WO2019107389A1 - 免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物 - Google Patents

免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物 Download PDF

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immune checkpoint
checkpoint inhibitor
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秀典 伊東
康 梨井
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Definitions

  • the present invention relates to a novel use of 5-aminolevulinic acid (hereinafter also referred to simply as "ALA") or a derivative thereof, specifically, 5-aminolevulinic acid or its derivative for enhancing the antitumor effect of an immune checkpoint inhibitor. It relates to the use of derivatives.
  • ALA 5-aminolevulinic acid
  • derivatives specifically, 5-aminolevulinic acid or its derivative for enhancing the antitumor effect of an immune checkpoint inhibitor. It relates to the use of derivatives.
  • Tumors generated in the human body are usually removed prior to growth to an adverse effect on the human body by the underlying immune mechanisms.
  • the following phenomena are known as this mechanism. That is, proteins specific to cancer cells (tumor antigens) bind to proteins called class I MHC molecules in cancer cells and are presented on the cell surface.
  • the T cell recognizes that the cell is a cancer cell by the binding of the class I MHC and the tumor antigen to a TCR (T Cell Receptor) protein on the surface of T cell responsible for immunity.
  • T cells that have recognized cancer cells begin to proliferate and damage cancer cells presenting tumor antigens.
  • PD-L1 when cancer cells express a membrane protein called PD-L1 together with class I MHC, by binding to a membrane protein called PD-1 expressed in T cells, the above-mentioned activation of T cells is suppressed It is known to do. Since cancer cells that originally acquired an immune evasion mechanism for suppressing excessive immunity continue to proliferate, it is a new anticancer drug target to inhibit the binding of PD-L1 and PD-1 It has been noted as (Patent Document 1). PD-L1 is also expressed in “professional antigen-presenting cells” such as dendritic cells that specialize in presenting antigens to T cells.
  • anti-PD-1 antibody nivolumab OZIVO (registered trademark)
  • pembrolizumab Qiatoruda (registered trademark)
  • anti-PD-L1 antibody is also atezolizumab, dulbalumab, Avelumab (Babenchio (registered trademark)) and the like have been developed and put into practical use.
  • the anti-tumor effect of anti-PD-1 antibody is related to the generation of reactive oxygen in T cells, and the anti-tumor effect is intracellular signal transduction and mitochondrial activation by addition of a low concentration of a reactive oxygen generator.
  • the anti-tumor effect of the anti-PD-1 antibody is enhanced even with a pharmaceutical that mimics intracellular signal transduction at this time (Non-patent Document 3).
  • ALA or a derivative thereof enhances heme and cytochrome in the mitochondria of a cancer cell or a nucleus of a cell which has become abnormal to become a cancer cell, and the mitochondria such as electron transport system and TCA cycle. It has been found to be effective in treating cancer by a putative mechanism that improves the activity and evokes the system of Bax and Bak and causes apoptosis of caspase type IX when it has an unrecoverable nuclear abnormality (patented (patented) Literature 2)
  • Non-Patent Document 4 It is known that this bilirubin and carbon monoxide have high antioxidant activity and can eliminate reactive oxygen species (ROS) directly and indirectly (Non-patent Document 5).
  • ROS reactive oxygen species
  • ALA along with any SFC, is known to have immune tolerance suppressing effects.
  • This mechanism is that, in dendritic cells that are antigen-presenting cells, the above-mentioned HO-1 (or bilirubin and carbon monoxide) causes dendritic cells to change (differentiate) into cells called tolerogenic dendritic cells. It is believed that. Tolerogenic cells highly express PD-L1 and are known to perform specific immune tolerance (suppression of immunity) to antigens presented to T cells, and in fact, administration of ALA and SFC Thus, an increase in PD-L1 mRNA is observed in cells regarded as dendritic cells (Non-patent Document 6).
  • a cancer therapeutic agent containing an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody as an active ingredient is created, and further, a combination therapy of these cancer therapeutic agent and an existing drug attracts attention.
  • clinical trials are planned for combined use of the above-mentioned signaling mimicking drug (hyperlipidemia drug Bezafibrate activating transcription factor PPARs) and anti-PD-1 antibody. That is, search and creation of pharmaceuticals and pharmaceutical compositions that can be highly correlated with immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 antibody and that can enhance the anti-tumor effect of the immune checkpoint inhibitor It is requested.
  • the present invention aims to provide a pharmaceutical composition for enhancing the antitumor effect of an immune checkpoint inhibitor such as anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 antibody.
  • ALA 5-aminolevulinic acid
  • an immune check inhibitor such as anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 antibody
  • ALA increases PD-L1-expressing dendritic cells or T cells
  • a pharmaceutical composition for enhancing the anti-tumor effect of an immune checkpoint inhibitor comprising: The following formula (I): (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group) And a salt or ester thereof, Pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition according to [1], wherein The immune checkpoint inhibitor comprises anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-CTLA4 antibody, anti-B7 antibody, anti-C27 antibody, anti-KIR antibody, IDO inhibitor, anti-CD137 antibody, and anti-TIM3 antibody At least one selected from the group: Pharmaceutical composition.
  • composition according to [2] which is The immune checkpoint inhibitor is characterized in that it is an anti-PD-L1 antibody or an anti-PD-1 antibody Pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition according to [1], wherein The above immune checkpoint inhibitors include atezolizumab (Atezolizumab), durvalumab (Durvalumab), avelumab (Avelumab), nivolumab (Nivolumab), pembrolizumab (Pembrolizumab), pidilizumab, BMS-936559, ipilimumab (pilimumab) Selected from the group consisting of Tremelimumab (tremelimumab), Enoblituzumab (Enoblituzumab), Vallilabb (Varlilumab), Lilylimumab (Lirilumab), Epacadostat (Epacadostat), Utomilumab (Utomilumab), Urelumab (Urelumab), and TSR-022, Pharmaceutical composition.
  • R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms, and an aroyl group having 7 to 14 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and an aralkyl having 7 to 15 carbon atoms Characterized in that it is selected from the group consisting of Pharmaceutical composition.
  • composition according to any one of [1] to [8], which It further contains one or more metal-containing compounds, Pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition according to [8], which The metal-containing compound is a compound containing iron, magnesium, zinc, nickel, vanadium, copper, chromium, molybdenum or cobalt, Pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition according to [9], which comprises The metal-containing compound is a compound containing iron, magnesium or zinc, Pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition according to [10], which comprises The metal-containing compound is a compound containing iron, Pharmaceutical composition.
  • a method for enhancing the antitumor effect of an immune checkpoint inhibitor which comprises the following formula (I): (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • a pharmaceutical composition for enhancing the anti-tumor effect of an immune checkpoint inhibitor for enhancing the anti-tumor effect of an immune checkpoint inhibitor.
  • FIG. 1 shows the administration schedule of each test agent in the test of Example 1.
  • FIG. 2 shows a comparison of untreated group, anti-PD-L1 antibody administered group, anti-PD-L1 antibody + ALA administered group and anti-PD-L1 antibody + ALA + SFC administered group in tumor volume after tumor inoculation. * Indicates that p ⁇ 0.05 by t-test when the variances of the two populations are not equal.
  • FIG. 3 shows the administration schedule of each test drug in the test of Example 2.
  • FIG. 4 shows a comparison of untreated group, anti-PD-1 antibody administered group, and anti-PD-1 antibody + ALA + SFC administered group in tumor volume after tumor inoculation.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for enhancing the antitumor effect of an immune checkpoint inhibitor (hereinafter also referred to as "the pharmaceutical composition of the present invention").
  • Immune checkpoint inhibitor is an anticancer agent that suppresses the growth of cancer by binding to an immune checkpoint molecule that suppresses the activity of T cells by antigen presentation and inhibiting its signal transduction.
  • Immune checkpoint molecules can include both receptors and ligands that function as immune checkpoints.
  • immunoreactive checkpoint inhibitors include, but are not limited to, for example, the binding or interaction between PD-1L and PD-1, CD80 / CD86 and CTLA4. Binding or interaction between CD137L and CD137, binding or interaction between MHC and LAG-3 / KIR, binding or interaction between CD48 and CD244, binding or interaction between GAL9 and TIM3 Action, binding or interaction between HVEM and BTLA / CD160, binding or interaction between CD40L and CD40, binding or interaction between OX40L and OX40, and binding or interaction between GITRL and GITR can be inhibited Any antibody or compound is included.
  • the “immune checkpoint inhibitor” is, but not limited to, an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, an anti-CTLA4 antibody, an anti-B7 antibody, an anti-C27 It is selected from the group consisting of an antibody, an anti-KIR antibody, an IDO inhibitor, an anti-CD137 antibody, and an anti-TIM3 antibody.
  • the "immune checkpoint inhibitor” is not limited to atezolizumab (Atezolizumab), durvalumab (Durvalumab), avelumab (Avelumab), nivolumab (Nivolumab), pembrolizumab (Pembrolizumab), Pizirizumab (Pidilizumab), BMS-936559, Ipilimumab (Ipilimumab), Tremelimumab (tremelimumab), Enoblituzumab (Enoblituzumab), Vallilumab (Varlilumab), Lilimab (Lirilumab), etapoplatinum, Ur lumab), and it is selected from the TSR-022.
  • the "immune checkpoint inhibitor” is an anti-PD-L1 antibody or an anti-PD-1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that ALA or a derivative, salt or ester thereof (hereinafter also simply referred to as "ALA”) is used as an active ingredient.
  • ALA a derivative, salt or ester thereof
  • ALA means 5-aminolevulinic acid.
  • ALA also referred to as ⁇ -aminolevulinic acid, is one of the amino acids.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • ALA corresponds to the case where R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • ALAs may act as an active ingredient in the form of ALA of formula (I) or a derivative thereof in vivo, and can also be administered as a prodrug (precursor) that is degraded by enzymes in vivo.
  • the acyl group in R 1 of the formula (I) includes linear or branched C 1-8 straight or branched carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, benzylcarbonyl group and the like Examples thereof include an alkanoyl group, and an aroyl group having 7 to 14 carbon atoms such as benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl groups.
  • alkyl group in R 2 of the formula (I) linear such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl and octyl group or Examples thereof include branched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms.
  • cycloalkyl group in R 2 of formula (I) a saturated or partially unsaturated bond such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl group and the like is present And a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be mentioned.
  • Examples of the aryl group in R 2 of the formula (I) include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl groups.
  • the aryl moiety may be the same as the above aryl group, and the alkyl moiety may be the same as the above alkyl group.
  • Preferred ALA derivatives include compounds in which R 1 is formyl, acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • Preferred examples of ALA derivatives include compounds in which R 2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and the like.
  • a combination of the R 1 and R 2 is (formyl and methyl), (acetyl and methyl), (propionyl and methyl), (butyryl and methyl), (formyl and ethyl), (acetyl And ethyl), (propionyl and ethyl), and (butyryl and ethyl) in combination.
  • each mineral acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate and the like, formate, acetate, propionate, toluenesulfonic acid Salt, succinate, oxalate, lactate, tartrate, glycolate, methanesulfonate, butyrate, valerate, citrate, fumarate, maleate, malate, etc.
  • Organic acid addition salts can be exemplified.
  • metal salts include alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts, and metal salts such as aluminum and zinc.
  • ammonium salts include ammonium salts and alkyl ammonium salts such as tetramethyl ammonium salt.
  • organic amine salt include salts such as triethylamine salt, piperidine salt, morpholine salt, toluidine salt and the like. In addition, these salts can also be used as a solution at the time of use.
  • esters of ALAs include, but are not limited to, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, butyl ester, pentyl ester and the like.
  • ALA a monovalent fatty acid
  • various esters such as ALA methyl ester, ALA ethyl ester, ALA propyl ester, ALA butyl ester, ALA pentyl ester, and their hydrochlorides, phosphoric acid It is salt, sulfate.
  • ALA hydrochloride and ALA phosphate can be exemplified as particularly preferable ones.
  • the above-mentioned ALA can be produced by known methods such as chemical synthesis, production by microorganisms, production by enzymes, and the like.
  • the above ALAs may form hydrates or solvates, and may be used alone or in combination of two or more.
  • one or more metal-containing compounds are used in combination.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain one or more metal-containing compounds.
  • the metal part of such metal-containing compounds include iron, magnesium, zinc, nickel, vanadium, cobalt, copper, chromium and molybdenum.
  • the metal part of the metal-containing compound is iron, magnesium or zinc, in particular iron.
  • the iron compound may be an organic salt or an inorganic salt.
  • the inorganic salt include ferric chloride, ferric oxide, iron sulfate and ferrous pyrophosphate.
  • organic salts carboxylates such as hydroxycarboxylates, ferrous citrate, sodium ferrous citrate, sodium ferrous citrate (SFC), citrates such as ferric ammonium ammonium, pyrophosphate Diiron, heme iron, dextran iron, iron lactate, ferrous gluconate, sodium diethylene triamine pentaacetate, ammonium diethylenetriamine pentaacetate, iron sodium ethylenediaminetetraacetate, iron ethylenediaminepentaacetate, iron ammonium ethylenediaminepentaacetate, sodium dicarboxymethyl glutamate, disodium Organic acid salts such as ferric ammonium carboxymethyl glutamate, ferrous fumarate, iron acetate, iron oxalate, ferrous succinate, ferrous succinate, ferrous
  • examples of magnesium compounds include magnesium citrate, magnesium benzoate, magnesium acetate, magnesium oxide, magnesium oxide, magnesium chloride, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium sulfate, magnesium silicate, magnesium silicate, magnesium nitrate, diethylenetriaminepentaacetic acid magnesium diammonium, Mention may be made of ethylenediaminetetraacetate magnesium disodium and magnesium protoporphyrin.
  • examples of zinc compounds include zinc chloride, zinc oxide, zinc nitrate, zinc carbonate, zinc sulfate, diethylenetriaminepentaacetic acid zinc diammonium, ethylenediaminetetraacetic acid zinc disodium, zinc protoporphyrin, zinc-containing yeast .
  • the dose of the metal-containing compound to the subject may be 0 to 100 times, preferably 0.01 to 10 times the molar dose of ALA to the subject, and preferably 0.1 to 8 times Is more desirable.
  • the ALAs and the metal-containing compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention can be administered either as a composition containing the ALAs and the metal-containing compound, or each can be administered alone, but even when each is administered alone It is preferable to simultaneously administer, and not only simultaneous administration is performed at the same time, but administration of ALAs and the metal-containing compound exerts additive effects, preferably synergistic effects, even at the same time. In order to be able to, it means that it is done without a considerable interval between the two.
  • the administration route of the ALAs and the metal-containing compound in the present invention is not limited, and may be systemic administration or local administration.
  • the administration route may be, for example, oral administration including sublingual administration, or inhalation administration, intravenous administration including intravenous drip, transdermal administration by patch, etc., suppository, or naso-gastric tube, nasal intestinal tract, gastric fistula tube Or parenteral administration such as administration by forced enteral feeding using an intestinal fistula tube.
  • ALAs and metal-containing compounds may be administered from different routes.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined depending on the administration route, and is not limited to, but is not limited to injections, drips, tablets, capsules, fine granules, powders, solutions, syrups, etc. There may be mentioned dissolved solutions, patches, suppositories and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain other optional ingredients such as other medicinal ingredients, nutritional agents, carriers and the like as needed.
  • optional ingredient for example, conventional pharmaceutically acceptable carriers, binders, such as crystalline cellulose, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable and animal fats, oils and fats, gums, polyalkylene glycols, etc.
  • Additives such as stabilizers, solvents, dispersion media, bulking agents, excipients, diluents, pH buffers, disintegrants, solubilizers, solubilizers, isotonic agents, etc. it can.
  • the administration subjects of the pharmaceutical composition of the present invention are subjects to which an immune checkpoint inhibitor is administered or administered, typically subjects suffering from cancer.
  • the type of cancer to be treated may vary depending on the immune checkpoint inhibitor used.
  • the dose of ALAs to be administered by the pharmaceutical composition of the present invention is ALA equivalent per kg body weight of the subject (ie, in the formula (I), R), depending on the subject's height, weight, age and symptoms.
  • the dose can be administered in the range of 1 mg to 1,000 mg, preferably 5 mg to 100 mg, more preferably 10 mg to 30 mg, still more preferably 15 mg to 25 mg, in terms of mass when 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • the frequency and frequency of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined appropriately by those skilled in the art in view of the administration situation (interval, frequency and duration of administration) of the combined immune checkpoint inhibitor.
  • the frequency can be determined.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered on a daily basis before, at, or after administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention and the immune checkpoint inhibitor can be administered to the subject simultaneously, at different times, sequentially or at intervals, the effective amounts of each.
  • the pharmaceutical composition of the present invention and the immune checkpoint inhibitor may be administered to tumor patients in the same administration cycle or may be administered in separate administration cycles. In one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the invention and the immune checkpoint inhibitor are each administered in separate administration cycles.
  • administration of the pharmaceutical composition of the invention to a subject is initiated before administration of the immune checkpoint inhibitor is initiated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered daily from one week before the start of administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • the administration of the pharmaceutical composition of the present invention to the subject is started on the same day as the administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered on a daily basis from the day of administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention and the immune checkpoint inhibitor are simultaneously administered, they may be prepared and administered as a single preparation, or may be simultaneously administered by separate administration routes.
  • administration of the pharmaceutical composition of the present invention to the subject is initiated after administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered on a daily basis following administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • the onset time of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can enhance the antitumor effect of the immune checkpoint inhibitor, it is preferably for a long time, for example, one month or more, from the onset of the immune checkpoint inhibitor. It is preferred that 3 weeks or more, more preferably 2 weeks or more, more preferably 10 days or more have not elapsed.
  • mice were inoculated with 3 ⁇ 10 5 mouse melanoma cell line B16F10 in the flank and allowed to grow for 28 days.
  • anti-mouse PD-L1 antibody (Clone: MIH5) for PD-L1 antibody alone administration group, anti-PD-L1 antibody + ALA administration group and anti-PD-L1 antibody + ALA + SFC administration group was administered intraperitoneally at 200 ⁇ g / head (FIG. 1).
  • ALA hydrochloride (neo ALA Co., Ltd.) 100 mg / kg and ferrous sodium citrate (SFC; Komatsu Co., Ltd.) once daily from day 10 to day 16 of inoculation B) 157 mg / kg orally.
  • SFC ferrous sodium citrate
  • 100 mg / kg of ALA hydrochloride (neo ALA Co., Ltd.) was orally administered once daily from day 10 to day 16 of inoculation.
  • the effect of the anti-PD-L1 antibody was more pronounced when SFC was further administered in addition to ALA (anti-PD-L1 antibody + ALA + SFC administration group). This result indicates that the combination of ALA + SFC enhances the antitumor effect of the anti-PD-L1 antibody, and is expected to contribute to further prolonging the survival rate of mice.
  • mice were inoculated in the flank with 3 ⁇ 10 5 mouse melanoma cell line B16F10, and tumors were allowed to grow for 16 days.
  • anti-mouse PD-1 antibody (Clone: RMP1-) for the PD-1 antibody alone administration group, the anti-PD-1 antibody + ALA administration group and the anti-PD-1 antibody + ALA + SFC administration group. 14) was intraperitoneally administered at 200 ⁇ g / head (FIG. 3).
  • ALA hydrochloride (neo ALA Co., Ltd.) 100 mg / kg and ferrous sodium citrate (SFC; Komatsu Co., Ltd.) once daily from the 8th to the 16th day of inoculation B) 157 mg / kg orally.
  • SFC ferrous sodium citrate
  • the N number is 18 in the control group (10 survive on day 16), 10 on the anti-PD-1 antibody alone group (overall survival on day 16), 10 in the anti-PD-1 antibody + ALA + SFC administration group (9 animals survived at day 16).
  • a pharmaceutical composition for enhancing the anti-tumor effect of an immune checkpoint inhibitor there is provided a pharmaceutical composition for enhancing the anti-tumor effect of an immune checkpoint inhibitor. Therefore, it is expected that the combined use of the immune checkpoint inhibitor and the pharmaceutical composition according to the present invention leads to an increase in survival and remission rate of cancer patients.
  • ALAs which are active ingredients of the pharmaceutical composition according to the present invention, are a kind of natural amino acids contained in animals, plants, fungi, etc. widely present, they can be safely used for living bodies. It has the advantage of

Abstract

【課題】　免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物を提供することを目的とする。 【解決手段】　５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）類を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物を提供する。

Description

免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物
　本発明は、５－アミノレブリン酸（以下、単に「ＡＬＡ」とも称する）またはその誘導体の新規用途、具体的には、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための５－アミノレブリン酸またはその誘導体の使用に関する。
　人体で発生した腫瘍は、通常内在する免疫機構により人体に悪影響を与えるほど増殖する前に除去される。このメカニズムとして、以下の現象が知られている。すなわち、癌細胞に特有のタンパク質（腫瘍抗原）は、癌細胞中のクラスＩ　ＭＨＣ分子と呼ばれるタンパク質と結合し、細胞表面に提示される。このクラスＩ　ＭＨＣと腫瘍抗原が、免疫を司るＴ細胞の表面のＴＣＲ（Ｔ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）タンパク質と結合することで、Ｔ細胞はその細胞が癌細胞であることを認識する。癌細胞を認識したＴ細胞は増殖を開始し、腫瘍抗原を提示している癌細胞を傷害する。
　しかし、癌細胞がクラスＩ　ＭＨＣとともにＰＤ－Ｌ１という膜タンパク質を発現していた場合、Ｔ細胞に発現しているＰＤ－１という膜タンパク質と結合することで、上述のＴ細胞の活性化を抑制することが知られている。この、本来は過剰な免疫を抑制するための免疫の回避機構を獲得した癌細胞は、増殖を続けるため、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合を阻害することが新たな抗がん剤のターゲットとして注目されてきた（特許文献１）。なお、ＰＤ－Ｌ１は、抗原のＴ細胞への提示を専門に行う樹状細胞などの「プロフェッショナル抗原提示細胞」においても発現している。近年、抗がん剤として抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））が開発、実用化されており、抗ＰＤ－Ｌ１抗体もアテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））などが開発、実用化されている。
　一方で、Ｔ細胞へのがん細胞（あるいはプロフェッショナル抗原提示細胞）の抗原提示において、他の免疫反応を抑制する機構（免疫チェックポイント）も知られており、その代表的なものが、抗原提示側のＢ７ファミリー分子とＴ細胞側のＣＴＬＡ４の組み合わせであり、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、トレメリムマブなどの医薬品が開発されている。他にも、ＣＤ１３７Ｌ－ＣＤ１３７、ＭＨＣ－ＬＡＧ－３／ＫＩＲ、ＣＤ４８－ＣＤ２４４、ＧＡＬ９－ＴＩＭ３、ＨＶＥＭ－ＢＴＬＡ／ＣＤ１６０、ＣＤ４０Ｌ－ＣＤ４０、ＯＸ４０Ｌ－ＯＸ４０、ＧＩＴＲＬ－ＧＩＴＲなどが知られている（いずれも前者が抗原提示側の分子）（非特許文献１、２）。
　最近、抗ＰＤ－１抗体による抗腫瘍効果が、Ｔ細胞中の活性酸素発生に関係しており、当該抗腫瘍効果が、低濃度の活性酸素発生剤の添加による細胞内シグナル伝達およびミトコンドリア活性化により、増強されるという報告があった。また、このときの細胞内シグナル伝達を模した医薬品でも、抗ＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果が増強されることが同時に報告されている（非特許文献３）。
　本願発明者らは、ＡＬＡまたはその誘導体が、がん細胞またはがん細胞になりかけている核に異常を生じた細胞のミトコンドリアでヘムやシトクロムを増強し、電子伝達系、ＴＣＡサイクルなどのミトコンドリア活性を向上させ、また、回復できない核の異常をもつ場合はＢａｘおよびＢａｋのシステムを呼び起こしてカスパーゼＩＸ型のアポトーシスを引き起こす推定メカニズムにより、がんの治療に有効であることを見出している（特許文献２）
　一方で、ＡＬＡは、任意のクエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ）と共に、体内でヘムとなり、そのヘムがヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ－１）という酵素により分解されることで、ビリルビンおよび一酸化炭素へと変化する（非特許文献４）。このビリルビンおよび一酸化炭素は、高い抗酸化作用をもっており、活性酸素種（ＲＯＳ）を直接的・間接的に消去できることが知られている（非特許文献５）
　また、ＡＬＡは、任意のＳＦＣとともに、免疫を抑える免疫寛容効果があることが知られている。このメカニズムは、抗原提示細胞である樹状細胞において、上述のＨＯ－１（あるいはビリルビンおよび一酸化炭素）が、樹状細胞を寛容原性樹状細胞という細胞に変化（分化）させることであると考えられている。寛容原性細胞は、ＰＤ－Ｌ１を高発現しており、Ｔ細胞に提示する抗原に対し特異的な免疫寛容（免疫の抑制）を行うことが知られており、実際にＡＬＡおよびＳＦＣの投与により、樹状細胞と目される細胞中でＰＤ－Ｌ１のｍＲＮＡの上昇が観察されている（非特許文献６）。
特許第５８８５７６４号 特許第５６１１５４８号
Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ．　２０１２　Ｍａｒ　２２；１２（４）：２５２－６４． Ａｎｎ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｍｅｄ．　２０１５　Ｏｃｔ；３（１８）：２６７． Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．　２０１７　Ｊａｎ　３１；１１４（５）：Ｅ７６１－Ｅ７７０． Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　２０１３　Ｏｃｔ　１５；３０５（８）Ｆ１１４９－５７ Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　２０１５　Ａｐｒ　１５；３０８（８）Ｃ６６５－７２． Ｊ　Ｈｅａｒｔ　Ｌｕｎｇ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．　２０１５　Ｆｅｂ；　３４（２）　：２５４－６３．
　上述のように、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分として含むがん治療剤が創出され、さらにはこれらのがん治療剤と既存の医薬品との併用治療法が注目されている。実際に、上記のシグナル伝達を模した医薬品（転写因子ＰＰＡＲｓを活性化する高脂血症薬ベザフィブラート）と抗ＰＤ－１抗体の併用の治験が計画されている。すなわち、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの免疫チェックポイント阻害剤との相関性が高く、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強しうる医薬品、医薬組成物の探索・創出が要望されている。
　したがって、本発明は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体等の免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物を提供することを目的とする。
　本願発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）が、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を顕著に増強できることを見出した。上記のとおり、ＡＬＡ自体はがん治療に有用であり得るものであるが、ＡＬＡの投与に起因するビリルビンおよび一酸化炭素（ＣＯ）による高い抗酸化作用や、ＡＬＡによる免疫寛容効果に鑑みれば、抗ＰＤ－１抗体や抗ＰＤ－Ｌ１抗体といった免疫チェック阻害剤によるがん治療時にＡＬＡを投与した場合には、ＡＬＡが、ＰＤ－Ｌ１発現樹状細胞を増やしてしまうことにより、あるいは、Ｔ細胞の活性酸素をビリルビンおよびＣＯが除去してしまうことにより、かえって免疫チェックポイント阻害剤の効果を相殺してしまうであろうと考えられていたことから、この結果は驚くべきことである。
　すなわち、本願発明は以下の特徴を包含する：
　[１]　免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物であって、
　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物またはその塩もしくはエステルを含む、
医薬組成物。
　[２]　[１]に記載の医薬組成物であって、
　前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗Ｂ７抗体、抗Ｃ２７抗体、抗ＫＩＲ抗体、ＩＤＯ阻害薬、抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＴＩＭ３抗体よりなる群から選択される少なくとも１種である、
医薬組成物。
　[３]　[２]に記載の医薬組成物であって、
　免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－１抗体である
ことを特徴とする、
医薬組成物。
　[４]　[１]に記載の医薬組成物であって、
　前記免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、
トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、ヴァルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、エパカドスタット（Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、およびＴＳＲ－０２２よりなる群から選択される、
医薬組成物。
　[５]　[１]～[４]のいずれかに記載の医薬組成物であって、
　免疫チェックポイント阻害剤と同時または異時に投与される
ことを特徴とする、
医薬組成物。
　[６]　[１]～[６]のいずれかに記載の医薬組成物であって、
　Ｒ１が、水素原子、炭素数１～８のアルカノイル基、および、炭素数７～１４のアロイル基からなる群から選択され、
　Ｒ２が、水素原子、直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～１４のアリール基、および、炭素数７～１５のアラルキル基からなる群から選択される
ことを特徴とする、
医薬組成物。
　[７]　[１]～[７]のいずれかに記載の医薬組成物であって、
　Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、
医薬組成物。
　[８]　[１]～[８]のいずれかに記載の医薬組成物であって、
　一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有する、
医薬組成物。
　[９]　[８]に記載の医薬組成物であって、
　金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデンまたはコバルトを含有する化合物である、
医薬組成物。
　[１０]　[９]に記載の医薬組成物であって、
　金属含有化合物が、鉄、マグネシウムまたは亜鉛を含有する化合物である、
医薬組成物。
　[１１]　[１０]に記載の医薬組成物であって、
　金属含有化合物が、鉄を含有する化合物である、
医薬組成物。
　[１２]　[１１]に記載の医薬組成物であって、
　前記鉄を含有する化合物が、クエン酸第一鉄ナトリウムである、
医薬組成物。
　[１３]　免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増強するための医薬の製造における下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物またはその塩もしくはエステルの使用。
　[１４]　免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増強する方法であって、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
で示される化合物またはその塩もしくはエステルを、免疫チェックポイント阻害剤が投与されるまたは投与されている対象に投与することを含む、
方法。
　なお、上記に述べた本発明の一または複数の特徴を任意に組み合わせた発明も、本発明の範囲に含まれる。
　本発明によれば、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物が提供される。
図１は、実施例１の試験における各試験薬剤の投与スケジュールを示す。 図２は、腫瘍接種後の腫瘍体積における、無処置群、抗ＰＤ－Ｌ１抗体投与群、抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ投与群および抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群の比較を示す。＊は、２つの母集団の分散が等しくない場合のt検定によりｐ＜０．０５であることを示す。 図３は、実施例２の試験における各試験薬剤の投与スケジュールを示す。 図４は、腫瘍接種後の腫瘍体積における、無処置群、抗ＰＤ－１抗体投与群、および抗ＰＤ－１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群の比較を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物（以下、「本発明の医薬組成物」とも称する。）に関する。
　「免疫チェックポイント阻害剤」は、抗原の提示によるＴ細胞の活性を抑制する免疫チェックポイント分子に結合し、そのシグナル伝達を阻害することで、がんの増殖を抑える抗がん剤である。免疫チェックポイント分子には、免疫チェックポイントとして機能する受容体とリガンドの両者が含まれ得る。
　本発明の一実施形態において、「免疫チェックポイント阻害剤」には、これに限定されるものではないが、例えば、ＰＤ－１ＬとＰＤ－１との結合または相互作用、ＣＤ８０／ＣＤ８６とＣＴＬＡ４との結合または相互作用、ＣＤ１３７ＬとＣＤ１３７との結合または相互作用、ＭＨＣとＬＡＧ－３／ＫＩＲとの結合または相互作用、ＣＤ４８とＣＤ２４４とのとの結合または相互作用、ＧＡＬ９とＴＩＭ３との結合または相互作用、ＨＶＥＭとＢＴＬＡ／ＣＤ１６０との結合または相互作用、ＣＤ４０ＬとＣＤ４０との結合または相互作用、ＯＸ４０ＬとＯＸ４０との結合または相互作用、およびＧＩＴＲＬとＧＩＴＲとの結合または相互作用を阻害することができる任意の抗体または化合物が含まれる。
　本発明の別の実施形態において、「免疫チェックポイント阻害剤」は、これに限定されるものではないが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗Ｂ７抗体、抗Ｃ２７抗体、抗ＫＩＲ抗体、ＩＤＯ阻害薬、抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＴＩＭ３抗体よりなる群から選択される。
　本発明のさらに別の実施形態において、「免疫チェックポイント阻害剤」は、これに限定されるものではないが、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、ヴァルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、エパカドスタット（Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、およびＴＳＲ－０２２から選択される。
　本発明のさらに別の実施形態において、「免疫チェックポイント阻害剤」は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－１抗体である。
　本発明の医薬組成物は、ＡＬＡまたはその誘導体、塩またはエステル（以下、単に「ＡＬＡ類」とも称する）を有効成分とすることを特徴とする。
　本明細書において、ＡＬＡは、５－アミノレブリン酸を意味する。ＡＬＡは、δ－アミノレブリン酸ともいい、アミノ酸の１種である。
　ＡＬＡの誘導体としては、下記式（Ｉ）で表される化合物を例示することができる。式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。なお、式（Ｉ）において、ＡＬＡは、Ｒ１およびＲ２が水素原子の場合に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）のＡＬＡまたはその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することもできる。
　式（Ｉ）のＲ１におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル基等の炭素数７～１４のアロイル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルキル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１－シクロヘキセニル基等の飽和、または一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３～８のシクロアルキル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６～１４のアリール基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７～１５のアラルキル基を挙げることができる。
　好ましいＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、（ホルミルとメチル）、（アセチルとメチル）、（プロピオニルとメチル）、（ブチリルとメチル）、（ホルミルとエチル）、（アセチルとエチル）、（プロピオニルとエチル）、（ブチリルとエチル）の各組合せである化合物が挙げられる。
　ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡまたはその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
　ＡＬＡ類のエステルとしては、これに限定されるものではないが、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル等を挙げることができる。
　以上のＡＬＡ類のうち、もっとも望ましいものは、ＡＬＡ、および、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩である。とりわけ、ＡＬＡ塩酸塩、ＡＬＡリン酸塩を特に好適なものとして例示することができる。
　上記ＡＬＡ類は、例えば、化学合成、微生物による生産、酵素による生産など公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物または溶媒和物を形成していてもよく、またＡＬＡ類を単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
　上記ＡＬＡ類を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要がある。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐことができる。
　本発明の医薬組成物は、一実施形態において、一種または二種以上の金属含有化合物が併用される。したがって、本発明の医薬組成物は、一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有することができる。かかる金属含有化合物の金属部分としては、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、コバルト、銅、クロム、モリブデンを挙げることができる。好ましい実施形態では、金属含有化合物の金属部分は、鉄、マグネシウムまたは亜鉛であり、特に鉄であることが好ましい。
　本発明において、鉄化合物は、有機塩でも無機塩でもよい。無機塩としては、塩化第二鉄、三二酸化鉄、硫酸鉄、ピロリン酸第一鉄を挙げることができる。有機塩としては、ヒドロキシカルボン酸塩等のカルボン酸塩、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ）、クエン酸鉄アンモニウム等のクエン酸塩や、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム等の有機酸塩や、トリエチレンテトラアミン鉄、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、含糖酸化鉄、グリシン第一鉄硫酸塩を挙げることができる。
　本発明において、マグネシウム化合物としては、クエン酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、ジエチレントリアミン五酢酸マグネシウムジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸マグネシウムジナトリウム、マグネシウムプロトポルフィリンを挙げることができる。
　本発明において、亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、酸化亜鉛、硝酸亜鉛、炭酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛ジアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸亜鉛ジナトリウム、亜鉛プロトポルフィリン、亜鉛含有酵母を挙げることができる。
　対象への金属含有化合物の投与量は、対象へのＡＬＡの投与量に対してモル比で０～１００倍であればよく、０．０１倍～１０倍が望ましく、０．１倍～８倍がより望ましい。
　本発明の医薬組成物に含有されるＡＬＡ類と金属含有化合物は、ＡＬＡ類と金属含有化合物とを含む組成物としても、あるいは、それぞれ単独でも投与することできるが、それぞれ単独で投与する場合でも同時に投与することが好ましく、ここで同時とは、同時刻に行われることのみならず、同時刻でなくともＡＬＡ類と金属含有化合物との投与が相加的効果、好ましくは相乗的効果を奏することができるように、両者間で相当の間隔をおかずに行われることを意味する。
　本発明におけるＡＬＡ類と金属含有化合物の投与経路は限定されず、全身投与であっても、局所投与であってもよい。投与経路としては、例えば、舌下投与も含む経口投与、あるいは吸入投与、点滴を含む静脈内投与、貼付剤等による経皮投与、座薬、または、経鼻胃管、経鼻腸管、胃ろうチューブ若しくは腸ろうチューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。また、上述のとおり、ＡＬＡ類と、金属含有化合物とを、別々の経路から投与してもよい。
　本発明の医薬組成物の剤型は、前記投与経路に応じて適宜決定してよく、限定はされないが、注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ等に溶解した水剤、貼付剤、座薬剤等を挙げることができる。
　本発明に係る医薬組成物は、必要に応じて他の薬効成分、栄養剤、担体等の他の任意成分を加えることができる。任意成分として、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪、油脂、ガム、ポリアルキレングリコール等の、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、溶剤、分散媒、増量剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。
　本発明の医薬組成物の投与対象は、免疫チェックポイント阻害剤が投与されるまたは投与されている対象、典型的にはがんを患う対象である。治療対象のがん種は、使用される免疫チェックポイント阻害剤に応じて変化し得る。
　本発明の医薬組成物によって投与されるべきＡＬＡ類の投与量は、対象の身長、体重、年齢、および症状に応じて、対象の体重１ｋｇあたり、ＡＬＡ換算（すなわち、式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が水素原子の場合の質量換算）で、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～１００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ～３０ｍｇ、さらに好ましくは１５ｍｇ～２５ｍｇの範囲で投与することができる。
　本発明の医薬組成物の投与回数および投与頻度は、併用される免疫チェックポイント阻害剤の投与状況（投与間隔、投与回数、および投与期間）に鑑み、当業者は適宜、適切な投与回数および投与頻度を決定することができる。本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与時、または投与後から連日投与される。
　本発明において、本発明の医薬組成物と免疫チェックポイント阻害剤とは、それぞれの有効量を、対象に対して、同時または異時に、連続的にまたは間隔をあけて投与することができる。本発明の医薬組成物と免疫チェックポイント阻害剤とは、同じ投与サイクルで腫瘍患者に投与されてもよいし、それぞれ別の投与サイクルで投与されてもよい。本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物と免疫チェックポイント阻害剤とは、それぞれ別の投与サイクルで投与される。
　本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物の対象への投与は、免疫チェックポイント阻害剤の投与が開始される前に開始される。例えば、本発明の医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤の投与開始の１週間前から連日投与することができる。
　本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物の対象への投与は、免疫チェックポイント阻害剤の投与と同日に開始される。例えば、本発明の医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤の投与開始日から連日投与することができる。本発明の医薬組成物と免疫チェックポイント阻害剤とを同時に投与する場合、それらを単一の製剤に調製して投与してもよいし、別個の投与経路で同時に投与してもよい。
　本発明のさらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物の対象への投与は、免疫チェックポイント阻害剤の投与後に開始される。例えば、本発明の医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤の投与後から連日投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強することができる限り、本発明の医薬組成物の開始時点は特に制限されないが、免疫チェックポイント阻害剤の開始時点から長期間、例えば１カ月以上、好ましくは３週間以上、より好ましくは２週間以上、より好ましくは１０日間以上経過しないことが好ましいであろう。
　本明細書において用いられる用語は、特に定義されたものを除き、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
　また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
　異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、または、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
　以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
＜実施例１＞　ＡＬＡおよびＰＤ－Ｌ１抗体の併用による抗腫瘍効果の増強
実験方法
　Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対し、マウスメラノーマ細胞株Ｂ１６Ｆ１０を３×１０５個を脇腹に接種し、２８日間腫瘍を成長させた。接種１０日目および１５日目の時点で、ＰＤ－Ｌ１抗体単独投与群、抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ投与群および抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群について、抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体（Ｃｌｏｎｅ：ＭＩＨ５）を２００μｇ／ｈｅａｄで腹腔内に投与した（図１）。抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群については、接種１０日目から１６日目まで毎日１回ＡＬＡ塩酸塩（ｎｅｏ　ＡＬＡ株式会社）１００　ｍｇ／ｋｇとクエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ；小松屋株式会社）１５７ｍｇ／ｋｇとを経口投与した。また、および抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ投与群については、接種１０日目から１６日目まで毎日１回ＡＬＡ塩酸塩（ｎｅｏ　ＡＬＡ株式会社）１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群として接種後無処置の群を置いた。
　２日に一度腫瘍径を測定し、ｖ＝（短径．ｍｍ）２×（長径．ｍｍ）／２としたときのｖを、腫瘍体積（ｍｍ３）として記録した。Ｎ数は、対照群１３匹（１６日目時点で８匹が生存）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独群１０匹（１６日目時点で９匹が生存）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ投与群４匹（１６日目時点で全匹生存）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群９匹（１６日目時点で全匹生存）であった。
結果
　接種１６日の時点で、抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ投与群は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独群と比較して明らかに腫瘍体積が小さかった（図２）。また、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による効果は、ＡＬＡに加えてさらにＳＦＣを投与した場合に、より顕著であった（抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群）。この結果は、ＡＬＡ＋ＳＦＣの併用により、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の抗腫瘍効果が増強されることを示しており、マウスの生存率のさらなる延長に寄与することが期待される。
＜実施例２＞　ＡＬＡおよびＰＤ－１抗体の併用による抗腫瘍効果の増強
実験方法
　Ｃ５７ＢＬ／６マウスに対し、３×１０５個のマウスメラノーマ細胞株Ｂ１６Ｆ１０を脇腹に接種し、１６日間腫瘍を成長させた。接種８日目および１２日目の時点で、ＰＤ－１抗体単独投与群、抗ＰＤ－１抗体＋ＡＬＡ投与群および抗ＰＤ－１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群について、抗マウスＰＤ－１抗体（Ｃｌｏｎｅ：ＲＭＰ１－１４）を２００μｇ／ｈｅａｄで腹腔内に投与した（図３）。抗ＰＤ－１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群については、接種８日目から１６日目まで毎日１回ＡＬＡ塩酸塩（ｎｅｏ　ＡＬＡ株式会社）１００　ｍｇ／ｋｇとクエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ；小松屋株式会社）１５７ｍｇ／ｋｇとを経口投与した。対照群として接種後無処置の群を置いた。
　２日に一度腫瘍径を測定し、ｖ＝（短径．ｍｍ）２×（長径．ｍｍ）／２としたときのｖを、腫瘍体積（ｍｍ３）として記録した。Ｎ数は、対照群１８匹（１６日目時点で１０匹が生存）、抗ＰＤ－１抗体単独群１０匹（１６日目時点で全匹生存）、抗ＰＤ－１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群１０匹（１６日目時点で９匹生存）であった。
結果
　接種１６日の時点で、抗ＰＤ－１抗体＋ＡＬＡ＋ＳＦＣ投与群は、抗ＰＤ－１抗体単独群と比較して明らかに腫瘍体積が小さかった（図４）。この結果は、ＡＬＡ＋ＳＦＣの併用により、抗ＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果が増強されることを示しており、マウスの生存率のさらなる延長に寄与することが期待される。
 
　本発明によれば、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物が提供される。したがって、免疫チェックポイント阻害剤と本発明に係る医薬組成物とを併用することで、がん患者の延命・寛解率の上昇につながることが期待される。
　また、本発明に係る医薬組成物の有効成分であるＡＬＡ類は、動物、植物、菌類など広く存在する、生体内に含まれる天然アミノ酸の一種であることから、生体に対して安全に使用できるという利点を有する。
 
 
 

Claims (14)

  1. 　免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増強するための医薬組成物であって、
    　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
    で示される化合物またはその塩もしくはエステルを含む、
    医薬組成物。
  2. 　請求項１に記載の医薬組成物であって、
    　前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗Ｂ７抗体、抗Ｃ２７抗体、抗ＫＩＲ抗体、ＩＤＯ阻害薬、抗ＣＤ１３７抗体、および抗ＴＩＭ３抗体よりなる群から選択される少なくとも１種である、
    医薬組成物。
  3. 　請求項２に記載の医薬組成物であって、
    　免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－１抗体である
    ことを特徴とする、
    医薬組成物。
  4. 　請求項１に記載の医薬組成物であって、
    　前記免疫チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、
    トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）、ヴァルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、エパカドスタット（Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、およびＴＳＲ－０２２よりなる群から選択される、
    医薬組成物。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　免疫チェックポイント阻害剤と同時または異時に投与される
    ことを特徴とする、
    医薬組成物。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　Ｒ１が、水素原子、炭素数１～８のアルカノイル基、および、炭素数７～１４のアロイル基からなる群から選択され、
    　Ｒ２が、水素原子、直鎖または分岐状の炭素数１～８のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～１４のアリール基、および、炭素数７～１５のアラルキル基からなる群から選択される
    ことを特徴とする、
    医薬組成物。
  7. 　請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、
    医薬組成物。
  8. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　一種または二種以上の金属含有化合物をさらに含有する、
    医薬組成物。
  9. 　請求項８に記載の医薬組成物であって、
    　金属含有化合物が、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、バナジウム、銅、クロム、モリブデンまたはコバルトを含有する化合物である、
    医薬組成物。
  10. 　請求項９に記載の医薬組成物であって、
    　金属含有化合物が、鉄、マグネシウムまたは亜鉛を含有する化合物である、
    医薬組成物。
  11. 　請求項１０に記載の医薬組成物であって、
    　金属含有化合物が、鉄を含有する化合物である、
    医薬組成物。
  12. 　請求項１１に記載の医薬組成物であって、
    　前記鉄を含有する化合物が、クエン酸第一鉄ナトリウムである、
    医薬組成物。
  13. 　免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増強するための医薬の製造における下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
    で示される化合物またはその塩もしくはエステルの使用。
  14. 　免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増強する方法であって、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１は、水素原子またはアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す）
    で示される化合物またはその塩もしくはエステルを、免疫チェックポイント阻害剤が投与されるまたは投与されている対象に投与することを含む、
    方法。
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