CN111787966A

CN111787966A - 包含局部麻醉药和透明质酸水凝胶的预填充式注射器的制造方法

Info

Publication number: CN111787966A
Application number: CN201880089294.6A
Authority: CN
Inventors: 李智演; 宋寅范; 孙旼希; 李仁铉
Original assignee: Dae Hwa Pharma Co ltd
Current assignee: Dae Hwa Pharma Co ltd
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2020-10-16
Anticipated expiration: 2038-12-18
Also published as: CN111787966B; KR20190073977A; EP3730170A4; KR102091452B1; EP3730170A1; WO2019124938A1

Abstract

本发明涉及一种预填充式注射器的制造方法以及由此制造的预填充注射器，所述预填充式注射器包括含有局部麻醉药的透明质酸水凝胶，更具体地，涉及一种预填充式注射器及其制造方法，其中允许将局部麻醉药(例如利多卡因)或其药学上可接受的盐吸附在注射器的内壁上，然后涂覆在水凝胶表面上，从而在手术或注射过程时表现出优异的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的初始释放，使得本发明的注射器即使长时间运输和保存，也能够在注射皮肤填充剂等时迅速地表现出麻醉作用。

Description

包含局部麻醉药和透明质酸水凝胶的预填充式注射器的制造方法

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年12月19日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2017-0175282的权益，其全部内容通过引用合并于此。

本发明涉及一种包含透明质酸水凝胶和局部麻醉药的预填充注射器的制造方法，更具体地，涉及一种允许将局部麻醉药吸附在注射器的内壁上，然后涂覆在水凝胶表面上，从而在操作或注射过程中表现出优异的利多卡因初始释放的预填充注射器及其制造方法。

背景技术

面部衰老最常见的审美迹象包括皮肤皱纹可见、鼻唇沟深处、睑板纹、木偶纹、颊合缝和口周皱纹。这些衰老变化通常通过注射皮肤填充剂以增加组织体积来治疗。当前，存在许多用于皮肤填充剂的透明质酸水凝胶，其可大致分为两类。第一类透明质酸水凝胶通过产生体积提供长期效果，其包括填充剂，例如交联的透明质酸(HA)水凝胶。第二类透明质酸水凝胶通过诱导新胶原蛋白生成提供长期效果。最著名和广泛使用的实例是

它包含羟基磷灰石钙微球、羧甲基纤维素(CMC)的凝胶载体和甘油。

理想的皮肤透明质酸水凝胶应具有生物相容性、不良事件的发生率低、并具有相当长的持久性(寿命)、有效的增容能力和易于注射。透明质酸基水凝胶提供了皮肤填充剂的许多这些理想特性。由于在几乎所有物种中都发现了HA，因此它没有抗原性，并且显示出极好的耐受性。此外，透明质酸的交联允许生产具有优异的起重能力并且稳定性超过12个月至两年的交联的透明质酸产品。

然而，由于这种透明质酸水凝胶通过注射而被注射到皮肤中，因此在手术或注射期间伴随着患者的疼痛。为了减轻这种疼痛，使用其中混合了诸如利多卡因的局部麻醉药的注射剂。然而，这些制剂的问题在于利多卡因的缓慢释放。因此，已经进行了关于透明质酸水凝胶制剂的研究，所述透明质酸水凝胶制剂能够快速地进行初始释放并因此减轻患者的疼痛。

在这些情况下，本发明人已经证实，当将局部麻醉药以特定量施用于预填充注射器的内壁并吸附至此，然后再填充透明质酸水凝胶，并通过加热过程(例如灭菌)将局部麻醉药吸附到水凝胶上，在注射透明质酸水凝胶的过程中，局部麻醉药会迅速释放，并且麻醉效果会迅速发挥，从而可以快速减轻手术过程中可能出现的患者疼痛，甚至在手术后长期保持保湿皮肤、增加皮肤弹性和改善抗皱的效果，从而完成了本发明。

发明内容

技术问题

为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种制备包含局部麻醉药的透明质酸水凝胶的方法，该透明质酸水凝胶具有提高的局部麻醉药溶出率。

技术方案

为了实现上述目的，本发明的一种实施方式提供了一种包含透明质酸水凝胶和局部麻醉药的透明质酸水凝胶预填充注射器，其中局部麻醉药吸附在填充于预填充注射器中的水凝胶上。

术语“预填充式注射器”(以下也称为“预填充注射器”)是可以在将药物组合物预填充到注射器中后立即使用的注射形式，根据本发明的预填充注射器是指将局部麻醉药或其药学上可接受的盐填充在注射器内部，同时被吸附在透明质酸水凝胶的外部。注射器可包括常规的预填充注射器，例如桶、垫圈、柱塞、盖等，但不限于此。而且，注射器的材料可以是用作常规的预填充注射器的材料。例如，可以无限制地使用玻璃或比玻璃轻的塑料，例如聚酯、聚碳酸酯、聚丙烯、环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)等。优选地，可以是玻璃或环状烯烃共聚物(COC)。

此外，注射器的体积可以根据需要适当选择，优选地，可以为1～10ml，但不限于此。

优选地，根据本发明的预填充注射器可以用于各种目的，但是也可以用于皮肤填充剂。

如本文所用，术语“皮肤填充剂”广义地是指被设计为增加软组织不足区域的体积的材料或组合物。本文所用的术语“皮肤填充剂”具有与术语“软组织填充剂”相同的含义，并且可以与其互换使用。也就是说，术语“皮肤填充剂”不应解释为对注射位置和类型施加任何的限制，并且通常涵盖真皮下方多个位置的用途，例如在骨膜上方肌肉下和皮下平面中。在本发明的含义内，术语“软组织”通常涉及连接、支撑或围绕身体的其他结构和器官的组织。在本发明中，软组织包括例如肌肉、肌腱(将肌肉连接到骨骼的纤维带)、纤维组织、脂肪、血管、神经和滑膜组织(关节周围的组织)。

透明质酸水凝胶是本发明的预填充注射器中包含的一种成分，是指优选具有交联结构的交联的透明质酸水凝胶。交联的透明质酸形成基质，并且这种基质可以具有溶液或凝胶形式的交联的或非交联的多糖网络。此外，透明质酸可以是透明质酸、透明质酸盐和任选的透明质酸盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙或其组合。

透明质酸可以是高分子量透明质酸或低分子量透明质酸，并且高分子量透明质酸是指具有至少约1,000,000道尔顿(MW≥10⁶Da或1MDa)～约4.0MDa分子量的透明质酸材料。低分子量透明质酸是指分子量小于约1.0MDa的透明质酸材料。

特别优选地，透明质酸的平均分子量可以为1200、8,000～15,000、15,000～30,000、30,000～50,000、50,000～70,000、70,000～120,000、90,000～110,000、120,000～350,000、130,000～150,000、150,000～300,000、300,000～500,000、500,000～750,000、750,000～1,000,000、1,000,000～1,250,000、1,250,000～1,500,000、1,500,000～1,750,000、1,750,000～2,000,000、2,000,000～2,200,000和2,000,000～2,400,000。

交联的透明质酸包括由单一透明质酸或由两种或更多种具有不同分子量的透明质酸产生的交联的透明质酸。

交联的透明质酸(HA)通常包括选自由1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,4-双(2,3-环氧丙氧基)丁烷、1,4-双缩水甘油氧基丁烷、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷和六亚甲基二胺(HMDA)组成的组中的交联的透明质酸(HA)成分。

此外，优选地，根据本发明的交联的透明质酸水凝胶可以以至少约0.5％～最大约50％的交联度和1,000,000～50,000,000的平均分子量来制备。

取决于要填充的预填充注射器的体积，可以以不同的量包含这种透明质酸水凝胶，但优选地，基于预填充注射器的总体积，其可以包含至少10mg/mL并且至多约50mg/ml的量。

另外，透明质酸水凝胶可以进一步包括选自由纤维素、壳聚糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖、软骨素、硫酸软骨素、肝素、硫酸肝素和藻酸盐组成的组中的一种或多种。具体地，选自由纤维素、壳聚糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖、硫酸软骨素、硫酸软骨素、肝素、硫酸肝素和藻酸盐组成的组中的一种或多种可以与构成透明质酸水凝胶的透明质酸结合以形成水凝胶。制备这种水凝胶的方法可以通过已知方法进行。

本发明的预填充注射器的特征在于将局部麻醉药或其药学上可接受的盐涂覆在填充在注射器中的透明质酸水凝胶的表面上。而且，优选地，局部麻醉药或其药学上可接受的盐可以是利多卡因或其药学上可接受的盐，但不限于此。本发明中使用的利多卡因是式C₁₄H₂₂N₂₀的白色或黄色结晶粉末，并且易溶于醇和氯仿。这是一种由

和LundBeast(瑞典)于1943年合成的酰胺类局部麻醉药，具有麻醉性镇静、镇痛和痉挛作用，还具有心脏抑制作用。它局部作用于皮肤粘膜，也用于治疗室性心律失常。亲脂性约为普鲁卡因的4倍，蛋白质结合能力为10倍，麻醉力为4倍，麻醉时间为1.5倍。它广泛用于所有类型的局部麻醉药中。

然而，局部麻醉药可包括多种已知的局部麻醉药中的一种或多种，以及如利多卡因或其药学上可接受的盐，并且其实例可选自由以下组成的组：氨布卡因、阿莫拉酮、阿米卡因、奥布卡因、苯佐卡因、贝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、布坦卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡乙烯、可卡因、环甲卡因、地布卡因、二甲氧喹、二甲卡因、狄帕鲁卡因、双环胺(dycyclonine)、脱水芽子碱、芽子碱、氯乙烷、依替卡因、β-尤卡因、尤普罗辛、非那可明、福莫卡因、海克卡因、羟丁卡因、对氨基苯甲酸异丁酯、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、羟乙卡因、对乙氧卡因、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧普鲁卡因、假可卡因(psuedococaine)、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、美索卡因、佐罗明及其盐。

优选地，药学上可接受的盐包括药学上可接受的无机或有机酸。例如，合适的酸的实例包括盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。优选地，在本发明中，其可以是盐酸利多卡因，但不限于此。

在本发明中，相对于预填充注射器中的总组合物的重量，将0.05～1.50重量％(w/w)的局部麻醉药或其药学上可接受的盐涂覆(吸附)到填充在预填充注射器中的透明质酸水凝胶上。优选地，当将局部麻醉药施加到预填充注射器的内壁上，然后将透明质酸水凝胶填充到部麻醉药上时，施加于内壁的局部麻醉药被涂覆并吸附到透明质酸水凝胶的表面上。在一种优选的实施方式中，注射剂中局部麻醉药例如利多卡因或其药学上可接受的盐的浓度可以根据注射器的体积而变化，但相对于注射器的容量(体积)可以为0.5～15mg/mL。局部麻醉药例如利多卡因或其药学上可接受的盐可以通过已知的包衣方法(例如喷雾)来施加。与将透明质酸等水凝胶与局部麻醉药混合的常规方法不同，当通过喷雾等方式将局部麻醉药施加于注射器的内壁时，局部麻醉药在注射或手术的同时在注射部位或手术部位迅速起作用，并表现出快速的麻醉作用。在根据本发明的预填充注射剂中，局部麻醉药或其药学上可接受的盐的优选浓度可以优选通过喷雾约3～9次来获得。

除了上述之外，根据本发明的预填充注射剂还可包含药学上可接受的添加剂。优选地，在生产后立即在溶出的30分钟内洗脱94～100％的局部麻醉药或其药学上可接受的盐，并且甚至在长时间储存后，例如甚至在室温下储存2个月后，在溶出的30分钟之内洗脱85％～100％的局部麻醉药或其药学上可接受的盐。

本发明的预填充注射剂用于处理美容状况，例如用于处理皮肤的褶皱和皱纹(例如面部皱纹和面部褶皱)、眉间纹、鼻唇沟、下巴褶、木偶线、颊合缝、口周皱纹、鱼尾纹、皮肤凹陷、疤痕、太阳穴、眉毛的皮下支撑、颧骨和颊脂肪垫、泪槽、鼻子、嘴唇、脸颊、口周区域、眶下区域、面部不对称、下颚和下巴。但是，根据本发明的预填充注射剂也可以施用，用于处理治疗适应症，如压力性尿失禁、膀胱输尿管反流、带功能不全、声带中和。

与通过将透明质酸和局部麻醉药或其药学上可接受的盐混合而填充的常规预填充注射剂相比，根据本发明的预填充注射剂的优点在于，其被构造为表现出优异的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的初始溶出率，并且即使长时间分布和储存，它也可以在注射皮肤填充剂等过程中迅速显示出麻醉作用。

在另一方面，本发明涉及一种用于制造包含透明质酸和局部麻醉药或其药学上可接受的盐的预填充注射器的方法，该方法包括以下步骤：

(a)将含有局部麻醉药或其药学上可接受的盐的溶液喷雾在注射器的壁上，以吸附局部麻醉药或其药学上可接受的盐并使其干燥；

(b)将透明质酸水凝胶填充到吸附有步骤(a)中产生的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的注射器中；和

(c)对填充在吸附有步骤(b)中产生的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的注射器中的透明质酸水凝胶进行灭菌。

具体地，在步骤(a)中，将含有局部麻醉药或其药学上可接受的盐例如利多卡因或其药学上可接受的盐的溶液(局部麻醉药或其药学上可接受的盐的喷雾溶液)喷在预填充注射器的内壁上并使其吸附在内壁上。为了喷雾局部麻醉药或其药学上可接受的盐，可以将局部麻醉药或其药学上可接受的盐与透明质酸混合，所述透明质酸可以使用适合于喷雾的适当溶剂(例如PBS)溶解。本文所用的透明质酸用于确保局部麻醉药或其药学上可接受的盐均匀地吸附在注射器的内壁上，并且透明质酸本身可以是透明质酸，或透明质酸的盐形式，或交联的透明质酸。优选地，可以使用平均分子量为1200至1,000,000道尔顿的那些，并且透明质酸相对于利多卡因喷雾溶液的浓度优选为0.1～50.0(w/w)％。

优选地，在步骤(a)中，当将局部麻醉药或其药学上可接受的盐的喷雾溶液喷在注射器的内壁上时，喷雾次数可以为3～9次。当喷雾超过上述范围时，所喷射的利多卡因本身的含量低，因此可能无法充分地吸附在注射器的内壁上，或者过度喷射而使吸附的利多卡因溶液可能被溶解。

另外，局部麻醉药在优选的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的喷雾溶液中的浓度为1～10(w/w)％，更优选为10(w/w)％。当使用局部麻醉药或其药学上可接受的盐的浓度在上述范围内的喷雾溶液时，局部麻醉药或其药学上可接受的盐的初始释放速率显著提高。

在步骤(a)中，可以将含有局部麻醉药或其药学上可接受的盐的喷雾溶液喷雾并吸附在注射器的内壁上，然后通过适当的干燥方法进行干燥。该干燥过程可以通过在一旦喷雾局部麻醉药或其药学上可接受的盐的喷雾溶液之后立即重复干燥过程，然后再次在干燥的吸附层上喷雾局部麻醉药或其药学上可接受的盐的喷雾溶液然后将其干燥来进行。优选地，可以在干燥炉中在50～90℃，优选70℃的干燥温度下干燥约30分钟～2小时，优选1小时。

此外，在步骤(b)中，将透明质酸水凝胶填充在吸附有步骤(a)中产生的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的注射器中。填充方法可以根据公知的填充方法进行。

此外，在步骤(c)中，对填充在吸附有局部麻醉药或其药学上可接受的盐的注射器中的透明质酸水凝胶进行灭菌并涂覆(吸收)到透明质酸水凝胶上，该透明质酸水凝胶上填充有已吸附在壁上的局部麻醉药或其药学上可接受的盐。作为灭菌条件，可以无限制地使用已知的注射剂的灭菌条件，例如可以在温度为120～123℃，压力为1.2～1.7atm以及10-20分钟的条件下进行灭菌，优选121℃，1.5atm和15分钟。

另外，除了在制造方法中没有特别说明的事项以外的所有事项，都可以与本发明的预填充注射剂的制造方法中公开的方法同样地使用。

本发明的另一种实施方式提供了一种在将透明质酸水凝胶注入人体时减轻患者疼痛的方法，该方法包括以下步骤：通过使用包含透明质酸水凝胶和局部麻醉药的透明质酸水凝胶预填充注射器将透明质酸水凝胶注入人体中，其中局部麻醉药被吸附在填充在预填充注射器中的水凝胶上。除了在减轻患者的疼痛方法中未特别说明的事项以外的所有事项，都可以与本发明的预填充注射剂的制造方法中公开的方法同样地使用。

有益效果

根据本发明的包含局部麻醉药或其药学上可接受的盐和透明质酸的预填充注射剂(其中局部麻醉药或其药学上可接受的盐(如利多卡因或其药学上可接受的盐)被吸附到注射器的内壁上)的优点在于，与通过将透明质酸和局部麻醉药或其药学上可接受的盐混合而填充的常规预填充注射剂相比，本发明设计为表现出优异的局部麻醉药或药学上可接受的盐的初始溶出率，并因此在注射皮肤填充剂时迅速显示出麻醉作用。

附图说明

图1是比较根据利多卡因溶液的重复喷雾次数的负载率图；

图2是比较根据利多卡因溶液的重复喷雾次数的溶出率图；

图3是显示根据本发明在将利多卡因和透明质酸混合的混合型和喷雾型(9次)中生产时溶出的利多卡因的溶出率图；

图4是显示出在室温下长时间保存时利多卡因的溶出率图；

图5是显示出根据利多卡因喷雾溶液中的利多卡因浓度的溶出率图。

具体实施方式

在下文中，将通过实施例的方式详细描述本发明。但是，这些实施例仅用于说明目的，本发明不限于此。

实施例1：根据添加利多卡因的方法进行的利多卡因释放速率的比较测试

1.实验目的

比较根据将利多卡因添加至透明质酸(以下称为“HA”)交联组合物中的方法的释放速率以确认稳定性。

2.测试物质和制备

2.1测试物质

表1

类别	HA浓度(mg/mL)	利多卡因浓度(％)
			用于混合	24	0.03
用于喷雾	24	10.0

2.2测试物质的制备

根据添加盐酸利多卡因的方法，如下制备测试物质。

(1)凝胶混合型

将0.03g盐酸利多卡因溶于100mL PBS后，向其中加入2.4g交联的透明质酸，进行溶胀以制备水凝胶。

(2)注射器内喷雾型

①将2.4g交联的透明质酸放入100ml PBS中，进行溶胀以制备水凝胶。

②将1g盐酸利多卡因溶于100mL PBS中，以制备利多卡因溶液。

③将在①中制备的利多卡因溶液在1mL预填充注射器内喷雾3次，并在70℃的干燥炉中干燥1小时。重复该过程3～9次。

④将透明质酸水凝胶填充到在①中制备的1mL预填充注射器中。

⑤对在④中制备的测试物质进行灭菌(灭菌条件：121℃，1.5atm，15分钟)。

3.测试方法

3.1溶出率测试

(1)溶出率测试用溶液

-PBS溶液(磷酸盐缓冲盐水，1X，pH 7.4±0.1，Welgene)

(2)溶出率测试温度：37.0℃±0.5℃

(3)测试方法

-取约0.5mL的凝胶，放入24孔板中，并添加1mL用于溶出率测试的溶液，并且在37.0℃的炉中进行该测试。溶出率测试开始后，每5、10、15、30和60分钟取出200μL洗脱液。每次收集样品溶液时，添加200μL预先加热至37.0℃±0.5℃的溶出率测试用溶液。

3.2利多卡因溶出量的分析

(1)分析仪器：酶标仪(Tecan，Spark 10M，奥地利)

(2)吸光度：230nm

(3)测量方法：确认每种浓度的标准校正曲线后，随时间分析洗脱液并计算利多卡因的溶出量。

4.测试结果

4.1根据利多卡因溶液的重复喷雾次数比较负载率。

测量根据利多卡因溶液的重复喷雾次数的利多卡因的负载率，结果如图1所示。由图1可知，确认在重复喷雾的次数中，预填充注射器中的最高负载率为9次。在9次以上的情况下，确认吸附在注射器中的利多卡因溶液相当溶出。

4.2根据重复喷雾次数比较溶出率

测量根据重复喷雾次数的利多卡因的溶出率，结果如图2所示。如图2可见，确认随着重复喷雾次数的增加，溶出量和初始释放速率更快，并且还确认了在9次喷雾中利多卡因在10分钟内释放。

4.3根据利多卡因添加方法比较释放速率

确认了表2和图3中示出的根据本发明的通过9次喷雾将利多卡因吸附在注射器内壁上的预填充注射剂和通过将利多卡因和透明质酸混合制备的常规混合注射剂随时间变化的溶出率结果。

表2每小时溶出率(％)

时间(分钟)	喷雾型(N＝3)	混合型(N＝3)
			5	48.6±2.2	6.1±5.6
10	71.12±3.7	11.3±7.4
			15	84.6±10.3	14.1±6.9
30	96.3±0.1	18.8±9.4

从表2和图3中可以看出，在使用注射器喷雾利多卡因溶液的喷雾型注射剂的情况下，确认利多卡因在30分钟内被释放。在混合型的情况下，确认凝胶中的利多卡因在30分钟内不会逸出，因此初始释放非常低。

4.4根据保存时间比较溶出率

将通过根据本发明的第9次喷雾吸附在注射器的内壁上的利多卡因的预填充注射剂在室温下保存2个月，并测定刚生产后1个月和2个月后的溶出率，结果示于图4和表3中。

表3溶出率比较(％)

如表3和图4中所示，可以确认，在根据本发明的预填充组合物中，即使在室温下保存1个月或2个月后，喷雾的利多卡因溶液也能在30分钟内迅速洗脱。

5.结论

如上所述，比较了根据向交联组合物中添加利多卡因的方法的释放速率。结果，在喷雾方法的情况下，利多卡因溶液在重复喷雾9次时在初期显示出最快的溶出率，与现有的混合型相比，显示约5倍的差异(溶出30分钟)。另外，通过比较根据保存时间的溶出率，确认在室温下2个月后的30分钟以内释放了85％以上的利多卡因。

实施例2：根据注射器材料/注射器体积比较利多卡因的负载率和溶出率

为了比较根据注射器材料/注射器体积的利多卡因的负载率和溶出率，根据以下条件进行了实验以确定利多卡因的负载率和溶出率。

1)注射器材料：环烯烃共聚物(COC)

2)注射器体积：1mL，3mL，10mL

<溶出条件>

-PBS溶液，37℃

-利多卡因溶液浓度：10％

-方法：在注射器中喷雾3次后，在70℃的干燥炉中干燥

-喷雾重复次数：基于9次

下表4和表5中显示了以注射器体积计的利多卡因的负载率和溶出率。

表4比较了以注射器体积计的利多卡因溶液的负载率

类别	利多卡因浓度(mg/mL)
		COC 1mL	3.23
COC 3mL	7.27
		COC 10mL	11.63

表5溶出率比较

溶出时间(分钟)	COC 1mL	COC 3mL	COC 10mL
				0	0	0	0
5	11.79％	26.03％	8.92％
				10	49.50％	51.44％	37.70％
15	63.51％	79.06％	66.94％
				30	96.14％	94.49％	99.66％

另外，在与上述相同的条件下，使用3mL体积的玻璃注射器作为预填充注射器，确认了利多卡因的溶出率。结果显示在下表6中。

表6使用玻璃预填充注射器时利多卡因的溶出率

实施例3：利多卡因喷雾溶液的组成产生的效果的确认

为了确认是否可以根据利多卡因喷雾溶液的透明质酸浓度生产注射剂，根据以下浓度在PBS中制备利多卡因喷雾溶液并喷雾，结果示于下表7中。

表7

从表7中可以看出，当透明质酸的浓度为0.1(w/v)％以上且小于1.0时，确认即使利多卡因的浓度相同，注射剂也可通过适当喷雾制备。

随后，根据含有0.1和0.5(w/w)％透明质酸的利多卡因喷雾溶液的喷雾次数，测定显示出期望的利多卡因喷雾效果的负载率和溶出率。实验条件如下。结果显示在下表8和表9中。

<溶出条件>

(1)温度：37℃

(2)方法：在注射器中喷雾3次后，在70℃的干燥炉中干燥

表8通过0.5％透明质酸利多卡因喷雾溶液的喷雾次数比较负载率

喷雾次数	利多卡因浓度(mg/mL)
		3次	4.29
6次	4.94
		9次	10.04

表9通过0.5％透明质酸利多卡因喷雾溶液的喷雾次数比较溶出率

表10 0.1％透明质酸利多卡因喷雾溶液的溶出率

实施例4：通过利多卡因喷雾溶液的利多卡因浓度比较负载率和溶出率

为了确认是否能够根据利多卡因喷雾溶液的利多卡因浓度生产注射剂，根据以下条件在PBS中制备了利多卡因喷雾溶液，结果示于下表11和表12中。

<溶出条件>

(1)PBS溶液，37℃

(2)利多卡因溶液浓度：1(w/v)％，5(w/v)％，

(3)方法：在注射器中喷雾3次后，在70℃的干燥箱中干燥

(4)重复喷涂次数：基于9次

表11基于利多卡因浓度的负载率比较

利多卡因浓度[(w/v)％]	利多卡因浓度(mg/mL)	备注
			1％	0.57
5％	1.08
			10％	6.47	见实施例1

如表11中所示，确认随着利多卡因喷雾溶液的浓度降低，负载率降低。

表12溶出率比较

如表12中所示，确认在溶出率的情况下，在以给定浓度喷雾时，在30分钟内迅速释放出95％以上的利多卡因。特别是，确认了当利多卡因的浓度为5％以上时的初期释放率高。

实施例5：针对每种分子量的透明质酸制备利多卡因喷雾溶液

按照以下浓度在PBS中制备针对每种分子量的透明质酸的利多卡因喷雾溶液并喷雾，结果示于下表13中。

表13

从表13中可以看出，当透明质酸的浓度为0.1(w/v)％以上且小于1.0时，确认即使利多卡因的浓度相同，也可以以1,000,000或更小的透明质酸分子量适当地喷雾以制备注射剂。另外，判断当分子量越低时，透明质酸的浓度越高，因此可以进行生产。

实施例6：通过局部麻醉药的类型制造预填充注射器

用局部麻醉药成分或其药学上可接受的盐制备喷雾溶液，并喷雾在注射器的内壁上，结果示于下表14中。

表14

如表14中所示，确认可以通过适当地喷雾局部麻醉成分或其药学上可接受的盐来生产注射剂。

Claims

1.一种制造预填充注射器的方法，所述预填充注射器包含局部麻醉药或其药学上可接受的盐和透明质酸水凝胶，所述方法包括以下步骤：将局部麻醉药或其药学上可接受的盐吸附到预填充注射器的内壁上，将所述透明质酸水凝胶填充到注射器中，然后将所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐涂覆在所述透明质酸水凝胶的表面上。

2.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：

(c)对填充在吸附有步骤(b)中产生的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的注射器中的透明质酸水凝胶进行灭菌，并将局部麻醉药或其药学上可接受的盐吸附至透明质酸水凝胶。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述透明质酸水凝胶是交联的透明质酸水凝胶，并且所述透明质酸水凝胶的分子量为1,000,000～50,000,000Da。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述透明质酸水凝胶还包括选自由纤维素、壳聚糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖、软骨素、硫酸软骨素、肝素、硫酸肝素和藻酸盐组成的组中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐是选自由以下组成的组中的一种或多种：利多卡因、氨布卡因、阿米卡因、苯佐卡因、贝托卡因、布比卡因、布他卡因、布坦卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、地布卡因、二甲卡因、依替卡因、β-尤卡因、福莫卡因、海克卡因、羟丁卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、麦替卡因、奥他卡因、奥索卡因、对乙氧卡因、非那卡因、哌罗卡因、匹多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧普鲁卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、丁卡因、托利卡因、美索卡因及其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述局部麻醉药的药学上可接受的盐是利盐酸多卡因。

7.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)中所述的含有局部麻醉药或其药学上可接受的盐的溶液包括含有局部麻醉药或其药学上可接受的盐的溶液和含有透明质酸的溶液。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述透明质酸相对于含有局部麻醉药或其药学上可接受的盐的溶液的浓度为0.1～50(w/w)％。

9.根据权利要求2所述的方法，其中，将步骤(a)中的喷雾和干燥重复3～9次。

10.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)中的干燥在50～90℃下进行30分钟～2小时。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中的含有局部麻醉药或其药学上可接受的盐的溶液中的透明质酸的平均分子量为1200～1,000,000Da。

12.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(c)的灭菌在温度为120～123℃、压力为1.2～1.7atm的条件下进行10～20分钟。

13.一种预填充注射器，所述预填充注射器中填充有包含局部麻醉药或其药学上可接受的盐和透明质酸水凝胶的填充剂组合物，其中，所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐被涂覆在透明质酸水凝胶的表面上。

14.根据权利要求13所述的预填充注射器，其中，所述透明质酸水凝胶是交联的透明质酸水凝胶，并且所述透明质酸水凝胶的分子量为1,000,000～50,000,000Da。

15.根据权利要求13所述的预填充注射器，其中，所述注射器包括选自由玻璃，或聚酯、聚碳酸酯、聚丙烯、环烯烃共聚物和环烯烃聚合物组成的组中的一种或多种。

16.根据权利要求13所述的预填充注射器，其中，相对于所述注射器的体积，所述注射器中的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的含量为0.5～15mg/mL。

17.根据权利要求13所述的预填充注射器，其中，所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐是选自由以下组成的组中的一种或多种：利多卡因、氨布卡因、阿米卡因、苯佐卡因、贝托卡因、布比卡因、布他卡因、布坦卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、地布卡因、二甲卡因、依替卡因、β-尤卡因、福莫卡因、海克卡因、羟丁卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、麦替卡因、奥他卡因、奥索卡因、对乙氧卡因、非那卡因、哌罗卡因、匹多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧普鲁卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、丁卡因、托利卡因、美索卡因及其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求13所述的预填充注射器，其中，所述局部麻醉药的药学上可接受的盐是盐酸利多卡因。

19.根据权利要求13所述的预填充注射器，其中，所述注射器用于皮肤填充剂。

20.根据权利要求13所述的预填充注射器，其中，所述透明质酸水凝胶还包括选自由纤维素、壳聚糖、葡聚糖、硫酸葡聚糖、软骨素、硫酸软骨素、肝素、硫酸肝素和藻酸盐组成的组中的一种或多种。

21.一种用于减轻在注射透明质酸水凝胶时患者的疼痛的方法，所述方法包括以下步骤：通过使用包含透明质酸水凝胶和局部麻醉药的透明质酸水凝胶预填充注射器将透明质酸水凝胶注射到人体中，其中，将所述局部麻醉药涂覆于填充在预填充注射器中的水凝胶的表面上。