WO2019103130A1 - 生体ガス計測装置 - Google Patents

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WO2019103130A1
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biological gas
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biological
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浩二 三林
貴博 荒川
浩司 當麻
卓磨 鈴木
健太 飯谷
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国立大学法人東京医科歯科大学
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    • C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters

Definitions

  • the present invention measures biological gas for measuring target substances contained in various biological gases such as skin gas, exhalation gas, gas released from mucous membranes such as conjunctiva, and evaporative gas of body fluid such as sweat and tears secreted from the body. It relates to the device.
  • Biological gas contains volatile compounds derived from metabolism and diseases, and it is considered that non-invasive measurement enables metabolic function evaluation and disease screening.
  • skin gas is easy to collect continuously and is suitable for gas concentration monitoring.
  • the distribution coefficient of blood components to skin gas is extremely low, as are gases released from mucous membranes such as conjunctiva, and evaporative gases from body fluids such as sweat and tears. Therefore, high sensitivity measurement technology and selectivity are required.
  • those described in JP-A-10-239309, JP-A-2002-195919 and JP-A-2010-148692 can be mentioned, and all of them take into consideration the adverse effect of water due to perspiration. There was a problem in measurement accuracy.
  • target substances can be measured with high accuracy from various biological gases such as skin gas, exhalation gas, gas released from mucous membranes such as conjunctiva, and evaporative gas of body fluid such as sweat and tears secreted from the body.
  • various biological gases such as skin gas, exhalation gas, gas released from mucous membranes such as conjunctiva, and evaporative gas of body fluid such as sweat and tears secreted from the body.
  • a living body that can continuously collect biological gas and measure the target substance from the collected biological gas immediately and with time, and can eliminate the adverse effect of water present with the biological gas It is an object to provide a gas measuring device.
  • a biological gas measurement device having an opening on the side facing the body and having a recess connected from the opening as a space for collecting biological gas released directly or indirectly from the body; Measuring means for measuring a target substance in the biological gas collected by the biological gas collector; An outflow passage from which the biological gas collected from the recess to the measurement means flows out; A moisture sensor that measures moisture present inside the recess or the outlet channel; A correction unit that corrects the measurement of the target substance by the measurement unit by the measurement of water by the water sensor to output the measurement result of the target substance excluding the influence of the water present inside the outflow path; It is characterized by having.
  • the specific shape of the “biological gas collector” is not limited as long as it has the opening and the recess. Moreover, it may be deformable, such as having flexibility.
  • the “measuring means” may be any means capable of measuring the target substance in biological gas, regardless of its type, for example, a biosensor using an enzyme reaction of the target substance, or an antigen-antibody reaction of the target substance.
  • the semiconductor gas sensor etc. which were utilized can be utilized.
  • the “outflow path” may be any means that allows the biogas collected by the biogas collector to flow out to the measuring means, regardless of its type.
  • tube which connects from a recessed part to the said measurement means is mentioned. Moreover, it may be integrally formed with the said recessed part in places other than the said opening part. In this case, a part of the recess also serves as the outflow passage.
  • the "moisture sensor” is a means capable of detecting the moisture that will be present in the recess or the outlet by perspiration or exhalation from the body surface, for example, sweat that is secreted from the skin surface Perspiration sensor that can detect the moisture, humidity sensor that can detect the water vapor contained in the exhalation, and the like.
  • Corection means corrects the measurement of the target substance by the measurement means by the measurement of the water content by the water content sensor, and can output the measurement result of the target material excluding the influence of the water present inside the outflow path It can be realized by, for example, a computer system that processes measurement data by the measurement means and the moisture sensor according to a predetermined algorithm.
  • the biological gas measurement device is characterized in that, in addition to the features of the first aspect, An inlet through which gas flows into the recess from the outside; An outlet from which the gas flows out from the recess; And an air supplying means for supplying a carrier gas from the inflow port to the recess through the inflow path.
  • the outlet channel is characterized in that the biological gas flowing out from the outlet together with the carrier gas is introduced to the measuring means.
  • a biological gas measurement device having an opening on the side facing the body and having a recess connected from the opening as a space for collecting biological gas released directly or indirectly from the body; Measuring means for measuring a target substance in the biological gas collected by the biological gas collector; An outflow passage from which the biological gas collected from the recess to the measurement means flows out; And correction means for correcting the measurement of the target substance by the measurement means and outputting the measurement result of the target substance excluding the influence of the water present inside the outflow path.
  • the measuring means is An enzyme attached at a position adjacent to the outlet, which is at least partially wetted by a solution containing a coenzyme, and the moistened portion is exposed to the water present inside the outlet and the biogas With the membrane, An irradiation unit for irradiating excitation light of a predetermined wavelength toward the solution; An enzyme that catalyzes a chemical reaction of the target substance accompanied by a chemical change of the coenzyme is immobilized on the enzyme membrane, The coenzyme is excited by the excitation light to emit fluorescence, It is characterized in that the target substance is measured by fluorescence detection before and after chemical change of the coenzyme, and the influence of water can be eliminated by the correction means.
  • the “enzyme” is selected from among various ones depending on the target substance in the biological gas, and for example, when using primary alcohol dehydrogenase (ADH) as the enzyme, the target substance is ethanol (coenzyme: It becomes oxidized nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ), acetaldehyde (coenzyme: reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)).
  • ADH primary alcohol dehydrogenase
  • S-ADH secondary alcohol dehydrogenase
  • the target substance is acetone (coenzyme: NADH), 2-propanol (coenzyme: NAD + ) or the like.
  • the target substance is acetaldehyde or 2-nonenal (coenzyme: NAD + ) or the like
  • formaldehyde dehydrogenase FALDH
  • the target The substance is formaldehyde (coenzyme: NAD + ).
  • the device may further comprise a space maintaining means for keeping the space between the opening and the enzyme membrane constant.
  • the biological gas measurement device is characterized in that, in addition to the features of the third or fourth aspect, The measuring unit further includes a light receiving unit that receives the fluorescence.
  • the biological gas measurement device is characterized in that, in addition to the features of the fifth aspect,
  • the irradiation unit has a ring shape,
  • the light receiving unit is provided inside the irradiation unit, and the irradiation unit and the light receiving unit are located on the same side with respect to the enzyme membrane.
  • the biological gas measurement device is characterized in that, in addition to the features of the fifth or sixth aspect,
  • the light receiving unit may further include a detection unit that detects the target substance based on the fluorescence received by the light receiving unit.
  • the biological gas measurement device is characterized in that, in addition to the features of the seventh aspect, The detection unit may detect only the target substance by adding only the G channel and the B channel of the RGB color image received by the light receiving unit.
  • the imaging apparatus may further include a visualization unit that visualizes spatial distribution information of the concentration of the target substance detected by the detection unit.
  • the biological gas measurement device is characterized in that, in addition to the features of any one of the first to ninth aspects, The apparatus further comprises an adhesion means for bringing the periphery of the recess into close contact with the body.
  • the “contacting means” is any means that can close the periphery of the opening to the body (wrist, around the mouth, eyes, ears, etc.) to block the recess and the outside air.
  • an adhesive material, an elastic body, or the like can be attached to the edge of the recessed portion to form a contact means.
  • the periphery of the opening can be directly in close contact.
  • the periphery of the opening may be in close contact by forming a mask, goggles, earphones, headphones, a hearing aid, or the like.
  • the target substance can be made with high accuracy from various biological gases such as skin gas, exhalation gas, gas released from mucous membrane such as conjunctiva, and evaporative gas of body fluid such as sweat and tears secreted from the body. It can be measured, and in particular, the biological gas can be continuously collected, and the measurement of the target substance from the collected biological gas can be performed immediately and with time, eliminating the adverse effect of water present with the biological gas It is possible to provide a viable biogas measuring device.
  • biological gases such as skin gas, exhalation gas, gas released from mucous membrane such as conjunctiva
  • evaporative gas of body fluid such as sweat and tears secreted from the body.
  • FIG. 1 schematically shows a first embodiment of the biological gas measurement device of the present invention.
  • the principal part of the biological gas measuring device shown in FIG. 1 is expanded and shown.
  • the biological gas collector used with the biological gas measuring device shown in FIG. 1 is a perspective view.
  • the biological gas collector used with the biological gas measuring device shown in FIG. 1 is shown with sectional drawing.
  • the biological gas collector used with the biological gas measuring device shown in FIG. 1 is a bottom view.
  • the installation state of the biological gas collector of FIG. 3 is typically shown in a cross section.
  • the use condition of 2nd Embodiment of the biogas measuring device of this invention is shown typically.
  • the release mechanism of the volatile component in the blood is schematically shown.
  • the relationship between the amount of sweating from the skin (upper stage) and the amount of ethanol in the skin gas (lower stage) is shown by a graph when the biological gas measurement device is attached to the palm.
  • the relationship between the amount of sweating from the skin (top) and the amount of ethanol in the skin gas (bottom) is shown by a graph when the biogas measuring device is attached to the back.
  • the relationship between the amount of sweating from the skin (top) and the amount of ethanol in the skin gas (bottom) is shown in the graph for the case where the biological gas measurement device is attached to the wrist.
  • the 3rd Embodiment of the biological gas measuring device of this invention is shown by a perspective view. It is drawing which shows typically the use condition of 4th Embodiment of the biogas measuring device of this invention. It is sectional drawing of a biological gas collector. The use condition of 5th Embodiment of the biogas measuring device of this invention is shown typically.
  • a sixth embodiment of the biological gas measurement device of the present invention is shown in a front perspective view.
  • a sixth embodiment of the biological gas measurement device of the present invention is shown in a rear perspective view.
  • the 6th Embodiment of the biological gas measuring device of this invention is shown with a side schematic diagram.
  • FIGS. 12B is a front view showing an irradiation portion for excitation light and a light reception portion for fluorescence in measurement means used in the biological gas measurement device shown in FIGS. 12A to 12C.
  • An irradiation part of excitation light and a light receiving part of fluorescence in the measuring means used in the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C are shown in a side view (right).
  • interval holding means used with the biological gas measuring device shown to FIG. 12A-FIG. 12C is shown in a front view.
  • the space maintaining means used in the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C is shown in a side view.
  • the space maintaining means used in the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C is shown in a side view.
  • FIG. 12C is a perspective view of an example of use of the distance maintaining means used in the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C.
  • the space maintaining means used in the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C is shown in a side view of a use example.
  • Another example spacing means is shown in a front view.
  • Another example spacing means is shown in a side view.
  • Another example spacing means is shown in a rear view.
  • Another example spacing means is shown in a perspective view of a use example.
  • 12A to 12C schematically show a method of highly sensitively visualizing the amount of ethanol in skin gas using the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C.
  • FIGS. 12A to 12C schematically shows the amount of ethanol in skin gas visualized using the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C.
  • the 7th Embodiment of the biogas measuring device of this invention is shown by a perspective view.
  • the 8th Embodiment of the biogas measuring device of this invention is shown by a perspective view.
  • FIG. 1 is a drawing schematically showing a first embodiment of the biological gas measuring device of the present invention.
  • the biological gas measuring apparatus of the present embodiment measures a target substance in the skin gas collected by the biological gas collector 10 that collects skin gas as one of the biological gas, and the biological gas collector 10 And an outflow path 40 through which the skin gas collected from the biological gas collector 10 to the measurement means 100 flows out.
  • ethanol is used as a target substance in skin gas.
  • the measurement of ethanol as the target substance utilizes a reaction in which a coenzyme NADH is generated from a coenzyme NAD + along with a reaction in which ethanol as a substrate is converted into acetaldehyde by alcohol dehydrogenase.
  • the coenzyme NADH generated along with the above-mentioned reaction absorbs ultraviolet light of wavelength 340 nm as excitation light and is excited thereby, and utilizes the phenomenon of emitting fluorescence of wavelength 491 nm. Details of this will be described later.
  • the measuring means 100 has an optical fiber probe 113 formed by combining an irradiation unit 111 constituted by an optical fiber for light irradiation and a light receiving unit 112 constituted by an optical fiber for light reception.
  • an optical fiber probe 113 a commercially available one may be used, for example, 2 in 1 Optical fiber assembly (BIF600-UV / VIS) and F100 commercially available from Ocean Optics Inc. (USA).
  • BIF600-UV / VIS Optical fiber assembly
  • F100 commercially available from Ocean Optics Inc. (USA).
  • a combination of C.-9009 (Ocean Optics Inc.) and the like can be used.
  • the irradiation unit 111 is connected to an ultraviolet light emitting diode 114 for irradiating ultraviolet light which is excitation light of a predetermined wavelength according to the excitation phenomenon to be used. Further, a band pass filter 116 is connected between the ultraviolet light emitting diode 114 and the optical fiber probe 113.
  • the ultraviolet light emitting diode 114 is used as the light source, the apparatus can be simplified and manufactured at lower cost than in the case of using a mercury lamp as the light source. Also, it can be used as a portable device.
  • the ultraviolet light emitting diode 114 since NADH absorbs the ultraviolet light of 340 nm, the ultraviolet light emitting diode 114 emits ultraviolet light of a wavelength of 300 to 370 nm, preferably around 340 nm. Are used. Therefore, as shown in FIG. 1, it is preferable to connect a band pass filter 116 between the ultraviolet light emitting diode 114 and the optical fiber probe 113.
  • the band-pass filter 116 means a filter that transmits only light of a specific wavelength among light from the light source, and in the present embodiment, for example, ultraviolet light with a wavelength of 300 to 370 nm from the ultraviolet light emitting diode 114. Is used to pass ultraviolet light of 330 to 350 nm. As such a band pass filter 116, a commercially available one can be used without particular limitation.
  • the light receiving unit 112 receives fluorescence generated by being excited by excitation light emitted from the ultraviolet light emitting diode 114.
  • the light receiving unit 112 is connected to a detection unit 120 that detects the received fluorescence.
  • a detection unit 120 a spectrophotometer including a photomultiplier tube, a photodiode detector, and the like is used.
  • the fluorescence generated by the excitation has a specific wavelength different from the predetermined wavelength according to the excitation phenomenon, and in the case of the NADH, it is 450 to 510 nm, more specifically around 491 nm, and therefore shown in FIG.
  • a long wavelength transmission filter 118 which transmits only fluorescence of a wavelength larger than a specific wavelength.
  • a long wavelength transmission filter 118 which transmits fluorescence with a wavelength of 400 nm or more is used.
  • a commercially available one can be used without particular limitation.
  • the long wavelength transmission filter 118 is used in the biological gas measurement device of FIG. 1, a band pass filter may be used instead of the long wavelength transmission filter. In this case, for example, a band-pass filter that transmits only fluorescence of a wavelength of 450 to 510 nm is used.
  • a computer system 122 is further connected which analyzes the data detected by the detection unit 120 and performs real time display and data correction of the concentration change of ethanol which is a target substance of this embodiment. It may be Also, by connecting such a computer system 122 and functioning as the correction means 124, the measurement of ethanol by the measurement means 100 is corrected to measure the ethanol without the influence of the water present inside the outflow passage 40. It is possible to output the results and facilitate the analysis of the data.
  • a correction method for example, smoothing of sudden peaks of data due to the influence of water or correlation with data measured in advance with respect to temporal change of ethanol in blood and exhalation gas is considered. There is a method etc. to correct.
  • the optical fiber probe 113 used in the biological gas measurement device shown in FIG. 1 will be described.
  • the optical fiber probe 113 has a container 140 as a gas-liquid diaphragm flow cell attached with an enzyme film 144 (see FIG. 2) on which the enzyme is immobilized, at its tip.
  • the container 140 may include a silicon tube 141 and a PMMA (polymethyl methacrylate) pipe 142 as shown in FIG.
  • the enzyme membrane 144 is attached to the tip of the container 140 which is one end side.
  • the enzyme membrane 144 may be fixed to the PMMA pipe 142 by an O-ring 143.
  • the reaction unit 145 which is an internal space of the container 140, contains a buffer solution as a solution.
  • This buffer solution contains NAD + as the coenzyme, is supplied from the buffer solution reservoir 150 shown in FIG. 1 to the reaction section 145 via the buffer solution channel 155, and is buffered again via the buffer solution channel 155. It is circulating to the fluid reservoir 150.
  • the optical fiber probe 113 in which the irradiation unit 111 and the light receiving unit 112 are combined is inserted from the rear end side which is the other end side of the container 140. It comes in contact with the buffer solution, irradiates the excitation light in the buffer solution, and receives the fluorescence. As shown in FIG.
  • the tip on one end side of the container 140 is adjacent to an outflow passage 40 from which a carrier gas described later including the skin gas collected by the biological gas collector 10 flows out.
  • the enzyme membrane 144 attached and attached to the tip of the container 140, which is the adjacent part thereof, is exposed to the carrier gas. In other words, by mounting the tip of the container 140 so as to be inserted into the inside of the outflow path 40, the carrier gas and the buffer solution are separated via the enzyme membrane 144.
  • the enzyme membrane 144 refers to a membrane in which an enzyme is immobilized on a carrier that is a membrane material. This enzyme catalyzes a chemical reaction of the target substance accompanied by a chemical change of a coenzyme contained in the buffer solution as the solution.
  • a carrier those of materials conventionally used for immobilizing enzymes can be used without particular limitation. Examples of such materials include resins such as polytetrafluoroethylene, polydimethylsiloxane, polypropylene, polyethylene, polymethyl methacrylate and polystyrene, and fibers such as cotton.
  • the thickness of such a carrier is not particularly limited, but is preferably 100 nm to 200 ⁇ m, and more preferably 10 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • a method for producing a membrane on which an enzyme that can be used in the biological gas measurement device of the present embodiment is immobilized is described, for example, in JP-A-2009-168671, and the material that can be used as a carrier is particularly described. No. 2016-220573, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the enzyme membrane 144 used in the present embodiment needs to be at least partially wetted by a solution containing a coenzyme.
  • the biological gas measuring apparatus uses fluorescence generated by excitation of the coenzyme (specifically, NADH) that has undergone the chemical change by excitation light incident from the ultraviolet light emitting diode 114.
  • the concentration of NADH is quantified, and the concentration is used as an index to detect ethanol which is a substrate of alcohol dehydrogenase that uses NADH as a coenzyme. Therefore, the substrate in the skin gas and the enzyme in the enzyme membrane 144 need to react in the presence of the coenzyme.
  • an enzyme membrane 144 is interposed between a carrier gas containing skin gas flowing in the outlet 40 and a buffer solution containing NAD + flowing in the reaction part 145.
  • the carrier constituting the enzyme membrane 144 is preferably porous.
  • the size of the pores of the carrier is not particularly limited as long as the enzyme reaction is possible, but usually the diameter is about 0.1 to 1 ⁇ m, and preferably about 0.2 ⁇ m in terms of the efficiency of the enzyme reaction Is good. Further, the porosity of the carrier is preferably 60 to 90%. In addition, the thing of mesh shape can also be used as a support
  • (1-3) Insufflation means 130 In the present embodiment, as shown in FIG. 1, the compressor 131, the activated carbon filter 132, the gas generator 133, and the mass flow are used as the air supply means 130 for continuously sending a fixed amount of carrier gas to the biological gas collector 10.
  • a controller 134 may be included.
  • the carrier gas is not particularly limited as long as it is inert to skin gas, and it may be air.
  • the carrier gas flows through the gas flow path 135 and flows from the inflow path 30 into the biological gas collector 10 where it mixes with the skin gas and contacts the enzyme membrane 144 at the tip of the container 140 in the outflow path 40 Do.
  • the biological gas collector 10 has a substantially cylindrical appearance as shown in FIG. 3A. On the side face, an inlet 13 and an outlet 14 as shown in FIG. 3B are formed facing each other.
  • the body contact surface 17 which is a bottom surface where the biological gas collector 10 contacts the body has an opening 11 shown in FIG. 3B, and a recessed portion 12 connected from the opening 11 (FIGS. 3C) is formed.
  • the recess 12 is a space for collecting skin gas generated from the skin in contact with the body contact surface 17.
  • the inlet 13 and the outlet 14 are formed in parallel with the bottom surface. Furthermore, the inflow connection path 15 (a part of the inflow path 30 shown in FIG.
  • a double-sided adhesive tape 21 as adhesion means 20 for adhering the opening 11 (see FIG. 3B) to the skin S to be in contact is stuck on the body contact surface 17 of the biological gas collector 10 .
  • the adhesion means 20 prevents the skin gas from leaking out of the opening 11.
  • a double-sided tape 21 made of a foam of a closed cell which does not transmit gas as a base material so that adhesion can be ensured while following some irregularities of the body.
  • An inflow passage 30 is connected to the inflow port 13, and the carrier gas delivered from the air feeding means 130 flows into the recess 12 through the inflow passage 30.
  • the skin gas generated from the skin S mixes with the carrier gas.
  • an outflow passage 40 is connected to the outflow port 14, and the mixed gas of the skin gas and the carrier gas is led to the measuring means 100 through the outflow passage 40 by the inflow pressure of the carrier gas.
  • excitation light of wavelength 340 nm is always irradiated from the irradiation part 111, but NADH converted from NAD + absorbs this excitation light and is excited, and fluorescence of wavelength 491 nm Emits
  • the fluorescence is received by the light receiving unit 112, and the detection unit 120 digitizes the fluorescence, for example.
  • the skin gas is in contact with the enzyme film 144 wetted with the buffer solution, and ethanol is measured. Therefore, even if the mixed gas of the skin gas and the carrier gas contains water due to perspiration or the like, the enzyme film 144 which is wet from the beginning is not affected. Therefore, skin gas can be used to stably measure the amount of ethanol in the body with high accuracy.
  • the measuring means 100 of the first embodiment as in the measurement by other means such as a semiconductor type gas sensor, the measurement can not be impossible due to moisture, and the measurement result does not become inaccurate. There is an advantage in point.
  • NADH is excited by ultraviolet light of wavelength 340 nm and emits fluorescence of wavelength 491 nm, fluorescence intensity decreases with oxidation to NAD + . Therefore, the acetone concentration can be measured by the difference in the fluorescence intensity.
  • FIG. 5 is a drawing schematically showing a second embodiment of the biological gas measuring device of the present invention.
  • the same biological gas collector 10 as that of the first embodiment is used, and the inflow passage 30 and the outflow passage 40 are connected thereto as in the first embodiment.
  • the air supply means 130 connected to the inflow path 30 and the measurement means 100 connected to the outflow path 40 are the same as those in the first embodiment, and are not shown.
  • the present embodiment is different from the first embodiment in that the present embodiment further includes a moisture sensor 50 that measures moisture present inside the recess 12 (see FIG. 3B) of the biological gas collector 10. ing.
  • the moisture sensor 50 is for confirming moisture that will be present due to perspiration from the skin, and specifically, a perspiration sensor is used. Therefore, the moisture sensor 50 is connected to a perspiration meter 55 that measures the amount of sweat.
  • a computer system 122 is further connected as a correction means 124 for analyzing the data of the amount of sweat and correcting the original data of the amount of ethanol by the measuring means 100 in consideration of the data of the amount of sweat.
  • the measurement of the target substance can be corrected based on the measurement of the moisture in the recess 12 by the moisture sensor 50. And by outputting the measurement result which excluded the influence of the water which exists in the inside of the outflow way 40 which skin gas flows out from crevice 12 to measuring means 100, analysis of data becomes easy. Therefore, in the second embodiment, measurement can be performed with higher accuracy as compared with the first embodiment in which correction is performed without using the moisture sensor 50.
  • the computer system 122 may or may not be the same as or different from that connected to the measuring means 100. Further, the moisture sensor 50 may be connected to the outflow passage 40 so as to measure the moisture present therein directly.
  • FIG. 6 schematically shows the release mechanism of volatile components in blood.
  • skin gases containing volatile components in blood there are skin-permeating gas G1 which is emitted through the dermis and the epidermis and perspiration-type gas G2 which is released from the sweat glands and volatilized. Therefore, when the biological gas collector 10 (see FIG. 5) is brought into close contact with the skin S, the mixed gas of the skin permeation type gas G1 and the perspiration type gas G2 is collected, and the blood derived components distributed to both are collected together. Will be included in Therefore, measurement of ethanol in the skin gas (skin permeation gas G1 and perspiration gas G2) released from the palm P will be described next according to the second embodiment shown in FIG.
  • FIG. 7 contrasts the amount of perspiration from the skin and the amount of ethanol in the skin gas (original data) when the biological gas collector 10 and the moisture sensor 50 are mounted on the palm P as shown in FIG. It is visualized as a graph.
  • the left vertical axis) and the amount of ethanol during exhalation (right vertical axis) are shown over time.
  • the upper graph shows the amount of sweating from the skin measured at the same time.
  • the area of the opening 11 of the biological gas collector 10 is 10 cm 2
  • the volume of the recess 12 is 25 cm 3 .
  • the flow rate of the carrier gas flowing from the inflow port 13 into the recess 12 was 60 mL / min.
  • the points shown by thin vertical straight lines in the graph indicate the points at which the amount of sweating exceeds 0.1 mg / min after 10 minutes or more after drinking, but these points indicate that in skin gas This is in line with the point at which the amount of ethanol suddenly shows a peak.
  • the enzyme membrane 144 see FIG. 2 moistened with the buffer solution is not affected by moisture due to perspiration, not only ethanol in the skin permeation gas G1 shown in FIG. It is because ethanol is also measured with high accuracy. That is, when the amount of sweat increases, ethanol in the perspiration type gas G2 also increases, and this is added to the ethanol in the skin permeation type gas G1, so that it becomes a sudden peak.
  • the biosensor using an enzyme reaction when used as the measuring means 100, the amount of ethanol in the body can be measured with high accuracy using skin gas.
  • the amount of ethanol in the perspiration gas G2 can be measured, a sudden peak is shown compared to the amount of ethanol in exhaled breath, and it may be inconvenient to estimate the amount of ethanol in blood. Therefore, in order to determine the amount of ethanol in the blood from the skin gas, the biological gas measuring device of the second embodiment measures the moisture inside the recess 12 with the moisture sensor 50 and combines it with the perspiration meter 55. Understand the amount of sweating.
  • the original data of the amount of ethanol by the measuring means 100 is corrected by the computer system 122 based on the measurement result of moisture (the amount of sweating) (for example, when the amount of sweating exceeds 0.1 mg / min, Smooth out sudden peaks). Therefore, the influence of water (the amount of ethanol in the perspiration-type gas G2 based on the amount of perspiration) is eliminated, and the amount of ethanol in the blood through the skin gas can be more accurately measured.
  • a semiconductor type gas sensor whose characteristics may change due to dew condensation on the sensor surface can be used.
  • the amount of ethanol in the skin gas (the skin permeation gas G1 and the perspiration gas G2) can not be measured with high accuracy, and there is also the problem of stability of characteristics.
  • it may be corrected to use only the original data at the time when the characteristic is stable.
  • amendment canceling the original data of the amount of ethanol at the time of the amount of sweating exceeding a fixed value, for example is mentioned.
  • FIGS. 8A to 8C show the case where the biological gas collector 10 is attached to the back (FIG. 8B) and the wrist on the palm P side, together with the graph (FIG. 8A) visualized on the palm P shown in FIG. (FIG. 8C) is compared with the visualized graph (each original data).
  • the amount of sweating is smaller than that of the palm P, and no significant change is seen.
  • the amount of ethanol in skin gas from the back increases in response to the increase of the amount of ethanol in exhaled breath, and the peak of the amount of ethanol appears about 23 minutes later.
  • the moisture sensor 50 is provided to measure the amount of ethanol with the palm P (in particular, when a sensor other than a biosensor using an enzyme reaction is also used as the measuring means 100), and based on the measurement It is preferable to correct by the system 122 to eliminate the influence of moisture (the amount of sweating), and conversely, in the measurement on the back and wrist (in particular, in the case of using a biosensor utilizing an enzyme reaction as the measuring means 100) a moisture sensor 50 is not essential, and even if it is a small sweat (perspiration type gas G2), if it is desired to eliminate the effect, it can be said that it is only necessary to process small changes in the original data by the computer system 122 for smoothing.
  • the measurement means 100 In order to correct the measurement of the target substance (specifically, ethanol) by the measurement means 100 by measuring the perspiration by the moisture sensor 50 using the biological gas measurement device according to the present embodiment, for example, however, as described above, it is conceivable to exclude measurement time points where the amount of sweating is above a certain level. In addition, a method of excluding the value which multiplied the predetermined coefficient by the amount of sweating from the value of the measured amount of ethanol is also considered.
  • FIG. 9 shows a third embodiment in which the biological gas collector 10 is mounted on the wrist band 22 as the adhesion means 20.
  • the inflow port 13 and the outflow port 14 of the biological gas collector 10 are in communication with the inflow path 30 and the measuring means 100 which are in communication with the insufflation means 130 as in the first and second embodiments.
  • the outflow passages 40 are connected to one another. Moreover, it has the recessed part 12 as space which collects skin gas.
  • the concave portion 12 of the third embodiment is worn on the wrist, the circumference of the opening 11 is in close contact with the skin by the wristband 22 so as to be shielded from the outside air. This is different from the first and second embodiments.
  • an elastic wristband 22 is provided in order to wear on the wrist less affected by sweating.
  • the periphery of the opening 11 is in close contact with the skin of the wrist.
  • the third embodiment is specialized for wearing on the wrist. Therefore, it is not necessary to consider the influence of perspiration, and unlike the second embodiment, the moisture sensor 50 may be unnecessary.
  • the measuring means 100 enzyme film 144 wetted with a solution
  • a semiconductor gas sensor or the like is used in the skin gas. Ethanol can also be measured and corrected only if necessary to eliminate the effects of moisture.
  • sweating increases due to exercise as necessary.
  • FIGS. 10A and 10B schematically show a usage state of a fourth embodiment of the biological gas measuring device of the present invention (FIG. 10A) and a biological gas collector. It is sectional drawing (FIG. 10B).
  • the finger F is inserted into the opening 11 (see FIG. 10B) provided on the side surface of the biological gas collector 10, not from the palm P, so that the skin gas from the belly of the fingertip is Measure the amount of ethanol. Therefore, as a means for adhering to the finger F, the body contacting surface 17 which is the inner peripheral surface of the opening 11 is provided with an adhering means 20 made of a foam of a closed cell which does not transmit gas (see FIG. 10B).
  • the finger F when the finger F is inserted into the opening 11, at least the belly of the fingertip communicates with the recess 12 with the inflow connection path 15 (a part of the inflow path 30 described later) and the outflow connection path 16 (the outflow path 40 described later). Section (see FIG. 10B). Further, the inflow passage 30 is connected to the inflow port 13 in communication with the inflow connection path 15, and the outflow passage 40 is connected to the outflow port 14 in communication with the outflow communication path 16 (see FIG. 10A).
  • the air supply means 130 connected to the inflow path 30 and the measurement means 100 connected to the outflow path 40 are the same as those in the first embodiment, and are not shown.
  • FIG. 11 is a drawing schematically showing a state of use of a biological gas measuring device according to a fifth embodiment of the present invention.
  • the mask 18 is mounted so as to cover the opening 11 of the biological gas collector 10, and the amount of ethanol in the exhalation gas, not the skin gas, is measured as the biological gas. Therefore, the mask 18 is a means for covering the nose, cheeks and jaws and adhering with flexibility to follow the unevenness of the face, and in particular, the gas can be transmitted to places where the open air at the edge of the mask 18 may flow.
  • An adhesive means 20 made of a closed cell foam is provided. Also, when worn, the mouth faces the recess 12.
  • the air supply means 130 connected to the inflow path 30 (not shown) connected to the inflow port 13 and the measurement means 100 connected to the outflow path 40 (not shown) connected to the outflow port 14. are the same as those of the first embodiment, and are not shown.
  • FIGS. 12A to 12C are a front perspective view (FIG. 12A), a rear perspective view (FIG. 12B), and a schematic side view of a biological gas measurement device according to a sixth embodiment of the present invention. It is drawing shown in a figure (FIG. 12C).
  • a high sensitivity camera (“ILCE-7S” manufactured by Sony Corporation) is used as a detection unit 120 for detecting ethanol in skin gas
  • a ring-shaped ultraviolet light emitting diode is used as the irradiation portion 111 of the excitation light.
  • a light receiving unit 112 (a lens of a high sensitivity camera) and a detection unit 120 are provided inside the ring-shaped irradiation unit 111.
  • the computer system 122 (see FIG. 1) connected to the detection unit 120 analyzes the detected data, and the concentration of ethanol as the target substance of the present embodiment is analyzed. It also functions as a visualization unit for visualizing spatial distribution information of
  • a two-dimensional surface profiler is provided as the space holding means 19, and the space between the irradiating unit 111 and the front side of the space holding means 19 is 60 mm. It is held by the PMMA plate so that In FIG. 12B, the illustration of the enzyme film 144 (see FIG. 12C) provided on the back side of the space holding means 19 is omitted.
  • FIGS. 13A and 13B are a front view (FIG. 13A) and a side view (FIG. 13A) of the irradiation part 111 of excitation light and the light reception part 112 of fluorescence in the measuring means 100 used in the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C. 13B) is a drawing shown.
  • the irradiation unit 111 is configured by arranging a total of 40 ultraviolet light emitting diodes (340 ⁇ 5 nm sold by Dowa Electronics Co., Ltd.) in a ring shape on concentric circles having different radii. ing.
  • the lens of the high sensitivity camera (detection unit 120) serving as the light reception unit 112 is inserted and mounted in the through hole having a diameter of 75 mm opened at the center, whereby the irradiation unit 111, the light reception unit 112, and the detection unit 120 are integrated.
  • a band pass filter for excitation light (340 ⁇ 42.5 nm of HOYA Corporation) is disposed as a band pass filter 116 on the front of the irradiation unit 111, and the long wavelength transmission filter 118 is on the front of the light receiving unit 112.
  • a band pass filter for 492 ⁇ 10 nm of Edmond Optics Japan Ltd.
  • fluorescence is disposed on the same plane.
  • the irradiation unit 111 and the light receiving unit 112 are the same for the enzyme film 144 Located on the side, it becomes possible to perform irradiation of excitation light in the direction of the enzyme film 144 and reception of fluorescence from the same direction, and the excitation light to be irradiated toward the enzyme film 144 at the time of measurement of fluorescence is blocked by the body As a result, ethanol in the skin gas can be continuously visualized in real time by the visualization unit.
  • FIGS. 14A to 14E are a front view (FIG. 14A), a side view (FIG. 14B), a back view (FIG. 14C) of the space holding means 19 used in the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C. It is drawing shown by the perspective view (FIG. 14D) of the example of use, and the side view (FIG. 14E) at the time of use.
  • Spacing means 19 as a two-dimensional surface profiler are made of PMMA plates (thickness 3 mm, 120 ⁇ 120 mm) in which 594 through holes (diameter 2.6 mm) are arranged, and the same number of stainless steel pipes (outside diameter 2.5 mm, The inner diameter of the pipe is 2.3 mm and the length is 10 mm).
  • the tip of each pipe on the palm P side corresponds to the opening 11, the inside of the pipe corresponds to the recess 12, and the whole of the biological gas collector Configure the embodiment.
  • the rear end of each pipe constitutes an embodiment of the outflow passage 40 through which the skin gas flows out to the enzyme membrane 144 which constitutes a part of the measuring means 100.
  • the enzyme membrane 144 is a 100% cotton mesh (having a size of 90 ⁇ 90 mm according to the area of the palm P, with a thickness of 1 mm and a pitch of 1 mm) without autofluorescence as a carrier and ADH immobilized as an enzyme It is And, it is attached to the rear end of each pipe of the space maintaining means 19. Therefore, as shown in FIG. 14D and FIG. 14E, when the palm P is pressed against the spacing means 19, the opening 11 at the tip of each pipe comes into contact with the palm P and the enzyme film 144 is deformed. Act as 20. In addition, the distance between the opening 11 and the enzyme membrane 144 is kept constant.
  • the space maintaining means 19 is in a form as shown in a front view (FIG. 14F), a side view (FIG. 14G), a rear view (FIG. 14H), and a perspective view (FIG. 13I) of an example of use. It may be.
  • a plurality of holes are formed in a flexible polydimethylsiloxane (PDMS) plate and each hole plays the same role as each pipe of the two-dimensional surface profiler. It can be changed in accordance with the shape of the palm P as shown in FIG. 13I. Further, since the distance from the palm P to the enzyme membrane 144 is short (each pipe is short, the plate-like body is thin), the air feeding means 130 (see FIG. 1) is not necessary.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • FIG. 15 is a drawing schematically showing a method of highly sensitively visualizing the amount of ethanol in skin gas using the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C.
  • an RGB camera capable of capturing an RGB color image as the detection unit 120 shown in FIGS. 12A to 12C
  • the S / H emitted from the NADH in image analysis is higher in image analysis. It becomes possible to detect by N ratio.
  • a bicolor image obtained by adding only the G channel and B channel having sensitivity to 491 nm which is the fluorescence wavelength of NADH ( Such detection is possible by using "G + B" in the figure.
  • FIG. 16 is a drawing schematically showing the amount of ethanol in skin gas visualized using the biological gas measuring device shown in FIGS. 12A to 12C.
  • an alcoholic drink 25%) was orally ingested (15 minutes) such that the drinking condition was 0.4 g ethanol / kg body weight.
  • the palm P of the subject was pressed against the two-dimensional surface profiler as the spacing means 19 for 30 minutes up to 10 to 40 minutes after drinking alcohol, and ethanol in the released skin gas was continuously visualized and measured.
  • the temporal change of the concentration of ethanol released from the skin after drinking was visualized, and as shown in FIG. 16, the temporal change reaching the peak value at 32 minutes after drinking could be obtained as a real time moving image.
  • the obtained moving image was differentially analyzed, and based on the calibration curve, the temporal change of the concentration per 1 cm 2 area of the palm P was calculated.
  • the spike-like concentration change seen in FIG. 16 is considered to be related to the perspiration from the palm P (ethanol in the perspiration-type gas G2 (see FIG. 6)).
  • FIG. 17 is a drawing schematically showing a seventh embodiment of the biological gas measuring device of the present invention.
  • the biological gas collector 10 is attached to one end of the goggle as the contact means 20 for covering the periphery of the eye.
  • the amount of ethanol contained in the evaporative gas of tears and skin gas emitted from the eyeball and conjunctiva as biological gas and the eyelid is measured by the biological gas collector 10. Therefore, the adhesion means 20 covers both eyes, has flexibility to follow the unevenness of the face, and is formed so as to adhere closely to places where ambient air may flow in at the edges.
  • the inflow path 30 connected to the inflow port 13 of the biological gas collector 10 is connected to the air supply means 130 (see FIG. 1) incorporated in the measuring means 100, and the outflow connected to the outflow port 14
  • the passage 40 is likewise connected to the measuring means 100 via a moisture sensor 50.
  • the measurement by the measurement means 100 is the same as that of the first embodiment.
  • FIG. 18 is a drawing schematically showing an eighth embodiment of the biological gas measuring device of the present invention.
  • the biological gas collector 10 is mounted in the contact means 20 shaped like an earphone to be mounted in the ear canal.
  • the amount of ethanol contained in the skin gas emitted from the ear canal as a biological gas is measured by the biological gas collector 10. Therefore, the adhesion means 20 covers the ear canal, has flexibility to follow the irregularities of the auricle, and is formed so as to adhere closely to places where ambient air may flow into the periphery.
  • the inflow path 30 connected to the inflow port 13 of the biological gas collector 10 is connected to the air supply means 130 (see FIG. 1) incorporated in the measuring means 100, and the outflow connected to the outflow port 14
  • the passage 40 is likewise connected to the measuring means 100 via a moisture sensor 50.
  • the measurement by the measurement means 100 is the same as that of the first embodiment.
  • the present invention is not limited to these embodiments, and various modifications are possible.
  • it may be worn on the skin of each part of the body such as the palm, fingers, wrist, face, etc., legs, arms, neck, waist, lips, etc.
  • the wearable terminal may be a wristband, watch, mask , Goggles, earphones, headphones, hearing aids, etc., or may be incorporated in a weight scale, a sphygmomanometer, etc. In addition to ethanol, acetone or the like can also be measured.
  • acetone In the case of acetone, it is discharged outside the body as skin gas or exhalation gas via blood, and by measuring the concentration, it is possible to evaluate the fat burning state, the progress of diabetes, etc.
  • the living body gas measuring device of the present invention which can output the measurement result of acetone excluding the influence of water is incorporated into a weight scale
  • acetone may be used as a foot sole as part of daily operations such as putting on the weight scale after bathing. It is possible to measure from In this case, whether or not weight loss is due to a decrease in body fat can be accurately identified, and an efficient diet confirmation can be made, leading to the elimination and prevention of obesity that is the source of lifestyle-related diseases.
  • acetone can be measured in a sweating situation such as during exercise with a running machine to make fat metabolism visible.
  • nonal which is the causative agent of aging odor, and to evaluate changes in metabolic function with age.

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Abstract

生体ガスを連続的に採取するとともに、採取した生体ガスからの対象物質の測定を即時に、かつ、経時的に行うことの可能な生体ガス計測装置を提供する。身体に対向する側に開口部１１を有するとともに、生体ガスを捕集する空間として前記開口部１１から連接される陥凹部１２を有する生体ガス捕集器１０と、前記生体ガス捕集器１０が捕集した生体ガス中の対象物質を計測する計測手段１００と、前記陥凹部１２から前記計測手段１００へ捕集された生体ガスが流出する流出路４０と、前記計測手段１００による対象物質の計測を補正して前記流出路４０の内部に存在する水分の影響を排除した対象物質の計測結果を出力可能にする補正手段１２４と、を備えたことを特徴とする皮膚ガス計測装置。

Description

生体ガス計測装置
　本発明は、皮膚ガスや呼気ガス、結膜などの粘膜からの放出ガス、体内から分泌される汗や涙等の体液の蒸発ガスといった各種の生体ガス中に含まれる対象物質を計測する生体ガス計測装置に関する。
　生体ガス中には代謝及び疾病に由来する揮発性化合物が含まれており、非侵襲的計測を行うことで、代謝機能評価や疾病スクリーニングが可能になると考えられる。特に、皮膚ガスは連続的な採取が容易であり、ガス濃度モニタリングに適している。しかし、呼気に比べて、血液成分の皮膚ガスへの分配係数は極めて低く、結膜などの粘膜からの放出ガス、汗や涙等の体液の蒸発ガスも同様である。そのため、高感度な計測技術及び選択性が求められる。このような技術としては、特開平１０－２３９３０９号公報、特開２００２－１９５９１９号公報及び特開２０１０－１４８６９２号公報に記載のものが挙げられるが、いずれも発汗による水分の悪影響が考慮されておらず、計測精度に問題があった。
　本発明の各態様は、皮膚ガスや呼気ガス、結膜などの粘膜からの放出ガス、体内から分泌される汗や涙等の体液の蒸発ガスといった各種の生体ガスから対象物質を高精度に計測でき、特に、生体ガスを連続的に採取するとともに、採取した生体ガスからの対象物質の測定を即時に、かつ、経時的に行うことが可能で、生体ガスとともに存在する水分による悪影響を排除できる生体ガス計測装置を提供することを課題とする。
（１）第１の態様
　本発明の第１の態様に係る生体ガス計測装置は、
　身体に対向する側に開口部を有するとともに、身体から直接的又は間接的に放出される生体ガスを捕集する空間として前記開口部から連接される陥凹部を有する生体ガス捕集器と、
　前記生体ガス捕集器が捕集した生体ガス中の対象物質を計測する計測手段と、
　前記陥凹部から前記計測手段へ捕集された生体ガスが流出する流出路と、
　前記陥凹部又は前記流出路の内部に存在する水分を計測する水分センサと、
　前記計測手段による対象物質の計測を、前記水分センサによる水分の計測にて補正して前記流出路の内部に存在する水分の影響を排除した対象物質の計測結果を出力可能にする補正手段と、
を備えたことを特徴とする。
　「生体ガス捕集器」とは、前記開口部と前記陥凹部とを有していればその具体的形状は問わない。また、可撓性を有する等、変形可能なものであってもよい。
　「計測手段」とは、生体ガス中の対象物質を計測することのできる手段であればその種類は問わず、たとえば、対象物質の酵素反応を利用したバイオセンサや、対象物質の抗原抗体反応を利用した半導体式ガスセンサ等を利用することができる。
　「流出路」とは、前記生体ガス捕集器が捕集した生体ガスが前記計測手段まで流出することのできる手段であればその種類を問わず用いることができ、具体的には、前記陥凹部から前記計測手段までを連結する管が挙げられる。また、前記開口部以外の場所で、前記陥凹部と一体的に形成されていてもよい。この場合、前記陥凹部の一部が流出路を兼ねるものとなる。
　「水分センサ」とは、身体表面からの発汗や呼気によって前記陥凹部や前記流出路の内部に存在することとなる水分を検知することのできる手段であり、たとえば、皮膚表面から分泌される汗を検知することのできる発汗センサ、呼気に含まれる水蒸気を検知することのできる湿度センサ等が挙げられる。
　「補正手段」とは、計測手段による対象物質の計測を前記水分センサによる水分の計測にて補正して前記流出路の内部に存在する水分の影響を排除した対象物質の計測結果を出力可能にする手段であって、たとえば、前記計測手段及び前記水分センサによる計測データを所定のアルゴリズムで処理するコンピュータシステムによって実現可能である。
（２）第２の態様
　本発明の第２の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第１の態様の特徴に加え、
　前記陥凹部へ外部から気体が流入する流入口と、
　前記陥凹部から外部へ気体が流出する流出口と、
　前記流入口から前記陥凹部へ流入路を介してキャリアガスを送出する送気手段と、を備えるとともに、
　前記流出路は、前記流出口から前記キャリアガスとともに流出する前記生体ガスを前記計測手段へ導くことを特徴とする。
（３）第３の態様
　本発明の第３の態様に係る生体ガス計測装置は、
　身体に対向する側に開口部を有するとともに、身体から直接的又は間接的に放出される生体ガスを捕集する空間として前記開口部から連接される陥凹部を有する生体ガス捕集器と、
　前記生体ガス捕集器が捕集した生体ガス中の対象物質を計測する計測手段と、
　前記陥凹部から前記計測手段へ捕集された生体ガスが流出する流出路と、
　前記計測手段による対象物質の計測を補正して前記流出路の内部に存在する水分の影響を排除した対象物質の計測結果を出力可能にする補正手段と、を備えるとともに、
　前記計測手段は、
　前記流出路との隣接部位に装着され、補酵素が含有された溶液で少なくとも一部が湿潤するとともに、前記湿潤する箇所が前記流出路の内部に存在する水分と生体ガスとに暴露される酵素膜と、
　前記溶液に向けて所定波長の励起光を照射する照射部と、を備え、
　前記酵素膜には、前記補酵素の化学変化を伴う前記対象物質の化学反応を触媒する酵素が固定され、
　前記補酵素は、前記励起光により励起されて蛍光を発するものであり、
　前記補酵素の化学変化前後の蛍光検出によって前記対象物質を計測し、前記補正手段によって水分の影響を排除可能にされていることを特徴とする。
　「酵素」は、生体ガス中の対象物質に応じて種々の中から選択されるが、たとえば、酵素として一級アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）を用いる場合には、対象物質は、エタノール（補酵素：酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋））、アセトアルデヒド（補酵素：還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ））となる。また、酵素として二級アルコール脱水素酵素（Ｓ－ＡＤＨ）を用いる場合には、対象物質は、アセトン（補酵素：ＮＡＤＨ）、２－プロパノ－ル（補酵素：ＮＡＤ＋）などとなる。さらに、酵素としてアルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ）を用いる場合には、対象物質は、アセトアルデヒド又は２－ノネナール（補酵素：ＮＡＤ＋）などとなり、ホルムアルデヒド脱水素酵素（ＦＡＬＤＨ）を用いる場合には、対象物質は、ホルムアルデヒド（補酵素：ＮＡＤ＋）となる。
（４）第４の態様
　本発明の第４の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第３の態様の特徴に加え、
　前記開口部と前記酵素膜との間隔を一定に保つ間隔保持手段をさらに備えたことを特徴とする。
（５）第５の態様
　本発明の第５の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第３又は第４の態様の特徴に加え、
　前記計測手段は、前記蛍光を受光する受光部をさらに備えたことを特徴とする。
（６）第６の態様
　本発明の第６の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第５の態様の特徴に加え、
　前記照射部はリング形状であり、
　前記受光部は、前記照射部の内側に設けられ、前記酵素膜に対して前記照射部と前記受光部とが同じ側に位置することを特徴とする。
（７）第７の態様
　本発明の第７の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第５又は第６の態様の特徴に加え、
　前記受光部が受光した前記蛍光により前記対象物質を検出する検出部をさらに備えたことを特徴とする。
（８）第８の態様
　本発明の第８の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第７の態様の特徴に加え、
　前記検出部は、前記受光部が受光したＲＧＢカラー画像のＧチャンネルとＢチャンネルのみを加算して前記対象物質を検出することを特徴とする。
（９）第９の態様
　本発明の第９の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第７又は第８の態様の特徴に加え、
　前記検出部が検出した前記対象物質の濃度の空間分布情報を可視化する可視化部をさらに備えたことを特徴とする。
（１０）第１０の態様
　本発明の第１０の態様に係る生体ガス計測装置は、前記第１から第９のいずれか１の態様の特徴に加え、
　前記陥凹部の周囲を身体に密着させるための密着手段をさらに備えたことを特徴とする。
　「密着手段」とは、前記開口部の周囲を身体（手首、口や目の周囲、耳等）へ密着させて前記陥凹部と外気とを遮断することのできる手段であればその種類は問わず、たとえば、粘着材や弾性体等を前記陥凹部の辺縁に装着して密着手段とすることができる。また、前記生体ガス捕集器を身体に対して圧着するベルトやバンド等を利用することで、開口部の周囲を直接的に密着させることもできる。さらには、マスク、ゴーグル、イヤホン、ヘッドホン、補聴器等の形状とすることで、開口部の周囲を密着させてもよい。
　本発明の各態様によれば、皮膚ガスや呼気ガス、結膜などの粘膜からの放出ガス、体内から分泌される汗や涙等の体液の蒸発ガスといった各種の生体ガスから対象物質を高精度に計測でき、特に、生体ガスを連続的に採取するとともに、採取した生体ガスからの対象物質の測定を即時に、かつ、経時的に行うことが可能で、生体ガスとともに存在する水分による悪影響を排除できる生体ガス計測装置を提供することが可能となる。
本発明の生体ガス計測装置の第１の実施の形態を模式的に示す。 図１に示す生体ガス計測装置の要部を拡大して示す。 図１に示す生体ガス計測装置で使用される生体ガス捕集器を斜視図にて示す。 図１に示す生体ガス計測装置で使用される生体ガス捕集器を断面図にて示す。 図１に示す生体ガス計測装置で使用される生体ガス捕集器を底面図にて示す。 図３の生体ガス捕集器の装着状態を断面にて模式的に示す。 本発明の生体ガス計測装置の第２の実施の形態の使用状態を模式的に示す。 血中の揮発性成分の放出メカニズムを模式的に示す。 皮膚からの発汗量（上段）と皮膚ガス中のエタノール量（下段）との関係を対比させたグラフである。 皮膚からの発汗量（上段）と皮膚ガス中のエタノール量（下段）との関係について、生体ガス計測装置を手掌に装着した場合についてグラフにて示す。 皮膚からの発汗量（上段）と皮膚ガス中のエタノール量（下段）との関係について、生体ガス計測装置を手甲に装着した場合についてグラフにて示す。 皮膚からの発汗量（上段）と皮膚ガス中のエタノール量（下段）との関係について、生体ガス計測装置を手首に装着した場合についてグラフにて示す。 本発明の生体ガス計測装置の第３の実施の形態を斜視図にて示す。 本発明の生体ガス計測装置の第４の実施の形態の使用状態を模式的に示す図面である。 生体ガス捕集器の断面図である。 本発明の生体ガス計測装置の第５の実施の形態の使用状態を模式的に示す。 本発明の生体ガス計測装置の第６の実施の形態を正面斜視図にて示す。 本発明の生体ガス計測装置の第６の実施の形態を背面斜視図にて示す。 本発明の生体ガス計測装置の第６の実施の形態を側面模式図にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される計測手段における励起光の照射部及び蛍光の受光部を正面図にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される計測手段における励起光の照射部及び蛍光の受光部を側面図（右）にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される間隔保持手段を正面図にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される間隔保持手段を側面図にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される間隔保持手段を背面図にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される間隔保持手段を使用例の斜視図にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される間隔保持手段を使用例の側面図にて示す。 他の例の間隔保持手段を正面図にて示す。 他の例の間隔保持手段を側面図にて示す。 他の例の間隔保持手段を背面図にて示す。 他の例の間隔保持手段を使用例の斜視図にて示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置を使用して皮膚ガス中のエタノール量を高感度に可視化する方法を模式的に示す。 図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置を使用して可視化した皮膚ガス中のエタノール量を模式的に示す。 本発明の生体ガス計測装置の第７の実施の形態を斜視図にて示す。 本発明の生体ガス計測装置の第８の実施の形態を斜視図にて示す。
（１）第１の実施の形態
（１－１）概観
　図１は、本発明の生体ガス計測装置の第１の実施の形態を模式的に示す図面である。
　本実施の形態の生体ガス計測装置は、生体ガスの一つとして皮膚ガスを捕集する生体ガス捕集器１０と、前記生体ガス捕集器１０が捕集した皮膚ガス中の対象物質を計測する計測手段１００と、前記生体ガス捕集器１０から前記計測手段１００へ捕集された皮膚ガスが流出する流出路４０と、を備える。
　本実施の形態では、エタノールを皮膚ガス中の対象物質としている。この対象物質としてのエタノールの計測は、アルコール脱水素酵素により基質であるエタノールがアセトアルデヒドに転換する反応に伴い、補酵素ＮＡＤ＋から補酵素ＮＡＤＨが生成する反応を利用している。具体的には、上記反応に伴い生成した補酵素ＮＡＤＨが、励起光としての波長３４０ｎｍの紫外線を吸収してこれにより励起され、波長４９１ｎｍの蛍光を発する現象を利用するものである。この詳細については後述する。
（１－２）計測手段１００
　前記計測手段１００は、光照射用の光ファイバで構成される照射部１１１と、受光用の光ファイバで構成される受光部１１２とを組み合わせてなる光ファイバプローブ１１３を有する。このような光ファイバプローブ１１３としては、市販されているものを用いてもよく、たとえば、Ocean Optics Inc.（米国）から市販されている2 in 1 Optical fiber assembly（ＢＩＦ６００－ＵＶ／ＶＩＳ）とＦ１００－９００９（Ocean Optics Inc.社製）とを組み合わせたもの等を用いることができる。
　照射部１１１には、利用する前記励起現象に応じた所定波長の励起光である紫外線を照射するための紫外線発光ダイオード１１４が接続されている。また、この紫外線発光ダイオード１１４と光ファイバプローブ１１３との間には帯域フィルタ１１６が接続されている。本実施の形態においては、光源として紫外線発光ダイオード１１４を用いているため、光源として水銀ランプを用いた場合よりも、装置を簡素化して安価に製造することができる。また、携帯用としても用いることが可能となる。
　上述のように、本実施の形態ではＮＡＤＨが３４０ｎｍの紫外線を吸収するという性質を利用するものであるため、紫外線発光ダイオード１１４としては、３００～３７０ｎｍ、好ましくは３４０ｎｍ付近の波長の紫外線を発光するものが用いられる。したがって、図１に示すように、紫外線発光ダイオード１１４と光ファイバプローブ１１３との間には帯域フィルタ１１６を接続することが好ましい。帯域フィルタ１１６とは、光源からの光のうち、特定の波長のものだけを透過するフィルタのことを意味し、本実施の形態においては、たとえば、紫外線発光ダイオード１１４から３００～３７０ｎｍの波長の紫外線が入射するとして３３０～３５０ｎｍの紫外線を通過させるものが用いられる。このような帯域フィルタ１１６としては市販のものを特に制限なく用いることができる。
　図１に示す生体ガス計測装置においては、受光部１１２は、紫外線発光ダイオード１１４から照射された励起光により励起されて発生した蛍光を受光する。そして受光部１１２には、受光した蛍光を検出する検出部１２０が接続されている。検出部１２０は、具体的には、光電子増倍管、フォトダイオード検出器などを含む分光光度計が用いられる。励起により生じる蛍光は、前記励起現象に応じて、前記所定波長とは異なる特定波長を有し、前記ＮＡＤＨの場合、４５０～５１０ｎｍ、より具体的には４９１ｎｍ付近であり、したがって、図１に示すように、特定の波長よりも大きい波長の蛍光のみを透過させる長波長透過フィルタ１１８を配置することが好ましい。図１においては、４００ｎｍ以上の波長の蛍光を透過させる長波長透過フィルタ１１８が用いられている。このような長波長透過フィルタ１１８としては市販のものを特に制限なく用いることができる。また、図１の生体ガス計測装置においては、長波長透過フィルタ１１８を用いているが、長波長透過フィルタに代えて、帯域フィルタを用いてもよい。この場合、たとえば、４５０～５１０ｎｍの波長の蛍光のみを透過させる帯域フィルタを用いる。
　図１に示す生体ガス計測装置においては、検出部１２０で検出したデータを解析し、本実施の形態の対象物質であるエタノールの濃度変化のリアルタイム表示やデータ補正を行うコンピュータシステム１２２がさらに接続されていてもよい。また、そのようなコンピュータシステム１２２を接続し、補正手段１２４としても機能させることにより、計測手段１００によるエタノールの計測を補正して流出路４０の内部に存在する水分の影響を排除したエタノールの計測結果を出力でき、データの解析が容易となる。なお、補正の方法としては、たとえば、水分の影響によるデータの突発的なピークを平滑化したり、血中や呼気ガス中のエタノールの経時変化に関してあらかじめ計測されているデータとの相関を考慮して補正する方法等がある。
　次に、図１に示す生体ガス計測装置において用いられる光ファイバプローブ１１３について説明する。この光ファイバプローブ１１３は、図１に示すように、その先端に、酵素を固定した酵素膜１４４（図２参照）を装着した気液隔膜フローセルとしての収容体１４０が取り付けられている。この収容体１４０は、図２に示すように、シリコンチューブ１４１とＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）パイプ１４２を構成として含んでいてもよい。また、酵素膜１４４は、図２に示すように、収容体１４０の一端側である先端に装着される。この酵素膜１４４は、Ｏ－リング１４３によってＰＭＭＡパイプ１４２に固定されていてもよい。収容体１４０の内部空間である反応部１４５には、溶液としての緩衝液が収容される。この緩衝液は前記補酵素としてのＮＡＤ＋を含み、図１に示す緩衝液リザーバ１５０から緩衝液流路１５５を介して前記反応部１４５へ供給され、また再び緩衝液流路１５５を介して緩衝液リザーバ１５０へ循環している。一方、図２に示すように、照射部１１１と受光部１１２とを合わせた光ファイバプローブ１１３は、収容体１４０の他端側である後端側から挿入され、その先端は前記反応部１４５へ達し緩衝液と接触し、その緩衝液の中で前記励起光を照射し、かつ、前記蛍光を受光する。図１に示すように、この収容体１４０の一端側である先端は、生体ガス捕集器１０で捕集された皮膚ガスを含む後述のキャリアガスが流出する流出路４０に対し隣接するように装着され、その隣接部位である収容体１４０の先端に装着される酵素膜１４４は該キャリアガスに暴露される。換言すると、収容体１４０の先端が流出路４０の内部へ挿入されるように装着されることで、キャリアガスと緩衝液とは、酵素膜１４４を介して隔てられる。
　次に、酵素膜１４４について説明する。酵素膜１４４とは、膜材料である担体上に酵素が固定された膜をいう。この酵素は、前記溶液としての前記緩衝液に含有される補酵素の化学変化を伴う前記対象物質の化学反応を触媒するものである。用いられる担体としては、従来より酵素を固定化するために用いられている材料のものを特に制限なく用いることができる。このような材料としては、たとえば、ポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリスチレン等の樹脂や、コットン等の繊維が挙げられる。このような担体の厚みは、特に限定されないが、好ましくは１００ｎｍ～２００μｍであり、さらに好ましくは１０μｍ～１００μｍである。本実施の形態の生体ガス計測装置において使用可能な酵素を固定化した膜の作製法は、たとえば、特開２００９－１６８６７１号公報に記載されており、また、担体として使用可能な材質については特開２０１６－２２０５７３号公報に記載されており、それらの内容は参照によって本明細書にも取り込まれる。ただし、本実施の形態で使用する酵素膜１４４は、補酵素が含有された溶液で少なくとも一部が湿潤するものでなくてはらならい。
　本実施の形態の生体ガス計測装置は、紫外線発光ダイオード１１４から入射した励起光により、前記化学変化を被った補酵素（具体的には、ＮＡＤＨ）が前記励起光により励起されて発生した蛍光によってＮＡＤＨの濃度を定量し、その濃度を指標としてＮＡＤＨを補酵素とするアルコール脱水素酵素の基質であるエタノールを検出するものである。したがって、皮膚ガス中の基質と酵素膜１４４中の酵素とが、補酵素の存在下に反応する必要がある。図１に示される生体ガス計測装置では、流出路４０を流れる、皮膚ガスを含むキャリアガスと、前記反応部１４５を流れるＮＡＤ＋を含む緩衝液との間に、酵素膜１４４を介在させる構成とすることにより、補酵素であるＮＡＤ＋の存在下で酵素と基質とが反応できるようになっている。したがって、酵素膜１４４を構成する担体は多孔性であることが好ましい。担体の孔のサイズには、酵素反応を可能とする限り特に制限はないが、通常は、直径が０．１～１μｍ程度であり、酵素反応の効率性の点で、好ましくは０．２μｍ程度がよい。また、担体の空隙率は６０～９０％であることが好ましい。なお、メッシュ状のものを担体とすることもできる。
（１－３）送気手段１３０
　本実施の形態においては、図１に示すように、一定量のキャリアガスを連続的に生体ガス捕集器１０へ送る送気手段１３０として、コンプレッサ１３１、活性炭フィルタ１３２、気体発生装置１３３、マスフローコントローラ１３４が含まれていてもよい。キャリアガスは皮膚ガスに対して不活性な気体であれば特にその種類は問わず、空気であっても差し支えない。キャリアガスは気体流路１３５を通って流れ、流入路３０から生体ガス捕集器１０へ流入し、そこで皮膚ガスと混合され、流出路４０において前記収容体１４０の先端にある酵素膜１４４と接触する。この際、皮膚ガスに含まれる酵素基質としてのエタノールがアルコール脱水素酵素によって酸化されると、緩衝液中に含まれるＮＡＤ＋が還元され、これが前記の通り蛍光を発することにより、皮膚ガス中のエタノールの量を測定することができる。このような送気手段１３０を用いれば、効率良く安定的に皮膚ガスを酵素膜１４４と連続接触させることができる。
（１－４）生体ガス捕集器１０
　生体ガス捕集器１０は、図３Ａに示すような略円柱状の外観を呈する。その側面には、図３Ｂに示すような流入口１３及び流出口１４が対向して形成されている。また、生体ガス捕集器１０が身体に接触する底面である身体接触面１７には、図３Ｂに示す開口部１１を有し、この開口部１１から連接される陥凹部１２（図３Ｂ及び図３Ｃ参照）が形成されている。陥凹部１２は、身体接触面１７が接している皮膚から発生する皮膚ガスを捕集する空間である。また、流入口１３及び流出口１４は底面と平行に形成されている。さらに、この流入口１３と陥凹部１２とを軸方向に沿って連絡する流入連絡路１５（図１に示す流入路３０の一部）が形成されることで、流入口１３から陥凹部１２へ外部から気体（キャリアガス）が流入することとなっている。同時に、この流出口１４と陥凹部１２とを軸方向に沿って連絡する流出連絡路１６（図１に示す流出路４０の一部）が形成されることで、陥凹部１２から流出口１４を経て外部へ気体（キャリアガス及び皮膚ガス）が流出することとなっている。
　図４に示すように、生体ガス捕集器１０の身体接触面１７には、接触する皮膚Ｓへ開口部１１（図３Ｂ参照）を密着させる密着手段２０としての両面テープ２１が貼着される。この密着手段２０によって、皮膚ガスが開口部１１から外部に漏出することが防止される。なお、密着性を確保しつつ身体の多少の凹凸にも追従できるように、両面テープ２１としては、気体を透過しない独立気泡の発泡体を基材としたものを用いることが好ましい。
　流入口１３には流入路３０が接続され、この流入路３０を介して、前記送気手段１３０から送出されたキャリアガスが陥凹部１２へ流入する。陥凹部１２では皮膚Ｓから発生した皮膚ガスがキャリアガスと混合する。一方、流出口１４には流出路４０が接続され、この皮膚ガスとキャリアガスとの混合気体は、キャリアガスの流入圧によって、この流出路４０で前記計測手段１００へと導かれる。
（１－５）計測手段１００による計測
　皮膚ガスとキャリアガスとの混合気体は、前述の通り、流出路４０において収容体１４０の先端に接する。この収容体１４０の先端には、酵素としてのアルコール脱水素酵素が固定された酵素膜１４４が装着されているとともに、この酵素膜１４４を挟んだ反応部１４５ではアルコール脱水素酵素の補酵素であるＮＡＤ＋を含んだ緩衝液が循環している。酵素膜１４４は緩衝液で湿潤しており、この酵素膜１４４に接した皮膚ガスに基質としてのエタノールが含まれていれば、エタノールはアルコール脱水素酵素によりアセトアルデヒドに変換される。その際、補酵素であるＮＡＤ＋はＮＡＤＨへと変換される。一方、反応部１４５の緩衝液中では、照射部１１１から波長３４０ｎｍの励起光が常に照射されているが、ＮＡＤ＋から変換されたＮＡＤＨはこの励起光を吸収して励起され、波長４９１ｎｍの蛍光を発する。この蛍光を受光部１１２が受光し、検出部１２０により、たとえば蛍光強度として数値化される。
　この計測に当たっては、既知のエタノール濃度の気体をあらかじめ計測して蛍光強度との相関を検量線として得ておくことが望ましい。
　このように、本発明の生体ガス計測装置の第１の実施の形態では、緩衝液で湿潤した酵素膜１４４に皮膚ガスが接してエタノールが計測される。そのため、皮膚ガスとキャリアガスとの混合気体に発汗等による水分が含まれていたとしても、当初から湿潤している酵素膜１４４は影響を受けない。したがって、皮膚ガスを用いて身体中のエタノール量を高精度に安定的に計測できる。また、第１の実施の形態の計測手段１００は、半導体式ガスセンサ等の他の手段による計測のように、水分によって計測が不可能になったり、計測結果が不正確になったりすることがない点で優位性がある。なお、この補酵素ＮＡＤ＋を利用する他の脱水素酵素を利用して、他の基質を検出することも可能である。また、励起蛍光が既知であれば、上記ＮＡＤ＋以外の他の補酵素を利用した酵素反応で他の基質を検出することも可能である。換言すると、エタノールに限らず、生体ガス中の対象物質となる、検出しようとする基質に応じた酵素、補酵素を利用することができる。たとえば、アセトンを対象物質とすれば、酵素としてＳ－ＡＤＨ、補酵素としてＮＡＤＨが利用できる。この場合、ＮＡＤＨがＳ－ＡＤＨと結合し、アセトンとＳ－ＡＤＨが反応すると、ＮＡＤＨがＮＡＤ＋に酸化される。ＮＡＤＨは波長３４０ｎｍの紫外線により励起され波長４９１ｎｍの蛍光を発するが、ＮＡＤ＋への酸化に伴い蛍光強度が減少する。したがって、この蛍光強度の差によってアセトン濃度を測定できる。
（２）第２の実施の形態
　図５は、本発明の生体ガス計測装置の第２の実施の形態を模式的に示す図面である。本実施の形態では、前記第１の実施の形態と同様の生体ガス捕集器１０を使用し、これに前記第１の実施の形態と同様に、流入路３０及び流出路４０が接続されている。なお、流入路３０に連結された送気手段１３０及び流出路４０に連結された計測手段１００については前記第１の実施の形態と同じであり、図示を省略している。
　本実施の形態では、生体ガス捕集器１０の陥凹部１２（図３Ｂ参照）の内部に存在する水分を計測する水分センサ５０をさらに備えている点で前記第１の実施の形態と相違している。この水分センサ５０は、皮膚からの発汗によって存在することとなる水分を確認するもので、具体的には、発汗センサを用いている。そのため、水分センサ５０には発汗量を計測する発汗計５５が接続されている。また、この発汗量のデータを解析し、計測手段１００によるエタノール量の元データを発汗量のデータを勘案して補正するための補正手段１２４として、コンピュータシステム１２２がさらに接続されている。そのようなコンピュータシステム１２２を接続させることにより、対象物質の計測を、水分センサ５０による陥凹部１２内の水分の計測に基づいて補正することができる。そして、陥凹部１２から計測手段１００へ皮膚ガスが流出する流出路４０の内部に存在する水分の影響を排除した計測結果を出力することで、データの解析が容易となる。したがって、第２の実施の形態は、水分センサ５０を用いずに補正する第１の実施の形態と比較して、より高精度の計測が可能となる。なお、このコンピュータシステム１２２は、計測手段１００に接続されているものと同じであっても異なっていてもいずれでも差し支えない。また、水分センサ５０を流出路４０に接続して直接その内部に存在する水分を計測するようにしてもよい。
　図６は、血中の揮発性成分の放出メカニズムを模式的に示したものである。血中の揮発性成分を含む皮膚ガスには、真皮及び表皮を透過して放出される皮膚透過型ガスＧ１と汗腺から放出されて揮発する発汗型ガスＧ２とが存在する。そのため、皮膚Ｓに生体ガス捕集器１０（図５参照）を密着させると、皮膚透過型ガスＧ１と発汗型ガスＧ２との混合気体が捕集され、双方に分配された血液由来成分が一緒に含まれることとなる。そこで次に、図５に示す第２の実施の形態により、手掌Ｐから放出される皮膚ガス（皮膚透過型ガスＧ１と発汗型ガスＧ２）中のエタノールの計測について説明する。
　図７は、図５に示すように生体ガス捕集器１０及び水分センサ５０を手掌Ｐに装着した場合の、皮膚からの発汗量と皮膚ガス中のエタノール量（元データ）とを対比させたグラフとして可視化したものである。下段のグラフは、座位の被験者の手掌Ｐに生体ガス捕集器１０及び水分センサ５０を装着させた状態で、体重１ｋｇ当たり０．４ｇのエタノールを飲酒により摂取させたのちの、皮膚ガス中（左側の縦軸）及び呼気中（右側の縦軸）のエタノール量を経時的に示したものである。なお、上段のグラフは、同時に計測した皮膚からの発汗量を示したものである。ここで、生体ガス捕集器１０（図３Ｂ参照）の開口部１１の面積は１０ｃｍ２で、陥凹部１２の容積は２５ｃｍ３である。また、流入口１３から陥凹部１２へ流入するキャリアガスの流量は６０ｍＬ／ｍｉｎとした。
　まず、キャリアガスとともに流出する手掌Ｐからの皮膚ガス中のエタノール量は、呼気中のエタノール量の上昇に呼応して上昇していることが下段のグラフから認められる。ここで、グラフ中の細い縦の直線で示した時点は、飲酒から１０分以上経過した後に発汗量が０．１ｍｇ／ｍｉｎを超えた時点を示しているが、これらの時点は、皮膚ガス中のエタノール量が突発的にピークを示す時点と一致している。その理由は、緩衝液で湿潤した酵素膜１４４（図２参照）は発汗による水分の影響を受けないため、図６に示す皮膚透過型ガスＧ１中のエタノールだけでなく、発汗型ガスＧ２中のエタノールも高精度に計測するからである。すなわち、発汗量が増加すると発汗型ガスＧ２中のエタノールも増加し、それが皮膚透過型ガスＧ１中のエタノールに加わるため、突発的なピークになる。
　このように、計測手段１００として酵素反応を利用したバイオセンサを用いた場合には、皮膚ガスを用いて身体中のエタノール量を高精度に計測できる。一方、発汗型ガスＧ２中のエタノール量まで計測できるため、呼気中のエタノール量と比較して突発的なピークが示され、血中のエタノール量の推定には逆に不便なことがある。そこで、血中のエタノール量を皮膚ガスから把握するために、第２の実施の形態の生体ガス計測装置は、水分センサ５０により陥凹部１２の内部の水分を計測し、発汗計５５と組み合わせて発汗量を把握する。また、計測手段１００によるエタノール量の元データは、水分（発汗量）の計測結果に基づいてコンピュータシステム１２２が補正する（たとえば、発汗量が０．１ｍｇ／ｍｉｎを超えた時点では、エタノール量の突発的なピークを平滑化する）。そのため、水分（発汗量に基づく発汗型ガスＧ２中のエタノール量）の影響が排除され、皮膚ガスを通した血中のエタノール量がより正確に測定できることとなる。
　また、第１の実施の形態のような計測手段１００（溶液で湿潤した酵素膜１４４）を用いずに、センサ表面の結露等によって特性が変化することのある半導体式ガスセンサも使用できるようになる。すなわち、半導体式ガスセンサの場合、皮膚ガス（皮膚透過型ガスＧ１と発汗型ガスＧ２）中のエタノール量を高精度に計測することはできず、特性の安定性の問題もあるが、血中のエタノール量を推定するために、水分センサ５０による水分（発汗量）の計測結果に基づいて、特性が安定している時点の元データのみ活用するように補正すればよい。なお、補正の方法としては、たとえば、発汗量が一定値を超えた時点のエタノール量の元データはキャンセルすること等が挙げられる。
　さらに、図８Ａ～図８Ｃは、図７で示した手掌Ｐでの可視化したグラフ（図８Ａ）とともに、生体ガス捕集器１０を、手甲に装着した場合（図８Ｂ）及び手掌Ｐ側の手首に装着した場合（図８Ｃ）を可視化したグラフ（それぞれ元データ）と対比させたものである。まず、手甲に装着した場合は、手掌Ｐに比べて発汗量が少なく大きな変化は見られない。また、手甲からの皮膚ガス中のエタノール量は、呼気中のエタノール量の上昇に呼応して上昇していることが認められ、エタノール量のピークは約２３分遅れて出現する。一方、手首に装着した場合には、やはり発汗量が少なく大きな変化は見られないが、皮膚ガス中のエタノール量と呼気中のエタノール量とが非常によく相関しているのが認められ、エタノール量のピークの遅れは約１８分であった。以上より、手掌Ｐでのエタノール量の測定は発汗の影響が少なからずあるのに対し、手甲や手首（特に、手首）での測定には発汗の影響はほとんどないことが分かった。
　これらの結果から、手掌Ｐでのエタノール量の測定（特に、計測手段１００として酵素反応を利用したバイオセンサ以外のセンサも用いる場合）には水分センサ５０を備えるようにし、その計測に基づいてコンピュータシステム１２２で補正して水分（発汗量）の影響を排除することが好ましく、逆に、手甲や手首での測定（特に、計測手段１００として酵素反応を利用したバイオセンサを用いる場合）では水分センサ５０は必須でなく、少ない発汗（発汗型ガスＧ２）であるとしてもその影響を排除したいならば、元データの小さな変化をコンピュータシステム１２２で処理して平滑化する補正だけでよいとも言える。なお、本実施の形態に係る生体ガス計測装置を用いて、水分センサ５０による発汗の計測にて、前記計測手段１００による対象物質（具体的には、エタノール）の計測を補正するには、たとえば、前記のように、発汗量が一定以上の測定時点を除外することが考えられる。その他、発汗量に所定の係数を乗じた値を、計測されたエタノール量の値から除外する方法も考えられる。
（３）第３の実施の形態
　図９は、密着手段２０としてのリストバンド２２に生体ガス捕集器１０が装着された第３の実施の形態を図示したものである。この生体ガス捕集器１０の流入口１３及び流出口１４には、前記第１及び第２の実施の形態と同様に、前記送気手段１３０に連絡する流入路３０及び計測手段１００に連絡する流出路４０がそれぞれ接続される。また、皮膚ガスを捕集する空間としての陥凹部１２を有する。しかし、第３の実施の形態の陥凹部１２は、手首に装着されたときにリストバンド２２によって開口部１１の周囲が皮膚へ密着して外気と遮断されるようになされている点で前記第１及び第２の実施の形態と相違する。
　本実施の形態では、前記で言及した図８Ｃに示すように、発汗の影響の少ない手首に装着するために、伸縮自在のリストバンド２２が設けられており、これにより生体ガス捕集器１０の開口部１１の周囲が手首の皮膚へ密着することとなっている。換言すると、第３の実施の形態は、手首への装着に特化したものである。そのため、発汗の影響を考慮する必要がなく、第２の実施の形態と異なり、水分センサ５０を不要としてもよい。また、皮膚ガス中に水分がほとんど含まれていないことから、第１の実施の形態のような計測手段１００（溶液で湿潤した酵素膜１４４）を用いず、半導体式ガスセンサ等によって皮膚ガス中のエタノールを計測し、必要な場合だけ補正して水分の影響を排除することもできる。なお、必要な場合として、運動によって発汗が増加したとき等がある。
（４）第４の実施の形態
　図１０Ａ及び図１０Ｂは、本発明の生体ガス計測装置の第４の実施の形態の使用状態を模式的に示す図面（図１０Ａ）及び生体ガス捕集器の断面図（図１０Ｂ）である。本実施の形態では、手掌Ｐからではなく、生体ガス捕集器１０の側面に設けられた開口部１１（図１０Ｂ参照）に手指Ｆを挿入することで、指先の腹からの皮膚ガス中のエタノール量を計測する。そのため、手指Ｆへ密着させる手段として、開口部１１の内周面である身体接触面１７には気体を透過しない独立気泡の発泡体による密着手段２０が設けられている（図１０Ｂ参照）。また、開口部１１に手指Ｆを挿入すると、少なくとも指先の腹が陥凹部１２に連絡する流入連絡路１５（後述する流入路３０の一部）及び流出連絡路１６（後述する流出路４０の一部）に対向するようになっている（図１０Ｂ参照）。また、流入連絡路１５に連絡する流入口１３には流入路３０が連結され、さらに、流出連絡路１６に連絡する流出口１４には流出路４０が連結される（図１０Ａ参照）。なお、流入路３０に連結された送気手段１３０及び流出路４０に連結された計測手段１００については前記第１の実施の形態と同じであり、図示を省略している。
（５）第５の実施の形態
　図１１は、本発明の生体ガス計測装置の第５の実施の形態の使用状態を模式的に示す図面である。本実施の形態では、生体ガス捕集器１０の開口部１１を覆うようにマスク１８が装着されており、生体ガスとして皮膚ガスではなく呼気ガス中のエタノール量を計測する。そのため、マスク１８は鼻、頬及び顎を覆い、顔の凹凸に追従する柔軟性をもって密着する手段であり、特に、マスク１８の辺縁の外気が流入する可能性のある箇所には気体を透過しない独立気泡の発泡体からなる密着手段２０が設けられている。また、装着すると口が陥凹部１２に対向するようになっている。なお、流入口１３に連結された流入路３０（図示せず）に連結された送気手段１３０、及び、流出口１４に連結された流出路４０（図示せず）に連結された計測手段１００については前記第１の実施の形態と同じであり、図示を省略している。
（６）第６の実施の形態
　図１２Ａ～図１２Ｃは、本発明の生体ガス計測装置の第６の実施の形態を、正面斜視図（図１２Ａ）、背面斜視図（図１２Ｂ）及び側面模式図（図１２Ｃ）にて示す図面である。図１２Ａ～図１２Ｃに示すように、第６の実施の形態は、皮膚ガス中のエタノールを検出するための検出部１２０として高感度カメラ(ソニー株式会社製「ＩＬＣＥ－７Ｓ」)を使用し、励起光の照射部１１１としてリング形状の紫外線発光ダイオードを使用している。そして、リング形状の照射部１１１の内側に受光部１１２（高感度カメラのレンズ）及び検出部１２０を備えている。なお、本実施の形態における生体ガス計測装置においては、検出部１２０に接続されるコンピュータシステム１２２（図１参照）が、検出したデータを解析し、本実施の形態の対象物質であるエタノールの濃度の空間分布情報を可視化するための可視化部としても機能する。
　また、手掌Ｐの皮膚面と酵素膜１４４との間隔を一定に保つため、間隔保持手段１９として２次元サーフェースプロファイラーを備えており、照射部１１１と間隔保持手段１９の正面側とは間隔６０ｍｍとなるようにＰＭＭＡプレートで保持されている。なお、図１２Ｂでは、間隔保持手段１９の背面側に設けられる酵素膜１４４（図１２Ｃ参照）の図示を省略している。
　図１３Ａ及び図１３Ｂは、図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される計測手段１００における励起光の照射部１１１及び蛍光の受光部１１２を正面図（図１３Ａ）及び側面図（図１３Ｂ）にて示す図面である。図１３Ａに示すように、照射部１１１は、半径の異なる同心円上に計４０個の紫外線発光ダイオード(ＤＯＷＡエレクトロニクス株式会社から販売されている３４０±５ｎｍのもの)をリング形状に配置して構成されている。そして、中央に開口した直径７５ｍｍの貫通穴に、受光部１１２となる高感度カメラ（検出部１２０）のレンズを差し込み装着することで、照射部１１１、受光部１１２及び検出部１２０が一体化されている。また、照射部１１１の前面には、帯域フィルタ１１６として励起光用のバンドパスフィルタ（ＨＯＹＡ株式会社の３４０±４２．５ｎｍのもの)が配置され、受光部１１２の前面には長波長透過フィルタ１１８として蛍光用のバンドパスフィルタ（エドモンド・オプティクス・ジャパン株式会社の４９２±１０ｎｍのもの)が同一平面上に配置されている。このように、リング形状の照射部１１１を受光部１１２の外周に装着する（受光部１１２を照射部１１１の内側に設ける）ことで酵素膜１４４に対して照射部１１１と受光部１１２とが同じ側に位置し、酵素膜１４４の方向への励起光の照射及び蛍光の受光を同一方向から行うことが可能となり、蛍光の計測時に酵素膜１４４に向けて照射する励起光が身体で遮られることがないため、皮膚ガス中のエタノールを前記可視化部により連続的にリアルタイムで可視化できるようになる。
　また、皮膚ガス中のエタノールを高精度で可視化するには、手掌Ｐの凹凸に沿って皮膚と酵素膜１４４との間隔を一定に保つ必要がある。図１４Ａ～図１４Ｅは、図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置で使用される前記間隔保持手段１９を、正面図（図１４Ａ）、側面図（図１４Ｂ）、背面図（図１４Ｃ）、使用例の斜視図（図１４Ｄ）及び使用時の側面図（図１４Ｅ）にて示す図面である。２次元サーフェースプロファイラーとしての間隔保持手段１９は、貫通穴（直径２．６ｍｍ）を５９４個配置したＰＭＭＡプレート（厚さ３ｍｍ，１２０×１２０ｍｍ）に、同数のステンレスパイプ（外径２．５ｍｍ、内径２．３ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を貫通させたものであり、各パイプは、手掌Ｐ側の先端が開口部１１、パイプ内が陥凹部１２に相当し、全体として生体ガス捕集器の一実施形態を構成する。さらに、各パイプの後端は、計測手段１００の一部を構成する酵素膜１４４へ皮膚ガスが流出する流出路４０の一実施形態を構成する。
　酵素膜１４４は、自家蛍光を有さない１００％コットンのメッシュ（手掌Ｐの面積に合わせて９０×９０ｍｍのサイズとした、厚さ１ｍｍ、ピッチ１ｍｍのもの）を担体とし、酵素としてＡＤＨを固定化したものである。そして、間隔保持手段１９の各パイプの後端に取り付けられている。そのため、図１４Ｄ及び図１４Ｅに示すように手掌Ｐを間隔保持手段１９に押し付けると、各パイプの先端の開口部１１が手掌Ｐに接触するとともに酵素膜１４４が変形し、その弾力性により密着手段２０として機能する。また、開口部１１と酵素膜１４４との間隔が一定に保たれる。
　さらに、酵素膜１４４の担体（コットンのメッシュ）は、ＮＡＤ＋を含んだ溶液で満たされているため、収容体１４０として機能する。そのため、照射部１１１から酵素膜１４４の方向に照射された励起光によって蛍光が発せられ、その蛍光は受光部１１２で受光される。なお、間隔保持手段１９は、他の例を示す正面図（図１４Ｆ）、側面図（図１４Ｇ）、背面図（図１４Ｈ）及び使用例の斜視図（図１３Ｉ）にて示すような形態であってもよい。具体的には、柔軟性を有するポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の板状体に複数の穴を形成し、各穴が前記２次元サーフェースプロファイラーの各パイプと同様の役割を担うようにしたものであり、図１３Ｉに示すように手掌Ｐの形状に合わせて変化し得るものである。また、手掌Ｐから酵素膜１４４までの距離が近い（各パイプが短い、板状体が薄い）ため、送気手段１３０（図１参照）は不要となっている。
　図１５は、図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置を使用して皮膚ガス中のエタノール量を高感度に可視化する方法を模式的に示す図面である。図１５に示すように、図１２Ａ～図１２Ｃに示す検出部１２０として、ＲＧＢカラー画像の撮影が可能なＲＧＢカメラを用いることで、画像解析にてＮＡＤＨから放出される蛍光強度をより高いＳ／Ｎ比にて検出することが可能となる。具体的には、ＲＧＢカメラのレンズ（受光部）が受光したＲＧＢカラー画像のうち、ＮＡＤＨの蛍光波長である４９１ｎｍに感度を有するＧチャンネル及びＢチャンネルのみを加算することで得られるバイカラーイメージ（図中の「Ｇ＋Ｂ」）を用いることでこのような検出が可能となる。これにより、図１２Ａ～図１２Ｃで用いた高感度カメラを使用してＲチャンネル、Ｇチャンネル及びＢチャンネルに任意の係数をかけて加算する一般法（図中の「Ｒ＋Ｇ＋Ｂ」。０．２９９×Ｒ＋０．５８７×Ｇ＋０．１１４×Ｂ）の場合と比較して、濃度が５０分の１程度のエタノールガスを検出することが可能となる。また、定量範囲も０．０１～３００ｐｐｍと、広いダイナミックレンジも得られる。
　図１６は、図１２Ａ～図１２Ｃに示す生体ガス計測装置を使用して可視化した皮膚ガス中のエタノール量を模式的に示す図面である。まず、飲酒条件が０．４ｇエタノール／体重ｋｇとなるように、アルコール飲料（２５％）を経口摂取（１５分）した。次に、飲酒後１０～４０分までの３０分間、被験者の手掌Ｐを間隔保持手段１９としての２次元サーフェースプロファイラーに押し付け、放出された皮膚ガス中のエタノールを連続的に可視化計測した。その結果、飲酒後の皮膚から放出されるエタノール濃度の経時変化が可視化され、図１６に示すように、飲酒後３２分でピーク値に達する経時変化をリアルタイム動画像として得ることができた。また、得られた動画像を微分解析し、検量線をもとに手掌Ｐの面積１ｃｍ２当たりの濃度の経時変化を算出した。なお、図１６に見られるスパイク状の濃度変化は、手掌Ｐからの発汗（発汗型ガスＧ２（図６参照）中のエタノール）に関係していると考えられる。
　（７）第７の実施の形態
　図１７は、本発明の生体ガス計測装置の第７の実施の形態を模式的に示す図面である。本実施の形態では、目の周囲を覆う密着手段２０としてのゴーグルの一端に、生体ガス捕集器１０が装着されている。この生体ガス捕集器１０により、生体ガスとして眼球及び結膜からの放出ガス並びに眼瞼から放出される皮膚ガス、涙の蒸発ガスに含有されるエタノール量を計測する。そのため、密着手段２０は両目を覆い、顔の凹凸に追従する柔軟性を有し、辺縁の外気が流入する可能性のある箇所が密着するように形成されている。なお、生体ガス捕集器１０の流入口１３に連結された流入路３０は計測手段１００に組み込まれた送気手段１３０（図１参照）に連結され、また、流出口１４に連結された流出路４０は水分センサ５０を介して同様に計測手段１００に連結されている。計測手段１００による計測については、前記第１の実施の形態と同様である。
　（８）第８の実施の形態
　図１８は、本発明の生体ガス計測装置の第８の実施の形態を模式的に示す図面である。本実施の形態では、耳孔に装着されるイヤホン様の形状の密着手段２０の中に、生体ガス捕集器１０が装着されている。この生体ガス捕集器１０により、生体ガスとして耳孔から放出される皮膚ガスに含有されるエタノール量を計測する。そのため、密着手段２０は耳孔を覆い、耳介の凹凸に追従する柔軟性を有し、辺縁の外気が流入する可能性のある箇所が密着するように形成されている。なお、生体ガス捕集器１０の流入口１３に連結された流入路３０は計測手段１００に組み込まれた送気手段１３０（図１参照）に連結され、また、流出口１４に連結された流出路４０は水分センサ５０を介して同様に計測手段１００に連結されている。計測手段１００による計測については、前記第１の実施の形態と同様である。
　以上、本発明の生体ガス計測装置の実施の形態を説明したが、本発明はこれらの実施の形態に限らず、各種の変形が可能である。たとえば、手掌、手指、手首、顔等の他、足、腕、首、腰等の身体の各部の皮膚、口唇等に装着する形態であってもよく、ウェアラブル端末として、リストバンド、腕時計、マスク、ゴーグル、イヤホン、ヘッドホン、補聴器等と一体化したり、体重計、血圧計等に組み込んでもよい。また、エタノールの他、アセトン等を計測することもできる。
　アセトンの場合、血液を介して皮膚ガスや呼気ガスとして体外へ排出され、その濃度を測定することで、脂肪の燃焼状況、糖尿病の進行度合等の評価が可能となる。たとえば、水分の影響を排除したアセトンの計測結果を出力できる本発明の生体ガス計測装置を体重計に組み込めば、風呂上がりに体重計に乗る等の日常的な動作の一環として、アセトンを足裏から計測することが可能となる。この場合、減量が体脂肪の減少によるものなのかどうか正確に特定でき、効率的なダイエットの確認が可能になることから、生活習慣病の元となる肥満の解消・予防にもつながる。また、腕等に装着し、ランニングマシンで運動中のような発汗する状況でアセトンを計測して、脂肪代謝を目に見えるようにすることもできる。さらに、加齢臭の原因物質であるノネナールを計測し、加齢に伴う代謝機能の変化を評価することも可能である。

Claims (10)

  1. 　身体に対向する側に開口部を有するとともに、身体から直接的又は間接的に放出される生体ガスを捕集する空間として前記開口部から連接される陥凹部を有する生体ガス捕集器と、
    　前記生体ガス捕集器が捕集した生体ガス中の対象物質を計測する計測手段と、
    　前記陥凹部から前記計測手段へ捕集された生体ガスが流出する流出路と、
    　前記陥凹部又は前記流出路の内部に存在する水分を計測する水分センサと、
    　前記計測手段による対象物質の計測を、前記水分センサによる水分の計測にて補正して前記流出路の内部に存在する水分の影響を排除した対象物質の計測結果を出力可能にする補正手段と、
    を備えたことを特徴とする生体ガス計測装置。
  2. 　前記陥凹部へ外部から気体が流入する流入口と、
    　前記陥凹部から外部へ気体が流出する流出口と、
    　前記流入口から前記陥凹部へ流入路を介してキャリアガスを送出する送気手段と、を備えるとともに、
    　前記流出路は、前記流出口から前記キャリアガスとともに流出する前記生体ガスを前記計測手段へ導くことを特徴とする請求項１記載の生体ガス計測装置。
  3. 　身体に対向する側に開口部を有するとともに、身体から直接的又は間接的に放出される生体ガスを捕集する空間として前記開口部から連接される陥凹部を有する生体ガス捕集器と、
    　前記生体ガス捕集器が捕集した生体ガス中の対象物質を計測する計測手段と、
    　前記陥凹部から前記計測手段へ捕集された生体ガスが流出する流出路と、
    　前記計測手段による対象物質の計測を補正して前記流出路の内部に存在する水分の影響を排除した対象物質の計測結果を出力可能にする補正手段と、を備えるとともに、
    　前記計測手段は、
    　前記流出路との隣接部位に装着され、補酵素が含有された溶液で少なくとも一部が湿潤するとともに、前記湿潤する箇所が前記流出路の内部に存在する水分と生体ガスとに暴露される酵素膜と、
    　前記溶液に向けて所定波長の励起光を照射する照射部と、を備え、
    　前記酵素膜には、前記補酵素の化学変化を伴う前記対象物質の化学反応を触媒する酵素が固定され、
    　前記補酵素は、前記励起光により励起されて蛍光を発するものであり、
    　前記補酵素の化学変化前後の蛍光検出によって前記対象物質を計測し、前記補正手段によって水分の影響を排除可能にされていることを特徴とする生体ガス計測装置。
  4. 　前記開口部と前記酵素膜との間隔を一定に保つ間隔保持手段をさらに備えたことを特徴とする請求項３記載の生体ガス計測装置。
  5. 　前記計測手段は、前記蛍光を受光する受光部をさらに備えたことを特徴とする請求項３又は４記載の生体ガス計測装置。
  6. 　前記照射部はリング形状であり、
    　前記受光部は、前記照射部の内側に設けられ、前記酵素膜に対して前記照射部と前記受光部とが同じ側に位置することを特徴とする請求項５記載の生体ガス計測装置。
  7. 　前記受光部が受光した前記蛍光により前記対象物質を検出する検出部をさらに備えたことを特徴とする請求項５又は６記載の生体ガス計測装置。
  8. 　前記検出部は、前記受光部が受光したＲＧＢカラー画像のＧチャンネルとＢチャンネルのみを加算して前記対象物質を検出することを特徴とする請求項７記載の生体ガス計測装置。
  9. 　前記検出部が検出した前記対象物質の濃度の空間分布情報を可視化する可視化部をさらに備えたことを特徴とする請求項７又は８記載の生体ガス計測装置。
  10. 　前記陥凹部の周囲を身体に密着させるための密着手段をさらに備えたことを特徴とする請求項１から９のいずれか１項記載の生体ガス計測装置。
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