KR20200085346A - 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
[과제] 본 발명의 목적은 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다. [해결수단] 5-아미노레불린산(ALA)을 유효 성분으로서 함유하는, 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은 5-아미노레불린산(이하, 간단히 "ALA"라고도 칭함) 또는 그의 유도체의 신규한 용도, 구체적으로는 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 5-아미노레불린산 또는 그의 유도체의 용도에 관한 것이다.
인체에서 발생한 종양은, 통상 내재하는 면역 메커니즘에 의해 인체에 유해한 영향을 미칠 정도로 증식하기 전에 제거된다. 이 메커니즘으로서 하기 현상이 공지되어 있다. 즉, 암 세포에 특이적인 단백질(종양 항원)은 암 세포 중의 클래스 I MHC 분자로 칭해지는 단백질과 결합하여, 세포 표면에 제시된다. 이 클래스 I MHC와 종양 항원이, 면역을 담당하는 T 세포의 표면 상에 TCR(T 세포 수용체) 단백질과 결합하는 경우, T 세포는 이 세포를 암 세포로서 인식한다. 암 세포를 인식한 T 세포는 증식을 개시하고, 종양 항원을 제시하고 있는 암 세포를 손상시킨다.
그러나, 암 세포가 클래스 I MHC와 함께 PD-L1로 칭해지는 막 단백질을 발현하고 있었던 경우, T 세포에서 발현하고 있는 PD-1로 칭해지는 막 단백질과 결합함으로써, 상기 T 세포의 활성화를 억제하는 것이 공지되어 있다. 정상적으로는 과잉 면역을 억제하기 위한 면역학적 회피 메커니즘을 획득한 이 암 세포는, 증식을 계속하기 때문에, PD-L1과 PD-1의 결합을 억제하는 것이 신규 항암제의 표적으로서 주목되어 왔다(특허문헌 1). PD-L1은 항원의 T 세포에의 제시를 전문으로 행하는 수지상 세포와 같은 "전문적 항원-제시 세포(professional antigen-presenting cells)"에서 또한 발현된다는 점에 주의한다. 최근, 항암제로서 항-PD-1 항체인 니볼루맙(nivolumab) (옵디보(Opdivo)®) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab) (키트루다(Keytruda)®)이 개발되어 실용화되어 있고, 항-PD-L1 항체인 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab), 아벨루맙(바벤시오(Bavencio)™) 등이 또한 개발되어 실용화되어 있다.
다른 한편으로는, T 세포에의 암 세포(또는 전문적 항원-제시 세포)의 항원 제시에 있어서, 면역 반응을 억제하는 다른 메커니즘(면역 체크포인트)도 공지되어 있고, 그 중 대표적인 것이, 항원-제시 측의 B7 패밀리 분자와 T 세포 측의 CTLA4의 조합이며, 이필리무맙(ipilimumab) (여보이(Yervoy)®) 및 트레멜리무맙(tremelimumab)과 같은 약제가 개발되어 있다. 게다가, CD137L-CD137, MHC-LAG-3/KIR, CD48-CD244, GAL9-TIM3, HVEM-BTLA/CD160, CD40L-CD40, OX40L-OX40, GITRL-GITR 등이 공지되어 있다(그 중 모든 것에서 전자가 항원-제시 측의 분자이다) (비특허문헌 1 및 2).
최근, 항-PD-1 항체에 의한 항종양 효과가 T 세포 중의 활성 산소 발생과 관련이 있으며, 상기 항종양 효과가 저농도의 활성 산소 발생제의 첨가에 의한 세포내 신호 전달 및 미토콘드리아 활성화에 의해 증강된다는 보고가 있다. 게다가, 이러한 세포내 신호 전달을 모방하는 약제에서 또한 항-PD-1 항체의 항종양 효과가 증강된다는 것이 동시에 보고되어 있다(비특허문헌 3).
본 발명자들은 ALA 또는 그의 유도체가 암 세포 또는 암 세포가 거의 되어 가고 있는 핵에 이상을 형성한 세포의 미토콘드리아에서 헴 또는 시토크롬을 증강시켜, 전자전달계, TCA 사이클과 같은 미토콘드리아 활성을 향상시키고, 회복될 수 없는 핵에 이상이 있는 경우는 Bax 및 Bak 시스템을 불러일으켜 카스파제 IX-형의 아폽토시스를 야기하는 추정 메커니즘에 의해, 암 치료에 효과적이라는 것을 밝혀냈다(특허문헌 2).
다른 한편으로는, ALA은 임의의 시트르산제일철나트륨 (SFC)과 함께, 체내에서 헴이 되고, 이 헴이 헴 옥시게나제 1 (HO-1)이라는 효소에 의해 분해되어, 빌리루빈 및 일산화탄소로 변화한다 (비특허문헌 4). 이 빌리루빈 및 일산화탄소는 높은 항산화 작용을 갖고, 활성 산소 종(ROS)을 직접적/간접적으로 소거할 수 있는 것으로 공지되어 있다(비특허문헌 5).
게다가, ALA는, 임의의 SFC와 함께, 면역을 억제하는 면역 관용 효과(immunological tolerance effect)를 갖는 것으로 공지되어 있다. 이 메커니즘은 항원-제시 세포인 수지상 세포에 있어서, 상기-기재된 HO-1(또는 빌리루빈 및 일산화탄소)이 수지상 세포를 관용원성(tolerogenic) 수지상 세포라 칭해지는 세포로 변화(분화)시키는 것으로 생각된다. 관용원성 세포는 PD-L1을 고도로 발현하고 T 세포에 제시된 항원에 대해 특이적 면역 관용(면역억제)을 수행하는 것으로 공지되어 있으며, 실제로 ALA 및 SFC의 투여에 의해, 수지상 세포로 인식되는 세포 중에서 PD-L1의 mRNA의 상승이 관찰되었다(비특허문헌 6).
[비특허문헌 1] Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22; 12(4): 252-64.
[비특허문헌 2] Ann Transl Med. 2015 Oct; 3(18): 267.
[비특허문헌 3] Proc Natl Acad Sci USA. 2017 Jan 31; 114(5): E761-E770.
[비특허문헌 4] Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Oct 15; 305(8)F1149-57
[비특허문헌 5] Am J Physiol Cell Physiol. 2015 Apr 15; 308(8)C665-72.
[비특허문헌 6] J Heart Lung Transplant. 2015 Feb; 34(2): 254-63.
상기에 기재된 바와 같이, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제가 창출되었으며, 추가로, 이들 암 치료제 및 기존의 약제와의 조합 치료법이 주목되고 있다. 실제로, 상기 신호 전달을 모방한 약제(전사 인자 PPAR을 활성화시키는 지질-강하 약물(lipid-lowering drug) 베자피브레이트)와 항-PD-1 항체의 조합에 대한 임상 시험이 계획되어 있다. 즉, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 같은 면역 체크포인트 억제제와 높은 상관관계를 갖고, 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시킬 수 있는 의약 또는 제약 조성물의 탐색 또는 창출이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 같은 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 광범위한 조사를 반복한 결과, 5-아미노레불린산(ALA)이 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 현저히 증강시킬 수 있음을 밝혀냈다. 상기와 같이, ALA 자체가 암 치료에 유용할 수 있긴 하지만, ALA의 투여에 기인하는 빌리루빈 및 일산화탄소(CO)에 의한 높은 항산화작용, 또는 ALA에 의한 면역관용 효과를 감안하여, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 같은 면역 체크포인트 억제제에 의한 암치료 동안에 ALA를 투여한 경우에는, ALA가, PD-L1-발현 수지상 세포의 증가를 야기함으로 인해, 또는 T 세포의 활성 산소를 빌리루빈 및 CO가 제거함으로 인해, 오히려 면역 체크포인트 억제제의 효과를 상쇄시킬 것으로 생각되기 때문에, 이 결과는 놀랄만한 일이었다.
즉, 본 발명은 하기 특성을 포함한다 :
[1] 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
(상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실 기를 나타내고, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 또는 아르알킬 기를 나타낸다)
또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하는, 면역 체크포인트 억제제의 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물.
[2] [1]에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체, 항-B7 항체, 항-C27 항체, 항-KIR 항체, IDO 억제제, 항-CD137 항체, 및 항-TIM3 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인, 제약 조성물.
[3] [2]에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체임을 특징으로 하는, 제약 조성물.
[4] [1]에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙(pidilizumab), BMS-936559, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 에노블리투주맙(enoblituzumab), 바를리루맙(varlilumab), 리릴루맙(lirilumab), 에파카도스타트(epacadostat), 우토밀루맙(utomilumab), 우렐루맙(urelumab), 및 TSR-022로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 면역 체크포인트 억제제와 동시에 또는 상이한 시간대에 투여됨을 특징으로 하는, 제약 조성물.
[6] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서,
R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 8개의 알카노일 기, 및 탄소수 7 내지 14개의 아로일 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 수소 원자, 탄소수 1 내지 8개의 선형 또는 분지형 알킬 기, 탄소수 3 내지 8개의 시클로알킬 기, 탄소수 6 내지 14개의 아릴 기, 및 탄소수 7 내지 15개의 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을
을 특징으로 하는, 제약 조성물.
[7] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2가 수소 원자인 제약 조성물.
[8] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 1종, 또는 2종 이상의 금속-함유 화합물을 추가로 함유하는 제약 조성물.
[9] [8]에 있어서, 금속-함유 화합물이 철, 마그네슘, 아연, 니켈, 바나듐, 구리, 크롬, 몰리브덴, 또는 코발트를 함유하는 화합물인 제약 조성물.
[10] [9]에 있어서, 금속-함유 화합물이 철, 마그네슘, 또는 아연을 함유하는 화합물인 제약 조성물.
[11] [10]에 있어서, 금속-함유 화합물이 철을 함유하는 화합물인 제약 조성물.
[12] [11]에 있어서, 철을 함유하는 상기 화합물이 시트르산제일철나트륨(sodium ferrous citrate)인 제약 조성물.
[13] 면역 체크포인트 억제제의 항종양 효과를 증강시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
(상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실 기를 나타내고, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 또는 아르알킬 기를 나타낸다)
또는 그의 염 또는 에스테르의 용도.
[14] 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
(상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실 기를 나타내고, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 또는 아르알킬 기를 나타낸다)
또는 그의 염 또는 에스테르를 면역 체크포인트 억제제가 투여되거나 투여되고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 체크포인트 억제제의 항종양 효과를 증강시키는 방법.
또한, 상기에 기재된 본 발명의 하나 이상의 특징의 임의의 조합의 발명이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따르면, 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물이 제공된다.
도 1은 실시예 1의 시험에서의, 각각의 시험 작용제의 투여 일정을 나타낸다.
도 2는 종양 접종 후 종양 부피에서의, 무처리 군, 항-PD-L1 항체 투여 군, 항-PD-L1 항체 + ALA 투여 군, 및 항-PD-L1 항체 + ALA + SFC 투여 군 간의 비교를 나타낸다. *는 두 모집단의 분산이 동등하지 않은 경우의 t-검정에 의해 p < 0.05임을 나타낸다.
도 3은 실시예 2의 시험에서의, 각각의 시험 작용제의 투여 일정을 나타낸다.
도 4는 종양 접종 후 종양 부피에서의, 무처리 군, 항-PD-1 항체 투여 군, 및 항-PD-1 항체 + ALA + SFC 투여 군 간의 비교를 나타낸다.
도 2는 종양 접종 후 종양 부피에서의, 무처리 군, 항-PD-L1 항체 투여 군, 항-PD-L1 항체 + ALA 투여 군, 및 항-PD-L1 항체 + ALA + SFC 투여 군 간의 비교를 나타낸다. *는 두 모집단의 분산이 동등하지 않은 경우의 t-검정에 의해 p < 0.05임을 나타낸다.
도 3은 실시예 2의 시험에서의, 각각의 시험 작용제의 투여 일정을 나타낸다.
도 4는 종양 접종 후 종양 부피에서의, 무처리 군, 항-PD-1 항체 투여 군, 및 항-PD-1 항체 + ALA + SFC 투여 군 간의 비교를 나타낸다.
본 발명은 이제 상세히 설명될 것이다.
본 발명은 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물(이하, "본 발명의 제약 조성물"이라고도 지칭함)에 관한 것이다
"면역 체크포인트 억제제"는 항원의 제시로 인한 T 세포의 활성을 억제하는 면역 체크포인트 분자에 결합하여, 그의 신호 전달을 억제함으로써, 암의 증식을 억제하는 항암제이다. 면역 체크포인트 분자는 면역 체크포인트로서 기능하는 수용체 및 리간드 둘 다를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, "면역 체크포인트 억제제"는, 예를 들어 PD-1L과 PD-1과의 결합 또는 상호작용, CD80/CD86과 CTLA4와의 결합 또는 상호작용, CD137L과 CD137과의 결합 또는 상호작용, MHC와 LAG-3/KIR과의 결합 또는 상호작용, CD48과 CD244와의 결합 또는 상호작용, GAL9와 TIM3과의 결합 또는 상호작용, HVEM과 BTLA/CD160과의 결합 또는 상호작용, CD40L과 CD40과의 결합 또는 상호작용, OX40L과 OX40과의 결합 또는 상호작용, 및 GITRL과 GITR과의 결합 또는 상호작용을 억제할 수 있는 임의의 항체 또는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, "면역 체크포인트 억제제"는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체, 항-B7 항체, 항-C27 항체, 항-KIR 항체, IDO 억제제, 항-CD137 항체, 및 항-TIM3 항체로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 추가의 또 다른 실시양태에서, "면역 체크포인트 억제제"는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 에노블리투주맙, 바를리루맙, 리릴루맙, 에파카도스타트, 우토밀루맙, 우렐루맙, 및 TSR-022로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 추가의 또 다른 실시양태에서, "면역 체크포인트 억제제"는 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체이다.
본 발명의 제약 조성물은 ALA 또는 그의 유도체, 염 또는 에스테르(이하, 간단히 "ALA"라고도 칭함)를 유효 성분으로서 갖는 것을 특징으로한다.
본원에 사용된 바와 같은 ALA는 5-아미노레불린산을 의미한다. ALA는 δ-아미노레불린산이라고도 지칭되며, 아미노산의 일종이다.
ALA 유도체로서 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 예시할 수 있다. 화학식 (I)에서, R1은 수소 원자 또는 아실 기를 나타내고, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 또는 아르알킬 기를 나타낸다. 또한, 화학식 (I)에서, ALA는 R1 및 R2가 수소 원자인 경우에 상응한다.
ALA는 생체내에서 화학식 (I)의 ALA 또는 그의 유도체의 형태로 유효 성분으로서 작용할 수 있고, 생체내 효소에 의해 분해되는 전구약물(전구체)로서 또한 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 R1에서의 아실 기는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일 및 벤질카르보닐 기와 같은 1 내지 8개의 탄소를 갖는 선형 또는 분지형 알카노일 기, 또는 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 기와 같은 7 내지 14개의 탄소를 갖는 아로일 기를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 R2에서의 알킬 기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸 기와 같은 1 내지 8개의 탄소를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 R2에서의 시클로알킬 기는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로도데실 및 1-시클로헥세닐 기와 같은 포화되거나 부분 불포화 결합을 가질 수 있는, 3 내지 8개의 탄소를 갖는 시클로알킬 기를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 R2에서의 아릴 기는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴 기와 같은 6 내지 14개의 탄소를 갖는 아릴 기를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 R2에서의 아르알킬 기는, 아릴 모이어티로서 상기와 동일한 아릴 기 및 알킬 모이어티로서 상기와 동일한 알킬 기로 예시될 수 있고, 구체적으로는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 나프틸메틸, 및 나프틸에틸 기와 같은 7 내지 15개의 탄소를 갖는 아르알킬 기를 포함할 수 있다.
바람직한 ALA 유도체는 R1이 포르밀 기, 아세틸 기, 프로피오닐 기, 부티릴 기 등인 화합물을 포함한다. 게다가, 바람직한 ALA 유도체는 상기 R2가 메틸, 에틸 기, 프로필 기, 부틸 기, 펜틸기 등인 화합물을 또한 포함한다. 게다가, 바람직한 ALA 유도체는 상기 R1과 R2의 조합이 (포르밀과 메틸), (아세틸과 메틸), (프로피오닐과 메틸), (부티릴과 메틸), (포르밀과 에틸), (아세틸과 에틸), (프로피오닐과 에틸), 및 (부티릴과 에틸)의 각각의 조합인 화합물을 또한 포함한다.
ALA 중에서, ALA의 염 또는 그의 유도체는 제약상 허용되는 산 부가 염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가 염 등을 포함할 수 있다. 산 부가 염은 예를 들어 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 히드로아이오다이드 염, 포스페이트 염, 니트레이트 염, 및 술페이트 염과 같은 각각의 무기산 염, 및 포르메이트 염, 아세테이트 염, 프로피오네이트 염, 톨루엔술페이트 염, 숙시네이트 염, 옥살레이트 염, 락테이트 염, 타르트레이트 염, 글리콜레이트 염, 메탄술포네이트 염, 부티레이트 염, 발레레이트 염, 시트레이트 염, 푸마레이트 염, 말레에이트 염, 및 말레이트 염과 같은 각각의 유기산 부가 염에 의해 예시될 수 있다. 금속염은 리튬 염, 나트륨 염, 및 칼륨 염과 같은 각각의 알칼리 금속염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 각각의 알칼리 토금속 염, 및 알루미늄 및 아연과 같은 각각의 금속염에 의해 예시될 수 있다. 암모늄 염은 예를 들어 암모늄염 및 알킬 암모늄염 예컨대 테트라메틸 암모늄염에 의해 예시될 수 있다. 유기 아민 염은 트리에틸아민 염, 피페리딘 염, 모르폴린 염, 및 톨루이딘 염과 같은 각각의 염에 의해 예시될 수 있다. 이들 염은 사용시에 용액으로서 또한 이용될 수 있다.
ALA 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 ALA 중에서, 가장 바람직한 것은 ALA 및 다양한 에스테르 예컨대 ALA 메틸 에스테르, ALA 에틸 에스테르, ALA 프로필 에스테르, ALA 부틸 에스테르, 및 ALA 펜틸 에스테르, 뿐만 아니라 그의 히드로클로라이드 염, 포스페이트 염, 및 술페이트 염이다. 특히, ALA 히드로클로라이드 염 및 ALA 포스페이트 염이 특히 바람직한 것으로 예시될 수 있다.
상기 ALA는, 예를 들어, 화학 합성, 미생물에 의한 생산, 및 효소에 의한 생산과 같은 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 게다가, 상기 ALA는 또한 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있고, ALA는 단독으로 또는 둘 이상의 적절한 조합으로 이용될 수 있다.
상기 ALA가 수용액으로서 제조되는 경우, ALA의 분해를 방지하기 위해 수용액이 알칼리성이 되지 않도록 유의하여야 한다. 알칼리성이 되는 경우에, 산소를 제거함으로써 분해를 방지할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에서, 1종 이상의 금속-함유 화합물이 병용된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 금속-함유 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 금속-함유 화합물의 금속 부분은 철, 마그네슘, 아연, 니켈, 바나듐, 코발트, 구리, 크롬 및 몰리브덴을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 금속-함유 화합물의 금속 부분은 바람직하게는 철, 마그네슘, 또는 아연, 특히 철이다.
본 발명에서, 철 화합물은 유기 염 또는 무기 염일 수 있다. 무기 염은 염화제이철, 삼이산화철, 황산철, 및 피로인산제일철을 포함할 수 있다. 유기 염은 카르복실산 염 예컨대 히드록시카르복실산 염; 시트레이트 염 예컨대 시트르산제일철, 시트르산철나트륨, 시트르산제일철나트륨(sodium ferrous citrate, SFC), 및 시트르산철암모늄; 유기 산 염 예컨대 피로인산제이철, 헴철, 덱스트란철, 락트산철, 글루콘산제일철(ferrous gluconate), 아이언 소듐 디에틸렌트리아민펜타아세테이트(iron sodium diethylenetriaminepentaacetate), 아이언 암모늄 디에틸렌트리아민펜타아세테이트(iron ammonium diethylenetriaminepentaacetate), 아이언 소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트(iron sodium ethylenediaminetetraacetate), 아이언 암모늄 에틸렌디아민펜타아세테이트(iron ammonium ethylenediaminepentaacetate), 아이언 소듐 디카르복시메틸글루타메이트(iron sodium dicarboxymethylglutamate), 아이언 암모늄 디카르복시메틸글루타메이트(iron ammonium dicarboxymethylglutamate), 푸마르산제일철, 아세트산철, 옥살산철, 숙식산제일철, 및 아이언 소듐 숙시네이트 시트레이트(iron sodium succinate citrate), 뿐만 아니라 트리에틸렌테트라민 철, 락토페린 철, 트랜스페린 철, 소듐 아이언 클로로필린, 페리틴 철, 함당 산화철(saccharated iron oxide) 및 글리신황산제일철(ferrous glycine sulfate)을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 마그네슘 화합물은 시트르산마그네슘, 벤조산마그네슘, 아세트산마그네슘, 산화마그네슘, 염화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 황산마그네슘, 규산마그네슘, 질산마그네슘, 마그네슘 디암모늄 디에틸렌트리아민펜타아세테이트, 마그네슘 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트, 및 마그네슘 프로토포르피린을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 아연 화합물은 염화아연, 산화아연, 질산아연, 탄산아연, 황산아연, 징크 디암모늄 디에틸렌트리아민펜타아세테이트, 징크 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트, 징크 프로토포르피린, 및 아연-함유 효모를 포함할 수 있다.
대상체에 대한 금속-함유 화합물의 투여량은, 대상체에의 ALA의 투여량에 대한 몰비로 0 내지 100배, 바람직하게는 0.01 내지 10배, 보다 바람직하게는 0.1 내지 8배일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 함유된 ALA 및 금속-함유 화합물은 ALA 및 금속-함유 화합물을 포함하는 조성물로서 투여될 수 있거나 각각 단독으로 투여될 수 있지만, 각각 단독으로 투여하는 경우에도 이들은 동시에 투여되는 것이 바람직하다. 여기서 동시는 동시에 투여하는 것뿐만 아니라, 동시에는 아닐지라도, ALA과 금속-함유 화합물의 투여가 상가적 효과, 바람직하게는 상승적 효과를 발휘할 수 있도록, 서로간에 실질적인 간격 없이 투여하는 것도 의미한다.
본 발명에 있어서 ALA과 금속-함유 화합물의 투여 경로는 제한되지 않으며, 전신 투여 또는 국소 투여일 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어, 설하 투여를 포함한 경구 투여, 또는 흡입 투여, 주입을 포함한 정맥내 투여, 패치제에 의한 경피 투여, 좌약제, 또는 경비위관, 경비장관, 위루관(gastrostomy tube), 또는 장루관(enterostomy tube)을 이용하는 강제적 경장 영양법에 의한 투여와 같은 비경구 투여 등을 포함할 수 있다. 게다가, 상기에 기재된 바와 같이, ALA과 금속-함유 화합물을 별개의 경로로부터 투여할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 투여 형태는 상기 투여 경로에 따라 적절하게 결정될 수 있으며, 주사제, 주입제, 정제, 캡슐제, 세립제, 산제, 액제, 시럽 등에 용해시킨 용액제, 패치제, 좌약제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
필요에 따라 다른 의약 성분, 영양제, 및 담체와 같은 다른 임의적 성분이 본 발명에 따른 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 임의적 성분으로서, 제약상 허용되는 통상의 담체 예를 들어 결정질 셀룰로스, 젤라틴, 유당, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 및 동물성 지방, 유지(oil), 검, 및 폴리알킬렌글리콜, 결합제, 안정화제, 용매, 분산매, 증량제, 부형제, 희석제, pH 완충제, 붕해제, 가용화제, 용해 보조제(solubilizing agent), 및 등장화제와 같은 약물의 제조를 위한 다양한 배합 성분을 첨가할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 투여 대상체는 면역 체크포인트 억제제가 투여되거나 투여되고 있는 대상체, 전형적으로 암을 앓고 있는 대상체이다. 치료 대상이 되는 암의 유형은, 사용된 면역 체크포인트 억제제에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 의해 투여될 ALA의 투여량은, 대상체의 신장, 체중, 연령 및 증상에 따라, 대상체 체중의 kg당, ALA로 환산(즉, 화학식 (I)에서 R1 및 R2가 수소 원자인 경우의 질량 환산)할 경우, 1 mg - 1,000 mg, 바람직하게는 5 mg - 100 mg, 보다 바람직하게는 10 mg - 30 mg, 추가로 바람직하게는 15 mg - 25 mg의 범위로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 적절한 투여 횟수 및 투여 빈도는 병용되는 면역 체크포인트 억제제의 투여 조건(투여 간격, 투여 횟수 및 투여 기간)을 감안하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적합하게 결정될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 면역 체크포인트 억제제의 투여 전, 투여시, 또는 투여 후부터 매일 투여된다.
본 발명에서, 본 발명의 제약 조성물 및 면역 체크포인트 억제제 각각의 유효량은 대상체에게 동시에 또는 상이한 시간대에, 연속적으로 또는 간격을 두고 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 면역 체크포인트 억제제는 동일한 투여 주기로 종양 환자에게 투여될 수 있거나, 각각 상이한 투여 주기로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 및 면역 체크포인트 억제제 각각은 상이한 투여 주기로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 대상체에의 투여는, 면역 체크포인트 억제제의 투여가 개시되기 전에 개시된다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 면역 체크포인트 억제제의 투여가 개시되기 1주 전로부터 매일 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 대상체에의 투여는 면역 체크포인트 억제제의 투여와 동일한 날에 개시된다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 면역 체크포인트 억제제의 투여가 개시된 날부터 매일 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 면역 체크포인트 억제제가 동시에 투여되는 경우, 이들은 단일 제제로서 제조되고 투여될 수 있거나, 별개의 투여 경로로 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 대상체에의 투여는 면역 체크포인트 억제제의 투여 후에 개시된다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은 면역 체크포인트 억제제의 투여 후에 매일 투여될 수 있다. 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시킬 수 있는 한, 본 발명의 제약 조성물의 개시 시점은 특히 제한되지 않으며, 면역 체크포인트 억제제의 개시 시점부터 장기간, 예를 들어 1개월 이상, 바람직하게는 3주 이상, 보다 바람직하게는 2 주 이상, 보다 바람직하게는 10일 이상 경과하지 않는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특히 정의된 것들을 제외하고는 특정의 실시양태를 설명하기 위해 이용되며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
게다가, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "포함하는"은, 문맥상 달리 이해되는 것으로 분명히 지시되지 않는 한, 기재된 항목(예컨대 구성요소, 단계, 요소 및 숫자)의 존재를 의도하고, 다른 항목(예컨대 구성요소, 단계, 요소 및 숫자)의 존재를 배제하지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 용어(과학 기술 용어 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 널리 이해되는 것들과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 용어는, 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서 및 관련 기술분야에서의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로서 해석되어야 하며, 이상화되거나 과도하게 형식적인 의미를 갖는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 발명은 이제 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 다양한 측면에 의해 구현될 수 있으며, 여기에 기재된 실시예에 제한되는 것으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
<실시예 1> ALA와 PD-L1 항체의 병용에 의한 항종양 효과의 증강
실험 방법
C57BL/6 마우스에게, 3 x 105개의 마우스 흑색종 세포주 B16F10을 옆구리에 접종하고, 종양을 28일 동안 성장시켰다. 접종으로부터 10일째 및 15일째, 항-마우스 PD-L1 항체(클론: MIH5)를 PD-L1 항체 단독 투여 군, 항-PD-L1 항체 + ALA 투여 군, 및 항-PD-L1 항체 + ALA + SFC 투여 군에 대해 200 ㎍/헤드(head)로 복강내 투여하였다(도 1). 항-PD-L1 항체 + ALA + SFC 투여 군에 대해, 100 mg/kg의 ALA 히드로클로라이드 염(네오 알라 콤파니, 리미티드(neo ALA CO., LTD.)로부터) 및 157 mg/kg의 시트르산제일철나트륨(SFC; 코마쓰야 코포레이션(KOMATSUYA CORPORATION)으로부터)을 접종으로부터 10일째부터 16일째까지 매일 1회 경구 투여하였다. 또한, 항-PD-L1 항체 + ALA 투여 군에 대해, 100 mg/kg의 ALA 히드로클로라이드 염(네오 알라 콤파니, 리미티드로부터)을 접종으로부터 10일째부터 16일째까지 매일 1회 경구 투여하였다. 접종 후 무처리 군을 대조군으로서 두었다.
종양 직경을 2일마다 측정하고, v = (단축, mm)2 x (장축, mm)/2인 경우의 v를 종양 부피(mm3)로서 기록하였다. N의 값은 대조군에 대해 13마리의 마우스(16 일째 8마리의 마우스가 생존하였음), 항-PD-L1 항체 단독 군에 대해 10마리의 마우스(16일째 9마리의 마우스가 생존하였음), 항-PD-L1 항체 + ALA 투여 군에 대해 4마리의 마우스(16일째 모든 마우스가 생존하였음), 및 항-PD-L1 항체 + ALA + SFC 투여 군에 대해 9마리의 마우스(16일째 모든 마우스가 생존하였음)였다.
결과
접종으로부터 16일째, 항-PD-L1 항체 + ALA 투여 군은 항-PD-L1 항체 단독 군과 비교하여 종양 부피가 분명히 더 작았다(도 2). 게다가, 항-PD-L1 항체에 의한 효과는, ALA가 첨가되고 SFC가 추가로 투여된 경우 보다 현저하였다(항-PD-L1 항체 + ALA + SFC 투여 군). 이 결과는 항-PD-L1 항체의 항종양 효과가 ALA + SFC의 병용에 의해 증강된다는 것을 나타내고, 마우스 생존율의 추가 연장에 기여할 것으로 기대된다.
<실시예 2> ALA와 PD-1 항체의 병용에 의한 항종양 효과의 증강
실험 방법
C57BL/6 마우스에게, 3 x 105개의 마우스 흑색종 세포주 B16F10을 옆구리에 접종하고, 종양을 16일 동안 성장시켰다. 접종으로부터 8일째 및 12일째, 항-마우스 PD-1 항체(클론: RMP1-14)를 PD-1 항체 단독 투여 군, 항-PD-1 항체 + ALA 투여 군, 및 항-PD-1 항체 + ALA + SFC 투여 군에 대해 200 ㎍/헤드(head)로 복강내 투여하였다(도 3). 항-PD-1 항체 + ALA + SFC 투여 군에 대해, 100 mg/kg의 ALA 히드로클로라이드 염(네오 알라 콤파니, 리미티드로부터) 및 157 mg/kg의 시트르산제일철나트륨(SFC; 코마쓰야 코포레이션로부터)을 접종으로부터 8일째부터 16일째까지 매일 1회 경구 투여하였다. 접종 후 무처리 군을 대조군으로서 두었다.
종양 직경을 2일마다 측정하고, v = (단축, mm)2 x (장축, mm)/2인 경우의 v를 종양 부피(mm3)로서 기록하였다. N의 값은 대조군에 대해 18마리의 마우스(16 일째 10마리의 마우스가 생존하였음), 항-PD-1 항체 단독 군에 대해 10마리의 마우스(16일째 모든 마우스가 생존하였음), 및 항-PD-1 항체 + ALA + SFC 투여 군에 대해 10마리의 마우스(16일째 9마리의 마우스가 생존하였음)였다.
결과
접종으로부터 16일째, 항-PD-1 항체 + ALA + SFC 투여 군은 항-PD-1 항체 단독 군과 비교하여 종양 부피가 분명히 더 작았다(도 4). 이 결과는 항-PD-1 항체의 항종양 효과가 ALA + SFC의 병용에 의해 증강된다는 것을 나타내고, 마우스 생존율의 추가 연장에 기여할 것으로 기대된다.
산업상 이용 가능성
본 발명에 따르면, 면역 체크포인트 억제제에 의한 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물이 제공된다. 따라서, 면역 체크포인트 억제제 및 본 발명에 따른 제약 조성물을 병용함으로써, 암 환자의 수명 연장 및 관해율의 증가를 야기할 것으로 기재된다.
게다가, 본 발명에 따른 제약 조성물의 유효 성분인 ALA는 동물, 식물, 및 진균 등에 널리 존재하는, 생체내 함유된 천연 아미노산의 일종이므로, 생채내에서 안전하게 사용 가능하다는 이점을 갖는다.
Claims (14)
- 면역 체크포인트 억제제의 항종양 효과를 증강시키기 위한 제약 조성물로서,
하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
(상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실 기를 나타내고, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 또는 아르알킬 기를 나타낸다.)
또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하는, 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA4 항체, 항-B7 항체, 항-C27 항체, 항-KIR 항체, IDO 억제제, 항-CD137 항체, 및 항-TIM3 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인, 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-1 항체임을 특징으로 하는, 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 에노블리투주맙, 바를리루맙, 리릴루맙, 에파카도스타트, 우토밀루맙, 우렐루맙, 및 TSR-022로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제와 동시에 또는 상이한 시간대에 투여됨을 특징으로 하는, 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 수소 원자, 탄소수 1 내지 8개의 알카노일 기, 및 탄소수 7 내지 14개의 아로일 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2가 수소 원자, 탄소수 1 내지 8개의 선형 또는 분지형 알킬 기, 탄소수 3 내지 8개의 시클로알킬 기, 탄소수 6 내지 14개의 아릴 기, 및 탄소수 7 내지 15개의 아르알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 것임
을 특징으로 하는, 제약 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 수소 원자인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1종, 또는 2종 이상의 금속-함유 화합물을 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 금속-함유 화합물이 철, 마그네슘, 아연, 니켈, 바나듐, 구리, 크롬, 몰리브덴, 또는 코발트를 함유하는 화합물인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 금속-함유 화합물이 철, 마그네슘, 또는 아연을 함유하는 화합물인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 금속-함유 화합물이 철을 함유하는 화합물인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 철을 함유하는 화합물이 시트르산제일철나트륨(sodium ferrous citrate)인 제약 조성물.
- 면역 체크포인트 억제제의 항종양 효과를 증강시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
(상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실 기를 나타내고, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 또는 아르알킬 기를 나타낸다.)
또는 그의 염 또는 에스테르의 용도. - 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
(상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실 기를 나타내고, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 또는 아르알킬 기를 나타낸다.)
또는 그의 염 또는 에스테르를 면역 체크포인트 억제제가 투여되거나 투여되고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 체크포인트 억제제의 항종양 효과를 증강시키는 방법.
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