WO2019124938A1 - 국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법 - Google Patents

국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법 Download PDF

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syringe
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acceptable salt
acid hydrogel
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이지연
송인범
손민희
이인현
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대화제약 주식회사
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Definitions

  • a method for preparing a pre-filled syringe comprising a local anesthetic and a hyaluronic acid hydrogel
  • the present invention relates to a pre-filled syringe comprising a hyaluronic acid hydrogel and a local anesthetic, and more particularly, to a method for preparing a pre-filled syringe containing a hyaluronic acid hydrogel and a local anesthetic, And a method of manufacturing the same.
  • the most common aesthetic signs of facial aging are skin wrinkles, deep nasolabi al folds, glabel larches, marionette linges, buccal commissures ), And the visibility of the peroral wrinkles.
  • These aging changes are often treated by injection of a skin hyaluronic acid hydrogel to increase tissue volume.
  • skin hyaluronic acid hydrogels available, which can be broadly categorized into two categories.
  • the first category of hyaluronic acid hydrogels provides long term effects by creating volume and includes fillers such as cross-linked hyaluronic acid (HA) hydrogels.
  • the second category of hyaluronic acid hydrogels provides long-term effects by inducing collagen neogenesis.
  • Radiesse ® which includes calcium hydroxyapatite microspheres, gel carrier of carboxymethylcellulose (CMC) and glycerin.
  • Ideal skin hyaluronic acid hydrogels should be biocompatible, have a low toxic event profile, provide reasonably long lasting (longevity), effective volume capability and ease of injection.
  • Hyaluronic acid-based Hydrogels provide many of these desirable properties of dermal fillers. Because HA is found in almost all species, it has no antigenicity and exhibits excellent tolerance.
  • cross-linking of hyaluronic acid enables the production of cross-linked hyaluronic acid products with good lifting ability and stable for up to two years in excess of 12 months.
  • hyaluronic acid hydrogel is injected into the skin through injection, the patient suffers from pain during the procedure or injection.
  • injections mixed with local anesthetics such as lidocaine are used.
  • lidocaine becomes a sustained release, and studies on hyaluronic acid hydrogel preparations which can reduce the pain of the patient promptly with the initial release are continuing.
  • the present inventors have found that when a local anesthetic is applied and adsorbed on the inner wall of a pre-filled syringe in a specific amount and then adsorbed to the hydrogel by a heating process such as sterilization after filling the hyaluronic acid hydrogel therein, When the hyaluronic acid hydrogel is injected, the local anesthetic is released at a rapid rate and the anesthetic effect is rapidly exhibited. Therefore, it is possible to rapidly reduce the patient's suffering that may occur during the procedure, and the skin moisturizing effect, skin elasticity increase and wrinkle improvement effect And the present invention has been completed.
  • a hyaluronic acid hydrogel comprising a hyaluronic acid hydrogel and a local anesthetic agent, wherein the local anesthetic agent is adsorbed on a hydrogel filled in a pre- Gel pre-filled syringe.
  • the term '' prefilled syringe '' refers to a prefilled syringe used in the form of an injection
  • the filled syringe may be filled with a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the form of a hyaluronic acid hydrogel Which means that the syringe is filled in the syringe while being adsorbed to the outside.
  • the syringe may comprise, but is not limited to, a conventional pre-filled syringe configuration, such as a barrel, gasket, plunger, cap, and the like.
  • the material of the syringe may also be a material used in conventional pre-filled syringes, such as glass or a plastic that is lighter than glass, such as polyester, polycarbonate, polypropylene, cycloolef in copolymer (COC), cycloolefin polymer (COP), and the like can be used without limitation, but they may be free or cycloolefin copolymers (COC).
  • the capacity of the syringe may be appropriately selected according to need, but it is preferably 1 to 10 ml, but is not limited thereto.
  • the pre-filled syringe according to the present invention may be used for a variety of purposes, but may be used for dermal fillers.
  • the term “dermal filler” broadly refers to a material or composition designed to add volume to a soft tissue deficient region.
  • the term “dermal filler” has the same meaning and is used interchangeably with the term “ soft tissue filler ". That is, the term “ dermal filler " should not be construed as imposing any limitation on the location and type of injection, it is generally understood that it may be applied at multiple levels immediately below the dermis, Includes use in the subcutaneous plane.
  • the term “soft tissue” generally refers to tissues that connect, support, or surround other structures and organs of the body. In the present invention, soft tissues are used for the treatment of, for example, muscles, tendons (bands of fibers connecting muscles to bones), fibrous tissues, fats, blood vessels, nerves and synovial tissues . ⁇
  • the hyaluronic acid hydrogel as a component contained in the pre-filled syringe of the present invention preferably means a crosslinked hyaluronic acid hydrogel having a crosslinked structure.
  • the crosslinked hyaluronic acid forms a matrix, which may have a network of cross-linked or non-crosslinked polysaccharides in solution or gel form.
  • the hyaluronic acid may also be selected from the group consisting of hyaluronic acid, hyaluronate, and any hyaluronate salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, magnesium hyaluronate, calcium 2019/124938 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2018/016132
  • the hyaluronic acid is 0.12 million, 0.8 1.5 million,
  • the crosslinked hyaluronic acid comprises crosslinked hyaluronic acid made from a single hyaluronic acid or from two or more different hyaluronic acids having different molecular weights.
  • the crosslinked hyaluronic acid () is generally 1,4-butanediol diglycidyl ether, 1,4-bis (2,3-epoxypropoxy) butane, 1,4- Composed of bisglycidyloxybutane, 1,2-bis (2,3-epoxypropoxy) ethylene and 1_ (2,3_ epoxypropyl) -2,3 epoxycyclo-nucleic acid, And a cross-linked hyaluronic acid (: ratio / 0 component) as a crosslinking agent selected from the group consisting of
  • the crosslinked hyaluronic acid hydrogel according to the present invention may be prepared with a crosslinking degree of at least about 50% > up to about 50% and an average molecular weight of 100,000,000.
  • the hyaluronic acid hydrogels may be included in different content depending on the capacity (volume) of the pre-filled syringe to be filled but, preferably, based on the total volume of pre-filled syringe at least 10 1/1 ⁇ and up to approximately 50 Bar / 01 < / RTI > 1.
  • the hyaluronic acid hydrogel may further include at least one selected from the group consisting of cellulose, chitosan, dextran, dextran sulfate, chondroitin, chondroitin sulfate, heparin , heparin sulfate and alginate.
  • hyaluronic acid constituting the hyaluronic acid hydrogel may be mixed with cellulose, chitosan, dextran, dextran sulfate, chondroitin, chondroitin sulfate, heparin, heparin sulfate and alginate 2019/124938
  • the method for producing such a hydrogel may be prepared by a known method.
  • the pre-filled syringe of the present invention is characterized in that the surface of the hyaluronic acid hydrogel filled in the syringe is coated with a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof is lidocaine (1 1 003 ⁇ 6) or a pharmaceutically thereof [But are not limited to. Lidocaine to be used in the present invention of the formula 0? « 20, white or yellow crystalline powder, well soluble in alcohol and chloroform.
  • local anesthetics may include one or more of various known local anesthetics as well as such lidocaine or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • Cocaine ( « ⁇ ] 16), cycloalkyl methicillin Cain (0 1 01116 70 11 ⁇ 2), the yibuka (1), 1» ⁇ 116), die methicillin sokwin (! 1 161; 1 130 (1 ⁇ 11), dimethicone cytokines (11161: 110 (! 116), ah money (line with diphenoxylate), di-cycle Ronin (1011 June, Eck swan Dean (arch 01 116, Ek gonin (0 1 1 116 for)!
  • ethyl chloride (6 71 ( ⁇ 1 0 ( 3 ⁇ 4), ethynyl FIG Cain (), beta-yucca of 0 3 3 - 61 «1 11 ⁇ 2 ), oil Pro Shin (the example), penal komin 0) 11 ⁇ 116) , Formalin (£ 01111 ( ⁇ 116 ), nuclease cytine (1 16 ⁇ 7 10 03 ⁇ 16 ), hydroxytetra Isobutyl 1?
  • Aminobenzoate i-sobutyl pami nobenzoate leucinocaine mesylate, levoxadrol, lidocaine, mepivacaine, meprylcaine, metabutoxycaine, ), Methyl chlorid, myrtecaine, naepaine, octacaine, orthocaine, oxethazaine, parethoxycaine, , Pena Cain (phenacaine), phenol (phenol), l Rocca of (piperocai.
  • Ropivacaine salicyl alcohol (sal i cyl alcoh ol may be selected from the group consisting of tetracaine, tolycaine, tr imecaine, zolamine, and salts thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid.
  • suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, Sulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
  • the present invention is not limited to lidocaine hydrochloride.
  • a local anesthetic of 0.05 to 1.50 wt.% (W 8 v), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, relative to the weight of the total composition in a pre-filled syringe is coated (or coated) on a hyaluronic acid hydrogel filled in a pre- Adsorption).
  • W 8 v wt.%
  • a local anesthetic coated on the inner wall is coated and adsorbed on the surface of the hyaluronic acid hydrogel.
  • the concentration of the topical anesthetic such as lidocaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the injection may vary depending on the volume of the syringe, but may be comprised between 0.5 and 15 mg / mL of the volume of the syringe (volume).
  • a topical anesthetic such as lidocaine or 2019/124938 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2018/016132
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof can be applied by a known application method such as spraying.
  • a local anesthetic is applied to the inner wall of the syringe by spraying or the like, unlike the conventional mixing of a hydrogel such as hyaluronic acid and a local anesthetic agent, the local anesthetic agent is rapidly injected or performed simultaneously with the injection or the procedure, .
  • the preferred concentration of the topical anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pre-filled injection according to the present invention can preferably be obtained by spraying about 3 to 9 times.
  • the pre-filled injectable preparation according to the present invention may further comprise pharmaceutically acceptable additives in addition to the above.
  • a composition comprising 94 to 100% of a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof within 30 minutes after the preparation, , For example, 85% to 100% of the local anesthetic or its pharmaceutically acceptable salt is eluted within 30 minutes of elution even after storage at room temperature for 2 months.
  • the pre-filled injections according to the present invention are preferably used for the treatment of cosmetic diseases, for example, for the treatment of skin wrinkles or wrinkles (e.g. facial wrinkles and facial wrinkles), interwoven wrinkles, , Dental drills, wrinkles in the mouth, wrinkles in the eyes, depressions in the skin, scars, eyes, eyebrows in the subcutaneous support, clown and ball fat pads, tear ditches, nose, lips, cheeks, , Lower jaw line, and jaw.
  • the pre-filled injections according to the present invention may also be administered to treat therapeutic indications such as, for example, post-incontinence, bladder-ureter, vocal fold wrinkles, vocal fold wedging.
  • the pre-filled injections of the present invention are designed to exhibit an initial dissolution rate of a superior local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof compared to a pre-filled injection prepared by mixing conventional hyaluronic acid with a topical anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof , Long-term distribution and even when the skin filler. It is possible to exhibit an anesthetic effect quickly when injected.
  • the present invention relates to a method of preparing a pre-filled syringe comprising hyaluronic acid and a topical anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • step ( 3 ) is a step of administering a solution containing a topical anesthetic such as lidocain or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof Spraying a spray of saline on the inner wall to spray a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hyaluronic acid are mixed and dissolved in a suitable solvent Can be dissolved in a suitable manner for spraying by using an imaginary phantom.
  • a topical anesthetic such as lidocain or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Spraying a spray of saline on the inner wall to spray a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hyaluronic acid are mixed and dissolved in a suitable solvent
  • a suitable solvent can be dissolved in a suitable manner for spraying
  • the hyaluronic acid used herein is used to uniformly adsorb a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof on the inner wall of the syringe, and may be hyaluronic acid itself, salt form of hyaluronic acid, or crosslinked hyaluronic acid , Preferably 0.12 million or less and having an average molecular weight of 1 million daltons, and the concentration of hyaluronic acid to lidocaine sprayed liquid is preferably 0.1 to 50.0 (/%).
  • the spraying frequency may be 3 to 9 times. If it is sprayed out of the above range, the amount of lidocaine sprayed itself is small enough to not be adsorbed on the inner wall of the syringe sufficiently, or excessively sprayed, so that the adsorbed lidocaine solution may melt out.
  • the local anesthetic concentration in the spray of the preferred topical anesthetic or its pharmaceutically acceptable salt is from 1 to 10 8 V)%, more preferably 10 (/ room)%.
  • the initial release rate of the local anesthetic or its pharmaceutically acceptable salt is markedly increased.
  • a spray solution containing a local anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be sprayed onto the inner wall of the syringe, followed by drying by an appropriate drying method.
  • a drying process may be a topical anesthetic or 2019/124938 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2018/016132
  • the preferred drying conditions may be drying in a drying oven at a drying temperature of 50 to 90 ° (preferably 70 ° (: for 30 minutes to 2 hours, preferably 1 hour).
  • step ( 3) the hyaluronic acid hydrogel is filled in the syringe on which the local anesthetic or its pharmaceutically acceptable salt is adsorbed, prepared by step 3.
  • the filling method may be according to a known filling method.
  • Step is to sterilize a hyaluronic acid hydrogel filled in a local anesthetic or its pharmaceutically acceptable salt adsorbed syringe to form a hyaluronic acid hydrogel filled with a local anesthetic adsorbed on the said wall or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the sterilization conditions may be applied without limitation to the sterilization conditions of known injection agents, but may be carried out at a temperature of, for example, 120-1231: 1 , a pressure of 1.2 to 1.7 3 and a duration of 10 to 20 minutes, Preferably,
  • the present invention provides a method of treating a patient with a hyaluronic acid hydrogel pre-filled syringe, wherein the hyaluronic acid hydrogels are injected into a hydrogel filled in a pre-filled syringe, comprising a hyaluronic acid hydrogel and a local anesthetic, And injecting a hyaluronic acid hydrogel in the body of the hyaluronic acid hydrogel.
  • Anything other than those not specifically mentioned in the present pain relief method can be applied to the same method as described in the method for manufacturing the pre-filled injection agent of the present invention.
  • a topical anesthetic such as a lidocaine of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is adsorbed on the inner wall of a syringe, comprising a topical anesthetic or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hyaluronic acid Injectable formulations may be prepared by conventional methods using conventional hyaluronic acid and a topical anesthetic, 2019/124938 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2018/016132
  • FIG. 10 shows an early dissolution rate of an excellent local anesthetic agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof compared to a pre-filled injection agent filled with an acceptable salt, and has an advantage that an anesthetic effect can be exhibited promptly upon injection of a dermal filler or the like .
  • 1 is a graph comparing the loading rates of lidocaine solutions according to the repetition number of times of spraying.
  • 2 is a graph comparing the dissolution rates of the lidocaine solution by the repetition number of times of spraying.
  • FIG. 3 is a graph showing a mixing ratio of lidocaine and hyaluronic acid and a lidocaine lidocaine concentration according to the present invention (9 times).
  • 4 is a graph showing the dissolution rate of lidocaine when stored at room temperature for a long period of time.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution rate by lidocaine concentration in the lidocaine spray liquid.
  • Example 1 Lidocaine release rate comparison test according to lidocaine addition method
  • the release rate of hyaluronic acid (hereinafter referred to as "") crosslinking composition according to lidocaine addition method was compared and its stability was confirmed.
  • Lidocaine hydrochloride 0.03 g After dissolving in PBS 100, 2.4 sugars of crosslinked hyaluronic acid were added and swelled to prepare a hydrogel.
  • lidocaine hydrochloride 1 g was dissolved in 100 mL of PBS to prepare a lidocaine solution.
  • test material prepared in 54 was sterilized (sterilization conditions: 121 ° C, 1.5 atm,
  • the eluate was taken at a rate of 200 yL every 30 minutes and every 60 minutes. 200 ⁇ L of the eluate which had been heated to 37.0 ° C ⁇ 0.5 ° C was added to each sample.
  • the loading rate of lidocaine was measured according to the repetition number of lidocaine solution spraying, and the results are shown in Fig. As can be seen in FIG. 1, it was confirmed that the loading rate of the most pre-filled syringe was 9 times among the repetition times of the spray, and it was confirmed that the lidocaine solution adsorbed in the syringe was melted out more than 9 times.
  • the dissolution rate of lidocaine was measured by the number of repetitions of spraying, and the results are shown in Fig. As can be seen from FIG. 2, it was confirmed that the elution amount and the initial release rate were faster as the number of spray repetition was increased, and it was confirmed that the release was performed within 10 minutes upon the 9th spraying. 4.3 Comparison of release rate according to lidocaine addition method
  • lidocaine was released within 30 minutes in the case of injected intramuscular injections of lidocaine solution, and lidocaine did not escape within 30 minutes in the case of mixed type
  • the initial release was found to be very low.
  • Syringe material cyclo olef in copolymer
  • Table 4 and 5 show the loading rate and dissolution rate of lidocain according to the capacity of the syringe.
  • Example 3 Confirmation of Effect of Composition of Lidocaine Spray Solution
  • a lidocaine sprayed liquid was prepared according to the following concentrations in Meo and sprayed with the result, and the results are shown in Table 7 below.
  • Lidocain spray liquid was prepared and sprayed on PBS according to the following conditions in order to confirm the possibility of preparing an injection according to the lidocaine concentration of the lidocain spray liquid.
  • the results are shown in Tables 11 and 12 below.
  • Lidocaine solution concentration 1 (w / v)%, 5 (w / v)%,
  • the lidocaine spray solution by hyaluronic acid molecular weight was prepared according to the following concentration in the table and sprayed with the result, and the results are shown in Table 13 below.
  • a spray solution was prepared with a local anesthetic component or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sprayed on the inner wall of the syringe, and the results are shown in Table 14 below.
  • an injection can be prepared by suitably spraying a local anesthetic component or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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Abstract

본 발명은 국소 마취제를 포함하는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법 및 이에 따라 제조된 사전충전형 주사기에 관한 것으로, 보다 상세하게는 리도카인과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 주사기 내벽에 흡착시킨 후 하이드로겔 표면에 코팅하여, 시술 또는 주입시 탁월한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출을 나타내도록 하여, 장기간 유통 및 보관한 경우에도 피부 필러 등의 주입시 신속하게 마취 효과를 나타낼 수 있다는 장점을 갖는 사전충전형 주사기 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

【발명의 설명】
【발명의 명칭】
국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법
【기술분야】
관련출원 (들)과의 상호인용
본 출원은 2017년 12월 19일자 한국특허출원 제 10-2017-0175282호 에 기초한 우선권의 이익을 주장하며， 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된모든내용은본명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 히알루론산 하이드로겔 및 국소마취제를 포함하는 사전충전형 주사기에 관한 것으로， 보다 상세하게는 국소마취제를 주사기 내벽에 흡착시킨 후 하이드로겔 표면에 코팅 한 다음 시술 또는 주입시 탁월한 리도카인의 초기 방출을 나타내는 사전충전형 주사기 및 이의 제조방법에 관한것이다.
【발명의 배경이 되는기술】
얼굴노화의 가장일반적인미적 징후는피부주름살 (wr inkle) , 깊은 비구순 주름 (deep nasolabi al fold) , 미간 주름 (glabel lar l ine) , 마리오네트 주름 (mar ionette l ine) , 구강 교련 (buccal commi ssure) , 및 입주위 주름살 (per ioral wr inkle)의 가시성을 포함한다. 이러한 노화 변화는 종종 조직 볼륨을 증가시키기 위한 피부 히알루론산 하이드로겔의 주사에 의해 치료된다. 현재， 이용가능한 다수의 피부 히알루론산 하이드로겔가 있으며, 이들은 2개의 카테고리로광범위하게 분류될수 있다. 히알루론산 하이드로겔의 첫 번째 카테고리는 볼륨을 생성함으로써 장기간 효과를 제공하고， 가교결합된 히알루론산 (HA) 하이드로겔과 같은 필러들을 포함한다. 히알루론산 하이드로겔의 두 번째 카테고리는 콜라겐 신생 (neocol lagenesi s)을 유도함으로써 장기간 효과를 제공한다. 가장 잘 알려져 있고 널리 사용되는 예는 Radiesse ®인데, 이것은 칼슘 하이드록시아파타이트 미세구체들， 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 겔 캐리어 및글리세린을포함한다.
이상적인 피부 히알루론산하이드로겔은 생체적합성이고, 낮은유해 사건프로파일을갖고， 합리적으로오래가는지속성 (장수명성 ( longevi ty)) , 효과적인 볼륨화능력 및 주사용이성을 제공해야 한다. 히알루론산-기반 하이드로겔은 피부 필러의 이러한 바람직한 특성들 중 다수를 제공한다. HA는 거의 모든 종에서 발견되기 때문에, 그것은 항원성이 없고 탁월한 내성 (tolerance)을 나타낸다. 더욱이， 히알루론산의 가교결합은， 우수한 리프팅 능력을 갖고 12개월을 초과하여 최대 2년 까지 동안 안정한 가교결합된히알루론산생성물의 생성을가능하게 한다.
그러나， 이러한 히알루론산 하이드로겔은 주사를 통해 피부에 주입하기 때문에 시술또는주입시에 환자의 고통이 따르며， 이러한고통을 감소시키기 위하여 리도카인 등을 비롯한 국소마취제를 혼합한 주사제가 사용되고 있다. 그러나 이러한 제제는 리도카인이 서방형 방출이 되는 문제를 가지고 있어， 초기 방출이 신속하여 환자의 고통을줄여줄수 있는 히알루론산하이드로겔제제에 관한연구가계속되고있다.
상기와 같은 배경하에서, 본 발명자들은 국소마취제가 사전충전형 주사기 내벽에 특정량으로 도포되어 흡착된 후， 이에 히알루론산 하이드로겔을 충진시킨 후 멸균과 같은 가열공정에 의해 하이드로겔에 흡착되는경우， 히알루론산하이드로겔의 주입시 국소마취제가빠른속도로 방출되어 신속하게 마취 효과를 나타내어 시술시 발생할 수 있는 환자의 고통을 신속하게 저감시킬 수 있으며, 시술 후에도 피부 보습， 피부 탄력 증가 및 주름 개선 효과가 오래 유지되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
【발명의 내용】
【해결하고자하는과제】
이상과 같은 문제점을 해소하기 위하여， 본 발명은 국소마취제의 용출율이 증가된 국소마취제를 포함하는 히알루론산 하이드로겔의 제조방법을제공하는것을목적으로한다.
【과제의 해결수단】
상기와 같은 목적을 해결하기 위한 하나의 양태로서， 본 발명은 히알루론산 하이드로겔 및 국소마취제를 포함하되， 상기 국소마취제가 사전충전형 주사기 내에 충전된 하이드로겔에 흡착된 것을 특징으로 하는 히알루론산하이드로겔사전충전형 주사기에 관한것이다.
상기 용어 '’사전충전형 주사기 (이하, ’’프리필드 시린지’’라고도 함， pref i l led syringe)"는 주사기 중에 미리 의약 조성물이 중전되어 바로 사용할 수 있고는 주사제 형태로서， 본 발명에 따른 사전충전형 주사기는 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 히알루론산 하이드로겔 외부에 흡착되어 있는상태로주사기 내부에 충진되아있는것을의미한다. 상기 주사기는 통상적인 사전충전형 주사기의 구성， 예를 들어 배럴， 개스킷, 플런저, 캡 등으로구성된 것일수 있으나이에 제한되지는않는다. 또한상기 주사기의 재질은종래 사전충전형 주사기로사용되는재질， 예를 들어， 유리, 또는 유리보다 경량인 플라스틱， 예를 들어 폴리에스터， 폴리카보네이트， 폴리프로필렌, 환형 올레핀 공중합체 (cyclo olef in copolymer , COC) , 환형 올레핀 중합체 (cyclo olef in polymer , COP) 등이 제한없이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 유리 또는 환형 올레핀 공중합체 (cyclo olef in copolymer , C0C)일수있다.
나아가, 주사기의 용량은 필요에 따라 적절히 선택할 수 있으나， 바람직하게는 1내지 10 ml일수있으나이에 제한되는것은아니다.
바람직하게， 본 발명에 따른 사전충전형 주사기는 다양한 용도로 사용될수있으나， 피부필러용으로사용될수있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "피부 필러"는 연조직 결핍 영역에 볼륨을추가하도록설계된 재료또는조성물을광범위하게 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "피부 필러’’는 용어 ”연조직 필러"와 동일한 의미를 갖고 그와 상호교환 가능하게 사용된다. 즉, 용어 "피부필러"는주사의 위치 및 유형에 대해 어떠한제한을부과하는것으로 해석되어서는 안 되고， 그것은 일반적으로 진피 바로 아래의 다수의 레벨에서의, 예를 들어 골막 위 근육 아래에서의 그리고 피하면 (subcutaneous plane)에서의 사용을 포함한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어、 ’’연조직'’은 일반적으로 신체의 다른 구조 및 기관을 연결하거나， 지지하거나, 또는둘러싸는조직에 관한것이다. 본발명에서， 연조직은， 예를 들어 근육， 건 (tendon) (근육을 뼈에 연결하는 섬유의 띠 (band) ) , 섬유 조직， 지방, 혈관， 신경， 및 활막 조직 (관절 주위의 조직)을포함한다. ᅭ
본 발명의 사전충전형 주사기에 포함되는 일 성분인 히알루론산 하이드로겔은 바람직하게는 가교 구조를 갖는 가교 히알루론산 하이드로겔을 의미한다. 가교 히알루론산은 매트릭스를 형성하며， 이러한 매트릭스는 용액 또는 겔 형태의 가교 결합 또는 비가교결합된 다당류의 네트워크를 가질 수 있다. 또한， 상기 히알루론산은 히알루론산， 히알루로네이트， 및 임의의 히알루로네이트 염， 예를 들어 소듐 히알루로네이트 , 포타슘 히알루로네이트 , 마그네슘 히알루로네이트 , 칼슘 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
4 히알루로네이트또는이들의조합일수있다 .
상기 히알루론산은 고분자 히알루론산이나 저분자 히알루론산을 사용할 수 있으며， 고분자 히알루론산은 분자량이 적어도 약 1.0 백만 달톤（· > 106 加 또는 1 볘3） 내지 약 4.0 溫犯인 히알루론산 재료를 말한다. 저분자 히알루론산은 분자량이 약 1.0
Figure imgf000006_0001
미만인 히알투론산 재료를말한다
특히 바람직하게, 상기 히알루론산은 0.12만， 0.8 1.5만,
1.5만 3.0만, 3.0~5.0만， 5.0~7.0만, 7.0 12.0만， 9.0 11.0만， 12.0 35만， 13만 15만， 15만 30만， 30 50만， 50 75만， 75만' 100만, 100만' 125만， 125 150만， 150만 175만， 175만 200만， 200만 220만， 200만 240만의 평균분자량을갖는것일수있다.
가교 히알루론산은 단일 히알루론산으로부터 또는 분자량이 상이한 둘이상의 히알루론산으로부터 제조된가교된히알루론산을포함한다.
상기 가교결합된 히알루론산（: ）은 일반적으로， 1,4 -부탄다이올 다이글리시딜에테르犯^犯）, 1,4 -비스（2, 3 -에폭시프로폭시）부탄， 1,4- 비스글리시딜옥시부탄， 1,2 -비스（2,3 -에폭시프로폭시）에틸렌 및 1_（2,3_ 에폭시프로필） -2, 3에폭시사이클로핵산 , 및 핵사메틸렌다이아민（:· 0 로 이루어진 군으로부터 선택되는 가교결합제로 가교결합된 히알루론산（:比/0 성분을포함한다.
또한， 바람직하게， 본 발명에 따른 가교 히알루론산 하이드로겔은 조성물은 적어도 약 0.5¾>에서 최대 약 50%의 가교결합도 및 100만 5 ,000만의 평균분자량으로제조된것일수있다.
이러한 히알루론산 하이드로겔은 충전되는 사전충전형 주사기의 용량（용적）에 따라 상이한 함량으로 포함될 수 있으나， 바람직하게는 사전충전형 주사기 전체 부피에 기준하여 적어도 10 1 /1此그리고 최대 약 50빠/011로포함될수있다.
추가적으로， 상기 히알루론산 하이드로겔은추가적으로 셀룰로오스, 키토산， 덱스트란， 덱스트란 황산염， 콘드로이틴, 콘드로이틴 황산염， 헤파린, 헤파린 황산염 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 히알루론산 하이드로겔을 구성하는 히알루론산에 셀룰로오스, 키토산， 덱스트란, 덱스트란 황산염, 콘드로이틴, 콘드로이틴 황산염， 헤파린， 헤파린 황산염 및 알지네이트로 2019/124938
5 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 결합되어 하이드로겔을 형성할 수 있으며, 이러한하이드로겔의 제조방법은공지의 방법에 의해 제조될수 있다. 본 발명의 사전충전형 주사기는 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔의 표면에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 코팅되어있는 것을 특징으로 한다. 또한， 바람직하게 , 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인（1 1003比6） 또는 이의 약학적으로
Figure imgf000007_0001
[으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용되는리도카인은화학식 0!«20, 흰색또는노란색의 결정성 가루이며 알코올 및 클로로폼에 잘 녹는다. 1943년 뢰프그렌과 룬드 비스트（스웨덴）에 의해 합성된 아마이드형 국소마취약이고， 마취진정진통진경의 작용을 가자며 심장억제작용도 가지고 있다. 피부점막에 국소 작용하며 또한 심실성 부정맥의 치료에도 쓰인다. 지용성은 프로카인의 약 4배， 단백결합능은 10배， 마취력은 4배， 마취시간은 1.5배이다.모든종류의 국소마취법에 폭넓게사용된다.
그러나 국소 마취제는 이와 같은 리도카인 또는 이의 약학적으로 허용가능한염뿐아니라， 공지의 다양한국소마취제를 1종이상포함할수
Figure imgf000007_0003
코카인（« ^]16） , 사이클로메티카인（0 101116 70 1½） , 다이부카인（ 1）1»：^116） , 다이메티소퀸（ 1!161；1130（1^11） , 다이메토카인（ 11161：110（： 116） , 디페로돈（선 아 이!） , 다이사이클로닌（ 1011 6， 에크고니딘（ 궁01 （ 116） , 에크고닌（ 용0!11116） , 에틸 클로라이드（6 71 （±10 （¾）, 에티도카인（ ） , 베타- 유카인 03 3-61« 11½） , 유프로신（에 예 ） , 페날코민 0）11^116） , 포르모카인（£01111（ ^116） , 핵실카인（116X7103^16） , 하이드록시테트라
Figure imgf000007_0002
아이소부틸 1广아미노벤조에이트 ( i sobutyl pami nobenzoate) , 류시노카인 메실레이트 ( leucinocaine mesylate) , 레복사드롤 ( levoxadrol ) , 리도카인 (l idocaine) , 메피바카인 (mepivacaine)， 메프릴카인 (meprylcaine) , 메타부톡시카인 (metabutoxycaine)， 메틸 클로라이드 (methyl chlor ide) , 미르테카인 (myrtecaine) , 나에파인 (naepaine) , 옥타카인 (octacaine) , 오르소카인 (orthocaine)， 옥세타자인 (oxethazaine)， 파레톡시카인 (parethoxycaine) , 페나카인 (phenacaine) , 페놀 (phenol ) , 피페로카인 (piperocai.ne) , 피리도카인 (pi r idocaine) , 폴리도카놀 (pol idocanol ) , 프라목신 (pramoxine)， 프릴로카인 (pr i locaine) , 프로카인 (procaine) , 프로파노카인 (propanocaine)， 프로파라카인 (proparacaine) , 프로피오카인 (propipocaine) , 프로록시카인 (propoxycaine) , 슈도코카인 (psuedococaine) , 피로카인 (pyrrocaine) , 로피바카인 (ropivacaine) 살리실 알코올 (sal i cyl alcohol ) , 테트라카인 (tetracaine) , 톨릴카인 (tolycaine) , 트리메카인 (tr imecaine) , 졸라민 (zolamine) , 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될수있다.
바람직하게， 상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용되는무기산또는유기산을포함한다. 예를들어, 적합한산의 예로는 염산， 브롬산, 황산, 질산, 과염소산， 푸마르산, 말레산, 인산， 글리콜산, 락트산, 살리실산， 숙신산, 톨루엔- p-설폰산, 타르타르산， 아세트산, 시트르산， 메탄설폰산， 포름산， 벤조산， 말론산， 나프탈렌 _2 -설폰산, 벤젠설폰산등을들수 있다. 바람직하게 본발명에서는리도카인 염산염일 수있으나이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 사전충전형 주사기 중의 전체 조성물의 중량 대비 0.05내지 1.50중량% (w八 v)의 국소마취제 또는이의 약학적으로허용가능한 염이 사전충전형 주사기 내에 충전한 히알루론산 하이드로겔에 코팅 (흡착)된 것을 특징으로 한다 . 바람직하게， 상기 사전충전형 주사기 내벽에 국소마취제를 도포한 후 히알루론산 하이드로겔을 충전시키면 내벽에 도포되어있던 국소마취제가 히알루론산 하이드로겔의 표면에 코팅 및 흡착되어 존재하게 된다. 바람직한 양태에서, 상기 리도카인과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 주사제 중의 농도는 주사기의 용량에 따라 달라질 수 있으나， 주사기의 용량 (부피) 대비 0.5 내지 15 mg/mL로포함될 수 있다. 상기 리도카인과 같은국소마취제 또는 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
7 이의 약학적으로허용가능한염은분무등공지의 도포방법에 의해 도포가 가능하다. 이와 같이 분무 등에 의해 주사기 내벽에 국소마취제를 도포하는경우, 종래 히알루론산등의 하이드로겔과국소마취제를혼합하는 것과달리， 주입 또는시술과동시에 국소마취제가빠르게 주입 또는시술 부위에 작용하여 신속한 마취 효과를 나타낸다. 본 발명에 따른 사전충전형 주사제 중 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 농도는， 바람직하게， 3 내지 9회 정도 분무하여 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 사전충전형 주사제는 상기 외에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 바람직하게， 제조직후 용출 30분내에 94내지 100%의 국소마취제 또는 이의 약학적으로허용가능한염 , 장기간， 예를 들어 상온 2개월 보관 후에도 용출 30분 내에 85% 내지 100%의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용출되는 것을 특징으로한다.
본 발명에 따른 사전충전형 주사제는 바람직하게는 미용적 질환을 치료하기 위해， 예컨대 피부의 주름살또는주름 (예를들어， 안면 주름 및 안면 주름살) , 미간 주름， 비구순 주름, 턱 주름， 마리오네트 주름， 구강 교련， 입주위 주름살， 눈가 잔주름， 피부 함몰부, 흉터， 관자, 눈썹의 진피하 지지부， 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑， 코， 입술， 뺨， 입주위 영역， 안와 하 영역， 안면 비대칭， 아래턱선, 및 턱의 치료를 위해 투여된다. 그러나， 본 발명에 따른 사전충전형 주사제는 또한 치료적 적응증, 예컨대 복암성 요실금, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전， 성대 주름내측화를치료하기 위해투여될수있다.
본 발명의 사전충전형 주사제는종래 히알루론산과국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합시켜 충전한 사전충전형 주사제에 비해 탁월한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 용출률을 나타내도록 하여， 장기간 유통 및 보관한 경우에도 피부 필러 . 등의 주입시 신속하게마취 효과를나타낼수있다는장점을갖는다.
또 다른 양태로서， 본 발명은 상기 단계를 포함하는 히알루론산 및 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법에 관한것이다:
(3) 주사기 기벽에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액을 분무하여 국소마취제 또는 이의 약학적으로 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
8 허용가능한염을흡착시키고이를건조시키는단계 ;
（ 상기 단계 （3）에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 히알루론산 하이드로겔을 충전시키는 단계; 및
（（：） 상기 단계 （!））에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔을 멸균시키는단계 .
구체적으로， 상기 단계 （3）는 사전충전형 주사기 내벽에 리도카인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액（국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액）을 분무하여 내벽에 흡착시키는 단계로서, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분무시키기 위하여， 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 히알루론산을 혼합하여 이를 적절한용매（예를 들어 므묘幻를사용하여 분무에 적절하도록 용해시킬 수 있다. 이때 사용되는 히알루론산은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 주사기 내벽에 균일하게 흡착될 수 있도록 하기 위해 사용되는것으로， 히알루론산자체, 또는히알루론산의 염 형태, 또는 가교 히알루론산일 수 있으며， 바람직하게 0.12만내지 100만달톤의 평균 분자량을 갖는 것을 사용할 수 있고, 리도카인 분무액에 대한 히알루론산농도는 0.1내지 50.0（ / %가바람직하다.
바람직하게， 상기 단계 （크）에서 주사기 내벽에 국소마취제또는이의 약학적으로허용가능한염의 분무액을분사시， 분무횟수는 3회 내지 9회일 수 있다. 상기 범위를 벗어난 범위를 벗어나서 분무하는 경우 분무되는 리도카인의 함량 자체가 적어 충분히 주사기 내벽에 흡착되지 않거나， 과도하게분무되어 오히려 흡착된리도카인용액이 녹아나올수있다.
또한， 바람직한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액 중의 국소마취제 농도는 1내지 10 八 V）%이며, 더욱 바람직하게는 10（ /방）%이다. 상기 범위의 국소마취제 또는 이의 약학적으로허용가능한 염의 농도를 갖는 분무액을 사용하는 경우， 국소마취제 또는 이의 약학적으로허용가능한염의 초기 방출율이 현저하게증가한다.
상기 단계 （크）에서 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 분무액을 분무시켜 주사기 내벽에 흡착시킨 후， 적절한 건조방법에 의해 건조시킬 수 있다. 이러한건조공정은국소마취제 또는 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
9 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액을 1회 분무한 후 바로 건조시킨 후， 다시 건조된 흡착층에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액을 재차 분무시키고 이후 또 건조시키는 과정을 반복하여 수행될수있다. 바람직한건조조건은 50내지 90° (: , 바람직하게는 70° (:의 건조온도로 건조오븐등에서 30분내지 2시간정도， 바람직하게는 1시간 건조하는것일수있다.
나아가， 단계 ( 에서는 단계 (3)에 의해 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 히알루론산 하이드로겔을충전시킨다. 충전방법은공지의 충전방법에 따를수있다. 또한, 단계 ( 는국소마취제또는이의 약학적으로허용가능한염아 흡착된 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔을 멸균시켜 상기 기벽에 흡착되어 있던 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 충전된 히알루론산 하이드로겔에 코팅 (흡착)되게 하는 단계로서， 멸균 조건은 공지의 주사제의 멸균 조건을 제한없이 적용시킬 수 있으나, 예를 들어, 120-1231：의 온도， 1.2내지 1.73 의 압력 및 10내지 20분， 바람직하게는
121 °0 , 1.5크1；111 , 15분동안수행할수있다.
이외에, 본제조방법에서 특별히 언급되지 않은사항외의 것은모두 본 발명의 상기 사전충전형 주사제의 제조방법에 개시된 바를 동일하게 적용할수있다.
또다른양태로서 본발명은히알루론산하이드로겔및국소마취제를 포함하되, 상기 국소마취제가사전충전형 주사기 내에 충전된 하이드로겔에 흡착된 것을 특징으로 하는 히알루론산 하이드로겔 사전충전형 주사기를 사용하여 환자의 인체 내 히알루론산 하이드로겔을 주입시키는 단계를 포함하는, 히알루론산 하이드로겔의 인체 내 주입시 환자의 고통을 경감시키는 방법에 관한 것이다. 본 고통의 경감 방법에서 특별히 언급되지 않은 사항 외의 것은 모두 본 발명의 상기 사전충전형 주사제의 제조방법에 개시된바를동일하게 적용할수있다.
【발명의 효과】
본 발명의 리도카인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 주사기 내벽에 흡착된, 국소마취제 또는이의 약학적으로허용가능한염 및 히알루론산을포함하는 사전충전형 주사제는 종래 히알루론산과국소마취제 또는 이의 약학적으로 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
10 허용가능한 염을 혼합시켜 충전한 사전충전형 주사제에 비해 탁월한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 용출률을 나타내도록하여， 피부 필러 등의 주입시 신속하게 마취 효과를 나타낼 수 있다는장점을갖는다.
【도면의 간단한설명】
도 1은 리도카인 용액의 분무 반복 횟수별 로딩률을 비교한 그래프이다.
도 2는 리도카인 용액의 분무 반복 횟수별 용출률을 비교한 그래프이다.
도 3는 리도카인과 히알루론산이 혼합된 혼합식 및 본 발명에 따른 분무식（9회）으로제조시 용줄되는리도카인의 용줄률을나타낸그래프이다. 도 4는 상온에서 장기간 보관시의 리도카인 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 리도카인 분무액 중의 리도카인 농도별 용출률을 나타낸 그래프이다.
【발명을실시하기 위한구체적인내용】
이하， 본발명을실시예에 의해상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본발명을예시하는것일뿐， 본발명이 하기 실시예에 의해 한정되는것은 아니다. 실시예 1： 리도카인첨가방법에 따른리도카인방출속도비교시험
1.실험목적
히알루론산（이하， " ”라 함） 가교 조성물에 리도카인 첨가방법에 따른방출속도를비교하고안정성을확인하고자하였다.
2. 시험물질및준비
2.1시험 물질
【표 11
Figure imgf000012_0001
2.2시험물질준비
리도카인 염산염 첨가방법에 따라 시험물질을 다음과 같이 준비하였다.
(1)겔혼합식
리도카인염산염 0.03 g PBS 100 에 용해한 후 가교결합된 히알루론산 2.4당을넣고 swelling시켜 하이드로겔을제조하였다.
(2)주사기 내분무식
①가교결합된히알루론산 2.4요을 PBS 100 ml에 넣고 swelling시켜 하이드로겔을제조하였다.
② 리도카인염산염 1 g을 PBS 100 mL에 용해하여 리도카인 용액을 준비하였다.
③ 1 mL사전충전형 주사기 내부에 ①에서 준비한 리도카인 용액을
3회 분무하고 70 °C drying oven에서 1시간건조하였다.이 과정을 3회 내지 9회 반복하였다.
④ ①에서 준비한 1 mL 사전충전형 주사기에 히알루론산 하이드로겔을충진하였다.
⑤④에서 준비한시험물질을 멸균하였다 (멸균조건: 121°C , 1.5atm,
15 min) .
3.시험 방법
3.1용출시험
(1)용출액
- PBS용액 (Phosphate-Buffered Saline, IX, pH 7.4 + 0.1, Wei gene)
(2)용출온도: 37.0C±0.5°C
(3)시험방법
-겔을 약 0.5 mL를 취하여 24 well plate에 넣고 용출액 1 을 첨가한뒤 37.0°C oven에서 시험하였다.용출시험 시작후 5분, 10분， 15분，
30분, 60분마다 용출액 200 yL씩을 취했다. 검액 채취시 마다 미리 37.0C±0.5°C로가온한용출액 200 yL씩을넣어주었다.
3.2리도카인용출량분석
(1)분석기기 : Microplate reader (Tecan, Spark 10 M, Austria) (2)흡광도: 230 nm
(3)측정방법:농도별 표준검량곡선 확인 후 시간에 따라 용출액을 분석하여 리도카인용출량을계산하였다. 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
12
4.시험결과
4.1리도카인용액분무반복횟수별로딩률의 비교
리도카인용액분무반복횟수에 따른리도카인의 로딩률을측정하여 그결과를도 1에 나타내었다. 도 1에서 확인할수 있는바와같이, 분무 반복횟수 중 9회가 가장 사전충전형 주사기내 로딩율이 높은 것을 확인하였으며 9회 이상일 경우 오히려 주사기 내 흡착된 리도카인 용액이 녹아나왔음을확인하였다.
4.2분무반복횟수별용출률비교
분무반복횟수별 리도카인의 용출률을측정하여 그결과를도 2에 나타내었다. 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 분무 반복횟수가 늘어날수록용출량및 초기 방출속도가빠른 것을확인 하였으며 9회 분무 시 10분내로방출되는것을확인하였다. 4.3리도카인첨가방법에 따른방출속도비교
본 발명에 따른 9회 분무에 의해 리도카인이 주사기 내벽에 흡착된 사전충전형 주사제 및 종래 리도카인과 히알루론산이 혼합에 의해 제조된 혼합식 주사제의 시간별 용출률을 확인한 결과를 하기 표 2 및 도 3에 나타내었다.
【표 2]시간별용출률（%）
Figure imgf000014_0001
상기 표 2및 도 3에서 확인할수 있는바와같이, 리도카인 용액을 주사기 내 분무 한분무식 주사제의 경우, 리도카인이 30분 내에 방출되는 것을 알수 있었으며, 혼합식의 경우 겔 내에 리도카인이 30분 내에 빠져 나오지 못하여 초기 방출이 매우낮은것을알수있었다.
4.4보관기간에 따른용출률비교 본 발명에 따른 9회 분무에 의해 리도카인이 주사기 내벽에 흡착된 사전충전형 주사제를 상온에서 2개월 동안보관하고， 제조직후, 1개월 및 2개월 이후의 용출율을측정하여 그결과를도 4및표 3에 나타내었다.
【표 3]용출률비교 (%)
Figure imgf000015_0001
상기 표 3및 도 4에서 확인할수 있는바와같이， 본 발명에 따른 사전충전형 조성물은 상온에서 1， 2개월 보관 후에도 분무된 리도카인 용액이 30분안에 빠르게용출되는것을확인하였다. 5. 결론
이상과 같이， 가교 조성물에 리도카인 첨가방법에 따른 방출속도를 비교하였으며， 그 결과분무방법의 경우 리도카인 용액을 9회 반복분무시 초기에 가장 빠른 용출율을 보였으며 기존 혼합식과 비교 시 약 5배 정도 차이를 보였다 (용출 30분) . 또한 보관기간에 따라 용출율을 비교한 결과 상온 2개월 후까지 30분 내에 리도카인이 85% 이상 방출되는 것을 확인하였다. 실시예 2： 주사기 재질/주사기 용량에 따른 리도카인의 로딩률 및 용출률비교
주사기 재질/주사기 용량에 따른 리도카인의 로딩률 및 용출률 비교를위해 다음과 같은조건에 따라실험을진행하여 리도카인의 로딩률 및용출률을특정하였다.
1) 주사기 재질: 환형 올레핀 공중합체 (cyclo olef in copolymer ,
COC)
2)주사기 용량: 1 mL, 3 mL, 10 mL
<용출조건 ñ 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
14
-므묘용액 , 37°〔
-리도카인용액농도: 10%
-방법 :주사기 내 3회 분사후 70도 뇨 1¾ !에서 건조
-분무반복횟수: 9회 기준 이하표 4 및 5에 주사기의 용량별 리도카인의 로딩률 및 용출율을 나타내었다.
【표 4]주사기 용량별리도카인용액로딩율비교
Figure imgf000016_0001
【표 5】용출률비교
Figure imgf000016_0002
나아가， 상기와동일한조건하에서사전충전형 주사기를 ¾1 용량의 유리 재질의 주사가로 하여 리도카인의 용출률을 확인하였으며， 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
【표 6]유리사전충전형 주사기 사용시의 리도카인의 용출률
Figure imgf000016_0003
실시예 3： 리도카인분무액의조성에 따른효과확인 리도카인 분무액의 히알루론산농도에 따른주사제 제조가능여부를 확인하기 위하여 므요에 다음과 같은 농도에 따라 리도카인 분무액을 제조하고이를분무하여 그결과를하기 표 7에 나타냈다.
【표 7】
Figure imgf000017_0001
상기 표 7에서 확인할수 있는바와같이, 히알루론산의 농도가 0.1 (w/v)% 이상 1.0 미만인 경우 리도카인의 농도가 동일한 경우라 하더라도 적합하게분무하여 주사제를제조할수있음을확인하였다. 이후, 바람직한 리도카인 분무 효과를 나타내는 0.1 및 0.5 (w/w)% 의 히알루론산을 포함하는 리도카인 분무액의 분무횟수에 따른 로딩률과 용출률을측정하였다. 실험 조건은다음과같다. 그결과를하기 표 8및 9에 나타내었다.
＜용출조건＞
(1)온도: 37°C
(2)방법 :주사기 내 3회 분사후 70°C drying oven에서 건조 【표 8] 0.5%히알루론산리도카인분무액분무횟수별로딩율비교
Figure imgf000017_0002
【표 9】 0.5%히알루론산리도카인분무액분무횟수별용출률비교
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
【표 10】 0.1%히알루론산리도카인분무액용출률
Figure imgf000018_0002
실시예 4： 리도카인 분무액의 리도카인 농도별 로딩률 및 용출률의 비교
리도카인 분무액의 리도카인 농도에 따른 주사제 제조 가능여부를 확인하기 위하여 PBS에 다음과 같은 조건에 따라 리도카인 분무액을 제조하고이를분무하여 그결과를하기 표 11및 12에 나타냈다.
＜용출조건＞
(1) PBS용액， 37°C
(2)리도카인용액농도: l(w/v)%, 5(w/v)%,
(3)방법 :주사기 내 3회 분사후 70°C drying oven에서 건조
(4)분무반복횟수: 9회 기준
【표 11】리도카인농도별로딩율비교
Figure imgf000018_0003
2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
17
Figure imgf000019_0003
상기 표 11에서 확인할 수 있는 바와 같이， 리도카인 분무 용액의 농도가낮을수록로딩율이 작음을확인하였다.
【표 12】용출률비교
Figure imgf000019_0001
상기 표 12에서 확인할 수 있는 바와 같이， 용출률의 경우 주어진 농도에서 분무할 경우 30분 이내로 95% 이상 리도카인 빠르게 방출됨을 확인하였으며， 특히 리도카인의 농도가 5%이상일 때 초기 방출율이 높음을 알수있었다. 실시예 5： 히알루론산분자량별리도카인분무액의 제조
히알루론산 분자량별 리도카인 분무액을므표에 다음과 같은 농도에 따라제조하고이를분무하여 그결과를하기 표 13에 나타냈다.
【표 13】
Figure imgf000019_0002
2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
18
Figure imgf000020_0001
상기 표 13에서 확인할수있는바와같이， 히알루론산의 농도가 0.1 （방八）% 이상 1.0 미만인 경우 리도카인의 농도가 동일한 경우라 하더라도 히알루론산 분자량 100만 이하에서는 적합하게 분무하여 주사제를 제조할 수 있음을 확인하였다. 또한 낮은 분자량일수록 히알루론산의 농도를 증량하여 제조가가능할것으로판단하였다. 실시예 6:국소마취제종류별사전충전형주사기의 제조 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
19 국소마취제 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가지고 분무액을 제조하고 이를 주사기 내벽에 분무하여 그 결과를 하기 표 14에 나타냈다.
【표 14]
Figure imgf000021_0001
2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
20
Figure imgf000022_0001
상기 표 14에서 확인할 수 있는 바와 같이 국소마취제 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가지고 적합하게 분무하여 주사제를 제조할수있음을확인하였다.

Claims

2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
21
【청구범위】
【청구항 11
국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사전충전형 주사기 내벽에 흡착시키고, 히알루론산하이드로겔을상기 주사기에 충전한 후 상기 국소마취제 또는 약학적으로 허용가능한 염을 히알루론산 하이드로겔 표면에 코팅시키는 단계를 포함하는， 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는; 사전충전형주사기의 제조방법.
【청구항 2]
제 1항에 있어서, 다음의 단계를포함하는것인, 제조방법:
(3) 주사기 기벽에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액을 분무하여 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을흡착시키고이를건조시키는단계 ;
(13) 상기 단계 ( )에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 히알루론산 하이드로겔을 충전시키는 단계; 및
(0 ) 상기 단계 ( 에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔을 멸균시켜, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 히알루론산 하이드로겔에 흡착시키는단계.
【청구항 3]
제 1항에 있어서， 상기 히알루론산 하이드로겔은 가교된 히알루론산 하이드로겔로서, 평균분자량이 100만내지 5,000만 인것인， 제조방법.
【청구항 4]
제 1항에 있어서， 상기 히알루론산 하이드로겔은 추가적으로 셀룰로오스， 키토산， 덱스트란, 텍스트란 황산염， 콘드로이틴， 콘드로이틴 황산염， 헤파린, 헤파린 황산염 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상을더 포함하는것인， 제조방법.
【청구항 5】
제 1항에 있어서， 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은리도카인， 암부카인， 아밀로카인， 벤조카인, 베톡시카인, 부피바카인， 부타카인， 부타닐리카인， 부톡시카인， 카르티카인， 클로로프로카인 , 코카인 , 사이클로메티카인， 다이부카인， 다이메토카인 , 에티도카인 , 베타-유카인， 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
22 포르모카인， 핵실카인， 하이드록시테트라카인 , 메피바카인， 메프릴카인 , 메타부톡시카인， 미르테카인， 옥타카인， 오르소카인， 파레톡시카인， 페나카인， 피페로카인， 피리도카인， 프릴로카인， 프로카인 , 프로파노카인， 프로파라카인 , 프로피오카인 , 프로록시카인 , 슈도코카인， 피로카인 , 로피바카인， 테트라카인， 톨릴카인, 트리메카인 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
【청구항 6]
제 1항에 있어서, 상기 국소마취제의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인 염산염인것인， 제조방법.
【청구항 7]
저 12항에 있어서, 상기 단계 (3)의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액은， 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을포함하는용액 및 히알루론산을포함하는것인, 제조방법.
【청구항 8]
제 7항에 있어서， 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액에 대한 히알루론산의 농도는 0.1 내지 50 八 V)%인 것인， 제조방법.
【청구항 9]
제 2항에 있어서, 상기 ( 단계에서 분무 및 건조를 3회 내지 9회 반복하는것인， 제조방법.
【청구항 10】
제 2항에 있어서， 상기 단계 ( 의 건조는 50 내지 90뇬에서 30분 내지 2시간정도수행되는것인， 제조방법.
【청구항 11】
제 1항에 있어서， 상기 단계 )의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 중의 히알루론산의 평균분자량은 0.12만 내지 100만的인것인, 제조방법.
【청구항 12] .
제 2항에 있어서， 상기 단계 ( :)의 멸균은 120-123ᄃ의 온도, 1.2 내지 1.7^01의 압력 및 10내지 2◦분동안수행되는것인， 제조방법.
【청구항 13】
국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 히알루론산 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
23 하이드로겔을 포함하는 필러 조성물이 충진된 사전충전형 주사기로서， 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 히알루론산 하이드로겔 표면에 코팅되어있는것을특징으로하는사전충전형주사기 .
【청구항 14】
제 13항에 있어서 , 상기 히알루론산하이드로겔은가교된 히알루론산 하이드로겔로서， 평균분자량이 100만 내지 5,000만加인 것인， 사전충전형 주사기 .
【청구항 15】
제 13항에 있어서， 상기 주사기는 유리， 또는 폴리에스터， 폴리카보네이트, 폴리프로필렌， 환형 올레핀 공중합체 및 환형 올레핀 중합체로 아루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인， 사전중전형주사기 .
【청구항 16】
제 13항에 있어서， 상기 주사기 중의 국소마취제 또는 이의 약학적으로허용가능한염은주사기의 부피 대비 0.5내지 15 1 /1인 것인， 사전중전형주사기 .
【청구항 17】
제 13항에 있어서， 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인， 암부카인, 아밀로카인, 벤조카인, 베톡시카인， 부피바카인， 부타카인， 부타닐리카인， 부톡시카인， 카르티카인 , 클로로프로카인， 코카인 , 사이클로메티카인， 다이부카인， 다이메토카인 , 에티도카인， 베타-유카인 , 포르모카인 , 핵실카인 , 하이드록시테트라카인， 메피바카인 , 메프릴카인 , 메타부톡시카인， 미르테카인 , 옥타카인， 오르소카인， 파레톡시카인, 페나카인， 피페로카인 , 피리도카인 , 프릴로카인， 프로카인 , 프로파노카인， 프로파라카인， 프로피오카인， 프로록시카인， 슈도코카인， 피로카인, 로피바카인, 테트라카인， 톨릴카인, 트리메카인 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인， 사전충전형 주사기.
【청구항 18】
제 13항에 있어서, 상기 국소마취제의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인염산염인,사전충전형주사기 .
【청구항 19】
제 13항에 있어서, 상기 주사기는 피부필러용인 것인， 사전충전형 2019/124938 1»（：1^1{2018/016132
24 주사기 .
【청구항 20]
제 13항에 있어서， 상기 히알루론산 하이드로겔은 추가적으로 셀룰로오스， 키토산， 덱스트란， 덱스트란 황산염， 콘드로이틴， 콘드로이틴 황산염， 헤파린 , 헤파린 황산염 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상을더 포함하는것인，사전충전형 주사기.
【청구항 21】
히알루론산 하이드로겔 및 국소마취제를 포함하되， 상기 국소마취제가 사전충전형 주사기 내에 충전된 하이드로겔 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 히알루론산 하이드로겔 사전충전형 주사기를 사용하여 환자의 인체 내로 히알루론산하이드로겔을 주입시키는 단계를 포함하는, 히알루론산하이드로겔의 주입시 환자의 고통을경감시키는방법 .
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