JP6798001B1 - Pharmaceutical products - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の目的は、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤が無色透明容器に収容された眼科用医薬製品に関する技術を提供することである。【解決手段】ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤を、無色透明ポリエチレン製容器に収容してなる、医薬製品。【選択図】なしPROBLEM TO BE SOLVED: To provide a technique for an ophthalmic pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof is contained in a colorless transparent container. A pharmaceutical product comprising brimonidine and / or a salt thereof, and an aqueous solution containing a metal chloride contained in a colorless transparent polyethylene container. [Selection diagram] None
Description
本発明は、ブリモニジン及び/又はその塩を含有する水性液剤が無色透明容器に収容されてなり、光暴露によってブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物が生じるのを抑制できる医薬製品に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof is contained in a colorless transparent container and can suppress the formation of decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof due to light exposure.
ブリモニジン及びその塩は、アドレナリンα2受容体作動薬として知られており、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。 Brimonidine and its salts are known as adrenaline α2 receptor agonists and have the effect of reducing intraocular pressure by suppressing the production of aqueous humor and promoting the outflow of aqueous humor through the uveoscleral outflow tract. It has been used in the treatment of glaucoma and ocular hypertension.
従来、ブリモニジン及び/又はその塩と、チモロール及び/又はその塩を併用した製剤について、製剤安定性に着目した製剤化技術についても検討されている。例えば、特許文献1には、約1〜4.5mMのブリモニジン及び約2〜16mMのチモロールを含有し、pHが約7〜8.5である組成物は、分解生成物の生成を抑制でき、安定性が向上していることが開示されている。また、特許文献2には、ブリモニジン及び/又はその塩、並びにブリンゾラミド及び/又はその塩を含む点眼剤を、波長360〜460nmの光の最大透過率が67%以下であり、且つ波長600〜680nmの光の最大透過率が78%以下である透明収容体に収容することにより、ブリモニジン及び/又はその塩の光暴露による分解を抑制でき、製剤安定性を確保できることが開示されている。 Conventionally, for a formulation in which brimonidine and / or a salt thereof and timolol and / or a salt thereof are used in combination, a formulation technique focusing on formulation stability has also been studied. For example, in Patent Document 1, a composition containing about 1 to 4.5 mM brimonidine and about 2 to 16 mM timolol and having a pH of about 7 to 8.5 can suppress the production of decomposition products. It is disclosed that the stability is improved. Further, Patent Document 2 describes an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof, and brinzolamide and / or a salt thereof, having a maximum transmittance of light having a wavelength of 360 to 460 nm of 67% or less and a wavelength of 600 to 680 nm. It is disclosed that by accommodating brimonidine and / or a salt thereof in a transparent container having a maximum light transmittance of 78% or less, decomposition of brimonidine and / or a salt thereof due to light exposure can be suppressed, and formulation stability can be ensured.
本発明の目的は、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤が無色透明容器に収容された眼科用医薬製品に関する技術を提供することである。 An object of the present invention is to provide a technique for an ophthalmic pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof is contained in a colorless transparent container.
本発明者は、ブリモニジン及び/又はその塩と、金属塩化物とを含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容すると、光暴露によってもブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制できることを見出した。 When an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof and a metal chloride is contained in a colorless and transparent polyethylene container, the present inventor produces a decomposition product of brimonidine and / or a salt thereof even by light exposure. We found that it could be suppressed.
また、本発明者は、ブリモニジン及び/又はその塩と、ホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容すると、光暴露によってもブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制できることを見出した。 Further, the present inventor puts brimonidine and / or a salt thereof and an aqueous solution containing boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more in a colorless and transparent polyethylene container, and brimonidine even by light exposure. It has been found that the formation of decomposition products of and / or its salts can be suppressed.
更に、本発明者は、ブリモニジン及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩と、トロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容すると、光暴露によってもブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制できることを見出した。 Furthermore, the present inventor holds an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof in a colorless and transparent polyethylene container, and when exposed to light. It has been found that the formation of decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof can be suppressed.
本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。 The present invention has been completed by further studies based on these findings.
即ち、本発明は、一実施態様として以下に掲げる発明を提供する。
項1-1. ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製品。
項1-2. 前記ブリモニジン及び/又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項1-1に記載の医薬製品。
項1-3. 前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.5w/v%である、項1-1又は1-2に記載の医薬製品。
項1-4. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、項1-1〜1-3のいずれかに記載の医薬製品。
項1-5. 前記金属塩化物として、少なくとも、塩化ナトリウムを含む、項1-1〜1-4のいずれかに記載の医薬製品。
項1-6. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである、項1-1〜1-5のいずれかに記載の医薬製品。
項1-7. 前記金属塩化物の総量の濃度が、0.01〜2w/v%である、項1-1〜1-6のいずれかに記載の医薬製品。
項1-8. 前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度0.001〜0.2w/v%である、項1-6に記載の医薬製品。
項1-9. 前記水性液剤が、ホウ酸及び/又はその塩を含む、項1-1〜1-8のいずれかに記載の医薬製品。
項1-10. 前記ホウ酸及び/又はその塩が、ホウ酸及び/又はホウ砂である、項1-9に記載の医薬製品。
項1-11. 前記ホウ酸及び/又はその塩の濃度が、ホウ素濃度換算で10〜1000mMである、項1-9又は1-10に記載の医薬製品。
項1-12. 前記水性液剤が、トロメタモール及び/又はその塩を含む、項1-1〜1-11のいずれかに記載の医薬製品。
項1-13. 前記トロメタモール及び/又はその塩が、トロメタモールである、項1-12に記載の医薬製品。
項1-14. 前記トロメタモール及び/又はその塩の濃度が、0.01〜3w/v%である、項1-12又は1-13に記載の医薬製品。
項1-15. 前記水性液剤が、点眼剤である、項1-1〜1-14のいずれかに記載の医薬製品。
項1-16. 前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、又は彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上である、項1-1〜1-15のいずれかに記載の医薬製品。
項1-17. 前記ポリエチレン製容器の波長400nmの光の透過率が10%以上である、項1-1〜1-16のいずれかに記載の医薬製品。
項1-18. 前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器である、項1-1〜1-17のいずれかに記載の医薬製品。
項1-19. 緑内障の治療のために使用される、項1-1〜1-18のいずれかに記載の医薬製品。
項1-20. ブリモニジン酒石酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、並びにホウ酸及び/又はホウ砂を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製品であって、
前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.2w/v%であり、
前記塩化ナトリウムの濃度が0.5〜0.6w/v%、前記塩化カリウムの濃度が0.1〜0.2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度が0.01〜0.02w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度が0.01〜0.02w/v%であり、
前記ホウ酸及び/又はホウ砂の濃度が、ホウ素濃度換算で30〜60mMであり、
前記水性液剤が、点眼剤であり、
医薬製品に対して25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射した後に、明細書に記載の測定条件で検出される水性液剤中の主分解生成物(RRT=1.5)量が1.0%以下であり、
前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器であり、
前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、且つ彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が40%以上である、
医薬製品。
項1-21. 前記水性液剤が、トロメタモールを含み、トロメタモールの濃度が0.01〜3w/v%である、項1-20に記載の医薬製品。
項1-22. ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製品の製造方法であって、
ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤を調製する工程と、
前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容して医薬製品を調製する工程と、
前記医薬製品の出荷前に、前記容器に収容された前記水性液剤の性状(色調)を確認する工程と、
を含む製造方法。
That is, the present invention provides the following invention as an embodiment.
Item 1-1. A pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and a metal chloride is contained in a colorless and transparent polyethylene container.
Item 1-2. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-1, wherein the brimonidine and / or a salt thereof is brimonidine tartrate.
Item 1-3. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-1 or 1-2, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.5 w / v%.
Item 1-4. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-3, wherein the metal chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 1-5. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-4, which comprises at least sodium chloride as the metal chloride.
Item 1-6. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-5, wherein the metal chloride is sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 1-7. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-6, wherein the total concentration of the metal chloride is 0.01 to 2 w / v%.
Item 1-8. The concentration of the sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the concentration of the calcium chloride is Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-6, which has a concentration of 0.001 to 0.2 w / v%.
Item 1-9. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-8, wherein the aqueous solution contains boric acid and / or a salt thereof.
Item 1-10. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-9, wherein the boric acid and / or a salt thereof is boric acid and / or borax.
Item 1-11. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-9 or 1-10, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 10 to 1000 mM in terms of boron concentration.
Item 1-12. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-11, wherein the aqueous solution contains tromethamole and / or a salt thereof.
Item 1-13. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-12, wherein the trometamole and / or a salt thereof is tromethamole.
Item 1-14. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-12 or 1-13, wherein the concentration of the tromethamole and / or a salt thereof is 0.01 to 3 w / v%.
Item 1-15. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-14, wherein the aqueous solution is an eye drop.
Item 1-16. Item 2. The item according to any one of Items 1-1 to 1-15, wherein the polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 10% or more in a wavelength region of 400 to 800 nm. Pharmaceutical products.
Item 1-17. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-16, wherein the polyethylene container has a light transmittance of 10% or more at a wavelength of 400 nm.
Item 1-18. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-17, wherein the polyethylene container is a multi-dose type container.
Item 1-19. The pharmaceutical product according to any one of Items 1-1 to 1-18, which is used for the treatment of glaucoma.
Item 1-20. A medicinal product comprising brimonidine tartrate, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, and an aqueous solution containing boric acid and / or borax contained in a clear, colorless polyethylene container.
The concentration of the brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.2 w / v%.
The concentration of sodium chloride is 0.5 to 0.6 w / v%, the concentration of potassium chloride is 0.1 to 0.2 w / v%, and the concentration of magnesium chloride is 0.01 to 0.02 w / v%. And the concentration of the calcium chloride is 0.01 to 0.02 w / v%.
The concentration of boric acid and / or borax is 30 to 60 mM in terms of boron concentration.
The aqueous solution is an eye drop and
The main decomposition product in the aqueous solution detected under the measurement conditions described in the specification after irradiating the pharmaceutical product with light of 30,000 lux with a white fluorescent lamp for 200 hours under a temperature condition of 25 ° C. (RRT = 1.5) The amount is 1.0% or less,
The polyethylene container is a multi-dose type container.
The polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 40% or more in a wavelength region of 400 to 800 nm.
Pharmaceutical products.
Item 1-21. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 1-20, wherein the aqueous solution contains tromethamole and the concentration of tromethamole is 0.01 to 3 w / v%.
Item 1-22. A method for producing a pharmaceutical product, wherein an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and a metal chloride is contained in a colorless and transparent polyethylene container.
A step of preparing an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and a metal chloride, and
A step of preparing a pharmaceutical product by storing the aqueous solution in a colorless and transparent polyethylene container, and
Prior to shipping the pharmaceutical product, a step of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent contained in the container, and
Manufacturing method including.
別の実施態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項2-1. ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤における光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制方法であって、
ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、前記方法。
項2-2. 前記ブリモニジン及び/又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項2-1に記載の方法。
項2-3. 前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.5w/v%である、項2-1又は2-2に記載の方法。
項2-4. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、項2-1〜2-3のいずれかに記載の方法。
項2-5. 前記金属塩化物として、少なくとも、塩化ナトリウムを含む、項2-1〜2-4のいずれかに記載の方法。
項2-6. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである、項2-1〜2-5のいずれかに記載の方法。
項2-7. 前記金属塩化物の総量の濃度が、0.01〜2w/v%である、項2-1〜2-6のいずれかに記載の方法。
項2-8. 前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度0.001〜0.2w/v%である、項2-6に記載の方法。
項2-9. 前記水性液剤が、ホウ酸及び/又はその塩を含む、項2-1〜2-8のいずれかに記載の方法。
項2-10. 前記ホウ酸及び/又はその塩が、ホウ酸及び/又はホウ砂である、項2-9に記載の方法。
項2-11. 前記ホウ酸及び/又はその塩の濃度が、ホウ素濃度換算で10〜1000mMである、項2-9又は2-10に記載の方法。
項2-12. 前記水性液剤が、トロメタモール及び/又はその塩を含む、項2-1〜2-11のいずれかに記載の方法。
項2-13. 前記トロメタモール及び/又はその塩が、トロメタモールである、項2-12に記載の方法。
項2-14. 前記トロメタモール及び/又はその塩の濃度が、0.01〜3w/v%である、項2-12又は2-13に記載の方法。
項2-15. 前記水性液剤が、点眼剤である、項2-1〜2-14のいずれかに記載の方法。
項2-16. 前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、又は彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上である、項2-1〜2-15のいずれかに記載の方法。
項2-17. 前記ポリエチレン製容器の波長400nmの光の透過率が10%以上である、項2-1〜2-16のいずれかに記載の方法。
項2-18. 前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器である、項2-1〜2-17のいずれかに記載の方法。
項2-19. 前記水性液剤が緑内障の治療のために使用される、項2-1〜2-18のいずれかに記載の方法。
As another embodiment, the present invention provides the inventions listed below.
Item 2-1. A method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof.
The method comprising the step of accommodating an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and a metal chloride in a colorless and transparent polyethylene container.
Item 2-2. Item 2. The method according to Item 2-1. The brimonidine and / or a salt thereof is brimonidine tartrate.
Item 2-3. Item 2. The method according to Item 2-1 or 2-2, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.5 w / v%.
Item 2-4. Item 6. The method according to any one of Items 2-1 to 2-3, wherein the metal chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 2-5. Item 2. The method according to any one of Items 2-1 to 2-4, wherein the metal chloride contains at least sodium chloride.
Item 2-6. Item 8. The method according to any one of Items 2-1 to 2-5, wherein the metal chloride is sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 2-7. Item 2. The method according to any one of Items 2-1 to 2-6, wherein the concentration of the total amount of the metal chloride is 0.01 to 2 w / v%.
Item 2-8. The concentration of the sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the concentration of the calcium chloride is Item 2. The method according to Item 2-6, wherein the concentration is 0.001 to 0.2 w / v%.
Item 2-9. Item 8. The method according to any one of Items 2-1 to 2-8, wherein the aqueous solution contains boric acid and / or a salt thereof.
Item 2-10. Item 2. The method according to Item 2-9, wherein the boric acid and / or a salt thereof is boric acid and / or borax.
Item 2-11. Item 2. The method according to Item 2-9 or 2-10, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 10 to 1000 mM in terms of boron concentration.
Item 2-12. Item 8. The method according to any one of Items 2-1 to 2-11, wherein the aqueous solution contains tromethamole and / or a salt thereof.
Item 2-13. Item 2. The method according to Item 2-12, wherein the trometamole and / or a salt thereof is tromethamole.
Item 2-14. Item 2. The method according to Item 2-12 or 2-13, wherein the concentration of the tromethamole and / or a salt thereof is 0.01 to 3 w / v%.
Item 2-15. Item 2. The method according to any one of Items 2-1 to 2-14, wherein the aqueous solution is an eye drop.
Item 2-16. Item 2. The item 2-1 to 2-15, wherein the polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 10% or more in a wavelength region of 400 to 800 nm. the method of.
Item 2-17. Item 2. The method according to any one of Items 2-1 to 2-16, wherein the polyethylene container has a light transmittance of 10% or more at a wavelength of 400 nm.
Item 2-18. Item 2. The method according to any one of Items 2-1 to 2-17, wherein the polyethylene container is a multi-dose type container.
Item 2-19. Item 8. The method according to any one of Items 2-1 to 2-18, wherein the aqueous solution is used for the treatment of glaucoma.
別の実施態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項3-1. ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる医薬製品。
項3-2. 前記ブリモニジン及び/又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項3-1に記載の医薬製品。
項3-3. 前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.5w/v%である、項3-1又は3-2に記載の医薬製品。
項3-4. 前記ホウ酸及び/又はその塩が、ホウ酸及び/又はホウ砂である、項3-1〜3-3のいずれかに記載の医薬製品。
項3-5. 前記水性液剤が、金属塩化物を含む、項3-1〜3-4のいずれかに記載の医薬製品。
項3-6. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、項3-5に記載の医薬製品。
項3-7. 前記金属塩化物として、少なくとも、塩化ナトリウムを含む、項3-5又は3-6に記載の医薬製品。
項3-8. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである、項3-5〜3-7のいずれかに記載の医薬製品。
項3-9. 前記金属塩化物の総量の濃度が、0.01〜2w/v%である、項項3-5〜3-8のいずれかに記載の医薬製品。
項3-10. 前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度0.001〜0.2w/v%である、項3-8に記載の医薬製品。
項3-11. 前記水性液剤が、トロメタモール及び/又はその塩を含む、項3-1〜3-10のいずれかに記載の医薬製品。
項3-12. 前記トロメタモール及び/又はその塩が、トロメタモールである、項3-11に記載の医薬製品。
項3-13. 前記トロメタモール及び/又はその塩の濃度が、0.01〜3w/v%である、項3-11又は3-12に記載の医薬製品。
項3-14. 前記水性液剤が、点眼剤である、項3-1〜3-13のいずれかに記載の医薬製品。
項3-15. 前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、又は彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上である、項3-1〜3-14のいずれかに記載の医薬製品。
項3-16. 前記ポリエチレン製容器の波長400nmの光の透過率が10%以上である、項3-1〜3-15のいずれかに記載の医薬製品。
項3-17. 前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器である、項3-1〜3-16のいずれかに記載の医薬製品。
項3-18. 前記水性液剤が緑内障の治療のために使用される、項3-1〜3-17のいずれかに記載の医薬製品。
項3-19. ブリモニジン酒石酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、並びにホウ酸及び/又はホウ砂を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製品であって、
前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.2w/v%であり、
前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度が0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度が0.001〜0.2w/v%であり、
前記ホウ酸及び/又はホウ砂の濃度が、ホウ素濃度換算で70mM以上であり、
前記水性液剤が、点眼剤であり、
医薬製品に対して25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射した後に、明細書に記載の測定条件で検出される水性液剤中の主分解生成物(RRT=1.5)量が1.0%以下であり、
前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器である、医薬製品。
項3-20. 前記水性液剤が、トロメタモールを含み、トロメタモールの濃度が0.01〜3w/v%である、項3-19に記載の医薬製品。
項3-21. ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製品の製造方法であって、
ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤を調製する工程と、
前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容して医薬製品を調製する工程と、
前記医薬製品の出荷前に、前記容器に収容された前記水性液剤の性状(色調)を確認する工程と、
を含む製造方法。
As another embodiment, the present invention provides the inventions listed below.
Item 3-1. A pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more is contained in a colorless and transparent polyethylene container.
Item 3-2. Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-1. The brimonidine and / or a salt thereof is brimonidine tartrate.
Item 3-3. Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-1 or 3-2, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.5 w / v%.
Item 3-4. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-1 to 3-3, wherein the boric acid and / or a salt thereof is boric acid and / or borax.
Item 3-5. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-1 to 3-4, wherein the aqueous solution contains a metal chloride.
Item 3-6. Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-5, wherein the metal chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 3-7. Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-5 or 3-6, which comprises at least sodium chloride as the metal chloride.
Item 3-8. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-5 to 3-7, wherein the metal chloride is sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 3-9. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-5 to 3-8, wherein the concentration of the total amount of the metal chloride is 0.01 to 2 w / v%.
Item 3-10. The concentration of the sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the concentration of the calcium chloride is Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-8, which has a concentration of 0.001 to 0.2 w / v%.
Item 3-11. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-1 to 3-10, wherein the aqueous solution contains tromethamole and / or a salt thereof.
Item 3-12. Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-11, wherein the trometamole and / or a salt thereof is tromethamole.
Item 3-13. Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-11 or 3-12, wherein the concentration of the tromethamole and / or a salt thereof is 0.01 to 3 w / v%.
Item 3-14. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-1 to 3-13, wherein the aqueous solution is an eye drop.
Item 3-15. Item 2. The item according to any one of Items 3-1 to 3-14, wherein the polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 10% or more in a wavelength region of 400 to 800 nm. Pharmaceutical products.
Item 3-16. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-1 to 3-15, wherein the polyethylene container has a light transmittance of 10% or more at a wavelength of 400 nm.
Item 3-17. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-1 to 3-16, wherein the polyethylene container is a multi-dose type container.
Item 3-18. The pharmaceutical product according to any one of Items 3-1 to 3-17, wherein the aqueous solution is used for the treatment of glaucoma.
Item 3-19. A medicinal product comprising brimonidine tartrate, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, and an aqueous solution containing boric acid and / or borax contained in a clear, colorless polyethylene container.
The concentration of the brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.2 w / v%.
The concentration of sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the chloride is chloride. The concentration of calcium is 0.001 to 0.2 w / v%,
The concentration of boric acid and / or borax is 70 mM or more in terms of boron concentration.
The aqueous solution is an eye drop and
The main decomposition product in the aqueous solution detected under the measurement conditions described in the specification after irradiating the pharmaceutical product with light of 30,000 lux with a white fluorescent lamp for 200 hours under a temperature condition of 25 ° C. (RRT = 1.5) The amount is 1.0% or less,
A pharmaceutical product in which the polyethylene container is a multi-dose type container.
Item 3-20. Item 3. The pharmaceutical product according to Item 3-19, wherein the aqueous solution contains tromethamole and the concentration of tromethamole is 0.01 to 3 w / v%.
Item 3-21. A method for producing a pharmaceutical product, wherein an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more is contained in a colorless and transparent polyethylene container.
A step of preparing an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more.
A step of preparing a pharmaceutical product by storing the aqueous solution in a colorless and transparent polyethylene container, and
Prior to shipping the pharmaceutical product, a step of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent contained in the container, and
Manufacturing method including.
別の実施態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項4-1. ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤における光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制方法であって、
ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、前記方法。
項4-2. 前記ブリモニジン及び/又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項4-1に記載の方法。
項4-3. 前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.5w/v%である、項4-1又は4-2に記載の方法。
項4-4. 前記ホウ酸及び/又はその塩が、ホウ酸及び/又はホウ砂である、項4-1〜4-3のいずれかに記載の方法。
項4-5. 前記水性液剤が、金属塩化物を含む、項4-1〜4-4のいずれかに記載の方法。
項4-6. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、項4-5に記載の方法。
項4-7. 前記金属塩化物として、少なくとも、塩化ナトリウムを含む、項4-5又は4-6に記載の方法。
項4-8. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである、項4-5〜4-7のいずれかに記載の方法。
項4-9. 前記金属塩化物の総量の濃度が、0.01〜2w/v%である、項項4-5〜4-8のいずれかに記載の方法。
項4-10. 前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度0.001〜0.2w/v%である、項4-8に記載の方法。
項4-11. 前記水性液剤が、トロメタモール及び/又はその塩を含む、項4-1〜4-10のいずれかに記載の方法。
項4-12. 前記トロメタモール及び/又はその塩が、トロメタモールである、項4-11に記載の方法。
項4-13. 前記トロメタモール及び/又はその塩の濃度が、0.01〜3w/v%である、項4-11又は4-12に記載の方法。
項4-14. 前記水性液剤が、点眼剤である、項4-1〜4-13のいずれかに記載の方法。
項4-15. 前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上である、項4-1〜4-14のいずれかに記載の方法。
項4-16. 前記ポリエチレン製容器の波長400nmの光の透過率が10%以上である、項4-1〜4-15のいずれかに記載の方法。
項4-17. 前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器である、項4-1〜4-16のいずれかに記載の方法。
項4-18. 前記水性液剤が緑内障の治療のために使用される、項4-1〜4-17のいずれかに記載の方法。
As another embodiment, the present invention provides the inventions listed below.
Item 4-1. A method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof.
The method comprising a step of accommodating an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more in a colorless and transparent polyethylene container.
Item 4-2. Item 4. The method according to Item 4-1. The method according to Item 4-1. The brimonidine and / or a salt thereof is brimonidine tartrate.
Item 4-3. Item 4. The method according to Item 4-1 or 4-2, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.5 w / v%.
Item 4-4. Item 8. The method according to any one of Items 4-1 to 4-3, wherein the boric acid and / or a salt thereof is boric acid and / or borax.
Item 4-5. Item 8. The method according to any one of Items 4-1 to 4-4, wherein the aqueous solution contains a metal chloride.
Item 4-6. Item 4. The method according to Item 4-5, wherein the metal chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 4-7. Item 4. The method according to Item 4-5 or 4-6, wherein the metal chloride contains at least sodium chloride.
Item 4-8. Item 4. The method according to any one of Items 4-5 to 4-7, wherein the metal chloride is sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 4-9. Item 4. The method according to any one of Items 4-5 to 4-8, wherein the concentration of the total amount of the metal chloride is 0.01 to 2 w / v%.
Item 4-10. The concentration of the sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the concentration of the calcium chloride is Item 4. The method according to Item 4-8, wherein the concentration is 0.001 to 0.2 w / v%.
Item 4-11. Item 8. The method according to any one of Items 4-1 to 4-10, wherein the aqueous solution contains tromethamole and / or a salt thereof.
Item 4-12. Item 4. The method according to Item 4-11, wherein the trometamole and / or a salt thereof is tromethamole.
Item 4-13. Item 4. The method according to Item 4-11 or 4-12, wherein the concentration of the tromethamole and / or a salt thereof is 0.01 to 3 w / v%.
Item 4-14. Item 8. The method according to any one of Items 4-1 to 4-13, wherein the aqueous solution is an eye drop.
Item 4-15. Item 2. The item according to any one of Items 4-1 to 4-14, wherein the polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 10% or more in a region having a wavelength of 400 to 800 nm. Method.
Item 4-16. Item 4. The method according to any one of Items 4-1 to 4-15, wherein the polyethylene container has a light transmittance of 10% or more at a wavelength of 400 nm.
Item 4-17. Item 4. The method according to any one of Items 4-1 to 4-16, wherein the polyethylene container is a multi-dose type container.
Item 4-18. Item 8. The method according to any one of Items 4-1 to 4-17, wherein the aqueous solution is used for the treatment of glaucoma.
別の実施態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項5-1. ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる医薬製品。
項5-2. 前記ブリモニジン及び/又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項5-1に記載の医薬製品。
項5-3. 前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.5w/v%である、項5-1又は5-2に記載の医薬製品。
項5-4. 前記ホウ酸及び/又はその塩が、ホウ酸及び/又はホウ砂である、項5-1〜5-3のいずれかに記載の医薬製品。
項5-5. 前記ホウ酸及び/又はその塩の濃度が、ホウ素濃度換算で10〜1000mMである、項5-1〜5-4のいずれかに記載の医薬製品。
項5-6. 前記トロメタモール及び/又はその塩が、トロメタモールである、項5-1〜5-5のいずれかに記載の医薬製品。
項5-7. 前記トロメタモール及び/又はその塩の濃度が、0.01〜3w/v%である、項5-1〜5-6のいずれかに記載の医薬製品。
項5-8. 前記水性液剤が、金属塩化物を含む、項5-1〜5-7のいずれかに記載の医薬製品。
項5-9. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、項5-8に記載の医薬製品。
項5-10. 前記金属塩化物として、少なくとも、塩化ナトリウムを含む、項5-8又は5-9に記載の医薬製品。
項5-11. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである、項5-8〜5-10のいずれかに記載の医薬製品。
項5-12. 前記金属塩化物の総量の濃度が、0.01〜2w/v%である、項5-8〜5-11のいずれかに記載の医薬製品。
項5-13. 前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度0.001〜0.2w/v%である、項5-11に記載の医薬製品。
項5-14. 前記水性液剤が、点眼剤である、項5-1〜5-13のいずれかに記載の医薬製品。
項5-15. 前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上である、項5-1〜5-14のいずれかに記載の医薬製品。
項5-16. 前記ポリエチレン製容器の波長400nmの光の透過率が10%以上である、項5-1〜5-15のいずれかに記載の医薬製品。
項5-17. 前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器である、項5-1〜5-16のいずれかに記載の医薬製品。
項5-18. 前記水性液剤が緑内障の治療のために使用される、項5-1〜5-17のいずれかに記載の医薬製品。
項5-19. ブリモニジン酒石酸塩、ホウ酸及び/又はホウ砂、並びにトロメタモールを含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製品であって、
前記ブリモニジン酒石酸塩の濃度が、0.05〜0.2w/v%であり、
前記ホウ酸及び/又はホウ砂の濃度が、ホウ素濃度換算で10〜1000mMであり、
前記トロメタモールの濃度が0.01〜3w/v%であり、
前記水性液剤が、点眼剤であり、
医薬製品に対して25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射した後に、明細書に記載の測定条件で検出される水性液剤中の主分解生成物(RRT=1.5)量が1.0%以下であり、
前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器であり、
前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、且つ彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が40%以上である、
医薬製品。
項5-20. 前記水性液剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含み、
前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度が0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度が0.001〜0.2w/v%である、項5-19に記載の医薬製品。
項5-21. ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる、医薬製品の製造方法であって、
ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤を調製する工程と、
前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容して医薬製品を調製する工程と、
前記医薬製品の出荷前に、前記容器に収容された前記水性液剤の性状(色調)を確認する工程と、
を含む製造方法。
As another embodiment, the present invention provides the inventions listed below.
Item 5-1. A pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof are contained in a colorless and transparent polyethylene container.
Item 5-2. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 5-1. The brimonidine and / or a salt thereof is brimonidine tartrate.
Item 5-3. Item 2. The pharmaceutical product according to Item 5-1 or 5-2, wherein the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.5 w / v%.
Item 5-4. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-3, wherein the boric acid and / or a salt thereof is boric acid and / or borax.
Item 5-5. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-4, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 10 to 1000 mM in terms of boron concentration.
Item 5-6. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-5, wherein the trometamole and / or a salt thereof is tromethamole.
Item 5-7. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-6, wherein the concentration of the tromethamole and / or a salt thereof is 0.01 to 3 w / v%.
Item 5-8. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-7, wherein the aqueous solution contains a metal chloride.
Item 5-9. Item 5. The pharmaceutical product according to Item 5-8, wherein the metal chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 5-10. Item 5. The pharmaceutical product according to Item 5-8 or 5-9, which comprises at least sodium chloride as the metal chloride.
Item 5-11. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-8 to 5-10, wherein the metal chloride is sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 5-12. Item 2. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-8 to 5-11, wherein the concentration of the total amount of the metal chloride is 0.01 to 2 w / v%.
Item 5-13. The concentration of the sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the concentration of the calcium chloride is Item 5. The pharmaceutical product according to Item 5-11, which has a concentration of 0.001 to 0.2 w / v%.
Item 5-14. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-13, wherein the aqueous solution is an eye drop.
Item 5-15. Item 2. The item according to any one of Items 5-1 to 5-14, wherein the polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 10% or more in a region having a wavelength of 400 to 800 nm. Pharmaceutical products.
Item 5-16. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-15, wherein the polyethylene container has a light transmittance of 10% or more at a wavelength of 400 nm.
Item 5-17. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-16, wherein the polyethylene container is a multi-dose type container.
Item 5-18. Item 4. The pharmaceutical product according to any one of Items 5-1 to 5-17, wherein the aqueous solution is used for the treatment of glaucoma.
Item 5-19. A pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine tartrate, boric acid and / or borax, and tromethamole is contained in a colorless and transparent polyethylene container.
The concentration of the brimonidine tartrate is 0.05 to 0.2 w / v%.
The concentration of boric acid and / or borax is 10 to 1000 mM in terms of boron concentration.
The concentration of the trometamole is 0.01-3 w / v%,
The aqueous solution is an eye drop and
The main decomposition product in the aqueous solution detected under the measurement conditions described in the specification after irradiating the pharmaceutical product with light of 30,000 lux with a white fluorescent lamp for 200 hours under a temperature condition of 25 ° C. (RRT = 1.5) The amount is 1.0% or less,
The polyethylene container is a multi-dose type container.
The polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 40% or more in a wavelength region of 400 to 800 nm.
Pharmaceutical products.
Item 5-20. The aqueous solution contains sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
The concentration of the sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the chloride. Item 5. The pharmaceutical product according to Item 5-19, wherein the concentration of calcium is 0.001 to 0.2 w / v%.
Item 5-21. A method for producing a pharmaceutical product, wherein an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof is contained in a colorless and transparent polyethylene container. And
A step of preparing an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof, and
A step of preparing a pharmaceutical product by storing the aqueous solution in a colorless and transparent polyethylene container, and
Prior to shipping the pharmaceutical product, a step of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent contained in the container, and
Manufacturing method including.
別の実施態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項6-1. ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤における光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制方法であって、
ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、前記方法。
項6-2. 前記ブリモニジン及び/又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、項6-1に記載の方法。
項6-3. 前記ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が、0.05〜0.5w/v%である、項6-1又は6-2に記載の方法。
項6-4. 前記ホウ酸及び/又はその塩が、ホウ酸及び/又はホウ砂である、項6-1〜6-3のいずれかに記載の方法。
項6-5. 前記ホウ酸及び/又はその塩の濃度が、ホウ素濃度換算で10〜1000mMである、項6-1〜6-4のいずれかに記載の方法。
項6-6. 前記トロメタモール及び/又はその塩が、トロメタモールである、項6-1〜6-5のいずれかに記載の方法。
項6-7. 前記トロメタモール及び/又はその塩の濃度が、0.01〜3w/v%である、項6-1〜6-6のいずれかに記載の方法。
項6-8. 前記水性液剤が、金属塩化物を含む、項6-1〜6-7のいずれかに記載の方法。
項6-9. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、項6-8に記載の方法。
項6-10. 前記金属塩化物として、少なくとも、塩化ナトリウムを含む、項6-8又は6-9に記載の方法。
項6-11. 前記金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである、項6-8〜6-10のいずれかに記載の方法。
項6-12. 前記金属塩化物の総量の濃度が、0.01〜2w/v%である、項6-8〜6-11のいずれかに記載の方法。
項6-13. 前記塩化ナトリウムの濃度が0.01〜2w/v%、前記塩化カリウムの濃度0.01〜2w/v%、前記塩化マグネシウムの濃度0.001〜0.2w/v%、且つ前記塩化カルシウムの濃度0.001〜0.2w/v%である、項6-11に記載の方法。
項6-14. 前記水性液剤が、点眼剤である、項6-1〜6-13のいずれかに記載の方法。
項6-15. 前記ポリエチレン製容器の明度が70以上、彩度が20以下、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上である、項6-1〜6-14のいずれかに記載の方法。
項6-16. 前記ポリエチレン製容器の波長400nmの光の透過率が10%以上である、項6-1〜6-15のいずれかに記載の方法。
項6-17. 前記ポリエチレン製容器が、マルチドーズ型容器である、項6-1〜6-16のいずれかに記載の方法。
項6-18. 前記水性液剤が緑内障の治療のために使用される、項6-1〜6-17のいずれかに記載の方法。
As another embodiment, the present invention provides the inventions listed below.
Item 6-1. A method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof.
The method comprising the step of accommodating an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof in a colorless and transparent polyethylene container.
Item 6-2. Item 6. The method according to Item 6-1. The brimonidine and / or a salt thereof is brimonidine tartrate.
Item 6-3. Item 6. The method according to Item 6-1 or 6-2, wherein the concentration of the brimonidine and / or a salt thereof is 0.05 to 0.5 w / v%.
Item 6-4. Item 6. The method according to any one of Items 6-1 to 6-3, wherein the boric acid and / or a salt thereof is boric acid and / or borax.
Item 6-5. Item 8. The method according to any one of Items 6-1 to 6-4, wherein the concentration of boric acid and / or a salt thereof is 10 to 1000 mM in terms of boron concentration.
Item 6-6. Item 8. The method according to any one of Items 6-1 to 6-5, wherein the trometamole and / or a salt thereof is tromethamole.
Item 6-7. Item 8. The method according to any one of Items 6-1 to 6-6, wherein the concentration of the tromethamole and / or a salt thereof is 0.01 to 3 w / v%.
Item 6-8. Item 8. The method according to any one of Items 6-1 to 6-7, wherein the aqueous solution contains a metal chloride.
Item 6-9. Item 6. The method according to Item 6-8, wherein the metal chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 6-10. Item 6. The method according to Item 6-8 or 6-9, wherein the metal chloride contains at least sodium chloride.
Item 6-11. Item 6. The method according to any one of Items 6-8 to 6-10, wherein the metal chloride is sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
Item 6-12. Item 6. The method according to any one of Items 6-8 to 6-11, wherein the concentration of the total amount of the metal chloride is 0.01 to 2 w / v%.
Item 6-13. The concentration of the sodium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the potassium chloride is 0.01 to 2 w / v%, the concentration of the magnesium chloride is 0.001 to 0.2 w / v%, and the concentration of the calcium chloride is Item 6. The method according to Item 6-11, wherein the concentration is 0.001 to 0.2 w / v%.
Item 6-14. Item 8. The method according to any one of Items 6-1 to 6-13, wherein the aqueous solution is an eye drop.
Item 6-15. Item 2. The item according to any one of Items 6-1 to 6-14, wherein the polyethylene container has a brightness of 70 or more, a saturation of 20 or less, and a maximum light transmittance of 10% or more in a region having a wavelength of 400 to 800 nm. Method.
Item 6-16. Item 6. The method according to any one of Items 6-1 to 6-15, wherein the polyethylene container has a light transmittance of 10% or more at a wavelength of 400 nm.
Item 6-17. Item 6. The method according to any one of Items 6-1 to 6-16, wherein the polyethylene container is a multi-dose type container.
Item 6-18. Item 8. The method according to any one of Items 6-1 to 6-17, wherein the aqueous solution is used for the treatment of glaucoma.
本発明によれば、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤を無色透明の容器に収容しても、光暴露によってもブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制でき、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を安定に維持させることができる。更に、本発明によれば、前記水性液剤を内部視性が高い無色透明容器に収容しているので、不溶性異物試験を簡易に行うことができ品質管理が容易化されると共に、水性液剤の残存量を収容体外部から容易に視認でき、使用者の利便性を高めることもできる。 According to the present invention, even if an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof is contained in a colorless and transparent container, the formation of a decomposition product of brimonidine and / or a salt thereof can be suppressed by light exposure, and brimonidine and / or a salt thereof can be suppressed. Alternatively, the content of the salt thereof can be stably maintained. Further, according to the present invention, since the aqueous solution is housed in a colorless and transparent container having high internal visibility, an insoluble foreign matter test can be easily performed, quality control is facilitated, and the aqueous solution remains. The amount can be easily visually recognized from the outside of the container, and the convenience of the user can be improved.
1.定義
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
1. 1. Definitions It should be understood that the terms used herein are used in the meaning commonly used in the art unless otherwise noted. Thus, unless otherwise defined, all terminology and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by those skilled in the art to which this invention belongs. In case of conflict, this specification (including definitions) takes precedence.
本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。 In the present specification, the "aqueous solution" is a preparation containing water as a base and exhibiting a liquid state.
本明細書において、「ブリモニジン」とは、アドレナリンα2受容体作動薬として公知の化合物であり、5−ブロモ−N−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)キノキサリン−6−アミンを指す。また、本明細書において、ブリモニジン及び/又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。 As used herein, "brimonidine" is a compound known as an adrenergic α2 receptor agonist, and is 5-bromo-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) quinoxaline-6-amine. Point to. Further, in the present specification, the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is the concentration converted to brimonidine tartrate unless otherwise specified.
本明細書において、「ホウ酸」とは、ホウ素のオキソ酸である。 As used herein, the term "boric acid" is an oxo acid of boron.
本明細書において、「金属塩化物」とは、金属イオンと塩化物イオンがイオン結合した化合物のことを指す。 As used herein, the term "metal chloride" refers to a compound in which a metal ion and a chloride ion are ionically bonded.
本明細書において、「トロメタモール」とは、トリスヒドロキシメチルアミノメタンであり、トリス(Tris)と略称されていることもある化合物である。 As used herein, the term "tromethamole" is trishydroxymethylaminomethane, a compound sometimes abbreviated as Tris.
本明細書において、「水性液剤の浸透圧」は、第十七改正日本薬局方の「一般試験法」の「30.浸透圧測定法(オスモル濃度測定法)」に規定されている方法に従って測定される値である。 In the present specification, "osmotic pressure of aqueous solution" is measured according to the method specified in "30. Osmotic pressure measurement method (osmolality measurement method)" of "General test method" of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Is the value to be.
本明細書において、「水性液剤の浸透圧比」とは、生理食塩水(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)の浸透圧に対する、水性液剤の浸透圧の比率を指す。 In the present specification, the "osmotic pressure ratio of the aqueous solution" refers to the ratio of the osmotic pressure of the aqueous solution to the osmotic pressure of the physiological saline solution (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution).
本明細書において、「無色透明」とは、色がついておらず、不溶性異物検査法の試験に支障をきたさず内部が視認できる程度に透明性であることを指す。 In the present specification, "colorless and transparent" means that the inside is transparent to the extent that it is not colored and does not interfere with the test of the insoluble foreign matter inspection method.
本明細書において、「ポリエチレン製容器」とは、水性液剤を収容する容器であって、少なくとも、収容した水性液剤と接触する内壁がポリエチレンで構成されている容器である。「ポリエチレン製容器」は、収容した水性液剤と接触する内壁がポリエチレンで形成されていることを限度として、その他の部材がポリエチレン以外の素材で形成されていてもよい。 In the present specification, the "polyethylene container" is a container for containing an aqueous liquid agent, and at least the inner wall in contact with the contained aqueous liquid agent is made of polyethylene. In the "polyethylene container", other members may be made of a material other than polyethylene, as long as the inner wall in contact with the contained aqueous liquid agent is made of polyethylene.
本明細書において、「マルチドーズ型容器」とは、複数回分の使用量の水性液剤が充填され、繰返し使用される容器を指す。 As used herein, the term "multi-dose container" refers to a container filled with a plurality of doses of an aqueous liquid agent and used repeatedly.
本明細書において、「ユニットドーズ型容器」とは、単回分の使用量の水性液剤が充填され、1回の点眼で使い終わる容器を指す。 As used herein, the term "unit-dose type container" refers to a container filled with a single dose of an aqueous solution and used after one instillation.
本明細書において、「医薬製品」とは、水性液剤が容器に収容されている状態にある製品を指す。 As used herein, the term "pharmaceutical product" refers to a product in which an aqueous solution is contained in a container.
本明細書において、「光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制」等の表記は、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤が光暴露によってブリモニジン及及び/又はその塩の分解生成物が生じるのを抑制し、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を安定に維持させることを指す。光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合いは、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤を収容した容器に対して、25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射し、60万lx・hの光を暴露した後に、光暴露後の水性液剤を下記条件でHPLCに供し、保持時間1.5分の時点で認められるピークに該当する主分解生成物(RRT=1.5)量から確認できる。
<HPLCの条件>
・試料溶液の作製
水性液剤を2.5mL正確に量り、精製水を加えて正確に50mLとし、試料溶液とする。
・標準溶液の作製
ブリモニジン酒石酸塩標準品を50mg精密に量り、精製水を加えて正確に50mLとする。その液を5mL正確に量り、精製水を加えて正確に100mLとし、標準溶液とする。
・液体クロマトグラフィーによる測定
試料溶液及び標準溶液25μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィー(島津製作所製 高速液体クロマトグラフ:Prominence)により測定を行い、それぞれの試料溶液における分解生成物のピーク面積、及び標準溶液のブリモニジン酒石酸塩のピーク面積を自動積分法により求める。
<測定条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:264nm)
カラム:Symmetry C18, 4.6 mm I.D.×75mm, 3.5μm, Waters社製
カラム温度:25℃
移動相:リン酸二水素カリウム2.3g及び1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム47.5mgを水830mLに溶かし、リン酸を用いてpH3.0とする。この液にアセトニトリル84mL及びメタノール84mLを混ぜ、水を加えて1Lとし、移動相とした。
洗浄液:アセトニトリル/水(容積比:1/1)の混液
流量:1.0mL/min
面積測定範囲:20分
<算出式>
以下の式に従って、主分解生成物(RRT=1.5)量(対表示率%)を算出する。
<HPLC conditions>
-Preparation of sample solution Weigh accurately 2.5 mL of the aqueous solution, add purified water to make exactly 50 mL, and use this as the sample solution.
-Preparation of standard solution Weigh exactly 50 mg of brimonidine tartrate standard and add purified water to make exactly 50 mL. Weigh exactly 5 mL of the solution and add purified water to make exactly 100 mL to make a standard solution.
-Measurement by liquid chromatography 25 μL of sample solution and standard solution were measured by liquid chromatography (High Performance Liquid Chromatography manufactured by Shimadzu Corporation) under the following conditions, and the peak area of decomposition products in each sample solution and the peak area of decomposition products in each sample solution and The peak area of brimonidine tartrate in the standard solution is determined by automatic integration.
<Measurement conditions>
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 264 nm)
Column: Symmetry C18, 4.6 mm I. D. × 75 mm, 3.5 μm, Waters column temperature: 25 ° C
Mobile phase: 2.3 g of potassium dihydrogen phosphate and 47.5 mg of sodium 1-heptane sulfonate are dissolved in 830 mL of water, and the pH is adjusted to 3.0 using phosphoric acid. 84 mL of acetonitrile and 84 mL of methanol were mixed with this solution, and water was added to make 1 L to prepare a mobile phase.
Cleaning liquid: Acetonitrile / water (volume ratio: 1/1) mixed liquid flow rate: 1.0 mL / min
Area measurement range: 20 minutes <Calculation formula>
The amount of main decomposition product (RRT = 1.5) (% of display ratio) is calculated according to the following formula.
本明細書において、「光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制方法」とは、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤が光暴露によってブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物が生じるのを抑制し、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を安定に維持させるために行われる方法を指す。 In the present specification, "a method for suppressing the decomposition product of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure" means that an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof decomposes and produces brimonidine and / or a salt thereof by light exposure. Refers to a method performed to suppress the formation of substances and maintain a stable content of brimonidine and / or a salt thereof.
本明細書において、「緑内障」とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善若しくは抑制し得る眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患を意味する。また、「治療」とは、疾患又は症状の軽減、緩和若しくは進行速度の低下を意味する。 As used herein, "glaucoma" is characterized by functional and structural abnormalities of the eye that have characteristic changes in the optic nerve and visual field and can usually improve or suppress optic nerve damage by sufficiently lowering intraocular pressure. Means the disease. In addition, "treatment" means alleviation, alleviation, or decrease in the rate of progression of a disease or symptom.
2.好ましい実施形態の説明
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
2. 2. Description of Preferred Embodiments Although description of preferred embodiments will be given below, it should be understood that this embodiment is an example of the present invention and the scope of the present invention is not limited to such preferred embodiments. .. It should be understood that those skilled in the art can also easily make modifications, changes, etc. within the scope of the present invention with reference to the following preferred embodiments. For these embodiments, those skilled in the art may combine any of the embodiments as appropriate.
3.医薬製品(1)
一般に、光に不安定な成分を含む製剤の安定性を確保するために、金属製容器や不透明容器等の光をほぼ遮断できる遮光性容器等の収容体に収容する手法がとられている。しかしながら、日本においては、点眼剤の収容には、点眼剤の不溶性異物検査法の試験に支障をきたさない透明性のある気密容器を使用する必要がある(第十六改正日本薬局方解説書 A−108参照、東京廣川書店)。このため、ブリモニジン及び/又はその塩を含む点眼剤を収容する容器として、不溶性異物検査に影響を及ぼすような遮光性容器を使用することには制限がある。また、褐色等の有色透明容器を用いた場合、ある程度の光を遮断することが可能となるが、内部視認性が低下するうえに、不溶性異物の異物自体の色によって、不溶性異物の検出や発見が困難となる場合がある。また、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤は黄色を帯びた水溶液であるため、何らかの品質に異常(例えば、含量低下)が生じた場合には、色の変化で検出が可能であるが、有色容器ではこの確認が困難となり得る。更に、懸濁性の水溶液やエマルションの場合よりも水溶液の場合の方が、内容物中の異物が目立つため、品質管理上において容器内部の視認性がより一層重要となる。マルチドーズ型容器に収容される点眼剤では、使用者が残存する液量を容易に視認できるように、無色透明容器を使用することが最も好ましいが、ブリモニジン及び/又はその塩を含む点眼剤を無色透明のマルチドーズ型容器に収容すると、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解が生じる。
3. 3. Pharmaceutical products (1)
Generally, in order to ensure the stability of a preparation containing a component that is unstable to light, a method of accommodating the preparation in a container such as a metal container or an opaque container that can substantially block light is adopted. However, in Japan, it is necessary to use a transparent airtight container that does not interfere with the test of the insoluble foreign substance test method for eye drops to contain the eye drops (16th revised Japanese Pharmacy Manual A). See -108, Tokyo Hirokawa Book Store). Therefore, there is a limitation in using a light-shielding container that affects the inspection of insoluble foreign substances as a container for containing eye drops containing brimonidine and / or a salt thereof. In addition, when a colored transparent container such as brown is used, it is possible to block light to some extent, but the internal visibility is lowered and the insoluble foreign matter is detected and detected by the color of the foreign matter itself. May be difficult. Further, since the aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof is a yellowish aqueous solution, if any abnormality in quality (for example, decrease in content) occurs, it can be detected by changing the color. This confirmation can be difficult with colored containers. Further, since foreign substances in the contents are more conspicuous in the case of the aqueous solution than in the case of the suspendable aqueous solution or emulsion, the visibility inside the container becomes more important in quality control. For eye drops contained in a multi-dose container, it is most preferable to use a colorless transparent container so that the user can easily visually recognize the amount of liquid remaining, but an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof is used. When placed in a colorless and transparent multi-dose container, brimonidine and / or its salt is decomposed by light exposure.
このようなブリモニジン及び/又はその塩の含量の低下は、ブリモニジン及び/又はその塩の薬効を減弱させることになる。そのため、ブリモニジン及び/又はその塩を含む点眼剤を無色透明容器に収容しても、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の含量の低下を抑制でき、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を安定に維持させる技術の開発が求められている。 Such a decrease in the content of brimonidine and / or a salt thereof will reduce the efficacy of brimonidine and / or a salt thereof. Therefore, even if an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof is contained in a colorless transparent container, a decrease in the content of brimonidine and / or its salt due to light exposure can be suppressed, and the content of brimonidine and / or its salt is stabilized. Development of technology to maintain is required.
特許文献2には、ブリモニジン及び/又はその塩、並びにブリンゾラミド及び/又はその塩を含む点眼剤を、波長360〜460nm及び600〜680nmの光の最大透過率が所定の範囲にある透明収容体に収容することにより、ブリモニジン及び/又はその塩の光暴露による分解を抑制できることが開示されている。また、ブリモニジン酒石酸塩を含む点眼剤は、医薬品として上市されており、着色(緑色)されたポリエチレン製容器が採用されている。しかしながら、従来、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤の組成と無色透明容器の素材との組み合わせが、ブリモニジン及び/又はその塩の光安定性に及ぼす影響については報告されていない。 Patent Document 2 describes brimonidine and / or a salt thereof, and an eye drop containing brimonidine and / or a salt thereof in a transparent container having a maximum transmittance of light at wavelengths of 360 to 460 nm and 600 to 680 nm in a predetermined range. It is disclosed that by accommodating, the decomposition of brimonidine and / or a salt thereof due to light exposure can be suppressed. In addition, eye drops containing brimonidine tartrate have been put on the market as pharmaceuticals, and colored (green) polyethylene containers have been adopted. However, conventionally, the effect of the combination of the composition of the aqueous liquid containing brimonidine and / or its salt and the material of the colorless transparent container on the photostability of brimonidine and / or its salt has not been reported.
点眼剤は眼粘膜に直接投与されるため、高い安全性を確保することが必要であり、保存による分解生成物の生成を抑制することが必要になる。特に、医療用の医薬品の開発において、所定条件の保存によって生成する分解生成物の濃度が一定量を超える場合には、当該分解生成物の構造を特定し、安全性に関する報告を行うことが義務づけられており(医薬審発第0624001号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について」)、点眼剤の開発にあたっては、通常、分解生成物の濃度が1.0%を超える場合にこの義務が生じる。このことから、点眼剤の製剤化において、保存によって生じる分解生成物の生成を十分に抑制する必要がある。 Since eye drops are directly administered to the ocular mucosa, it is necessary to ensure high safety, and it is necessary to suppress the production of decomposition products due to storage. In particular, in the development of medical drugs, when the concentration of degradation products produced by storage under predetermined conditions exceeds a certain amount, it is obligatory to identify the structure of the degradation products and report on their safety. (Pharmaceutical Appeal No. 0624001 "Revision of guidelines for formulation impurities among new active ingredient-containing drugs"), and in the development of eye drops, the concentration of decomposition products usually exceeds 1.0%. In some cases this obligation arises. For this reason, in the formulation of eye drops, it is necessary to sufficiently suppress the production of decomposition products generated by storage.
そこで、本発明の一実施形態では、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤を透明容器に収容した医薬製品において、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制する技術を提供することを目的とする。 Therefore, in one embodiment of the present invention, in a pharmaceutical product containing brimonidine and / or an aqueous solution containing a salt thereof in a transparent container, a technique for suppressing the formation of a decomposition product of brimonidine and / or a salt thereof due to light exposure is provided. The purpose is to provide.
本発明者は、ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容することにより、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制でき、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を安定に維持できることを見出した。即ち、1つの実施形態として、本発明は、ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる医薬製品を提供する。以下、当該実施形態の医薬製品を第1実施形態と表記する。第1実施形態の医薬製品について以下詳述する。 The present inventor accommodates an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof and a metal chloride in a colorless and transparent polyethylene container to produce a decomposition product of brimonidine and / or a salt thereof by light exposure. It was found that it can be suppressed and the content of brimonidine and / or its salt can be stably maintained. That is, as one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical product in which an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and a metal chloride is contained in a colorless and transparent polyethylene container. Hereinafter, the pharmaceutical product of the embodiment will be referred to as the first embodiment. The pharmaceutical product of the first embodiment will be described in detail below.
[水性液剤]
・ブリモニジン及び/又はその塩
第1実施形態で使用される水性液剤は、ブリモニジン及び/又はその塩を含有する。第1実施形態で使用されるブリモニジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、有機酸塩又は無機酸塩が挙げられる。有機酸塩として、例えば酒石酸塩又は酢酸塩等が挙げられる。無機酸塩として、例えば塩酸塩等が挙げられる。また、ブリモニジン又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。ブリモニジン又はその塩の中でも、ブリモニジン酒石酸塩は、医薬品として上市されており安全性が確立されているため、好適に使用される。
[Aqueous solution]
Brimonidine and / or a salt thereof The aqueous solution used in the first embodiment contains brimonidine and / or a salt thereof. The salt of brimonidine used in the first embodiment is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include organic acid salts and inorganic acid salts. Examples of the organic acid salt include tartrate salt and acetate. Examples of the inorganic acid salt include hydrochloride and the like. Further, brimonidine or a salt thereof may be in the form of a solvate such as a hydrate. Among brimonidine or salts thereof, brimonidine tartrate is preferably used because it is marketed as a pharmaceutical product and its safety has been established.
第1実施形態で使用される水性液剤において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。 In the aqueous solution used in the first embodiment, either brimonidine or a salt thereof may be used alone, or these may be used in combination.
第1実施形態で使用される水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の濃度としては、例えば0.05〜0.5w/v%、好ましくは0.1〜0.2w/v%、より好ましくは0.1w/v%が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン及び/又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。 The concentration of brimonidine and / or a salt thereof in the aqueous solution used in the first embodiment is, for example, 0.05 to 0.5 w / v%, preferably 0.1 to 0.2 w / v%, more preferably 0.1 to 0.2 w / v%. 0.1 w / v% can be mentioned. In the present specification, the concentration of brimonidine and / or a salt thereof is the concentration converted to brimonidine tartrate unless otherwise specified.
・金属塩化物
第1実施形態で使用される水性液剤は、金属塩化物を含有する。金属塩化物は、無色透明のポリエチレン製容器に収容した状態で、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成抑制に寄与する。
-Metal Chloride The aqueous solution used in the first embodiment contains metal chloride. The metal chloride contributes to the suppression of the production of the decomposition product of brimonidine and / or its salt by light exposure in a state of being contained in a colorless and transparent polyethylene container.
第1実施形態で使用される金属塩化物としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等のアルカリ金属の塩化物;塩化マグネシウム、塩化カルシウム等のアルカリ土類金属の塩化物;塩化亜鉛、塩化鉄等が挙げられる。これらの金属塩化物は、水和物の形態であってもよい。これらの金属塩化物の中でも、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させるという観点から、好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムが挙げられる。 The metal chloride used in the first embodiment is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, alkali metal chlorides such as sodium chloride and potassium chloride; magnesium chloride, calcium chloride and the like. Chloride of alkaline earth metal; zinc chloride, iron chloride and the like. These metal chlorides may be in the form of hydrates. Among these metal chlorides, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride are preferable from the viewpoint of further improving the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or salts thereof generated by light exposure. Be done.
これらの金属塩化物は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 These metal chlorides may be used alone or in combination of two or more.
第1実施形態で使用される水性液剤の好適な一態様として、金属塩化物として、少なくとも塩化ナトリウムを含むことが挙げられる。 A preferred embodiment of the aqueous liquid agent used in the first embodiment is that it contains at least sodium chloride as the metal chloride.
また、第1実施形態で使用される水性液剤の他の好適な一態様として、金属塩化物として、アルカリ金属の塩化物とアルカリ土類金属の塩化物とを組み合わせて使用することが挙げられ、より好適な一態様として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを組み合わせて使用することが挙げられる。 In addition, as another preferable embodiment of the aqueous liquid agent used in the first embodiment, as the metal chloride, a combination of an alkali metal chloride and an alkaline earth metal chloride can be mentioned. A more preferred embodiment includes the combined use of sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride.
第1実施形態で使用される水性液剤における金属塩化物の濃度としては、例えば、金属塩化物の総量で0.01〜2w/v%、好ましくは0.05〜1w/v%、より好ましくは0.1〜0.9w/v%が挙げられる。 The concentration of the metal chloride in the aqueous solution used in the first embodiment is, for example, 0.01 to 2 w / v%, preferably 0.05 to 1 w / v%, more preferably the total amount of the metal chloride. 0.1 to 0.9 w / v% can be mentioned.
より具体的には、第1実施形態で使用される水性液剤において、金属塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを組み合わせて使用する場合であれば、例えば、塩化ナトリウムが0.01〜2w/v%、好ましくは0.05〜1w/v%、より好ましくは0.1〜0.6w/v%、特に好ましくは0.5〜0.6w/v%;塩化カリウムが0.01〜2w/v%、好ましくは0.05〜1w/v%、より好ましくは0.1〜0.5w/v%、特に好ましくは0.1〜0.2w/v%;塩化マグネシウムが0.001〜0.2w/v%、好ましくは0.005〜0.051w/v%、より好ましくは0.01〜0.02w/v%;且つ塩化カルシウムが0.001〜0.2w/v%、好ましくは0.005〜0.05w/v%、より好ましくは0.01〜0.02w/v%が挙げられる。 More specifically, in the aqueous solution used in the first embodiment, when sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, and calcium chloride are used in combination as the metal chloride, for example, sodium chloride is used. 0.01-2w / v%, preferably 0.05-1w / v%, more preferably 0.1-0.6w / v%, particularly preferably 0.5-0.6w / v%; potassium chloride Is 0.01 to 2 w / v%, preferably 0.05 to 1 w / v%, more preferably 0.1 to 0.5 w / v%, particularly preferably 0.1 to 0.2 w / v%; chloride. Magnesium is 0.001 to 0.2 w / v%, preferably 0.005 to 0.051 w / v%, more preferably 0.01 to 0.02 w / v%; and calcium chloride is 0.001 to 0. 2 w / v%, preferably 0.005 to 0.05 w / v%, more preferably 0.01 to 0.02 w / v%.
・ホウ酸及び/又はその塩
第1実施形態で使用される水性液剤の一態様では、ホウ酸及び/又はその塩を含有する。金属塩化物に加えて、更にホウ酸及び/又はその塩を含有することにより、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果を更に向上させることができる。
-Boric acid and / or a salt thereof In one aspect of the aqueous liquid preparation used in the first embodiment, boric acid and / or a salt thereof is contained. By further containing boric acid and / or a salt thereof in addition to the metal chloride, the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof generated by light exposure can be further improved.
第1実施形態で使用されるホウ酸としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。これらのホウ酸の中でも、好ましくはオルトホウ酸及びテトラホウ酸が挙げられる。これらのホウ酸は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The boric acid used in the first embodiment is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include orthoboric acid, metaboric acid, and tetraboric acid. Among these boric acids, orthoboric acid and tetraboric acid are preferable. These boric acids may be used alone or in combination of two or more.
第1実施形態で使用されるホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、ホウ砂、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。ホウ酸の塩は、ホウ砂等のように、水和物の形態であってもよい。これらのホウ酸の塩は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The salt of boric acid used in the first embodiment is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but is an alkali metal salt such as borax, sodium salt, potassium salt; calcium salt, magnesium salt, etc. Alkaline earth metal salts such as; aluminum salts; organic amine salts such as triethylamine, triethanolamine, morpholin, piperazine, pyrrolidine and the like. The salt of boric acid may be in the form of a hydrate, such as borax. These boric acid salts may be used alone or in combination of two or more.
ホウ酸及びその塩の中から、1種を選択して単独で使用してもよく、これらの中から2種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸及びその塩の中でも、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはホウ酸及びホウ砂の少なくとも1種、更に好ましくはオルトホウ酸及びホウ砂の少なくとも1種が挙げられる。 One of the boric acid and its salt may be selected and used alone, or two or more of these may be used in combination. Among boric acid and salts thereof, at least one of boric acid and borax is preferable, and more preferably ortho-borax, from the viewpoint of further improving the effect of suppressing the decomposition products of brimonidin and / or its salt generated by light exposure. At least one of acid and borax can be mentioned.
また、第1実施形態で使用されるホウ酸及び/又はその塩の好適な一態様として、ホウ酸とホウ砂との組み合わせが挙げられる。このようにホウ酸とホウ砂を組み合わせて使用することによって、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果を向上させつつ、適度な緩衝作用を具備させることが可能になる。ホウ酸とホウ砂の比率については、特に制限されないが、例えば、ホウ酸100質量部当たり、ホウ砂が10〜300質量部、好ましく10〜250質量部、より好ましくは30〜100質量部、特に好ましくは40〜60質量部が挙げられる。 In addition, a preferred embodiment of boric acid and / or a salt thereof used in the first embodiment includes a combination of boric acid and borax. By using boric acid and borax in combination in this way, it is possible to provide an appropriate buffering action while improving the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or its salt generated by light exposure. .. The ratio of boric acid to borax is not particularly limited, but for example, boric acid is 10 to 300 parts by mass, preferably 10 to 250 parts by mass, more preferably 30 to 100 parts by mass, and particularly, per 100 parts by mass of boric acid. Preferred are 40 to 60 parts by mass.
第1実施形態で使用される水性液剤におけるホウ酸及び/又はその塩の濃度は、特に制限されないが、例えば、ホウ素濃度換算で、10〜1000mMが挙げられる光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させるという観点から、ホウ酸及び/又はその塩の濃度は、ホウ素濃度換算で、好ましくは20〜400mM、より好ましくは30〜120mM、特に好ましくは40〜100mM、更に好ましくは30〜60mMが挙げられる。本明細書において、「ホウ酸に換算された濃度」とは、ホウ酸及び/又はその塩の濃度を、ホウ酸及び/又はその塩に由来するホウ素原子の濃度に換算した値であり、例えば、1w/v%のホウ酸はホウ素濃度換算で162mMに相当し、1w/v%のホウ砂はホウ素濃度換算で105mMに相当する。 The concentration of boric acid and / or a salt thereof in the aqueous solution used in the first embodiment is not particularly limited, but for example, brimonidin and / or a salt thereof produced by light exposure such as 10 to 1000 mM in terms of boron concentration. From the viewpoint of further improving the inhibitory effect on the decomposition products of boric acid, the concentration of boric acid and / or a salt thereof is preferably 20 to 400 mM, more preferably 30 to 120 mM, particularly preferably 40 to 40 in terms of boron concentration. 100 mM, more preferably 30 to 60 mM. In the present specification, the "concentration converted to boric acid" is a value obtained by converting the concentration of boric acid and / or its salt into the concentration of boron atoms derived from boric acid and / or its salt, for example. 1 w / v% boric acid corresponds to 162 mM in terms of boron concentration, and 1 w / v% boric acid corresponds to 105 mM in terms of boron concentration.
・トロメタモール及び/又はその塩
第1実施形態で使用される水性液剤の一態様では、トロメタモール及び/又はその塩を含有する。第1実施形態で使用される水性液剤において、ホウ酸及び/又はその塩と共にトロメタモール及び/又はその塩を含有する場合には、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果より一層向上させることができる。
-Trometamol and / or a salt thereof In one aspect of the aqueous liquid preparation used in the first embodiment, the tromethamole and / or a salt thereof is contained. When the aqueous solution used in the first embodiment contains tromethamole and / or a salt thereof together with boric acid and / or a salt thereof, the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure. It can be further improved.
トロメタモールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸塩等の有機酸塩;塩酸塩、スルホン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。 The salt of tromethamole is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include organic acid salts such as acetate; and inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfonate.
トロメタモール及びその塩の中から、1種を選択して単独で使用してもよく、これらの中から2種以上を組み合わせて使用してもよい。トロメタモール及びその塩の中でも、好ましくはトロメタモールが挙げられる。 One type may be selected from Trometamol and a salt thereof and used alone, or two or more types thereof may be used in combination. Among the trometamole and its salt, tromethamole is preferably mentioned.
本発明で使用される水性液剤におけるトロメタモール及び/又はその塩の濃度は、特に制限されないが、例えば、0.01〜3w/v%、好ましくは0.05〜2w/v%、より好ましくは0.1〜1w/v%が挙げられる。本明細書において、「トロメタモール及び/又はその塩の濃度」は、トロメタモールの塩の場合にはトロメタモールに換算された値である。 The concentration of tromethamole and / or a salt thereof in the aqueous solution used in the present invention is not particularly limited, but is, for example, 0.01 to 3 w / v%, preferably 0.05 to 2 w / v%, and more preferably 0. .1 to 1 w / v%. In the present specification, the "concentration of tromethamole and / or a salt thereof" is a value converted to tromethamole in the case of a salt of tromethamole.
・その他の添加剤
1つの態様において、第1実施形態で使用される水性液剤は、必要に応じて、等張化剤(金属塩化物以外)、多価アルコール、界面活性剤、粘稠剤、キレート剤、緩衝剤(ホウ酸、トロメタモール、及びそれらの塩以外)、防腐剤又は保存剤、清涼化剤、安定化剤、pH調整剤等の添加剤を含有してもよい。
-Other Additives In one embodiment, the aqueous liquid agent used in the first embodiment may be an isotonic agent (other than metal chloride), a polyhydric alcohol, a surfactant, a viscous agent, if necessary. Additives such as chelating agents, buffering agents (other than boric acid, tromethamole, and salts thereof), preservatives or preservatives, cooling agents, stabilizers, pH regulators, etc. may be contained.
等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The tonicity agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol; sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen sulfite, etc. Examples thereof include metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate. These isotonic agents may be used alone or in combination of two or more.
多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, and glycerin. These polyhydric alcohols may be used alone or in combination of two or more.
界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤;アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤;アルキル硫酸塩、N−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤;アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The surfactant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and for example, tyroxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, octoxy. Nonionic surfactants such as Nol; Amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine, betaine lauryldimethylaminoacetate; alkyl sulfates, N-acyltaurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, polyoxyethylene alkyl Anionic surfactants such as ether sulfate; cationic surfactants such as alkylpyridinium salt and alkylamine salt can be mentioned. These surfactants may be used alone or in combination of two or more.
粘稠剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子;ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The viscous agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and is highly water-soluble, for example, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate and the like. Polymers: Cellulose such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and the like can be mentioned. These thickeners may be used alone or in combination of two or more.
キレート剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、及びこれら塩等が挙げられる。塩の形態としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The chelating agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and for example, edetic acid, citric acid, succinic acid, ascorbic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1, Examples thereof include 1-diphosphonic acid, polyphosphate, metaphosphate, hexametaphosphate, and salts thereof. The form of the salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt. These chelating agents may be used alone or in combination of two or more.
緩衝剤(ホウ酸、トロメタモール、及びそれらの塩以外)としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられる。これらの緩衝剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The buffers (other than boric acid, tromethamol, and salts thereof) are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, and for example, phosphate buffers, citrate buffers, tartaric acid buffers, and acetate buffers. Agents, amino acid buffers and the like. These buffering agents may be used alone or in combination of two or more.
防腐剤又は保存剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤又は保存剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The preservative or preservative is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and for example, sorbic acid or a salt thereof, benzoic acid or a salt thereof, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid. Propyl, chlorobutanol, benzalkonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine acetate, dehydroacetic acid or salts thereof, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormethoxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, chloride Examples thereof include polydronium, timerosal and dibutylhydroxytoluene. These preservatives or preservatives may be used alone or in combination of two or more.
清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The refreshing agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include l-menthol, borneol, camphor, and eucalyptus oil. These refreshing agents may be used alone or in combination of two or more.
安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The stabilizer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include polyvinylpyrrolidone, sulfites, monoethanolamine, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, taurine, tocopherol, and dibutylhydroxytoluene. Can be mentioned. These stabilizers may be used alone or in combination of two or more.
pH調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸等の酸;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのpH調整剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。 The pH adjuster is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethyl sulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid; sodium hydroxide, potassium hydroxide , Hosand, triethanolamine, monoethanolamine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and other alkalis. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。 The concentration of these additives may be appropriately set according to the type of additive to be used, the characteristics to be imparted to the aqueous solution, and the like.
・その他の薬理成分
1つの態様において、第1実施形態で使用される水性液剤は、必要に応じて、ブリモニジン及び/又はその塩以外の薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類;ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬;ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬;ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬;ベタキソロール塩酸塩等のβ1遮断薬;チモロールマレイン酸塩等のβ遮断薬;ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα1・β遮断薬;ブナゾシン塩酸塩等のα1遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの薬理成分の濃度は、使用する薬理成分の種類や付与すべき薬効等に応じて適宜設定すればよい。
-Other pharmacological components In one embodiment, the aqueous solution used in the first embodiment may contain a pharmacological component other than brimonidine and / or a salt thereof, if necessary. Examples of such pharmacological components include prostaglandins such as tafluprost, latanoprost, and isopropylunoprost; parasympathomimetic agents such as pilocarpine hydrochloride; anticholineresterase agents such as distigmine bromide; and sympathetic nerves such as dipivefrine hydrochloride. Stimulants; β 1 blockers such as betaxolol hydrochloride; β blockers such as timolol maleate; α 1 / β blockers such as nipradirol and levobnorol hydrochloride; α 1 blockers such as bunazosin hydrochloride. .. These pharmacological components may be used alone or in combination of two or more. The concentration of these pharmacological components may be appropriately set according to the type of the pharmacological component used, the medicinal effect to be imparted, and the like.
また、他の態様において、第1実施形態で使用される水性液剤は、緑内障に対する直接的な有効成分としてブリモニジン及び/又はその塩を含み、実質的に他の有効成分を含まない態様が挙げられる。 In another aspect, the aqueous solution used in the first embodiment contains brimonidine and / or a salt thereof as a direct active ingredient for glaucoma, and substantially does not contain other active ingredients. ..
・pH
第1実施形態で使用される水性液剤のpHについては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えばpH5.0〜9.0が挙げられる。第1実施形態で使用される水性液剤が、点眼剤、洗眼液等の眼科用組成物の場合であれば、眼粘膜に適用可能である眼への刺激をより緩和するという観点から、pHとして、好ましくは5.0〜9.0、より好ましくは6.0〜8.0、更に好ましくは6.5〜7.5が挙げられる。
・ PH
The pH of the aqueous liquid agent used in the first embodiment is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include pH 5.0 to 9.0. If the aqueous solution used in the first embodiment is an ophthalmic composition such as an eye drop or an eyewash, the pH is set from the viewpoint of further alleviating irritation to the eye that can be applied to the ocular mucosa. , Preferably 5.0 to 9.0, more preferably 6.0 to 8.0, still more preferably 6.5 to 7.5.
・浸透圧/浸透圧比
第1実施形態で使用される水性液剤の浸透圧については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。本発明に使用される水性液剤が、点眼剤、洗眼液等の眼科用組成物である場合であれば、浸透圧として250〜350mOsm/kgが挙げられる。
-Osmotic pressure / osmotic pressure ratio The osmotic pressure of the aqueous liquid agent used in the first embodiment is not particularly limited as long as it can be applied to the intended use. When the aqueous solution used in the present invention is an ophthalmic composition such as an eye drop or an eyewash, the osmotic pressure is 250 to 350 mOsm / kg.
また、第1実施形態で使用される水性液剤の浸透圧比については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば、第1実施形態で使用される水性液剤が、点眼剤、洗眼液等の眼科用組成物の場合であれば、浸透圧比として、0.85〜1.15が挙げられる。眼の刺激を緩和するという観点から好ましくは0.9〜1.1、より好ましくは1.0が挙げられる。 Further, the osmotic pressure ratio of the aqueous liquid agent used in the first embodiment is not particularly limited as long as it can be applied to the intended use. For example, when the aqueous solution used in the first embodiment is an ophthalmic composition such as an eye drop or an eyewash, the osmotic pressure ratio is 0.85 to 1.15. From the viewpoint of alleviating eye irritation, 0.9 to 1.1 is preferable, and 1.0 is more preferable.
・製剤形態
第1実施形態で使用される水性液剤の製剤形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状が挙げられる。
-Formulation form The formulation form of the aqueous liquid preparation used in the first embodiment is not particularly limited and may be in the form of an aqueous solution, a suspension, an emulsion, or the like, but an aqueous solution is preferable. ..
第1実施形態で使用される水性液剤は、例えば、眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用等の様々な用途の医薬組成物に調製され、局所投与製剤として使用される。第1実施形態で使用される水性液剤の一態様として、眼科用、歯科用、耳鼻科用、又は皮膚科用の組成物が挙げられ、好ましくは眼科用水性液剤が挙げられる。 The aqueous solution used in the first embodiment is prepared into pharmaceutical compositions for various purposes such as ophthalmology, dentistry, otolaryngology, and dermatology, and is used as a topically administered preparation. One aspect of the aqueous liquid preparation used in the first embodiment is a composition for ophthalmology, dentistry, otolaryngology, or dermatology, and an aqueous liquid preparation for ophthalmology is preferable.
眼科用水性液剤としては、具体的には、点眼剤、洗眼液、コンタクトレンズ用剤、注射剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは点眼剤が挙げられる。 Specific examples of the aqueous solution for ophthalmology include eye drops, eyewashes, contact lens agents, injections and the like. Among these, eye drops are preferably mentioned.
・用途/用量/用法
第1実施形態で使用される水性液剤に含まれるブリモニジン及び/又はその塩は、眼房水の産生を抑制して、眼圧を低下させる効果を奏し得るので、第1実施形態で使用される水性液剤の一態様では、点眼剤として提供され、緑内障の治療用途に好適に使用できる。
-Usage / Dose / Usage The brimonidine and / or a salt thereof contained in the aqueous solution used in the first embodiment can suppress the production of aqueous humor and reduce the intraocular pressure. In one aspect of the aqueous solution used in the embodiment, it is provided as an eye drop and can be suitably used for the treatment of glaucoma.
第1実施形態で使用される水性液剤を点眼剤として使用する場合、1回数滴を、1日1回又は複数回点眼すればよい。また、第1実施形態で使用される水性液剤の一態様では1回1滴を1日2回点眼される。 When the aqueous solution used in the first embodiment is used as an eye drop, one drop may be instilled once or a plurality of times a day. Further, in one aspect of the aqueous liquid preparation used in the first embodiment, one drop is instilled twice a day.
・製造方法
第1実施形態で使用される水性液剤は、その用途に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
-Manufacturing method The aqueous solution used in the first embodiment may be manufactured according to a known preparation method according to its use. For example, the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Formulation may be used. Can be manufactured.
具体的には、1つの態様では、第1実施形態で使用される水性液剤の製造方法は、ブリモニジン及び/又はその塩と、金属塩化物と、その他の成分とを、薬学上許容される水性媒体に配合する工程を含む。「薬学上許容される水性媒体」は、薬学的に許容される水性媒体を意味し、例えば、精製水が挙げられる。また、配合工程において、各成分の配合順については、特に制限されず、任意の順番で順次配合してもよく、また同時に配合してもよい。また、配合工程の後に、必要に応じて、フィルター滅菌、ろ過滅菌、乾熱滅菌、電子線滅菌、ガンマ線滅菌等の滅菌処理工程を行ってもよい。 Specifically, in one embodiment, the method for producing an aqueous solution used in the first embodiment is such that brimonidine and / or a salt thereof, a metal chloride, and other components are pharmaceutically acceptable aqueous. Includes a step of blending into the medium. The "pharmaceutically acceptable aqueous medium" means a pharmaceutically acceptable aqueous medium, and examples thereof include purified water. Further, in the compounding step, the compounding order of each component is not particularly limited, and may be sequentially compounded in any order, or may be compounded at the same time. Further, after the compounding step, a sterilization process such as filter sterilization, filtration sterilization, dry heat sterilization, electron beam sterilization, and gamma ray sterilization may be performed, if necessary.
[無色透明のポリエチレン製容器]
第1実施形態の医薬製品は、前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容されている。無色透明の容器は、内部視認性に優れ、不溶性異物検査法や残存する液量の確認を容易にする反面、光暴露によりブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を生じさせ易くなるが、第1実施形態では、前述する組成の水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器を収容することによって、優れた内部視認性と、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果とを両立させることが可能になっている。
[Colorless and transparent polyethylene container]
In the pharmaceutical product of the first embodiment, the aqueous solution is housed in a colorless and transparent polyethylene container. The colorless and transparent container has excellent internal visibility and facilitates the insoluble foreign matter inspection method and confirmation of the amount of residual liquid, but on the other hand, it is easy to generate decomposition products of brimonidine and / or its salt by light exposure. In the first embodiment, by accommodating the aqueous liquid agent having the above-mentioned composition in a colorless and transparent polyethylene container, excellent internal visibility and an effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure. It is possible to achieve both.
第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器は、色がついておらず、不溶性異物検査法の試験に支障をきたさず内部が視認できる程度の透明性があればよい。具体的には、明度が70以上及び/又は彩度が25以下であり、且つ波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上であることが挙げられる。ここで、「明度」はCIELAB表示系におけるL*値であり、「彩度」はCIELAB表示系におけるa*値及びb*値から、式:((a*値)2+(b*値)2)1/2に従って求められる値である。また、波長400〜800nmの領域における光の最大透過率は、波長400nmから波長800nmまで、波長幅5nmの間隔で光の透過率を紫外可視分光光度計にて測定し、測定された各透過率の値の内、最大値を求めることにより得られる値である。明度及び彩度の双方が前記範囲を満たさない場合には、ポリエチレン製容器が有色を呈し、十分な内部視認性を確保できなくなり、特に不溶性異物の異物自体の色によって、不溶性異物の検出や発見が困難となり得る(特に容器と同色の異物が検出困難となり得る)。 The polyethylene container used in the first embodiment need only be transparent so that the inside can be visually recognized without interfering with the test of the insoluble foreign matter inspection method without being colored. Specifically, the brightness is 70 or more and / or the saturation is 25 or less, and the maximum transmittance of light in the wavelength region of 400 to 800 nm is 10% or more. Here, "brightness" is the L * value in the CIELAB display system, and "saturation" is the formula: ((a * value) 2 + (b * value) from the a * value and b * value in the CIELAB display system. 2 ) It is a value obtained according to 1/2 . The maximum transmittance of light in the wavelength region of 400 to 800 nm is such that the transmittance of light is measured with an ultraviolet-visible spectrophotometer at intervals of a wavelength width of 5 nm from a wavelength of 400 nm to a wavelength of 800 nm, and each measured transmittance is measured. It is a value obtained by finding the maximum value among the values of. If both the lightness and the saturation do not meet the above range, the polyethylene container becomes colored and sufficient internal visibility cannot be ensured. In particular, the color of the insoluble foreign matter itself detects or finds the insoluble foreign matter. (Especially foreign matter of the same color as the container can be difficult to detect).
内部視認性をより一層向上させるという観点から、第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器として、1)好ましくは明度が70以上、且つ彩度が25以下、より好ましくは明度が70以上、且つ彩度が20以下、且つ2)波長400〜800nmの領域における光の最大透過率が10%以上、好ましくは20%以上、特に好ましくは30%以上、更に好ましくは40%以上であることが挙げられる。前記明度の上限値としては、例えば、100以下、好ましくは95以下、より好ましくは90以下、特に好ましくは85以下、更に好ましくは80%以下;前記彩度の下限値としては、例えば、0以上、好ましくは1以上、より好ましくは2以上;前記波長400〜800nmの領域における光の最大透過率の上限値としては、例えば、80%以下、好ましくは70%以下、より好ましくは60%以下、特に好ましくは50%以下が挙げられる。このように内部視認性が高いポリエチレン製容器であっても、前述する組成の水性液剤を採用することにより、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物を抑制することができる。 From the viewpoint of further improving the internal visibility, the polyethylene container used in the first embodiment 1) preferably has a brightness of 70 or more and a saturation of 25 or less, more preferably a brightness of 70 or more, and Saturation is 20 or less, and 2) the maximum transmittance of light in the region of wavelength 400 to 800 nm is 10% or more, preferably 20% or more, particularly preferably 30% or more, and further preferably 40% or more. Be done. The upper limit of the brightness is, for example, 100 or less, preferably 95 or less, more preferably 90 or less, particularly preferably 85 or less, still more preferably 80% or less; and the lower limit of the saturation is, for example, 0 or more. The upper limit of the maximum transmittance of light in the wavelength region of 400 to 800 nm is, for example, 80% or less, preferably 70% or less, more preferably 60% or less, preferably 1 or more, more preferably 2 or more. Particularly preferably, 50% or less is mentioned. Even in a polyethylene container having such a high internal visibility, the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure can be suppressed by adopting the aqueous liquid agent having the above-mentioned composition.
第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器の好適な一態様として、波長400nmの光の透過率が5%以上、好ましくは10%以上、より好ましくは12%以上が挙げられる。前記波長400nmの光の透過率の上限値としては、例えば、40%以下、好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下、特に好ましくは25%以下、更に好ましくは20%以下が挙げられる。波長400nmの光の透過率が前記範囲を充足するポリエチレン製容器を使用することによって、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果と内部視認性をより一層向上させることができる。 A preferred embodiment of the polyethylene container used in the first embodiment has a transmittance of light having a wavelength of 400 nm of 5% or more, preferably 10% or more, and more preferably 12% or more. Examples of the upper limit of the transmittance of light having a wavelength of 400 nm include 40% or less, preferably 35% or less, more preferably 30% or less, particularly preferably 25% or less, and further preferably 20% or less. By using a polyethylene container in which the transmittance of light having a wavelength of 400 nm satisfies the above range, the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or its salt generated by light exposure and the internal visibility can be further improved. it can.
第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器において、無色透明な領域は、容器全体に設けられていてもよいが、不溶性異物試験や残存液量の確認等に必要な内部視認性を確保できることを限度として、容器の少なくとも一部に設けられていてもよい。例えば、第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器は、その一部に、商品名、成分名、使用期限、注意書き等の表示等の目的として無色透明でない領域が備えられていてもよい。第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器の一態様として、無色透明な領域は、容器の側面(蓋により覆われる領域を除く本体部外周面)の5%以上、好ましくは7%以上、より好ましくは10%以上、更に好ましくは15%以上の領域を占めていることが望ましい。 In the polyethylene container used in the first embodiment, the colorless and transparent region may be provided in the entire container, but it is necessary to ensure the internal visibility necessary for the insoluble foreign matter test, the confirmation of the residual liquid amount, and the like. As a limit, it may be provided on at least a part of the container. For example, the polyethylene container used in the first embodiment may be provided with a non-colorless and transparent region for the purpose of displaying a trade name, an ingredient name, an expiration date, a cautionary note, or the like. As one aspect of the polyethylene container used in the first embodiment, the colorless and transparent area is 5% or more, preferably 7% or more, more than the side surface of the container (the outer peripheral surface of the main body excluding the area covered by the lid). It is desirable to occupy a region of preferably 10% or more, more preferably 15% or more.
第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器は、収容した水性液剤と接触する内壁がポリエチレンで形成されていればよく、ノズル、蓋等の他の部材は、ポリエチレン以外の素材で形成されていてもよい。また、第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器は、内壁がポリエチレンで形成され、且つ無色透明であることを限度として、容器本体がポリエチレン層に他の素材の層が積層された積層体によって形成されていてもよい。更に、第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器は、無色色透明である領域が確保できていることを限度として、シュリンクラベル、タックラベル等の被覆部材によって被覆されていてもよい。 In the polyethylene container used in the first embodiment, the inner wall that comes into contact with the contained aqueous liquid agent may be made of polyethylene, and other members such as the nozzle and the lid are made of a material other than polyethylene. May be good. Further, in the polyethylene container used in the first embodiment, the container body is made of a laminated body in which a layer of another material is laminated on a polyethylene layer, provided that the inner wall is made of polyethylene and is colorless and transparent. It may be formed. Further, the polyethylene container used in the first embodiment may be covered with a covering member such as a shrink label or a tack label as long as a colorless transparent region can be secured.
第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器は、マルチドーズ型容器又はユニットドーズ型容器のいずれであってもよい。マルチドーズ型容器は、繰り返し使用され、使用の度に残存液量の確認等が必要になるため、内部視認性が高いことが求められているので、第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器として好適である。 The polyethylene container used in the first embodiment may be either a multi-dose type container or a unit-dose type container. Since the multi-dose type container is used repeatedly and it is necessary to check the residual liquid amount each time it is used, high internal visibility is required. Therefore, the polyethylene container used in the first embodiment is required. Is suitable as.
第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器を構成するポリエチレンの種類については、特に制限されず、例えば、低密度ポリエチレン(LDPE)、直鎖状低密度ポリエチレン(LLDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)等が挙げられるが、好ましくは、低密度ポリエチレン(LDPE)である。 The type of polyethylene constituting the polyethylene container used in the first embodiment is not particularly limited, and is, for example, low density polyethylene (LDPE), linear low density polyethylene (LLDPE), high density polyethylene (HDPE). Etc., but low density polyethylene (LDPE) is preferable.
第1実施形態で使用されるポリエチレン製容器は、収容する水性液剤の用途に応じて、点眼容器、洗眼容器等の形態であればよい。 The polyethylene container used in the first embodiment may be in the form of an eye drop container, an eye wash container, or the like, depending on the use of the aqueous liquid agent to be contained.
[光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合い]
第1実施形態の医薬製品では、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制することができる。第1実施形態の医薬製品の一態様では、医薬製品に対して25℃の温度条件下で白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射した後に、医薬製品に収容されている水性液剤における主分解生成物(RRT=1.5)量が1.0%以下、好ましくは0.9%以下、より好ましくは0.8%以下、更に好ましくは0.7%以下、特に0.6%以下であることが挙げられる。
[Degree of suppression of production of brimonidine and / or salt decomposition products by light exposure]
In the pharmaceutical product of the first embodiment, the production of decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof due to light exposure can be suppressed. In one aspect of the pharmaceutical product of the first embodiment, the pharmaceutical product is irradiated with light of 30,000 lux with a white fluorescent lamp under a temperature condition of 25 ° C. for 200 hours, and then the aqueous solution contained in the pharmaceutical product is contained. The amount of the main decomposition product (RRT = 1.5) in the liquid preparation is 1.0% or less, preferably 0.9% or less, more preferably 0.8% or less, still more preferably 0.7% or less, and particularly 0. It can be mentioned that it is 6% or less.
[医薬製品の製造方法]
第1実施形態の医薬製品は、前記水性液剤を調製する工程と、前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容して医薬製品を調製する工程を経て製造される。また、得られた医薬製品は、出荷前に、前記容器に収容された前記水性液剤の性状(色調)を確認する工程(検査工程)を行うことが望ましい。
[Manufacturing method of pharmaceutical products]
The pharmaceutical product of the first embodiment is produced through a step of preparing the aqueous solution and a step of storing the aqueous solution in a colorless and transparent polyethylene container to prepare a pharmaceutical product. Further, it is desirable that the obtained pharmaceutical product undergoes a step (inspection step) of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent contained in the container before shipping.
第1実施形態の医薬製品は、薬事法に基づくGMP省令や各ガイドラインに従って製造管理や品質管理が行われて製造される。また、第1実施形態の医薬品製品には、内部視認性が高い容器が用いられるため、品質管理の側面において、不溶性異物検査が容易になり、検査工程の自動化も簡便となり得る。加えて、無色透明のポリエチレン製容器が採用されることによって、このような検査工程時等にブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤が容器に収容された状態でも色調(色相・濃淡)等を含む性状の検査や確認が可能となる。即ち、第1実施形態の医薬製品の製造方法によって、ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容することにより、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制でき、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を所定期間安定に維持できる医薬製品を提供でき、且つ、当該医薬製品を出荷前に容器に収容された状態で水性液剤の性状(色調)等を容器の外から容易に確認できるため、品質管理上において非常に安全性の高い医薬製品を提供できる。 The pharmaceutical product of the first embodiment is manufactured under manufacturing control and quality control in accordance with the GMP Ministerial Ordinance and each guideline based on the Pharmaceutical Affairs Law. Further, since a container having high internal visibility is used for the pharmaceutical product of the first embodiment, insoluble foreign matter inspection can be facilitated and automation of the inspection process can be simplified from the aspect of quality control. In addition, by adopting a colorless and transparent polyethylene container, the color tone (hue / shade) and the like can be maintained even when an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof is contained in the container during such an inspection process. It is possible to inspect and confirm the properties including. That is, according to the method for producing a pharmaceutical product of the first embodiment, brimonidine and / or a salt thereof, and an aqueous solution containing a metal chloride are contained in a colorless and transparent polyethylene container, whereby brimonidine and / or by light exposure. It is possible to provide a pharmaceutical product capable of suppressing the formation of a decomposition product of the salt, maintaining the content of brimonidine and / or the salt thereof stably for a predetermined period of time, and the pharmaceutical product is aqueous in a container before shipment. Since the properties (color tone) of the liquid agent can be easily confirmed from the outside of the container, it is possible to provide a pharmaceutical product having extremely high safety in terms of quality control.
また、他の側面から、第1実施形態の医薬製品の容器内の水性液剤の性状(色調)を確認する工程を含む、第1実施形態の医薬製品の検査方法を提供する。 Further, from another aspect, there is provided a method for inspecting the pharmaceutical product of the first embodiment, which comprises a step of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent in the container of the pharmaceutical product of the first embodiment.
4.ブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制方法(1)
本発明の一実施形態として、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤における光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制方法であって、ブリモニジン及び/又はその塩、並びに金属塩化物を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、方法を提供する。以下、当該実施形態の方法を第1実施形態と表記する。第1実施形態の方法について以下詳述する。
4. Method for suppressing the formation of decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof (1)
One embodiment of the present invention is a method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure in an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, wherein brimonidine and / or a salt thereof, and metal chloride are used. Provided is a method comprising the step of accommodating an aqueous solution containing a substance in a colorless and transparent polyethylene container. Hereinafter, the method of the embodiment will be referred to as a first embodiment. The method of the first embodiment will be described in detail below.
第1実施形態の方法によれば、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤を無色透明の容器に収容していながらも、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制でき、ブリモニジン及び/又はその塩を安定に維持させることが可能になる。 According to the method of the first embodiment, the production of the decomposition product of brimonidine and / or its salt due to light exposure can be suppressed even though the aqueous solution containing brimonidine and / or its salt is contained in a colorless and transparent container. , Brimonidine and / or its salt can be kept stable.
第1実施形態の方法の一態様では、水性液剤には、ホウ酸及び/又はその塩が含まれていてもよい。また、第1実施形態の方法の一態様では、水性液剤には、更にトロメタモール及び/又はその塩が含まれていてもよい。 In one aspect of the method of the first embodiment, the aqueous solution may contain boric acid and / or a salt thereof. Further, in one aspect of the method of the first embodiment, the aqueous solution may further contain tromethamole and / or a salt thereof.
第1実施形態の方法において、ブリモニジン及び/又はその塩の種類や濃度、金属塩化物の種類や濃度は、「3.医薬製品(1)」の欄に記載の通りである。また、第1実施形態の方法において、必要に応じて使用されるホウ酸及び/又はその塩の種類や濃度、必要に応じて使用されるトロメタモール及び/又はその塩の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤のpH、浸透圧、製剤形態、用途等についても、「3.医薬製品(1)」の欄に記載の通りである。また、第1実施形態の方法で使用される無色透明のポリエチレン製容器についても、「3.医薬製品(1)」の欄に記載の通りである。また、第1実施形態の方法で実現される、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合いについても、「3.医薬製品(1)」の欄に記載の通りである。 In the method of the first embodiment, the type and concentration of brimonidine and / or a salt thereof, and the type and concentration of metal chloride are as described in the column of "3. Pharmaceutical product (1)". Further, in the method of the first embodiment, the type and concentration of boric acid and / or a salt thereof used as necessary, the type and concentration of tromethamole and / or a salt thereof used as necessary, and an aqueous solution. The types of other additives and pharmacological components to be blended, the pH of the aqueous solution, the osmotic pressure, the formulation form, the application, etc. are also as described in the column of "3. Pharmaceutical product (1)". Further, the colorless and transparent polyethylene container used in the method of the first embodiment is also as described in the column of "3. Pharmaceutical product (1)". In addition, the degree of suppression of the production of brimonidine and / or its salt decomposition products by light exposure, which is realized by the method of the first embodiment, is also as described in the column of "3. Pharmaceutical product (1)". Is.
5.医薬製品(2)
本発明者は、更に、ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容することにより、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物を抑制できることを見出した。即ち、1つの実施形態として、本発明は、ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる医薬製品を提供する。以下、当該実施形態を第2実施形態と表記する。第2実施形態の医薬製品について以下詳述する。
5. Pharmaceutical product (2)
The present inventor further contains an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more in a colorless and transparent polyethylene container by light exposure. It has been found that the resulting decomposition products of brimonidin and / or its salts can be suppressed. That is, as one embodiment, in the present invention, an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more is contained in a colorless and transparent polyethylene container. Providing pharmaceutical products. Hereinafter, the embodiment will be referred to as a second embodiment. The pharmaceutical product of the second embodiment will be described in detail below.
[水性液剤]
・ブリモニジン及び/又はその塩
第2実施形態で使用される水性液剤は、ブリモニジン及び/又はその塩を含有する。第2実施形態で使用されるブリモニジン及び/又はその塩の種類や濃度については、第1実施形態の場合と同様である。
[Aqueous solution]
Brimonidine and / or a salt thereof The aqueous solution used in the second embodiment contains brimonidine and / or a salt thereof. The type and concentration of brimonidine and / or a salt thereof used in the second embodiment are the same as in the case of the first embodiment.
・ホウ酸及び/又はその塩
第2実施形態で使用される水性液剤は、ホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含有する。第2実施形態では、ホウ酸及び/又はその塩をホウ素濃度換算で70mM以上含むことにより、無色透明のポリエチレン製容器に収容した際の光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制が可能になる。
-Boric acid and / or a salt thereof The aqueous solution used in the second embodiment contains boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more. In the second embodiment, boric acid and / or a salt thereof is contained in an amount of 70 mM or more in terms of boron concentration, so that brimonidine and / or a salt decomposition product thereof is produced by light exposure when stored in a colorless and transparent polyethylene container. Suppression becomes possible.
第2実施形態で使用されるホウ酸及び/又はその塩の種類については、第1実施形態の場合と同様である。 The type of boric acid and / or a salt thereof used in the second embodiment is the same as in the case of the first embodiment.
第2実施形態で使用される水性液剤は、ホウ酸及びその塩の中から、1種を選択して単独で使用してもよく、これらの中から2種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸及びその塩の中でも、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはホウ酸及びホウ砂の少なくとも1種、更に好ましくはオルトホウ酸及びホウ砂の少なくとも1種が挙げられる。 As the aqueous liquid agent used in the second embodiment, one type may be selected from boric acid and a salt thereof and used alone, or two or more types may be used in combination. .. Among boric acid and salts thereof, at least one of boric acid and borax is preferable, and more preferably ortho-borax, from the viewpoint of further improving the effect of suppressing the decomposition products of brimonidin and / or its salt generated by light exposure. At least one of acid and borax can be mentioned.
第2実施形態で使用されるホウ酸及び/又はその塩の好適な一態様として、ホウ酸とホウ砂との組み合わせが挙げられる。このようにホウ酸とホウ砂を組み合わせて使用することによって、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果を向上させつつ、適度な緩衝作用を具備させることが可能になる。ホウ酸とホウ砂の比率については、特に制限されないが、例えば、ホウ酸100質量部当たり、ホウ砂が10〜100質量部、好ましく10〜70質量部、より好ましくは20〜50質量部、特に好ましくは20〜30質量部が挙げられる。 A preferred embodiment of boric acid and / or a salt thereof used in the second embodiment is a combination of boric acid and borax. By using boric acid and borax in combination in this way, it is possible to provide an appropriate buffering action while improving the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or its salt generated by light exposure. .. The ratio of boric acid to borax is not particularly limited, but for example, borax is 10 to 100 parts by mass, preferably 10 to 70 parts by mass, more preferably 20 to 50 parts by mass, and particularly, per 100 parts by mass of boric acid. 20 to 30 parts by mass is preferable.
第2実施形態で使用される水性液剤におけるホウ酸及び/又はその塩の濃度は、ホウ素濃度換算で70mM以上であればよいが、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させるという観点から、ホウ素濃度換算で、好ましくは85mM以上、より好ましくは100〜200mM、特に好ましくは110〜150mMが挙げられる。 The concentration of boric acid and / or a salt thereof in the aqueous solution used in the second embodiment may be 70 mM or more in terms of boron concentration, but suppression of the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure. From the viewpoint of further improving the effect, the boron concentration is preferably 85 mM or more, more preferably 100 to 200 mM, and particularly preferably 110 to 150 mM.
・金属塩化物
第2実施形態で使用される水性液剤の一態様では、金属塩化物を含有する。金属塩化物を含有することにより、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させることができる。第2実施形態で使用される金属塩化物の種類や濃度については、第1実施形態の場合と同様である。
-Metal Chloride In one aspect of the aqueous liquid agent used in the second embodiment, the metal chloride is contained. By containing the metal chloride, the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof generated by light exposure can be further improved. The type and concentration of the metal chloride used in the second embodiment are the same as in the case of the first embodiment.
・トロメタモール及び/又はその塩
第2実施形態で使用される水性液剤の一態様では、トロメタモール及び/又はその塩を含有する。トロメタモール及び/又はその塩を含有する場合には、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させることができる。第2実施形態で使用されるトロメタモール及び/又はその塩の種類や濃度については、第1実施形態の場合と同様である。
-Trometamol and / or a salt thereof In one aspect of the aqueous liquid agent used in the second embodiment, the tromethamole and / or a salt thereof is contained. When tromethamole and / or a salt thereof is contained, the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure can be further improved. The type and concentration of tromethamole and / or a salt thereof used in the second embodiment are the same as in the case of the first embodiment.
・その他の添加剤
1つの態様において、第2実施形態で使用される水性液剤は、必要に応じて、等張化剤(金属塩化物以外)、多価アルコール、界面活性剤、粘稠剤、キレート剤、緩衝剤(ホウ酸、トロメタモール、及びそれらの塩以外)、防腐剤又は保存剤、清涼化剤、安定化剤、pH調整剤等の添加剤を含有してもよい。これらの添加剤の具体例については、第1実施形態の場合と同様である。また、これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。
-Other Additives In one embodiment, the aqueous solution used in the second embodiment is an isotonic agent (other than metal chloride), a polyhydric alcohol, a surfactant, a viscous agent, as required. Additives such as chelating agents, buffering agents (other than boric acid, tromethamole, and salts thereof), preservatives or preservatives, cooling agents, stabilizers, pH regulators, etc. may be contained. Specific examples of these additives are the same as in the case of the first embodiment. Further, the concentration of these additives may be appropriately set according to the type of the additive to be used, the characteristics to be imparted to the aqueous solution, and the like.
・その他の薬理成分
1つの態様において、第2実施形態で使用される水性液剤は、必要に応じて、ブリモニジン及び/又はその塩以外の薬理成分が含まれていてもよいこのような薬理成分の具体例については、第1実施形態の場合と同様である。
また、他の態様において、第2実施形態で使用される水性液剤は、緑内障に対する直接的な有効成分としてブリモニジン及び/又はその塩を含み、実質的に他の有効成分を含まない態様が挙げられる。
-Other pharmacological components In one embodiment, the aqueous solution used in the second embodiment may contain a pharmacological component other than brimonidine and / or a salt thereof, if necessary. Specific examples are the same as in the case of the first embodiment.
In another aspect, the aqueous solution used in the second embodiment contains brimonidine and / or a salt thereof as a direct active ingredient for glaucoma, and substantially does not contain other active ingredients. ..
・pH/浸透圧/浸透圧比/製剤形態/用途/用量/用法
第2実施形態で使用される水性液剤のpH、浸透圧、浸透圧比、製剤形態、用途、用量、及び用法等については、第1実施形態で使用される水性液剤の場合と同様である。
-PH / osmotic pressure / osmotic pressure ratio / formulation form / use / dose / usage Regarding the pH, osmotic pressure, osmotic pressure ratio, formulation form, use, dose, usage, etc. of the aqueous solution used in the second embodiment, This is the same as in the case of the aqueous liquid agent used in one embodiment.
・製造方法
第2実施形態で使用される水性液剤は、その用途に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
-Manufacturing method The aqueous solution used in the second embodiment may be manufactured according to a known preparation method according to its use. For example, the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Formulation may be used. Can be manufactured.
具体的には、1つの態様では、第2実施形態で使用される水性液剤の製造方法は、ブリモニジン及び/又はその塩と、ホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩と、その他の成分とを、薬学上許容される水性媒体に配合する工程を含む。「薬学上許容される水性媒体」は、第1実施形態で使用される水性液剤の場合と同様である。また、配合工程において、各成分の配合順については、特に制限されず、任意の順番で順次配合してもよく、また同時に配合してもよい。また、配合工程の後に、必要に応じて、フィルター滅菌、ろ過滅菌、乾熱滅菌、電子線滅菌、ガンマ線滅菌等の滅菌処理工程を行ってもよい。 Specifically, in one embodiment, the method for producing the aqueous solution used in the second embodiment includes brimonidine and / or a salt thereof, boric acid having a boron concentration of 70 mM or more and / or a salt thereof, and the like. Including the step of blending the components of the above into a pharmaceutically acceptable aqueous medium. The “pharmaceutically acceptable aqueous medium” is the same as in the case of the aqueous liquid agent used in the first embodiment. Further, in the compounding step, the compounding order of each component is not particularly limited, and may be sequentially compounded in any order, or may be compounded at the same time. Further, after the compounding step, a sterilization process such as filter sterilization, filtration sterilization, dry heat sterilization, electron beam sterilization, and gamma ray sterilization may be performed, if necessary.
[無色透明のポリエチレン製容器]
第2実施形態の医薬製品は、前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容されている。第2実施形態では、前述する組成の水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器を収容することによって、優れた内部視認性と、ブリモニジン及び/又はその塩の光安定性の向上とを両立させることが可能になっている。
[Colorless and transparent polyethylene container]
In the pharmaceutical product of the second embodiment, the aqueous solution is contained in a colorless and transparent polyethylene container. In the second embodiment, by accommodating the aqueous liquid agent having the above-mentioned composition in a colorless and transparent polyethylene container, it is possible to achieve both excellent internal visibility and improved photostability of brimonidine and / or a salt thereof. It is possible.
第2実施形態で使用されるポリエチレン製容器については、第1実施形態で使用されるものと同様である。 The polyethylene container used in the second embodiment is the same as that used in the first embodiment.
[光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合い]
第2実施形態の医薬製品が備え得る、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合いについては、第1実施形態で使用される水性液剤の場合と同様である。
[Degree of suppression of production of brimonidine and / or salt decomposition products by light exposure]
The degree of suppression of the production of the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof by light exposure, which the pharmaceutical product of the second embodiment can provide, is the same as that of the aqueous liquid preparation used in the first embodiment.
[医薬製品の製造方法]
第2実施形態の医薬製品は、前記水性液剤を調製する工程と、前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容して医薬製品を調製する工程を経て製造される。また、得られた医薬製品は、出荷前に、前記容器に収容された前記水性液剤の性状(色調)を確認する工程(検査工程)を行うことが望ましい。
[Manufacturing method of pharmaceutical products]
The pharmaceutical product of the second embodiment is produced through a step of preparing the aqueous solution and a step of storing the aqueous solution in a colorless and transparent polyethylene container to prepare a pharmaceutical product. Further, it is desirable that the obtained pharmaceutical product undergoes a step (inspection step) of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent contained in the container before shipping.
第2実施形態の医薬製品の製造方法でも、第1実施形態の場合と同様に、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を所定期間安定に維持できる医薬製品を提供でき、且つ、当該医薬製品を出荷前に容器に収容された状態で水性液剤の性状(色調)等を容器の外から容易に確認できるため、品質管理上において非常に安全性の高い医薬製品を提供できる。 Also in the method for producing a pharmaceutical product of the second embodiment, as in the case of the first embodiment, it is possible to provide a pharmaceutical product capable of stably maintaining the content of brimonidine and / or a salt thereof for a predetermined period of time, and the pharmaceutical product is shipped. Since the properties (color tone) of the aqueous solution can be easily confirmed from the outside of the container in the state of being previously contained in the container, it is possible to provide a pharmaceutical product having extremely high safety in terms of quality control.
また、他の側面から、第2実施形態の医薬製品の容器内の水性液剤の性状(色調)を確認する工程を含む、第2実施形態の医薬製品の検査方法を提供する。 Further, from another aspect, there is provided a method for inspecting the pharmaceutical product of the second embodiment, which comprises a step of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent in the container of the pharmaceutical product of the second embodiment.
6.ブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制方法(2)
本発明の一実施形態として、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤における光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制方法であって、ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、方法を提供する。以下、当該実施形態の方法を第2実施形態と表記する。第2実施形態の方法について以下詳述する。
6. Method of suppressing the formation of decomposition products of brimonidine and / or its salt (2)
One embodiment of the present invention is a method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure in an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, wherein the brimonidine and / or a salt thereof and a boron concentration thereof. Provided is a method comprising a step of accommodating an aqueous solution containing 70 mM or more of boric acid and / or a salt thereof in a colorless and transparent polyethylene container. Hereinafter, the method of the embodiment will be referred to as a second embodiment. The method of the second embodiment will be described in detail below.
第2実施形態の方法によれば、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤を無色透明の容器に収容していながらも、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制でき、ブリモニジン及び/又はその塩を安定に維持させることが可能になる。 According to the method of the second embodiment, the formation of the decomposition product of brimonidine and / or its salt due to light exposure can be suppressed even though the aqueous liquid agent containing brimonidine and / or its salt is contained in a colorless and transparent container. , Brimonidine and / or its salt can be kept stable.
第2実施形態の方法の一態様では、水性液剤には、金属塩化物が含まれていてもよい。また、第2実施形態の方法の一態様では、水性液剤には、更にトロメタモール及び/又はその塩が含まれていてもよい。 In one aspect of the method of the second embodiment, the aqueous solution may contain a metal chloride. Further, in one aspect of the method of the second embodiment, the aqueous solution may further contain tromethamole and / or a salt thereof.
第2実施形態の方法において、ブリモニジン及び/又はその塩の種類や濃度、ホウ酸及び/又はその塩の種類や濃度は、「5.医薬製品(2)」の欄に記載の通りである。また、第2実施形態の方法において、必要に応じて使用される金属塩化物の種類や濃度、必要に応じて使用されるトロメタモール及び/又はその塩の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤のpH、浸透圧、製剤形態、用途等についても、「5.医薬製品(2)」の欄に記載の通りである。また、第2実施形態の方法で使用される無色透明のポリエチレン製容器についても、「5.医薬製品(2)」の欄に記載の通りである。また、第2実施形態の方法で実現される、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合いについても、「3.医薬製品(2)」の欄に記載の通りである。 In the method of the second embodiment, the type and concentration of brimonidine and / or a salt thereof, and the type and concentration of boric acid and / or a salt thereof are as described in the column of "5. Pharmaceutical product (2)". Further, in the method of the second embodiment, the type and concentration of the metal chloride used as needed, the type and concentration of tromethamole and / or a salt thereof used as needed, and the addition to the aqueous solution. The types of additives and pharmacological components, pH, osmotic pressure, formulation form, use, etc. of the aqueous solution are also as described in the column of "5. Pharmaceutical products (2)". Further, the colorless and transparent polyethylene container used in the method of the second embodiment is also as described in the column of "5. Pharmaceutical product (2)". In addition, the degree of suppression of the production of brimonidine and / or its salt decomposition products by light exposure, which is realized by the method of the second embodiment, is also as described in the column of "3. Pharmaceutical product (2)". Is.
7.医薬製品(3)
本発明者は、更に、ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容することにより、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物を抑制できることを見出した。即ち、1つの実施形態として、本発明は、ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤が、無色透明のポリエチレン製容器に収容されてなる医薬製品を提供する。以下、当該実施形態を第3実施形態と表記する。第3実施形態の医薬製品について以下詳述する。
7. Pharmaceutical products (3)
The present inventor further contains an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof in a colorless and transparent polyethylene container by light exposure. It has been found that the resulting decomposition products of brimonidine and / or salts thereof can be suppressed. That is, in one embodiment, in the present invention, an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof are contained in a colorless and transparent polyethylene container. Providing pharmaceutical products. Hereinafter, the embodiment will be referred to as a third embodiment. The pharmaceutical product of the third embodiment will be described in detail below.
[水性液剤]
・ブリモニジン及び/又はその塩
第3実施形態で使用される水性液剤は、ブリモニジン及び/又はその塩を含有する。第3実施形態で使用されるブリモニジン及び/又はその塩の種類や濃度については、第1実施形態の場合と同様である。
[Aqueous solution]
Brimonidine and / or a salt thereof The aqueous solution used in the third embodiment contains brimonidine and / or a salt thereof. The type and concentration of brimonidine and / or a salt thereof used in the third embodiment are the same as in the case of the first embodiment.
・ホウ酸及び/又はその塩
第3実施形態で使用される水性液剤は、ホウ酸及び/又はその塩を含有する。第2実施形態で使用されるホウ酸及び/又はその塩の種類や濃度については、第1実施形態の場合と同様である。
-Boric acid and / or a salt thereof The aqueous solution used in the third embodiment contains boric acid and / or a salt thereof. The type and concentration of boric acid and / or a salt thereof used in the second embodiment are the same as in the case of the first embodiment.
・トロメタモール及び/又はその塩
第3実施形態で使用される水性液剤は、トロメタモール及び/又はその塩を含有する。第2実施形態では、ホウ酸及び/又はその塩とトロメタモール及び/又はその塩とを含むことにより、無色透明のポリエチレン製容器に収容した際の光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制が可能になる。第3実施形態で使用されるトロメタモール及び/又はその塩の種類や濃度については、第1実施形態の場合と同様である。
-Trometamol and / or a salt thereof The aqueous solution used in the third embodiment contains tromethamole and / or a salt thereof. In the second embodiment, the decomposition and production of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure when stored in a colorless and transparent polyethylene container by containing boric acid and / or a salt thereof and tromethamole and / or a salt thereof. It becomes possible to suppress things. The type and concentration of tromethamole and / or a salt thereof used in the third embodiment are the same as in the case of the first embodiment.
・金属塩化物
第3実施形態で使用される水性液剤の一態様では、金属塩化物を含有する。金属塩化物を含有することにより、光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制効果をより一層向上させることができる。第3実施形態で使用される金属塩化物の種類や濃度については、第1実施形態の場合と同様である。
-Metal Chloride In one aspect of the aqueous liquid agent used in the third embodiment, the metal chloride is contained. By containing the metal chloride, the effect of suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof generated by light exposure can be further improved. The type and concentration of the metal chloride used in the third embodiment are the same as in the case of the first embodiment.
・その他の添加剤
1つの態様において、第3実施形態で使用される水性液剤は、必要に応じて、等張化剤(金属塩化物以外)、多価アルコール、界面活性剤、粘稠剤、キレート剤、緩衝剤(ホウ酸、トロメタモール、及びそれらの塩以外)、防腐剤又は保存剤、清涼化剤、安定化剤、pH調整剤等の添加剤を含有してもよい。これらの添加剤の具体例については、第1実施形態の場合と同様である。また、これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。
-Other Additives In one embodiment, the aqueous solution used in the third embodiment is an isotonic agent (other than metal chloride), a polyhydric alcohol, a surfactant, a viscous agent, as required. Additives such as chelating agents, buffering agents (other than boric acid, tromethamole, and salts thereof), preservatives or preservatives, cooling agents, stabilizers, pH regulators, etc. may be contained. Specific examples of these additives are the same as in the case of the first embodiment. Further, the concentration of these additives may be appropriately set according to the type of the additive to be used, the characteristics to be imparted to the aqueous solution, and the like.
・その他の薬理成分
1つの態様において、第3実施形態で使用される水性液剤は、必要に応じて、ブリモニジン及び/又はその塩以外の薬理成分が含まれていてもよいこのような薬理成分の具体例については、第1実施形態の場合と同様である。
-Other pharmacological components In one embodiment, the aqueous solution used in the third embodiment may contain a pharmacological component other than brimonidine and / or a salt thereof, if necessary. Specific examples are the same as in the case of the first embodiment.
また、他の態様において、第3実施形態で使用される水性液剤は、緑内障に対する直接的な有効成分としてブリモニジン及び/又はその塩を含み、実質的に他の有効成分を含まない態様が挙げられる。 In another aspect, the aqueous solution used in the third embodiment contains brimonidine and / or a salt thereof as a direct active ingredient for glaucoma, and substantially does not contain other active ingredients. ..
・pH/浸透圧/浸透圧比/製剤形態/用途/用量/用法
第3実施形態で使用される水性液剤のpH、浸透圧、浸透圧比、製剤形態、用途、用量、及び用法等については、第1実施形態で使用される水性液剤の場合と同様である。
-PH / osmotic pressure / osmotic pressure ratio / formulation form / use / dose / usage Regarding the pH, osmotic pressure, osmotic pressure ratio, formulation form, use, dose, usage, etc. of the aqueous solution used in the third embodiment, This is the same as in the case of the aqueous liquid agent used in one embodiment.
・製造方法
第3実施形態で使用される水性液剤は、その用途に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
-Manufacturing method The aqueous solution used in the third embodiment may be manufactured according to a known preparation method according to its use. For example, the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Formulation may be used. Can be manufactured.
具体的には、1つの態様では、第3実施形態で使用される水性液剤の製造方法は、ブリモニジン及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩と、トロメタモール及び/又はその塩と、その他の成分とを、薬学上許容される水性媒体に配合する工程を含む。「薬学上許容される水性媒体」は、第1実施形態で使用される水性液剤の場合と同様である。また、配合工程において、各成分の配合順については、特に制限されず、任意の順番で順次配合してもよく、また同時に配合してもよい。また、配合工程の後に、必要に応じて、フィルター滅菌、ろ過滅菌、乾熱滅菌、電子線滅菌、ガンマ線滅菌等の滅菌処理工程を行ってもよい。 Specifically, in one embodiment, the method for producing the aqueous solution used in the third embodiment comprises brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof. It comprises the step of blending the other ingredients into a pharmaceutically acceptable aqueous medium. The “pharmaceutically acceptable aqueous medium” is the same as in the case of the aqueous liquid agent used in the first embodiment. Further, in the compounding step, the compounding order of each component is not particularly limited, and may be sequentially compounded in any order, or may be compounded at the same time. Further, after the compounding step, a sterilization process such as filter sterilization, filtration sterilization, dry heat sterilization, electron beam sterilization, and gamma ray sterilization may be performed, if necessary.
[無色透明のポリエチレン製容器]
第3実施形態の医薬製品は、前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容されている。第2実施形態では、前述する組成の水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器を収容することによって、優れた内部視認性と、ブリモニジン及び/又はその塩の光安定性の向上とを両立させることが可能になっている。
[Colorless and transparent polyethylene container]
In the pharmaceutical product of the third embodiment, the aqueous solution is housed in a colorless and transparent polyethylene container. In the second embodiment, by accommodating the aqueous liquid agent having the above-mentioned composition in a colorless and transparent polyethylene container, it is possible to achieve both excellent internal visibility and improved photostability of brimonidine and / or a salt thereof. It is possible.
第3実施形態で使用されるポリエチレン製容器については、第1実施形態で使用されるものと同様である。 The polyethylene container used in the third embodiment is the same as that used in the first embodiment.
[光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合い]
第3実施形態の医薬製品が備え得る、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合いについては、第1実施形態で使用される水性液剤の場合と同様である。
[Degree of suppression of production of brimonidine and / or salt decomposition products by light exposure]
The degree of suppression of the production of the decomposition product of brimonidine and / or a salt thereof by light exposure, which the pharmaceutical product of the third embodiment can provide, is the same as that of the aqueous liquid preparation used in the first embodiment.
[医薬製品の製造方法]
第3実施形態の医薬製品は、前記水性液剤を調製する工程と、前記水性液剤を無色透明のポリエチレン製容器に収容して医薬製品を調製する工程を経て製造される。また、得られた医薬製品は、出荷前に、前記容器に収容された前記水性液剤の性状(色調)を確認する工程(検査工程)を行うことが望ましい。
[Manufacturing method of pharmaceutical products]
The pharmaceutical product of the third embodiment is produced through a step of preparing the aqueous solution and a step of storing the aqueous solution in a colorless and transparent polyethylene container to prepare a pharmaceutical product. Further, it is desirable that the obtained pharmaceutical product undergoes a step (inspection step) of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent contained in the container before shipping.
第3実施形態の医薬製品の製造方法でも、第1実施形態の場合と同様に、ブリモニジン及び/又はその塩の含量を所定期間安定に維持できる医薬製品を提供でき、且つ、当該医薬製品を出荷前に容器に収容された状態で水性液剤の性状(色調)等を容器の外から容易に確認できるため、品質管理上において非常に安全性の高い医薬製品を提供できる。 In the method for producing a pharmaceutical product of the third embodiment, as in the case of the first embodiment, it is possible to provide a pharmaceutical product capable of stably maintaining the content of brimonidine and / or a salt thereof for a predetermined period of time, and the pharmaceutical product is shipped. Since the properties (color tone) of the aqueous solution can be easily confirmed from the outside of the container in the state of being previously contained in the container, it is possible to provide a pharmaceutical product having extremely high safety in terms of quality control.
また、他の側面から、第3実施形態の医薬製品の容器内の水性液剤の性状(色調)を確認する工程を含む、第3実施形態の医薬製品の検査方法を提供する。 Further, from another aspect, there is provided a method for inspecting the pharmaceutical product of the third embodiment, which comprises a step of confirming the properties (color tone) of the aqueous liquid agent in the container of the pharmaceutical product of the third embodiment.
8.ブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制方法(3)
本発明の一実施形態として、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤における光暴露により生じるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の抑制方法であって、ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、方法を提供する。以下、当該実施形態の方法を第3実施形態と表記する。第3実施形態の方法について以下詳述する。
8. Method for suppressing the formation of decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof (3)
One embodiment of the present invention is a method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure in an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, wherein brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and the like. Provided is a method comprising the step of accommodating / or a salt thereof, and an aqueous solution containing tromethamole and / or a salt thereof in a colorless and transparent polyethylene container. Hereinafter, the method of the embodiment will be referred to as a third embodiment. The method of the third embodiment will be described in detail below.
第3実施形態の方法によれば、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤を無色透明の容器に収容していながらも、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成を抑制でき、ブリモニジン及び/又はその塩を安定に維持させることが可能になる。 According to the method of the third embodiment, the production of the decomposition product of brimonidine and / or its salt due to light exposure can be suppressed even though the aqueous liquid agent containing brimonidine and / or its salt is contained in a colorless and transparent container. , Brimonidine and / or its salt can be kept stable.
第3実施形態の化方法の一態様では、水性液剤には、金属塩化物が含まれていてもよい。 In one aspect of the formulation method of the third embodiment, the aqueous solution may contain a metal chloride.
第3実施形態の方法において、ブリモニジン及び/又はその塩の種類や濃度、ホウ酸及び/又はその塩の種類や濃度、トロメタモール及び/又はその塩の種類や濃度は、「7.医薬製品(3)」の欄に記載の通りである。また、第3実施形態の方法において、必要に応じて使用される金属塩化物の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤のpH、浸透圧、製剤形態、用途等についても、「7.医薬製品(3)」の欄に記載の通りである。また、第3実施形態の方法で使用される無色透明のポリエチレン製容器についても、「7.医薬製品(3)」の欄に記載の通りである。また、第3実施形態の方法で実現される、光暴露によるブリモニジン及び/又はその塩の分解生成物の生成の抑制の度合いについても、「7.医薬製品(3)」の欄に記載の通りである。 In the method of the third embodiment, the type and concentration of brimonidine and / or its salt, the type and concentration of boric acid and / or its salt, and the type and concentration of tromethamole and / or its salt are described in "7. Pharmaceutical Products (3). ) ”, As described in the column. Further, in the method of the third embodiment, the type and concentration of the metal chloride used as needed, the types of other additives and pharmacological components blended in the aqueous solution, the pH, osmotic pressure, and preparation of the aqueous solution. The form, use, etc. are also as described in the column of "7. Pharmaceutical products (3)". Further, the colorless and transparent polyethylene container used in the method of the third embodiment is also as described in the column of "7. Pharmaceutical product (3)". In addition, the degree of suppression of the production of brimonidine and / or its salt decomposition products by light exposure, which is realized by the method of the third embodiment, is also as described in the column of "7. Pharmaceutical product (3)". Is.
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の試験例において、ホウ酸は、全てオルトホウ酸を使用した。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In the following test examples, orthoboric acid was used as the boric acid.
試験例1
1.眼科用医薬製品の製造
1−1.点眼剤の調製
点眼剤を以下の手順で調製した。表1に示す組成に従って、精製水にブリモニジン酒石酸塩、ホウ酸、ホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、及び塩化マグネシウムを所定量加えて溶かし、水酸化ナトリウム又は塩酸でpHを7.2に調整し、点眼剤を得た。
Test Example 1
1. 1. Manufacture of ophthalmic pharmaceutical products
1-1. Preparation of eye drops Eye drops were prepared by the following procedure. According to the composition shown in Table 1, brimonidine tartrate, boric acid, borosand, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride hydrate, and magnesium chloride are dissolved in purified water in a predetermined amount, and the pH is adjusted with sodium hydroxide or hydrochloric acid. After adjusting to 7.2, an eye drop was obtained.
1−2.容器への収容
前記で得られた各点眼剤5mlを、無色透明ポリエチレン製(無色透明PE)容器(LDPE製)、無色透明ポリプロピレン製(無色透明PP)容器、及び褐色透明ポリエチレン製(褐色透明PE)容器(いずれも5ml容)に収容し、各検体(眼科用医薬製品)を調製した。
1-2. Containment in a container 5 ml of each of the eye drops obtained above is put into a colorless transparent polyethylene (colorless transparent PE) container (LDPE), a colorless transparent polypropylene (colorless transparent PP) container, and a brown transparent polyethylene (brown transparent PE). ) Each sample (medicinal product for ophthalmology) was prepared in a container (each containing 5 ml).
2.ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価方法
2−1.ブリモニジン酒石酸塩の残存率の測定方法
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置(「LT−120A−WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製)を用いて、25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を400時間照射し、検体に120万lx・hの光を暴露した。
2. 2. Evaluation method of photostability of brimonidine tartrate
2-1. Method for measuring residual rate of brimonidine tartrate For each sample obtained above, a photostability test device (“LT-120A-WCD type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) was used, and the temperature condition was 25 ° C. Underneath, a white fluorescent lamp was used to irradiate the sample with light of 3,000 lpx for 400 hours to expose the sample to light of 1.2 million lpxh.
光暴露前後の各検体の点眼剤に含まれるブリモニジン酒石酸塩濃度を以下に示す条件で高速液体クロマトグラフシステム(HPLC、島津製作所社製)によって測定し、以下に示す算出式に従って、ブリモニジン酒石酸塩の残存率(%)を算出した。 The concentration of brimonidine tartrate contained in the eye drops of each sample before and after light exposure was measured by a high performance liquid chromatograph system (HPLC, manufactured by Shimadzu Corporation) under the conditions shown below, and the brimonidine tartrate was measured according to the formula shown below. The survival rate (%) was calculated.
<高速液体クロマトグラフ条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:264nm)
カラム:内径4.6mm、長さ7.5cmのステンレス管に3.5μmの高速液体クロマトグラフ用ODSシリカゲル(Symmetry C18カラム、Waters社製)を充填した。
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相:リン酸二水素カリウム2.3g及び1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム47.5mgを水830mLに溶かし、リン酸を用いてpH3.0に調整した。この液にアセトニトリル84mL及びメタノール84mLを混ぜ、水を加えて1Lとした。
流速:約1mL/min
<High Performance Liquid Chromatograph Conditions>
Detector : Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 264 nm)
Column : A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 7.5 cm was filled with 3.5 μm of ODS silica gel for high performance liquid chromatography (Symmetery C18 column, manufactured by Waters).
Column temperature : Constant temperature around 25 ° C
Mobile phase : 2.3 g of potassium dihydrogen phosphate and 47.5 mg of sodium 1-heptane sulfonate were dissolved in 830 mL of water and adjusted to pH 3.0 with phosphoric acid. 84 mL of acetonitrile and 84 mL of methanol were mixed with this solution, and water was added to make 1 L.
Flow velocity : Approximately 1 mL / min
<ブリモニジン酒石酸塩の残存率>
以下の算出式に従って、ブリモニジン酒石酸塩の残存率(%)を算出した。
The residual rate (%) of brimonidine tartrate was calculated according to the following formula.
2−2.ブリモニジン酒石酸塩の主分解生成物量の測定方法
光暴露前後の各検体の点眼剤を下記条件でHPLCに供し、下記算出式に従って主分解生成物(RRT=1.5)量を分析した。
<HPLCの条件>
・試料溶液の作製
各点眼剤を2.5mL正確に量り、精製水を加えて正確に50mLとし、試料溶液とした。
2-2. Method for measuring the amount of main decomposition product of brimonidine tartrate The eye drops of each sample before and after light exposure were subjected to HPLC under the following conditions, and the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) was analyzed according to the following formula.
<HPLC conditions>
-Preparation of sample solution 2.5 mL of each eye drop was accurately weighed, and purified water was added to make exactly 50 mL, which was used as a sample solution.
・標準溶液の作製
ブリモニジン酒石酸塩標準品を50mg精密に量り、精製水を加えて正確に50mLする。その液を5mL正確に量り、精製水を加えて正確に100mLとし、標準溶液とした。
-Preparation of standard solution Weigh exactly 50 mg of brimonidine tartrate standard, add purified water, and make exactly 50 mL. The solution was accurately weighed 5 mL, and purified water was added to make exactly 100 mL, which was used as a standard solution.
・液体クロマトグラフィーによる測定
試料溶液及び標準溶液30μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィー(島津製作所製 高速液体クロマトグラフ:Prominence)により測定を行い、それぞれの試料溶液における主分解生成物のピーク面積、及び標準溶液のブリモニジン酒石酸塩のピーク面積を自動積分法により求めた。
-Measurement by liquid chromatography 30 μL of the sample solution and standard solution were measured by liquid chromatography (High Performance Liquid Chromatograph manufactured by Shimadzu Corporation) under the following conditions, and the peak area of the main decomposition product in each sample solution was determined. And the peak area of brimonidine tartrate in the standard solution was determined by automatic integration.
<測定条件>
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:264nm)
カラム:Symmetry C18, 4.6 mm I.D.×75mm, 3.5μm, Waters社製
カラム温度:25℃
移動相:リン酸二水素カリウム2.3g及び1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム47.5mgを水830mLに溶かし、リン酸を用いてpH3.0とした。この液にアセトニトリル84mL及びメタノール84mLを混ぜ、水を加えて1Lとし、移動相とした。
洗浄液:アセトニトリル/水(容積比:1/1)の混液
流量:1.0mL/min
面積測定範囲:20分
<Measurement conditions>
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 264 nm)
Column: Symmetry C18, 4.6 mm I. D. × 75 mm, 3.5 μm, Waters column temperature: 25 ° C
Mobile phase: 2.3 g of potassium dihydrogen phosphate and 47.5 mg of sodium 1-heptane sulfonate were dissolved in 830 mL of water, and the pH was adjusted to 3.0 using phosphoric acid. 84 mL of acetonitrile and 84 mL of methanol were mixed with this solution, and water was added to make 1 L to prepare a mobile phase.
Cleaning liquid: Acetonitrile / water (volume ratio: 1/1) mixed liquid flow rate: 1.0 mL / min
Area measurement range: 20 minutes
<算出式>
以下の式に従って、主分解生成物(RRT=1.5)の生成量(対表示率%)を算出した。
The amount of main decomposition product (RRT = 1.5) produced (% of display ratio) was calculated according to the following formula.
3.評価結果
光照射後の各点眼剤のブリモニジン酒石酸塩の残存率を求めた結果を表2に示す。無色透明PP容器及び褐色透明PE容器に充填した場合、処方1及び2の点眼剤におけるブリモニジン酒石酸塩の残存率は同程度であった。これに対して、無色透明PE容器に充填した場合には、処方2の点眼剤は、処方1の点眼剤に比してブリモニジン酒石酸塩の残存率が向上していた。即ち、ブリモニジン酒石酸塩を含む点眼剤を無色透明PE容器に充填した際には、金属塩化物を添加することでブリモニジン酒石酸塩の安定性を向上することが明らかになった。また、処方2の点眼剤を無色透明PE容器に収容した検体は、異物は生じておらず、色調も変化がなかった。
3. 3. Evaluation Results Table 2 shows the results of determining the residual rate of brimonidine tartrate for each eye drop after light irradiation. When filled in a colorless transparent PP container and a brown transparent PE container, the residual rate of brimonidine tartrate in the eye drops of Formulations 1 and 2 was about the same. On the other hand, when filled in a colorless transparent PE container, the eye drops of Formulation 2 had an improved residual rate of brimonidine tartrate as compared with the eye drops of Formulation 1. That is, it was clarified that when an eye drop containing brimonidine tartrate was filled in a colorless transparent PE container, the stability of brimonidine tartrate was improved by adding a metal chloride. Further, in the sample in which the eye drop of Formulation 2 was contained in a colorless transparent PE container, no foreign matter was generated and the color tone did not change.
また、無色透明PE容器を使用した際の光照射後の各点眼剤中の主分解生成物(RRT=1.5)の結果を表3に示す。光照射前では、いずれの点眼剤でも主分解生成物(RRT=1.5)が検出されなかったが、光照射後では、ブリモニジン酒石酸塩の残存率と相関して、主分解生成物(RRT=1.5)が検出された。即ち、ブリモニジン酒石酸塩の光暴露によって生じる主要な分解産物は、主分解生成物(RRT=1.5)であることが明らかとなった。そこで、以降の試験例では、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性を主分解生成物(RRT=1.5)量で評価した。 Table 3 shows the results of the main decomposition products (RRT = 1.5) in each eye drop after light irradiation when a colorless transparent PE container was used. Before light irradiation, the main decomposition product (RRT = 1.5) was not detected with any of the eye drops, but after light irradiation, the main decomposition product (RRT) correlates with the residual rate of brimonidine tartrate. = 1.5) was detected. That is, it was revealed that the main decomposition product produced by light exposure to brimonidine tartrate is the main decomposition product (RRT = 1.5). Therefore, in the following test examples, the photostability of brimonidine tartrate was evaluated by the amount of main decomposition product (RRT = 1.5).
試験例2
1.眼科用医薬製品の製造
前記試験例1と同様の方法で、表4に示す組成の点眼剤を調製した。この点眼剤5mlを無色透明PE容器(LDPE製)及び無色透明PP容器(いずれも5ml容)に収容し、各種検体(眼科用医薬製品)を調製した。
Test Example 2
1. 1. Production of ophthalmic pharmaceutical products An eye drop having the composition shown in Table 4 was prepared by the same method as in Test Example 1 above. 5 ml of this eye drop was placed in a colorless transparent PE container (manufactured by LDPE) and a colorless transparent PP container (both containing 5 ml) to prepare various samples (medicinal products for ophthalmology).
2.ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価方法
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置(「LT−120A−WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製)を用いて、25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射し、検体に60万lx・hの光を暴露した。
2. 2. Evaluation method of photostability of brimonidine tartrate For each sample obtained above, a photostability test device (“LT-120A-WCD type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) was used at a temperature of 25 ° C. Under the conditions, a white fluorescent lamp was irradiated with light of 30,000 lpx for 200 hours, and the sample was exposed to light of 600,000 lux · h.
記試験例1と同条件で、光暴露前後の各検体の点眼剤における主分解生成物(RRT=1.5)量を分析した。 Under the same conditions as in Test Example 1, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) in the eye drops of each sample before and after light exposure was analyzed.
3.評価結果
得られた結果を表5に示す。光照射前では、いずれの点眼剤でも主分解生成物(RRT=1.5)が検出されなかった。無色透明PE容器に充填した点眼剤では、ホウ酸及びホウ砂濃度に依存して、光照射後の検体中の主分解生成物(RRT=1.5)量が低下する傾向が認められ、ホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及びホウ砂が含まれている場合には、金属塩化物が含まれていなくても、主分解生成物(RRT=1.5)量を1.0%未満に低減できていた。その一方で、無色透明PP容器に充填した点眼剤では、主分解生成物(RRT=1.5)量はホウ酸及びホウ砂濃度に依存しておらず、光照射後の点眼剤中の主分解生成物(RRT=1.5)量は1.0%以下にならなかった。この結果から、無色透明PE容器とホウ酸及びホウ砂との何らかの相互作用が、ブリモニジンの光安定性に影響を与えていることがわかった。
3. 3. Evaluation Results Table 5 shows the results obtained. Prior to light irradiation, no main decomposition product (RRT = 1.5) was detected with any of the eye drops. In the eye drops filled in a colorless transparent PE container, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) in the sample after light irradiation tends to decrease depending on the concentration of boric acid and borax, and boron is observed. When boric acid and borax of 70 mM or more are contained in terms of concentration, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) is reduced to less than 1.0% even if metal chloride is not contained. It was able to be reduced. On the other hand, in the eye drops filled in the colorless transparent PP container, the amount of the main decomposition product (RRT = 1.5) does not depend on the boric acid and borax concentrations, and the main in the eye drops after light irradiation. The amount of decomposition product (RRT = 1.5) did not fall below 1.0%. From this result, it was found that some interaction between the colorless transparent PE container and boric acid and borax affects the photostability of brimonidine.
試験例3
1.眼科用医薬製品の製造
前記試験例1と同様の方法で、表6に示す組成の点眼剤を調製した。この点眼剤5mlを5ml容の無色透明PE容器(LDPE製)に収容し、各種検体(眼科用医薬製品)を調製した。
Test Example 3
1. 1. Production of ophthalmic pharmaceutical products An eye drop having the composition shown in Table 6 was prepared in the same manner as in Test Example 1 above. 5 ml of this eye drop was placed in a 5 ml colorless transparent PE container (manufactured by LDPE) to prepare various samples (medicinal products for ophthalmology).
2.ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価方法
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置(「LT−120A−WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製)を用いて、25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射し、検体に60万lx・hの光を暴露した。
2. 2. Evaluation method of photostability of brimonidine tartrate For each sample obtained above, a photostability test device (“LT-120A-WCD type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) was used at a temperature of 25 ° C. Under the conditions, a white fluorescent lamp was irradiated with light of 30,000 lpx for 200 hours, and the sample was exposed to light of 600,000 lux · h.
記試験例1と同条件で、光暴露前後の各検体の点眼剤における主分解生成物(RRT=1.5)量を分析した。 Under the same conditions as in Test Example 1, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) in the eye drops of each sample before and after light exposure was analyzed.
3.評価結果
得られた結果を表7に示す。光照射前では、いずれの点眼剤でも主分解生成物(RRT=1.5)が検出されなかった。無色透明PE容器に充填した点眼剤では、金属塩化物が含まれていると、光照射後の主分解生成物(RRT=1.5)量が低下していた。
3. 3. Evaluation Results Table 7 shows the results obtained. Prior to light irradiation, no main decomposition product (RRT = 1.5) was detected with any of the eye drops. In the eye drops filled in a colorless transparent PE container, the amount of the main decomposition product (RRT = 1.5) after light irradiation was reduced when the metal chloride was contained.
一方、金属塩化物を含む点眼剤において、ホウ酸及びホウ砂に代えてリン酸水素ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを使用すると、光照射後の主分解生成物(RRT=1.5)量が増加したものの、金属塩化物を含まない場合と比べると、主分解生成物(RRT=1.5)量を低減できていた。また、点眼剤が金属塩化物と共にブリンゾラミドを含んでいても、主分解生成物(RRT=1.5)量を低減できていたが、1.0%以下にすることはできなかった。 On the other hand, when sodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate are used in place of boric acid and borax in eye drops containing metal chloride, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) after light irradiation is increased. Although it increased, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) could be reduced as compared with the case where the metal chloride was not contained. Further, even if the eye drops contained brinzolamide together with the metal chloride, the amount of the main decomposition product (RRT = 1.5) could be reduced, but it could not be reduced to 1.0% or less.
試験例4
1.眼科用医薬製品の製造
前記試験例1と同様の方法で、表8に示す組成の点眼剤を調製した。この点眼剤5mlを5ml容の無色透明PE容器(LDPE製)に収容し、各種検体(眼科用医薬製品)を調製した。
Test Example 4
1. 1. Production of ophthalmic pharmaceutical products An eye drop having the composition shown in Table 8 was prepared in the same manner as in Test Example 1 above. 5 ml of this eye drop was placed in a 5 ml colorless transparent PE container (manufactured by LDPE) to prepare various samples (medicinal products for ophthalmology).
2.ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価方法
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置(「LT−120A−WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製)を用いて、25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射し、検体に60万lx・hの光を暴露した。
2. 2. Evaluation method of photostability of brimonidine tartrate For each sample obtained above, a photostability test device (“LT-120A-WCD type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) was used at a temperature of 25 ° C. Under the conditions, a white fluorescent lamp was irradiated with light of 30,000 lpx for 200 hours, and the sample was exposed to light of 600,000 lux · h.
記試験例1と同条件で、光暴露前後の各検体の点眼剤における主分解生成物(RRT=1.5)量を分析した。 Under the same conditions as in Test Example 1, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) in the eye drops of each sample before and after light exposure was analyzed.
3.評価結果
得られた結果を表9に示す。光照射前では、いずれの点眼剤でも主分解生成物(RRT=1.5)が検出されなかった。無色透明PE容器に充填した点眼剤において、金属塩化物及びホウ砂を含む場合には、金属塩化物を含まない場合に比べて、光照射後の主分解生成物(RRT=1.5)量が低下していた。また、無色透明PE容器に充填した点眼剤において、金属塩化物とホウ酸に加えホウ砂も含む場合には、更に光照射後の主分解生成物(RRT=1.5)量が低下していた。
3. 3. Evaluation Results Table 9 shows the results obtained. Prior to light irradiation, no main decomposition product (RRT = 1.5) was detected with any of the eye drops. When the eye drops filled in a colorless transparent PE container contain metal chloride and borax, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) after light irradiation is compared with the case where metal chloride is not contained. Was declining. Further, when the eye drops filled in a colorless transparent PE container contain borax in addition to metal chloride and boric acid, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) after light irradiation is further reduced. It was.
試験例5
1.眼科用医薬製品の製造
前記試験例1と同様の方法で、表10に示す組成の点眼剤を調製した。この点眼剤5mlを5ml容の無色透明PE容器(LDPE製)に収容し、各種検体(眼科用医薬製品)を調製した。
Test Example 5
1. 1. Production of ophthalmic pharmaceutical products An eye drop having the composition shown in Table 10 was prepared in the same manner as in Test Example 1 above. 5 ml of this eye drop was placed in a 5 ml colorless transparent PE container (manufactured by LDPE) to prepare various samples (medicinal products for ophthalmology).
2.ブリモニジン酒石酸塩の光安定性の評価方法
前記で得られた各検体に対して、光安定性試験装置(「LT−120A−WCD型」、ナガノサイエンス株式会社製)を用いて、25℃の温度条件下で、白色蛍光灯で0.3万lxの光を200時間照射し、検体に60万lx・hの光を暴露した。
2. 2. Evaluation method of photostability of brimonidine tartrate For each sample obtained above, a photostability test device (“LT-120A-WCD type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) was used at a temperature of 25 ° C. Under the conditions, a white fluorescent lamp was irradiated with light of 30,000 lpx for 200 hours, and the sample was exposed to light of 600,000 lux · h.
記試験例1と同条件で、光暴露前後の各検体の点眼剤における主分解生成物(RRT=1.5)量を分析した。 Under the same conditions as in Test Example 1, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) in the eye drops of each sample before and after light exposure was analyzed.
3.評価結果
得られた結果を表11に示す。光照射前では、いずれの点眼剤でも主分解生成物(RRT=1.5)が検出されなかった。無色透明PE容器に充填した点眼剤において、ホウ酸及びトロメタモールを含む場合には、トロメタモールを含まない場合に比べて、光照射後の主分解生成物(RRT=1.5)量が低下していた。また、無色透明PE容器に充填した点眼剤において、金属塩化物、ホウ酸及びトロメタモールを含む場合には、光照射後の主分解生成物(RRT=1.5)量が顕著に低下していた。
3. 3. Evaluation Results Table 11 shows the results obtained. Prior to light irradiation, no main decomposition product (RRT = 1.5) was detected with any of the eye drops. In the eye drops filled in a colorless transparent PE container, when boric acid and tromethamole are contained, the amount of main decomposition product (RRT = 1.5) after light irradiation is lower than that when tromethamole is not contained. It was. In addition, when the eye drops filled in the colorless transparent PE container contained metal chloride, boric acid and tromethamole, the amount of the main decomposition product (RRT = 1.5) after light irradiation was significantly reduced. ..
参考試験例1
前記試験例1〜5で使用した各容器の色調及び透明度を確認した。具体的には、各容器の胴部を1.0cm×2.0〜3.0cmに切り取り、分光測色計(CM−5、コニカミノルタ株式会社製)を用いて、明度(L*値)及び色度(a*値、b*値)を測定した。また、式:((a*値)2+(b*値)2)1/2に従って、彩度(c*値)を算出した。また、各容器の胴部を1.0cm×2.0〜3.0cmに切り取り、紫外可視分光光度計(「UV−2450型」、株式会社島津製作所製)を用いて、200〜800nmの領域の光の透過率(%)を測定した。
Reference test example 1
The color tone and transparency of each container used in Test Examples 1 to 5 were confirmed. Specifically, the body of each container is cut into 1.0 cm × 2.0 to 3.0 cm, and the brightness (L * value) is measured using a spectrocolorimeter (CM-5, manufactured by Konica Minolta Co., Ltd.). And the chromaticity (a * value, b * value) were measured. In addition, the saturation (c * value) was calculated according to the formula: ((a * value) 2 + (b * value) 2 ) 1/2 . In addition, the body of each container is cut into 1.0 cm x 2.0 to 3.0 cm, and an ultraviolet-visible spectrophotometer (“UV-2450 type”, manufactured by Shimadzu Corporation) is used to cover a region of 200 to 800 nm. The light transmittance (%) of the light was measured.
結果を表12に示す。また、各波長における光の透過率を測定した結果を図2に示す。無色透明PE容器は、明度が70以上、且つ彩度が20以下であり、波長400〜800nmの領域における光の最大透過率は43%であり、無色で透明度が高かった。 The results are shown in Table 12. The results of measuring the light transmittance at each wavelength are shown in FIG. The colorless and transparent PE container had a brightness of 70 or more and a saturation of 20 or less, and had a maximum light transmittance of 43% in a wavelength region of 400 to 800 nm, and was colorless and highly transparent.
無色透明PE容器は、収容した点眼剤の性状、異物、色調や液量を明瞭に視認し易く、格段に優れた内部視認性があり、容易且つ正確に不溶性異物検査ができた。これに対して、褐色透明容器では、褐色を呈しているため、内部を視認し難くなっていた。 In the colorless transparent PE container, the properties, foreign substances, color tone and liquid amount of the contained eye drops were easily visually recognized, and the internal visibility was remarkably excellent, and the insoluble foreign matter could be easily and accurately inspected. On the other hand, in the brown transparent container, since it is brown, it is difficult to visually recognize the inside.
Claims (22)
ブリモニジン及び/又はその塩、並びにアルカリ金属の塩化物及びアルカリ土類金属の塩化物よりなる群から選択される少なくとも1種の金属塩化物を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、前記方法。 A method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof.
An aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, and at least one metal chloride selected from the group consisting of alkali metal chlorides and alkaline earth metal chlorides is contained in a colorless and transparent polyethylene container. The method comprising the steps.
ブリモニジン及び/又はその塩、並びにホウ素濃度換算で70mM以上のホウ酸及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、前記方法。 A method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof.
The method comprising a step of accommodating an aqueous liquid containing brimonidine and / or a salt thereof, and boric acid and / or a salt thereof having a boron concentration of 70 mM or more in a colorless and transparent polyethylene container.
ブリモニジン及び/又はその塩、ホウ酸及び/又はその塩、並びにトロメタモール及び/又はその塩を含む水性液剤を、無色透明のポリエチレン製容器に収容する工程を含む、前記方法。
A method for suppressing the decomposition products of brimonidine and / or a salt thereof caused by light exposure to an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof.
The method comprising the step of accommodating an aqueous solution containing brimonidine and / or a salt thereof, boric acid and / or a salt thereof, and tromethamole and / or a salt thereof in a colorless and transparent polyethylene container.
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