed by further studies based on this finding.
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤。
項２． ホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％である、項１に記載の水性液剤。
項３． エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％である、項１又は２に記載の水性液剤。
項４． ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％である、項１～３のいずれかに記載の水性液剤。
項５． ｐＨが６～８である、項１～４のいずれかに記載の水性液剤。
項６． 点眼液である、項１～５のいずれかに記載の水性液剤。
項７． 一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、項１～６のいずれかに記載の水性液剤。
項８． ホウ酸及び／又はその塩がホウ酸及び／又はホウ砂であり、
ホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％であり、
エデト酸及び／又はその塩がエデト酸ナトリウム二水和物であり、
エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％であり、
ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％であり、
ｐＨが６～８であり、且つ
一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、項１～７のいずれかに記載の水性液剤。
項９． ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、
保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含む、
保存効力の付与方法。
項１０． ホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％である、項９に記載の付与方法。
項１１． 水性液剤におけるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％である、項９又は１０に記載の付与方法。
項１２． 水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％である、項９～１１のいずれかに記載の付与方法。
項１３． 水性液剤のｐＨが６～８である、項９～１２のいずれかに記載の付与方法。
項１４． 水性液剤が点眼液である、項９～１３のいずれかに記載の付与方法。
項１５． 更に、調製した水性液剤を、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容する工程を含む、項９～１４のいずれかに記載の付与方法。
項１６． ホウ酸及び／又はその塩がホウ酸及び／又はホウ砂であり、
水性液剤におけるホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％であり、
エデト酸及び／又はその塩がエデト酸ナトリウム二水和物であり、
水性液剤におけるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％であり、
ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％であり、
水性液剤におけるｐＨが６～８であり、且つ
更に、調製した水性液剤を、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容する工程を含む、項９～１５のいずれかに記載の付与方法。
項１７． ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤が、
一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、
ことを特徴とする、医薬製品。 That is, this invention provides the invention of the aspect hung up below.
Item 1. An aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and substantially free of a preservative.
Item 2. Item 4. The aqueous liquid preparation according to Item 1, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 0.5 to 1.5 w / v%.
Item 3. Item 3. The aqueous liquid according to Item 1 or 2, wherein the concentration of edetic acid and / or a salt thereof is 0.001 to 0.5 w / v%.
Item 4. Item 4. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 3, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.2 w / v%.
Item 5. Item 5. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 4, wherein the pH is 6 to 8.
Item 6. Item 6. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 5, which is an ophthalmic solution.
Item 7. Items 1 to 6 are accommodated in a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. The aqueous liquid preparation in any one.
Item 8. Boric acid and / or salt thereof is boric acid and / or borax,
The concentration of boric acid and / or its salt is 0.5-1.5 w / v%,
Edetic acid and / or its salt is sodium edetate dihydrate,
The concentration of edetic acid and / or its salt is 0.001 to 0.5 w / v%,
Brimonidine and / or its salt is brimonidine tartrate;
The concentration of brimonidine and / or its salt is 0.05 to 0.2 w / v%,
Housed in a multi-dose type container that has a pH of 6-8 and does not have a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. Item 8. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 7.
Item 9. A method for imparting storage efficacy to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof,
Preparing an aqueous solution substantially free of preservatives and containing brimonidine and / or salt thereof, edetic acid and / or salt thereof, and boric acid and / or salt thereof,
How to give preservation efficacy.
Item 10. Item 10. The application method according to Item 9, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 0.5 to 1.5 w / v%.
Item 11. Item 11. The applying method according to Item 9 or 10, wherein the concentration of edetic acid and / or a salt thereof in the aqueous liquid is 0.001 to 0.5 w / v%.
Item 12. Item 12. The application method according to any one of Items 9 to 11, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof in the aqueous liquid is 0.05 to 0.2 w / v%.
Item 13. Item 13. The applying method according to any one of Items 9 to 12, wherein the pH of the aqueous liquid preparation is 6 to 8.
Item 14. Item 14. The application method according to any one of Items 9 to 13, wherein the aqueous liquid preparation is an ophthalmic solution.
Item 15. Furthermore, the prepared aqueous liquid agent is accommodated in a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid agent once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. Item 15. The applying method according to any one of Items 9 to 14, comprising a step.
Item 16. Boric acid and / or salt thereof is boric acid and / or borax,
The concentration of boric acid and / or salt thereof in the aqueous liquid is 0.5 to 1.5 w / v%,
Edetic acid and / or its salt is sodium edetate dihydrate,
The concentration of edetic acid and / or salt thereof in the aqueous liquid is 0.001 to 0.5 w / v%,
Brimonidine and / or its salt is brimonidine tartrate;
The concentration of brimonidine and / or its salt in the aqueous liquid is 0.05 to 0.2 w / v%,
A mechanism for preventing the back flow of the prepared aqueous liquid into the container once it has been leached to the outside, or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. Item 16. The application method according to any one of Items 9 to 15, further comprising the step of housing in a multi-dose container that does not include
Item 17. An aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and substantially free of a preservative,
It is accommodated in a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing the back flow of the aqueous liquid agent that has been leached to the outside into the container, or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container,
A pharmaceutical product characterized by that.
項１． ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤。
項２． ホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％である、項１に記載の水性液剤。
項３． エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％である、項１又は２に記載の水性液剤。
項４． ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％である、項１～３のいずれかに記載の水性液剤。
項５． ｐＨが６～８である、項１～４のいずれかに記載の水性液剤。
項６． 点眼液である、項１～５のいずれかに記載の水性液剤。
項７． 一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、項１～６のいずれかに記載の水性液剤。
項８． ホウ酸及び／又はその塩がホウ酸及び／又はホウ砂であり、
ホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％であり、
エデト酸及び／又はその塩がエデト酸ナトリウム二水和物であり、
エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％であり、
ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％であり、
ｐＨが６～８であり、且つ
一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、項１～７のいずれかに記載の水性液剤。
項９． ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、
保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含む、
保存効力の付与方法。
項１０． ホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％である、項９に記載の付与方法。
項１１． 水性液剤におけるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％である、項９又は１０に記載の付与方法。
項１２． 水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％である、項９～１１のいずれかに記載の付与方法。
項１３． 水性液剤のｐＨが６～８である、項９～１２のいずれかに記載の付与方法。
項１４． 水性液剤が点眼液である、項９～１３のいずれかに記載の付与方法。
項１５． 更に、調製した水性液剤を、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容する工程を含む、項９～１４のいずれかに記載の付与方法。
項１６． ホウ酸及び／又はその塩がホウ酸及び／又はホウ砂であり、
水性液剤におけるホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％であり、
エデト酸及び／又はその塩がエデト酸ナトリウム二水和物であり、
水性液剤におけるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％であり、
ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％であり、
水性液剤におけるｐＨが６～８であり、且つ
更に、調製した水性液剤を、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容する工程を含む、項９～１５のいずれかに記載の付与方法。
項１７． ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤が、
一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、
ことを特徴とする、医薬製品。 That is, this invention provides the invention of the aspect hung up below.
Item 1. An aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and substantially free of a preservative.
Item 2. Item 4. The aqueous liquid preparation according to Item 1, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 0.5 to 1.5 w / v%.
Item 3. Item 3. The aqueous liquid according to Item 1 or 2, wherein the concentration of edetic acid and / or a salt thereof is 0.001 to 0.5 w / v%.
Item 4. Item 4. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 3, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.2 w / v%.
Item 5. Item 5. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 4, wherein the pH is 6 to 8.
Item 6. Item 6. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 5, which is an ophthalmic solution.
Item 7. Items 1 to 6 are accommodated in a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. The aqueous liquid preparation in any one.
Item 8. Boric acid and / or salt thereof is boric acid and / or borax,
The concentration of boric acid and / or its salt is 0.5-1.5 w / v%,
Edetic acid and / or its salt is sodium edetate dihydrate,
The concentration of edetic acid and / or its salt is 0.001 to 0.5 w / v%,
Brimonidine and / or its salt is brimonidine tartrate;
The concentration of brimonidine and / or its salt is 0.05 to 0.2 w / v%,
Housed in a multi-dose type container that has a pH of 6-8 and does not have a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. Item 8. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 7.
Item 9. A method for imparting storage efficacy to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof,
Preparing an aqueous solution substantially free of preservatives and containing brimonidine and / or salt thereof, edetic acid and / or salt thereof, and boric acid and / or salt thereof,
How to give preservation efficacy.
Item 10. Item 10. The application method according to Item 9, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 0.5 to 1.5 w / v%.
Item 11. Item 11. The applying method according to Item 9 or 10, wherein the concentration of edetic acid and / or a salt thereof in the aqueous liquid is 0.001 to 0.5 w / v%.
Item 12. Item 12. The application method according to any one of Items 9 to 11, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof in the aqueous liquid is 0.05 to 0.2 w / v%.
Item 13. Item 13. The applying method according to any one of Items 9 to 12, wherein the pH of the aqueous liquid preparation is 6 to 8.
Item 14. Item 14. The application method according to any one of Items 9 to 13, wherein the aqueous liquid preparation is an ophthalmic solution.
Item 15. Furthermore, the prepared aqueous liquid agent is accommodated in a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid agent once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. Item 15. The applying method according to any one of Items 9 to 14, comprising a step.
Item 16. Boric acid and / or salt thereof is boric acid and / or borax,
The concentration of boric acid and / or salt thereof in the aqueous liquid is 0.5 to 1.5 w / v%,
Edetic acid and / or its salt is sodium edetate dihydrate,
The concentration of edetic acid and / or salt thereof in the aqueous liquid is 0.001 to 0.5 w / v%,
Brimonidine and / or its salt is brimonidine tartrate;
The concentration of brimonidine and / or its salt in the aqueous liquid is 0.05 to 0.2 w / v%,
A mechanism for preventing the back flow of the prepared aqueous liquid into the container once it has been leached to the outside, or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. Item 16. The application method according to any one of Items 9 to 15, further comprising the step of housing in a multi-dose container that does not include
Item 17. An aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and substantially free of a preservative,
It is accommodated in a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing the back flow of the aqueous liquid agent that has been leached to the outside into the container, or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container,
A pharmaceutical product characterized by that.
本発明の水性液剤によれば、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はホウ酸塩との相乗作用によって、保存剤を実質的に配合せずに、優れた保存効力を備えることができる。そのため、本発明の水性液剤は、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構又は異物の容器内への混入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器（即ち、マルチドーズ型保存剤フリー容器には該当しないマルチドーズ型容器）を使用して提供することができる。
According to the aqueous liquid preparation of the present invention, the brimonidine and / or salt thereof, edetic acid and / or salt thereof, and boric acid and / or borate can be used without synthesizing a preservative. , Can have excellent storage efficacy. Therefore, the aqueous liquid preparation of the present invention is a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid agent once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container (that is, The multi-dose type preservative-free container can be provided using a multi-dose type container that does not correspond to the multi-dose type preservative-free container.
１．定義
本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。 1. Definitions In the present specification, an “aqueous liquid agent” is a preparation that contains water as a base and exhibits a liquid state.
本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。 1. Definitions In the present specification, an “aqueous liquid agent” is a preparation that contains water as a base and exhibits a liquid state.
本明細書において、「ブリモニジン」とは、アドレナリンα２受容体作動薬として公知の化合物であり、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミンを指す。
In the present specification, “brimonidine” is a compound known as an adrenergic α2 receptor agonist, and is 5-bromo-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) quinoxaline-6-amine. Point to.
本明細書において、「エデト酸」とは、別名エチレンジアミン四酢酸とも称される公知の化合物である。
In this specification, “edetic acid” is a known compound that is also called ethylenediaminetetraacetic acid.
本明細書において、「保存剤」とは、保存効力を有する成分であって、点眼剤で許容される濃度で該当の成分のみを含む水溶液にした場合、当該水溶液が第十七改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた判定基準に基づいて「適合」と判断されるものを指す。但し、本発明において、保存剤には、ホウ酸及びその塩は包含されない。
In this specification, “preservative” is a component having a preservative effect, and when the aqueous solution containing only the relevant component at a concentration allowed by eye drops, the aqueous solution is the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Refers to information judged to be “conforming” based on the criteria defined in the category “IA” in the reference information “Preservation Efficacy Test”. However, in the present invention, the preservative does not include boric acid and salts thereof.
本明細書において、「保存剤を実質的に含まない」とは、保存剤の濃度が、保存剤のみでは保存効力を発揮し得ない濃度であることを指し、具体的には、保存剤のみを含む水溶液にした場合、当該水溶液が第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」となる保存剤の最小濃度よりも少ないことを指す。
In the present specification, “substantially free of preservative” means that the concentration of the preservative is a concentration that cannot exert the preservative effect only by the preservative, specifically, only the preservative. If the aqueous solution contains a preservative that is “conforming” based on the criteria set forth in the category “IA” in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Law” Point to less.
本明細書において、「マルチドーズ型容器」とは、複数回分の使用量の水性液剤が充填され、繰返し使用される容器を指す。マルチドーズ型容器には、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構及び／又は異物の容器内への混入を防止する機構を有するマルチドーズ型容器（即ち、マルチドーズ型保存剤フリー容器）と、当該機構を有していないマルチドーズ型容器がある。マルチドーズ型保存剤フリー容器は、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構又は異物の容器内への混入を防止する機構として、通常、逆流防止弁、マイクロフィルター、特殊な二重構造ボトル等の構造を有している（例えば、特許文献１～４）。
In this specification, the “multi-dose type container” refers to a container that is filled with a plurality of usage amounts of an aqueous liquid and is used repeatedly. The multi-dose type container includes a multi-dose type container (that is, a multi-dose type container having a mechanism for preventing the backflow of the aqueous liquid once leached to the outside into the container and / or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container. Preservative-free containers) and multi-dose containers that do not have the mechanism. Multi-dose type preservative-free containers are usually used as a mechanism to prevent the backflow of aqueous liquids that have been leached to the outside into the container or to prevent foreign substances from entering the container. Such as a double-structured bottle (for example, Patent Documents 1 to 4).
本明細書において、「ユニットドーズ型容器」とは、単回分の使用量の水性液剤が充填され、１回の点眼で使い終わる容器を指す。
In this specification, the “unit dose container” refers to a container that is filled with a single use amount of an aqueous liquid agent and is used up after a single instillation.
本明細書において、「医薬製品」とは、水性液剤が任意の容器に収容されている状態にある製品を指す。
In this specification, “pharmaceutical product” refers to a product in which an aqueous liquid is contained in an arbitrary container.
本明細書において、「保存効力を付与する方法」とは、第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」とならない水性液剤を、同試験においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」となる水性液剤にする方法を意味する。また、本明細書において、「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」と判断されることを「日局ＩＡ適合保存効力」と表記することがある。
In this specification, the “method for imparting preservative effect” means an aqueous solution that does not become “conforming” based on the criteria defined in the category “IA” in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Law”. It means a method in which a liquid is made an aqueous liquid that is “conforming” based on the criteria defined in category “IA” in the same test. Further, in this specification, “conformity” determined based on the criteria defined in “IA” may be referred to as “JPA IA conformity preservation effect”.
２．水性液剤
マルチドーズ型容器に収容する点眼液については、日本では、第十七改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」と判断される保存効力を有していることが必要とされているため、通常、保存剤が配合されている。しかしながら、保存剤は、細菌の繁殖を防止できる一方、刺激性や細胞毒性を示すことがある。 2. Regarding ophthalmic solutions contained in aqueous liquid multi-dose containers, in Japan, it is judged as “conforming” based on the criteria set forth in category “IA” in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Law” Usually, a preservative is blended because it is required to have a preservative effect. However, while preservatives can prevent bacterial growth, they may exhibit irritation and cytotoxicity.
マルチドーズ型容器に収容する点眼液については、日本では、第十七改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」と判断される保存効力を有していることが必要とされているため、通常、保存剤が配合されている。しかしながら、保存剤は、細菌の繁殖を防止できる一方、刺激性や細胞毒性を示すことがある。 2. Regarding ophthalmic solutions contained in aqueous liquid multi-dose containers, in Japan, it is judged as “conforming” based on the criteria set forth in category “IA” in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Law” Usually, a preservative is blended because it is required to have a preservative effect. However, while preservatives can prevent bacterial growth, they may exhibit irritation and cytotoxicity.
その一方で、マルチドーズ型保存剤フリー容器は、逆流防止弁、マイクロフィルター、特殊な二重構造ボトル等の複雑な構造が必要とされ、製造コストの増大を招く等の問題点がある。そのため、保存剤を配合していない水性液剤において、マルチドーズ型保存剤フリー容器を使用せずとも、優れた防腐効力を備えさせる製剤化技術の開発が切望されている。また、従来、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤において、処方の観点から、保存剤を配合することなく、優れた防腐効力を備えさせる技術については、十分な検討がなされているとは言えないのが現状である。
On the other hand, the multi-dose type preservative-free container requires a complicated structure such as a backflow prevention valve, a microfilter, and a special double structure bottle, and has a problem of increasing the manufacturing cost. For this reason, there is a strong demand for the development of a formulation technique that provides an excellent antiseptic effect in an aqueous liquid preparation containing no preservative, without using a multi-dose type preservative-free container. Further, conventionally, in an aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof, it can be said that sufficient studies have been made on a technique for providing an excellent antiseptic effect without blending a preservative from the viewpoint of formulation. There is no current situation.
本発明者は、ホウ酸及び／又はその塩を含む水性液剤は、その濃度に応じて保存効力を備えることができるが、ホウ酸及び／又はその塩とブリモニジン及び／又はその塩との併用、並びにホウ酸及び／又はその塩とエデト酸及び／又はその塩との併用では、ホウ酸及び／又はその塩が本来的に有している保存効力を低下させるという問題を発見した。これに対して、本発明者は、水性液剤にブリモニジン及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩との３成分を配合することによって、これらの成分の相乗作用により保存効力が向上し、第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」と判断される保存効力を有し得ることを見出した。
The present inventor believes that an aqueous liquid preparation containing boric acid and / or a salt thereof can have a preservative effect depending on its concentration, but boric acid and / or a salt thereof and brimonidine and / or a salt thereof in combination, In addition, it has been found that the combined use of boric acid and / or a salt thereof and edetic acid and / or a salt thereof reduces the inherent storage efficacy of boric acid and / or a salt thereof. On the other hand, the present inventor blended three components of brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and edetic acid and / or a salt thereof into an aqueous solution. Preservation efficacy is improved due to the synergistic action of the drug, and it has preservation efficacy judged as “Compliant” based on the criteria defined in category “IA” in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Law” Found to get.
一つの態様において、本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はホウ酸塩とを含み、保存剤を実質的に含まない水性液剤を提供する。
In one aspect, the present invention provides an aqueous solution comprising brimonidine and / or salt thereof, edetic acid and / or salt thereof, boric acid and / or borate, and substantially free of preservatives. To do.
本発明で使用されるブリモニジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、酒石酸塩、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。また、ブリモニジン又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。ブリモニジン又はその塩の中でも、好ましくはブリモニジン酒石酸塩が挙げられる。
The salt of brimonidine used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specifically, an organic acid salt such as tartrate or acetate; an inorganic acid salt such as hydrochloride Etc. Brimonidine or a salt thereof may be in the form of a solvate such as a hydrate. Among brimonidine or its salt, brimonidine tartrate is preferable.
本発明の水性液剤において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, either brimonidine or a salt thereof may be used alone or in combination.
本発明の水性液剤において、ブリモニジン又はその塩の濃度については、特に制限されず、水性液剤の用途、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０５～０．２ｗ/ｖ％、好ましくは０．１～０．２ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．１ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン又はその塩の濃度は、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, the concentration of brimonidine or a salt thereof is not particularly limited, and may be appropriately set depending on the use of the aqueous liquid preparation, the degree of symptoms of the patient to be applied, the amount applied per time, and the like. For example, 0.05 to 0.2 w / v%, preferably 0.1 to 0.2 w / v%, particularly preferably 0.1 w / v% can be mentioned. In this specification, the concentration of brimonidine or a salt thereof is a concentration converted to brimonidine tartrate.
本発明で使用されるエデト酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、エデト酸四ナトリウム等のエデト酸ナトリウム塩が挙げられる。また、エデト酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。エデト酸又はその塩の中でも、より一層優れた保存効力を備えさせるという観点から、好ましくはエデト酸二ナトリウム二水和物が挙げられる。
The salt of edetic acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, edetic acid such as monosodium edetate, disodium edetate (EDTA), tetrasodium edetate, etc. An acid sodium salt is mentioned. The salt of edetic acid may be in the form of a solvate such as a hydrate. Among the edetic acids or salts thereof, edetic acid disodium dihydrate is preferably used from the viewpoint of providing more excellent storage efficacy.
本発明の水性液剤において、エデト酸又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, either edetic acid or a salt thereof may be used alone or in combination.
本発明の水性液剤において、エデト酸又はその塩の濃度としては、例えば０．００１～０．５ｗ/ｖ％、好ましくは０．００１～０．３ｗ/ｖ％ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．００５～０．２ｗ/ｖ％ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０１～０．１ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、エデト酸又はその塩の濃度は、エデト酸二ナトリウム二水和物に換算された濃度である。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, the concentration of edetic acid or a salt thereof is, for example, 0.001 to 0.5 w / v%, preferably 0.001 to 0.3 w / v% w / v%, more preferably 0. 0.005 to 0.2 w / v% w / v%, particularly preferably 0.01 to 0.1 w / v%. In the present specification, the concentration of edetic acid or a salt thereof is a concentration converted to disodium edetate dihydrate.
従来、ホウ酸及び／又はその塩は、緩衝剤として使用されている成分であるが、本発明の水性液剤において、ホウ酸及び／又はその塩は、緩衝作用を付与するだけでなく、優れた保存効力を具備させる一要素にもなっている。
Conventionally, boric acid and / or a salt thereof is a component that is used as a buffering agent. However, in the aqueous liquid preparation of the present invention, boric acid and / or a salt thereof not only provides a buffering action but also has an excellent effect. It is also an element that provides preservation efficacy.
本発明で使用されるホウ酸としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。これらのホウ酸の中でも、好ましくはオルトホウ酸及びテトラホウ酸が挙げられる。これらのホウ酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The boric acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include orthoboric acid, metaboric acid, and tetraboric acid. Among these boric acids, orthoboric acid and tetraboric acid are preferable. These boric acids may be used alone or in combination of two or more.
本発明で使用されるホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。これらのホウ酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The boric acid salt used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth salts such as calcium salts and magnesium salts Metal salts; Aluminum salts; Organic amine salts such as triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, and pyrrolidine. These boric acid salts may be used alone or in combination of two or more.
また、本発明で使用されるホウ酸及び／又はその塩は、ホウ砂等のように、水和物の形態であってもよい。
The boric acid and / or salt thereof used in the present invention may be in the form of a hydrate such as borax.
本発明の水性液剤において、ホウ酸又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, either one of boric acid or a salt thereof may be used alone, or a combination thereof may be used.
ホウ酸及びその塩の中でも、より一層優れた保存効力を付与するという観点から、好ましくはホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種、更に好ましくはオルトホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種が挙げられる。
Among the boric acid and its salts, at least one of boric acid and borax is preferable, and at least one of orthoboric acid and borax is preferable, from the viewpoint of imparting further excellent preservation effect.
また、本発明で使用されるホウ酸及び／又はその塩の好適な一態様として、ホウ酸とホウ砂との組み合わせが挙げられる。このようにホウ酸とホウ砂を組み合わせて使用することによって、より一層優れた防腐効力を備えさせつつ、適度な緩衝作用を具備させることが可能になる。ホウ酸とホウ砂を組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、ホウ酸１００質量部当たり、ホウ砂が０～１００質量部、好ましく２０～８０質量部、更に好ましくは４０～６０質量部が挙げられる。
In addition, a preferred embodiment of boric acid and / or a salt thereof used in the present invention is a combination of boric acid and borax. Thus, by using a combination of boric acid and borax, it is possible to provide an appropriate buffer action while providing a further excellent antiseptic effect. When boric acid and borax are used in combination, the ratio thereof is not particularly limited. For example, 0-100 parts by mass of borax, preferably 20-80 parts by mass, more preferably 100 parts by mass of boric acid. 40 to 60 parts by mass.
本発明の水性液剤において、ホウ酸又はその塩の濃度は、特に制限されないが、例えば、０．１～２ｗ/ｖ％が挙げられる。より一層優れた保存効力を備えさせるという観点から、ホウ酸又はその塩の濃度は、好ましくは０．５～１．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．７～１．０ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、ホウ酸又はその塩の濃度は、ホウ酸に換算された濃度である。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, the concentration of boric acid or a salt thereof is not particularly limited, and examples thereof include 0.1 to 2 w / v%. From the viewpoint of providing even better storage efficacy, the concentration of boric acid or a salt thereof is preferably 0.5 to 1.5 w / v%, more preferably 0.7 to 1.0 w / v%. It is done. In this specification, the concentration of boric acid or a salt thereof is a concentration converted to boric acid.
本発明の水性液剤では、保存剤を実質的に含まないが、保存剤のみを含む水溶液にした場合に、当該水溶液が第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」となる保存剤の最小濃度よりも少ない程度の量の保存剤を含んでいてもよい。
The aqueous liquid preparation of the present invention does not substantially contain a preservative, but when the aqueous solution contains only the preservative, the aqueous solution is classified in category “IA” in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Method”. An amount of preservative may be included that is less than the minimum concentration of preservative that is “fit” based on the criteria defined in
保存剤としては、具体的には、亜塩素酸ナトリウム等の亜塩素酸塩；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム等のソルビン酸及びその塩；メチルパラベン、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル；安息香酸及びその塩；クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ポリヘキサニド等が該当する。
Specific examples of preservatives include chlorite such as sodium chlorite; quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride; sorbic acid such as sorbic acid and potassium sorbate and salts thereof; Paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraoxybenzoate; benzoic acid and its salts; chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal, chlorobutanol, chlorhexidine, polyhexanide and the like.
本発明の水性液剤において許容される保存剤の濃度については、保存の種類等に応じて異なるが、具体的には、０．００１ｗ/ｖ％未満、好ましくは０．０００５ｗ/ｖ％以下、更に好ましくは０．０００１ｗ/ｖ％以下、特に好ましくは０ｗ/ｖ％が挙げられる。
The concentration of the preservative allowed in the aqueous liquid preparation of the present invention varies depending on the type of storage, etc., but specifically, less than 0.001 w / v%, preferably 0.0005 w / v% or less, Preferably it is 0.0001 w / v% or less, Most preferably, it is 0 w / v%.
本発明の水性液剤では、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含むことによって、優れた保存効力を備えることが可能になっている。そのため、本発明の水性液剤では、前記成分以外に、ブリモニジン及び／又はその塩との共存下で保存効力を向上させる成分については、実質的に含んでなくてもよい。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, it is possible to provide excellent preservation efficacy by containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof. . Therefore, in the aqueous liquid preparation of the present invention, in addition to the above-described components, components that improve the storage efficacy in the presence of brimonidine and / or a salt thereof may not be substantially contained.
例えば、ドルゾラミド及び／又はその塩は、ｐＨが６．０以上の水性液剤においてブリモニジン及び／又はその塩と共存すると、保存効力を向上させ得ることが知られているので、本発明の水性液剤の一態様として、ドルゾラミド及び／又はその塩を実質的に含まないことが挙げられる。ドルゾラミドの塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸との塩；アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、有機アミンとの塩、ハロゲン化物等が該当する。また、「ドルゾラミド及び／又はその塩を実質的に含まない」とは、具体的には、ドルゾラミド及び／又はその塩の濃度が、０．１ｗ/ｖ％未満、好ましくは０．０５ｗ/ｖ％以下、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％以下、特に好ましくは０ｗ/ｖ％が挙げられる。
For example, it is known that dorzolamide and / or a salt thereof can improve storage efficacy when coexisting with brimonidine and / or a salt thereof in an aqueous solution having a pH of 6.0 or more. As one aspect, dorzolamide and / or a salt thereof is substantially free. Specific examples of the salt of dorzolamide include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid And salts with organic acids such as malic acid, citric acid and tartaric acid; salts with alkali metals, salts with alkaline earth metals, salts with organic amines, halides and the like. Further, “substantially free of dorzolamide and / or a salt thereof” specifically means that the concentration of dorzolamide and / or a salt thereof is less than 0.1 w / v%, preferably 0.05 w / v%. Hereinafter, it is more preferably 0.01 w / v% or less, particularly preferably 0 w / v%.
本発明の水性液剤には、前記成分の他に、必要に応じて、等張化剤、多価アルコール、界面活性剤、粘稠剤、キレート剤（エデト酸及びその塩以外）、緩衝剤（ホウ酸及びその塩以外）、清涼化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等の添加剤を含有してもよい。
In the aqueous liquid preparation of the present invention, in addition to the above components, an isotonic agent, a polyhydric alcohol, a surfactant, a thickener, a chelating agent (other than edetic acid and its salts), a buffering agent (if necessary) You may contain additives, such as a boric acid and its salt), a refreshing agent, a stabilizer, a pH adjuster.
等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The isotonic agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol; sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, chloride Examples thereof include metal salts such as magnesium, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen sulfite, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate. These isotonic agents may be used alone or in combination of two or more.
多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, and glycerin. These polyhydric alcohols may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The surfactant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, octoxy Nonionic surfactants such as diols; amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and lauryldimethylaminoacetic acid betaine; alkyl sulfates, N-acyl taurates, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, polyoxyethylene alkyls Anionic surfactants such as ether sulfates; and cationic surfactants such as alkylpyridinium salts and alkylamine salts. These surfactants may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
粘稠剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The thickening agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, it has a high water solubility such as carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, etc. Molecule: Celluloses such as hydroxyethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like. These thickeners may be used alone or in combination of two or more.
キレート剤（エデト酸及びその塩以外）としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１－ヒドロキシエタン－１，１－ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、これら塩等が挙げられる。塩の形態としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The chelating agent (other than edetic acid and its salt) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, citric acid, succinic acid, ascorbic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1- Examples include hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, polyphosphoric acid, metaphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, and salts thereof. The form of the salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt. These chelating agents may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
緩衝剤（ホウ酸及びその塩以外）としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The buffer (other than boric acid and its salts) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, phosphate buffer, Tris buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer Agents, amino acid buffers and the like. These buffering agents may be used alone or in combination of two or more.
清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、l－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The refreshing agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include l-menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil. These refreshing agents may be used alone or in combination of two or more.
安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The stabilizer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include polyvinylpyrrolidone, sulfite, monoethanolamine, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, taurine, tocopherol, dibutylhydroxytoluene and the like. Can be mentioned. These stabilizers may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
ｐＨ調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The pH adjuster is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid; sodium hydroxide, potassium hydroxide , Alkali such as borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。
The concentration of these additives may be set as appropriate according to the type of additive to be used and the characteristics to be imparted to the aqueous liquid.
更に、本発明の水性液剤には、ブリモニジン及び／又はその塩以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、緑内障や高眼圧症に対して治療効果を示す薬理成分が含まれていてもよい。
Furthermore, the aqueous liquid preparation of the present invention contains, in addition to brimonidine and / or a salt thereof, a pharmacological component exhibiting a therapeutic effect on glaucoma or ocular hypertension as necessary, as long as the effects of the present invention are not hindered. It may be.
このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬；ベタキソロール塩酸塩等のβ1遮断薬；チモロールマレイン酸塩等のβ遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα1・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩等のα1遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
Examples of such pharmacological components include prostaglandins such as tafluprost, latanoprost, and isopropyl unoprostone; parasympathomimetic drugs such as pilocarpine hydrochloride; anticholinesterase drugs such as distigmine bromide; and sympathetic nerves such as dipivefrin hydrochloride. Stimulants; β 1 blockers such as betaxolol hydrochloride; β blockers such as timolol maleate; α 1 / β blockers such as nipradilol and levobanolol hydrochloride; α 1 blockers such as bunazosin hydrochloride . These pharmacological components may be used alone or in combination of two or more.
これらの薬理成分の濃度は、使用する薬理成分の種類や付与すべき薬効等に応じて適宜設定すればよい。
The concentration of these pharmacological components may be appropriately set according to the type of pharmacological component to be used and the medicinal effect to be imparted.
本発明の水性液剤のｐＨについては、特に制限されないが、例えば、ｐＨ６～８が挙げられる。本発明の水性液剤のｐＨとして、より一層優れた保存効力を備えさせるという観点から、好ましくは７～８、更に好ましくはｐＨ７が挙げられる。
The pH of the aqueous liquid preparation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include pH 6 to 8. The pH of the aqueous liquid preparation of the present invention is preferably 7 to 8 and more preferably pH 7 from the viewpoint of providing further excellent storage efficacy.
本発明の水性液剤の浸透圧比については、特に制限されないが、例えば、０．５～４、好ましくは０．７～１．３、更に好ましくは０．９～１．１が挙げられる。当該浸透圧比は、０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する比率であり、浸透圧は第十七改正日本薬局方に規定されている「浸透圧法（オスモル濃度測定法）」に準じて測定される。
The osmotic pressure ratio of the aqueous liquid preparation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 0.5 to 4, preferably 0.7 to 1.3, and more preferably 0.9 to 1.1. The osmotic pressure ratio is a ratio to the osmotic pressure of a 0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution, and the osmotic pressure is in accordance with the “osmotic pressure method (osmolarity measurement method)” defined in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia. Measured.
本発明の水性液剤は、前述する成分を含むことにより優れた保存効力を有することが可能になっている。本発明の水性製剤が有する保存効力として、具体的には、第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」と判断されるものである。日局ＩＡ適合保存効力は、第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」に準拠した試験方法で判定でき、具体的な試験方法は後述する試験例の欄に示す通りである。
The aqueous liquid preparation of the present invention can have excellent storage efficacy by including the above-described components. Specifically, the preservative efficacy of the aqueous preparation of the present invention is determined to be “conforming” based on the criteria defined in the category “IA” in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Law”. Is. The JP IA conforming storage efficacy can be determined by a test method based on the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information “Preservation Efficacy Test Method”, and the specific test method is as shown in the column of Test Examples described later.
本発明の水性液剤の製剤形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状が挙げられる。
The preparation form of the aqueous liquid preparation of the present invention is not particularly limited and may be any of aqueous solution, suspension, emulsion, etc., preferably an aqueous solution.
本発明の水性液剤は、点眼液、洗眼液等の眼科用製剤等として使用することができる。特に、本発明の水性液剤は、ブリモニジン及び／又はその塩の作用によって、眼房水の産生を抑制して、眼圧を低下させることができるので、点眼液として提供され、緑内障又は高眼圧症の治療用途に好適に使用できる。
The aqueous liquid preparation of the present invention can be used as ophthalmic preparations such as eye drops and eyewashes. In particular, the aqueous liquid preparation of the present invention is provided as an ophthalmic solution because it can suppress the production of aqueous humor and reduce intraocular pressure by the action of brimonidine and / or a salt thereof. It can be suitably used for the therapeutic use.
本発明の水性液剤は、その用途に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
The aqueous liquid preparation of the present invention may be produced according to a known preparation method according to its use, for example, using the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
本発明の水性液剤を収容する容器については、当該水性製剤の用途に応じて、点眼容器、洗眼容器等を使用すればよい。
For the container for storing the aqueous liquid preparation of the present invention, an eye drop container, an eye wash container, or the like may be used depending on the use of the aqueous preparation.
本発明の水性液剤は、マルチドーズ型容器であってもよく、１回の点眼で使い終わるユニットドーズ型容器であってもよい。特に、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構又は異物の容器内への混入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器は、収容する水性液剤自体に優れた保存効力を有していることが要求されるため、本発明の水性液剤を収容する容器として好適である。
The aqueous liquid preparation of the present invention may be a multi-dose type container or a unit dose type container that can be used after one eye drop. In particular, a multi-dose type container that does not have a mechanism for preventing backflow of an aqueous liquid agent that has been leached to the outside into the container or a mechanism for preventing foreign substances from entering the container is excellent in the aqueous liquid agent itself to be contained. Since it is required to have a preservative effect, it is suitable as a container for containing the aqueous liquid preparation of the present invention.
３．保存効力の付与方法
本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含むことを特徴とする、保存効力の付与方法を提供する。 3. The present invention relates to a method for imparting preservation efficacy to an aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof, which is substantially free of preservatives, brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and There is provided a method for imparting preservative efficacy, comprising the step of preparing an aqueous liquid preparation comprising / or a salt thereof and boric acid and / or a salt thereof.
本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含むことを特徴とする、保存効力の付与方法を提供する。 3. The present invention relates to a method for imparting preservation efficacy to an aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof, which is substantially free of preservatives, brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and There is provided a method for imparting preservative efficacy, comprising the step of preparing an aqueous liquid preparation comprising / or a salt thereof and boric acid and / or a salt thereof.
本発明の保存効力の付与方法によれば、ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に日局ＩＡ適合保存効力を付与することが可能になる。
According to the method for imparting storage efficacy of the present invention, it is possible to impart JP-IA compatible storage efficacy to an aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof.
本発明の保存効力の付与方法において、使用するブリモニジン及び／又はその塩の種類や濃度、エデト酸及び／又はその塩の種類や濃度、ホウ酸及び／又はその塩の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤のｐＨ、製剤形態、用途等については、前記「２．水性液剤」の欄に記載の通りである。
In the method for imparting preservation efficacy of the present invention, the type and concentration of brimonidine and / or its salt used, the type and concentration of edetic acid and / or its salt, the type and concentration of boric acid and / or its salt, and an aqueous solution The types of other additives and pharmacological components to be blended, the pH of the aqueous liquid, the preparation form, the use, and the like are as described in the column “2.
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の試験例において、ホウ酸は、全てオルトホウ酸を使用した。
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In the following test examples, all boric acid was orthoboric acid.
試験例１：保存効力の評価
第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」に準拠して、表１に示す組成の点眼液の保存効力の評価を行った。具体的な試験方法等は以下に示す通りである。 Test Example 1: Evaluation of Preservative Efficacy According to the 17th revision Japanese Pharmacopoeia Reference Information "Preservation Efficacy Test Method", the preservative efficacy of eye drops having the composition shown in Table 1 was evaluated. Specific test methods and the like are as shown below.
第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」に準拠して、表１に示す組成の点眼液の保存効力の評価を行った。具体的な試験方法等は以下に示す通りである。 Test Example 1: Evaluation of Preservative Efficacy According to the 17th revision Japanese Pharmacopoeia Reference Information "Preservation Efficacy Test Method", the preservative efficacy of eye drops having the composition shown in Table 1 was evaluated. Specific test methods and the like are as shown below.
１．試験材料及び試験方法
１－１．検体の調製
表１及び２に示す組成の水性液剤（点眼液）を調製し、０．２２μｍフィルターでろ過したものを検体とした。なお、実施例１の水性液剤において、ホウ酸及びホウ砂の総量は、ホウ酸に換算した量として０．９５ｇ（濃度として０．９５ｗ／ｖ％）であり、実施例２のホウ酸及びホウ砂の総量は、ホウ酸に換算した量として０．７２ｇ（濃度として０．７２ｗ／ｖ％）である。 1. Test material and test method
1-1. Preparation of specimen An aqueous solution (ophthalmic solution) having the composition shown in Tables 1 and 2 was prepared and filtered through a 0.22 µm filter. In the aqueous liquid preparation of Example 1, the total amount of boric acid and borax is 0.95 g (concentration: 0.95 w / v%) in terms of boric acid. The total amount of sand is 0.72 g (concentration: 0.72 w / v%) in terms of boric acid.
１－１．検体の調製
表１及び２に示す組成の水性液剤（点眼液）を調製し、０．２２μｍフィルターでろ過したものを検体とした。なお、実施例１の水性液剤において、ホウ酸及びホウ砂の総量は、ホウ酸に換算した量として０．９５ｇ（濃度として０．９５ｗ／ｖ％）であり、実施例２のホウ酸及びホウ砂の総量は、ホウ酸に換算した量として０．７２ｇ（濃度として０．７２ｗ／ｖ％）である。 1. Test material and test method
1-1. Preparation of specimen An aqueous solution (ophthalmic solution) having the composition shown in Tables 1 and 2 was prepared and filtered through a 0.22 µm filter. In the aqueous liquid preparation of Example 1, the total amount of boric acid and borax is 0.95 g (concentration: 0.95 w / v%) in terms of boric acid. The total amount of sand is 0.72 g (concentration: 0.72 w / v%) in terms of boric acid.
１－２．試験菌
以下に示す３種の細菌及び２種の真菌を使用した。
（細菌）
・黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、S.aureus / ATCC 6538）
・大腸菌（Escherichia coli、E.coli / ATCC 8739）
・緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa、P.aeruginosa / ATCC 9027）
（真菌）
・カンジタ菌（Candida albicans、C.albicans / ATCC 10231）
・黒麹かび（Aspergillus brasiliensis、A.brasiliensis / ATCC 16404） 1-2. The following three types of bacteria and two types of fungi were used.
(Bacteria)
・ Staphylococcus aureus, S.aureus / ATCC 6538
・ Escherichia coli (E.coli / ATCC 8739)
・ Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa, P.aeruginosa / ATCC 9027)
(fungus)
・ Candida (Candida albicans, C. albicans / ATCC 10231)
Black mold (Aspergillus brasiliensis, A. brasiliensis / ATCC 16404)
以下に示す３種の細菌及び２種の真菌を使用した。
（細菌）
・黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、S.aureus / ATCC 6538）
・大腸菌（Escherichia coli、E.coli / ATCC 8739）
・緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa、P.aeruginosa / ATCC 9027）
（真菌）
・カンジタ菌（Candida albicans、C.albicans / ATCC 10231）
・黒麹かび（Aspergillus brasiliensis、A.brasiliensis / ATCC 16404） 1-2. The following three types of bacteria and two types of fungi were used.
(Bacteria)
・ Staphylococcus aureus, S.aureus / ATCC 6538
・ Escherichia coli (E.coli / ATCC 8739)
・ Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa, P.aeruginosa / ATCC 9027)
(fungus)
・ Candida (Candida albicans, C. albicans / ATCC 10231)
Black mold (Aspergillus brasiliensis, A. brasiliensis / ATCC 16404)
１－３．前培養
前記試験菌をそれぞれカンテン斜面培地の表面に接種して前培養した。前培養用のカンテン培地としては、細菌の場合はソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン培地を、真菌の場合はサブロー・ブドウ糖カンテン培地を用いた。前培養は、細菌の場合は３０～３５℃で１８～２４時間、カンジタ菌は２０～２５℃で４４～５２時間、黒麹かびは２０～２５℃で６～１０日間培養した。 1-3. Pre-culture Each of the test bacteria was inoculated on the surface of an agar slant medium and pre-cultured. As the agar medium for preculture, a soy bean / casein / digest agar medium was used in the case of bacteria, and a Sabouraud dextrose agar medium was used in the case of fungi. In the case of bacteria, the culture was performed at 30 to 35 ° C. for 18 to 24 hours, Candida was cultured at 20 to 25 ° C. for 44 to 52 hours, and black mold was cultured at 20 to 25 ° C. for 6 to 10 days.
前記試験菌をそれぞれカンテン斜面培地の表面に接種して前培養した。前培養用のカンテン培地としては、細菌の場合はソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン培地を、真菌の場合はサブロー・ブドウ糖カンテン培地を用いた。前培養は、細菌の場合は３０～３５℃で１８～２４時間、カンジタ菌は２０～２５℃で４４～５２時間、黒麹かびは２０～２５℃で６～１０日間培養した。 1-3. Pre-culture Each of the test bacteria was inoculated on the surface of an agar slant medium and pre-cultured. As the agar medium for preculture, a soy bean / casein / digest agar medium was used in the case of bacteria, and a Sabouraud dextrose agar medium was used in the case of fungi. In the case of bacteria, the culture was performed at 30 to 35 ° C. for 18 to 24 hours, Candida was cultured at 20 to 25 ° C. for 44 to 52 hours, and black mold was cultured at 20 to 25 ° C. for 6 to 10 days.
１－４．混合試料の調製及び菌数測定
前記検体を１０ｍＬずつ５本の滅菌済みの共栓付試験管に分注し、前培養した各試験菌を１×１０5～１×１０6ＣＦＵ／ｍＬとなるよう接種し、これらを混合試料とした。混合試料を２０～２５℃、遮光保存した。なお、各試験菌は混合せず、菌種毎にそれぞれ単独に検体に接種して混合試料を調製した。 1-4. Preparation of mixed sample and measurement of bacterial count Each 10 mL of the sample is dispensed into 5 sterilized test tubes with a stopper, and each pre-cultured test bacteria is 1 × 10 5 to 1 × 10 6 CFU / mL. These were used as mixed samples. The mixed sample was stored at 20-25 ° C. protected from light. In addition, each test microbe was not mixed, but each specimen was inoculated into each specimen individually to prepare a mixed sample.
前記検体を１０ｍＬずつ５本の滅菌済みの共栓付試験管に分注し、前培養した各試験菌を１×１０5～１×１０6ＣＦＵ／ｍＬとなるよう接種し、これらを混合試料とした。混合試料を２０～２５℃、遮光保存した。なお、各試験菌は混合せず、菌種毎にそれぞれ単独に検体に接種して混合試料を調製した。 1-4. Preparation of mixed sample and measurement of bacterial count Each 10 mL of the sample is dispensed into 5 sterilized test tubes with a stopper, and each pre-cultured test bacteria is 1 × 10 5 to 1 × 10 6 CFU / mL. These were used as mixed samples. The mixed sample was stored at 20-25 ° C. protected from light. In addition, each test microbe was not mixed, but each specimen was inoculated into each specimen individually to prepare a mixed sample.
試験開始時、並びに試験開始から７、１４、及び２８日目に、各混合試料から１ｍＬをサンプリングし、その液を生理食塩水９ｍＬで希釈した。必要に応じ、さらに同様の希釈を２～３回行い、各希釈液１ｍＬを滅菌シャーレに分注した。次に、細菌の場合は０．１％レシチン及び０．７％ポリソルベート８０を添加したソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン培地を、真菌の場合はレ０．１％レシチン及び０．７％ポリソルベート８０を添加したサブロー・ブドウ糖カンテン培地を加えて混釈した。そして、細菌の場合は３０～３５℃で３～５日間、真菌の場合は２０～２５℃で５～７日間培養した後に、生成コロニー数を測定し、混合試料１ｍＬ当たりの生菌数（cfu/mL）及び生菌数の対数減少値（log）を算出した。
At the start of the test and on days 7, 14, and 28 after the start of the test, 1 mL was sampled from each mixed sample, and the solution was diluted with 9 mL of physiological saline. If necessary, the same dilution was further performed 2-3 times, and 1 mL of each diluted solution was dispensed into a sterile petri dish. Next, for bacteria, add soybean casein digest agar medium with 0.1% lecithin and 0.7% polysorbate 80. For fungi, add 0.1% lecithin and 0.7% polysorbate 80. The Sabouraud glucose agar medium was added and mixed. Then, after culturing at 30 to 35 ° C. for 3 to 5 days in the case of bacteria and 5 to 7 days at 20 to 25 ° C. in the case of fungi, the number of generated colonies was measured, and the number of viable bacteria per 1 mL of the mixed sample (cfu / mL) and the logarithmic decrease value (log) of the viable cell count.
１－５．保存効力の判定
各試験液の保存効力を、第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」の「４．判定」の「表３ 製剤区分別判定基準」に記載されたカテゴリー１Ａの基準に従って評価した。具体的には、（１）３種全ての細菌において、対数減少値（log）が７日後に接種菌数に比べ１．０log以上、且つ１４日後に３．０log以上、且つ２８日後の生菌数が１４日後から増加せず、且つ（２）２種全ての真菌において、７日後、１４日後及び２８日後の生菌数が接種菌数から増加しない、を全て満たした場合を「適合」と判定し、それ以外を「不適合」と判定した。 1-5. Judgment of preservation efficacy The preservation efficacy of each test solution is determined according to Category 1A described in "Table 3. Judgment Criteria by Formulation" in "4. Evaluation was made according to criteria. Specifically, (1) in all three types of bacteria, the log reduction value (log) is 1.0 log or more compared to the number of inoculated bacteria after 7 days, 3.0 logs or more after 14 days, and viable bacteria after 28 days If the number does not increase after 14 days, and (2) in all two fungi, the number of viable bacteria after 7, 7, and 28 days does not increase from the number of inoculated bacteria is satisfied. Judgment was made, and the others were judged as “nonconforming”.
各試験液の保存効力を、第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」の「４．判定」の「表３ 製剤区分別判定基準」に記載されたカテゴリー１Ａの基準に従って評価した。具体的には、（１）３種全ての細菌において、対数減少値（log）が７日後に接種菌数に比べ１．０log以上、且つ１４日後に３．０log以上、且つ２８日後の生菌数が１４日後から増加せず、且つ（２）２種全ての真菌において、７日後、１４日後及び２８日後の生菌数が接種菌数から増加しない、を全て満たした場合を「適合」と判定し、それ以外を「不適合」と判定した。 1-5. Judgment of preservation efficacy The preservation efficacy of each test solution is determined according to Category 1A described in "Table 3. Judgment Criteria by Formulation" in "4. Evaluation was made according to criteria. Specifically, (1) in all three types of bacteria, the log reduction value (log) is 1.0 log or more compared to the number of inoculated bacteria after 7 days, 3.0 logs or more after 14 days, and viable bacteria after 28 days If the number does not increase after 14 days, and (2) in all two fungi, the number of viable bacteria after 7, 7, and 28 days does not increase from the number of inoculated bacteria is satisfied. Judgment was made, and the others were judged as “nonconforming”.
２．試験結果
得られた結果を表１及び２に示す。ホウ酸及びホウ砂の総濃度が０．９５ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤では、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物を含んでいなくても、優れた保存効力が認められ、日局ＩＡ適合保存効力を有していた（参考例１）。一方、ホウ酸及びホウ酸の総濃度が０．９５ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩又はエデト酸ナトリウム二水和物の一方のみを配合した場合には、保存効力の低下が認められ、日局ＩＡ適合保存効力を有していなかった。これに対して、ホウ酸及びホウ酸の総濃度が０．９５ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物の双方を配合した場合には、優れた保存効力があり、日局ＩＡ適合保存効力を有していた（実施例１）。 2. Test results The results obtained are shown in Tables 1 and 2. An aqueous solution with a total concentration of boric acid and borax (as boric acid) of 0.95 w / v% (as boric acid) has excellent storage efficacy even without brimonidine tartrate and sodium edetate dihydrate. And had a JP IA compatible storage effect (Reference Example 1). On the other hand, when only one of brimonidine tartrate or sodium edetate dihydrate is blended in an aqueous solution having a total concentration of boric acid and boric acid of 0.95 w / v% (as boric acid), the preservative efficacy Decrease was observed, and it did not have JP IA compatible storage efficacy. On the other hand, in the case of blending both brimonidine tartrate and sodium edetate dihydrate in an aqueous solution having a total concentration of boric acid and boric acid of 0.95 w / v% (as boric acid), It had excellent storage efficacy and had JP IA compatible storage efficacy (Example 1).
得られた結果を表１及び２に示す。ホウ酸及びホウ砂の総濃度が０．９５ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤では、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物を含んでいなくても、優れた保存効力が認められ、日局ＩＡ適合保存効力を有していた（参考例１）。一方、ホウ酸及びホウ酸の総濃度が０．９５ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩又はエデト酸ナトリウム二水和物の一方のみを配合した場合には、保存効力の低下が認められ、日局ＩＡ適合保存効力を有していなかった。これに対して、ホウ酸及びホウ酸の総濃度が０．９５ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物の双方を配合した場合には、優れた保存効力があり、日局ＩＡ適合保存効力を有していた（実施例１）。 2. Test results The results obtained are shown in Tables 1 and 2. An aqueous solution with a total concentration of boric acid and borax (as boric acid) of 0.95 w / v% (as boric acid) has excellent storage efficacy even without brimonidine tartrate and sodium edetate dihydrate. And had a JP IA compatible storage effect (Reference Example 1). On the other hand, when only one of brimonidine tartrate or sodium edetate dihydrate is blended in an aqueous solution having a total concentration of boric acid and boric acid of 0.95 w / v% (as boric acid), the preservative efficacy Decrease was observed, and it did not have JP IA compatible storage efficacy. On the other hand, in the case of blending both brimonidine tartrate and sodium edetate dihydrate in an aqueous solution having a total concentration of boric acid and boric acid of 0.95 w / v% (as boric acid), It had excellent storage efficacy and had JP IA compatible storage efficacy (Example 1).
また、ホウ酸及びホウ砂の総濃度が０．７２ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤では、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物を含んでいない場合には、日局ＩＡ適合保存効力を有していなかった（参考例２）。また、ホウ酸及びホウ砂の総濃度が０．７２ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩又はエデト酸ナトリウム二水和物の一方のみを配合した場合には、保存効力の低下が認められた（比較例３～５）。これに対して、ホウ酸及びホウ砂の総濃度が０．７２ｗ/ｖ％（ホウ酸として）の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物の双方を配合した場合には、優れた保存効力が認められ、日局ＩＡ適合保存効力を有していた（実施例２及び３）。
In addition, in the case of an aqueous solution having a total concentration of boric acid and borax of 0.72 w / v% (as boric acid), it does not contain brimonidine tartrate and sodium edetate dihydrate. It did not have a preservative effect (Reference Example 2). In addition, when only one of brimonidine tartrate or sodium edetate dihydrate is blended in an aqueous solution having a total concentration of boric acid and borax of 0.72 w / v% (as boric acid), the preservative efficacy (Comparative Examples 3 to 5). On the other hand, in the case of blending both brimonidine tartrate and sodium edetate dihydrate in an aqueous solution having a total concentration of boric acid and borax of 0.72 w / v% (as boric acid), Excellent storage efficacy was observed, and it had JP IA compatible storage efficacy (Examples 2 and 3).
以上の結果から、ホウ酸及びホウ砂と共に、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物を配合することにより、保存効力が相乗的に増強されることが明らかとなった。
From the above results, it was revealed that the storage efficacy is synergistically enhanced by blending brimonidine tartrate and sodium edetate dihydrate together with boric acid and borax.
試験例２：熱安定性の評価
表４に示す組成の水性液剤（点眼液）を調製した。０．２２μｍフィルターでろ過した後に、各水性液剤５ｍＬを５ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填した。これらを卓上恒温恒湿器（NST-80、ナガノサイエンス株式会社）に入れ、遮光条件下、６０℃で４週間保管した。保管前後のブリモニジン酒石酸塩含量を、高速液体クロマトグラフシステム（株式会社島津製作所）を用いて下記の条件に従い測定した。 Test Example 2: Evaluation of thermal stability An aqueous solution (ophthalmic solution) having the composition shown in Table 4 was prepared. After filtration with a 0.22 μm filter, 5 mL of each aqueous solution was filled into a 5 mL colorless glass ampoule. These were placed in a desktop thermostat (NST-80, Nagano Science Co., Ltd.) and stored at 60 ° C. for 4 weeks under light shielding conditions. The brimonidine tartrate content before and after storage was measured according to the following conditions using a high performance liquid chromatograph system (Shimadzu Corporation).
表４に示す組成の水性液剤（点眼液）を調製した。０．２２μｍフィルターでろ過した後に、各水性液剤５ｍＬを５ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填した。これらを卓上恒温恒湿器（NST-80、ナガノサイエンス株式会社）に入れ、遮光条件下、６０℃で４週間保管した。保管前後のブリモニジン酒石酸塩含量を、高速液体クロマトグラフシステム（株式会社島津製作所）を用いて下記の条件に従い測定した。 Test Example 2: Evaluation of thermal stability An aqueous solution (ophthalmic solution) having the composition shown in Table 4 was prepared. After filtration with a 0.22 μm filter, 5 mL of each aqueous solution was filled into a 5 mL colorless glass ampoule. These were placed in a desktop thermostat (NST-80, Nagano Science Co., Ltd.) and stored at 60 ° C. for 4 weeks under light shielding conditions. The brimonidine tartrate content before and after storage was measured according to the following conditions using a high performance liquid chromatograph system (Shimadzu Corporation).
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：230 nm）
カラム： Symmetry C18, 4.6mm I.D.×150mm, 3.5μm, Waters
カラム温度：40℃温付近の一定温度
移動相A：4.3 mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル（容量比：84/8/8）混液
移動相B：4.3 mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル（容量比：40/30/30）混液
流量：1.0 mL/min
オートサンプラ内温度：5℃
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比率を表３に示すように変えて直線濃度勾配制御した。 <Measurement conditions>
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: Symmetry C18, 4.6mm ID × 150mm, 3.5μm, Waters
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C Mobile phase A: 4.3 mM phosphoric acid aqueous solution / methanol / acetonitrile (volume ratio: 84/8/8) Mixed mobile phase B: 4.3 mM phosphoric acid aqueous solution / methanol / acetonitrile (volume ratio) : 40/30/30) Mixed liquid Flow rate: 1.0 mL / min
Autosampler internal temperature: 5 ℃
Mobile phase liquid feed: The linear concentration gradient was controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 3.
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：230 nm）
カラム： Symmetry C18, 4.6mm I.D.×150mm, 3.5μm, Waters
カラム温度：40℃温付近の一定温度
移動相A：4.3 mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル（容量比：84/8/8）混液
移動相B：4.3 mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル（容量比：40/30/30）混液
流量：1.0 mL/min
オートサンプラ内温度：5℃
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比率を表３に示すように変えて直線濃度勾配制御した。 <Measurement conditions>
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: Symmetry C18, 4.6mm ID × 150mm, 3.5μm, Waters
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C Mobile phase A: 4.3 mM phosphoric acid aqueous solution / methanol / acetonitrile (volume ratio: 84/8/8) Mixed mobile phase B: 4.3 mM phosphoric acid aqueous solution / methanol / acetonitrile (volume ratio) : 40/30/30) Mixed liquid Flow rate: 1.0 mL / min
Autosampler internal temperature: 5 ℃
Mobile phase liquid feed: The linear concentration gradient was controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 3.
次の算出式に従い、水性液剤中のブリモニジンの残存率を算出した。
According to the following calculation formula, the residual rate of brimonidine in the aqueous liquid was calculated.
得られた結果を表４に示す。エデト酸ナトリウム二水和物を配合していない場合では、保存剤を含まず、且つホウ酸及びホウ砂を含む水性液剤（比較例８）は、点眼液に一般的に配合される保存剤と共にホウ酸及びホウ砂を含む水性液剤（比較例６及び７）に比べてブリモニジンの残存率が低下していた。亜硫酸水素ナトリウム及びベンザルコニウム塩化物といった保存剤を配合することでブリモニジンの安定性を向上することができる。しかしながら、保存剤を配合しなくとも、エデト酸ナトリウム二水和物、ホウ酸及びホウ砂を含む水性液剤では、ブリモニジン酒石酸塩の安定性がさらに向上していた。即ち、本結果から、保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含む水性液剤は、ブリモニジン及び／又はその塩の安定性の点でも優れていることが明らかとなった。
Table 4 shows the obtained results. In the case where sodium edetate dihydrate is not blended, an aqueous solution containing no preservative and containing boric acid and borax (Comparative Example 8) is combined with a preservative that is generally blended into eye drops. The residual rate of brimonidine was lower than that of an aqueous liquid containing boric acid and borax (Comparative Examples 6 and 7). The stability of brimonidine can be improved by blending preservatives such as sodium bisulfite and benzalkonium chloride. However, the stability of brimonidine tartrate was further improved in an aqueous liquid preparation containing sodium edetate dihydrate, boric acid and borax without blending a preservative. That is, from this result, the aqueous solution containing substantially no preservative and containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof is used as brimonidine and / or It was revealed that the salt was also excellent in terms of stability.
Claims (8)
- ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤。 An aqueous liquid preparation containing brimonidine and / or a salt thereof, edetic acid and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and substantially free of a preservative.
- ホウ酸及び／又はその塩の濃度が０．５～１．５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to claim 1, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 0.5 to 1.5 w / v%.
- エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．５ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to claim 1 or 2, wherein the concentration of edetic acid and / or a salt thereof is 0.001 to 0.5 w / v%.
- ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．２ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to claim 1 or 2, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.2 w / v%.
- ｐＨが６～８である、請求項１又は２に記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to claim 1 or 2, wherein the pH is 6-8.
- 点眼液である、請求項１又は２に記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to claim 1 or 2, which is an ophthalmic solution.
- 一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、請求項１又は２に記載の水性液剤。 The multi-dose type container which does not have a mechanism for preventing the back flow of the aqueous liquid once leached to the outside into the container or a mechanism for preventing the entry of foreign substances into the container. The aqueous liquid preparation described in 1.
- ブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、
保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩と、ホウ酸及び／又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含む、
保存効力の付与方法。 A method for imparting storage efficacy to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof,
Preparing an aqueous solution substantially free of preservatives and containing brimonidine and / or salt thereof, edetic acid and / or salt thereof, and boric acid and / or salt thereof,
How to give preservation efficacy.
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