WO2019083326A2 - 다공성 자성 나노입자 기반 약물 전달체 및 그 제조방법 - Google Patents

다공성 자성 나노입자 기반 약물 전달체 및 그 제조방법

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WO2019083326A2
WO2019083326A2 PCT/KR2018/012837 KR2018012837W WO2019083326A2 WO 2019083326 A2 WO2019083326 A2 WO 2019083326A2 KR 2018012837 W KR2018012837 W KR 2018012837W WO 2019083326 A2 WO2019083326 A2 WO 2019083326A2
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drug
drug delivery
delivery system
liposome
magnetic nanoparticle
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박종오
최은표
김창세
강병전
김진
조성훈
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전남대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a porous magnetic nanoparticle-based drug delivery system and a method of manufacturing the same.
  • Chemotherapy using drugs for tumor removal is one of the most widely used cancer treatments currently available.
  • this method has several disadvantages such as side effects.
  • Techniques for using nanoparticles or targeting them to increase the drug reaching efficiency have been developed and one of the ways of reducing drug resistance has been multimetal treatment .
  • Drug tolerance is divided into two main categories: natural tolerance, which is considered to exist before use of the drug, and the other, resistance to the drug in the early stage.
  • drug resistance to be.
  • Various methods have been proposed to solve this resistance. Among them, studies on the simultaneous use of multiple drugs have been conducted most frequently.
  • the drug delivery system is the most important subject in the field of nanomedicine, and a lot of efforts are being made to control the release rate or triggering of the drug in the drug delivery system.
  • One of the efforts to control this drug release is to design a drug delivery system that triggers by in vitro stimulation. Near infrared ray laser, focused ultrasound, and AC magnetic fields are used for remote stimulation in vitro. Different remote stimulation uses different locations and ranges, and design of drug delivery system is different.
  • the related art related to the related art is a nano-sized single drug delivery system (Korean Patent No. 10-1761692) capable of remote stimulation but can not support multiple drugs and consequently can not solve the immunity problem, (US Patent No. 8,911,426), which is capable of reaching the vicinity of typical tumors characterized by microvascularity of nanometer level in the body due to the presence of multiple drugs, Of nanomedicine and methods for overcoming drug resistance are not satisfactory in both aspects. Therefore, there is an urgent need to study a drug delivery system capable of simultaneously carrying two or more drugs having different properties and capable of triggering a drug through various extracorporeal remote stimulation.
  • the inventors of the present invention discovered iron oxide-based porous magnetic nanoparticles while studying a drug delivery system capable of releasing drugs by extracorporeal remote stimulation, capable of simultaneously supporting hydrophilic and hydrophobic anticancer agents, and completed the present invention.
  • an object of the present invention is to provide a porous magnetic nanoparticle core on which a hydrophilic drug is supported; And a liposome-shell surrounding the core, wherein the hydrophobic drug is captured.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a drug delivery vehicle.
  • the inventors of the present invention discovered iron oxide-based porous magnetic nanoparticles while studying a drug delivery system capable of releasing drugs by extracorporeal remote stimulation, capable of simultaneously supporting hydrophilic and hydrophobic anticancer agents, and completed the present invention.
  • One aspect of the present invention relates to a porous magnetic nanoparticle core on which a hydrophilic drug is supported; And a liposome-shell surrounding the core, wherein the hydrophobic drug is captured.
  • porous refers to an array of pores, channels, and cages, and the arrangement of pores, channels, and cages may be irregular, regular, or periodic.
  • the pores or channels may be separate or interconnected and may be one-dimensional, two-dimensional or three-dimensional.
  • the hydrophobic drug can be effectively carried into the pores, the channels, and the cage.
  • the magnetic nanoparticles refer to nanoparticles of various materials having a magnetic susceptibility including a magnetic substance therein, and the magnetic nanoparticles are not particularly limited as long as they are magnetic susceptible particles.
  • Alloy are not particularly limited as long as they are magnetic susceptible particles.
  • the magnetic material is Fe, Co, Mn, Ni, Gd, Mo, MM ' 2 O 4 or M x O y where M and M' x is an integer from 1 to 3, and y is an integer from 1 to 5).
  • the magnetic alloy may be, but is not limited to, CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe or NiFeCo.
  • the magnetic nanoparticle diameter may be 1-1,000 nm or 10-100 nm. If the particle diameter is less than 1 nm, the magnetic sensitivity may be lowered and the imaging efficiency may be lowered. If the particle diameter is more than 1,000 nm, the applicability to the living body may be lowered.
  • the core may be coated with a surface coating.
  • the surface coating agent may be polyethyleneimine (PEI), dextran, citrate, carboxydextran, starch, PEG (polyethyleneglycol) or a derivative thereof, It is not.
  • PEI polyethyleneimine
  • dextran citrate
  • carboxydextran starch
  • PEG polyethyleneglycol
  • the polyethyleneimine is a hydrophilic particle, and can be coated on the porous magnetic nanoparticles having hydrophobic characteristics to maximize the effect of supporting the hydrophilic drug.
  • the hydrophilic drug may be a protein, a peptide, a vitamin, a nucleic acid, a synthetic drug or a natural extract.
  • the synthetic drug may be selected from the group consisting of Doxorubicine, Epirubicin, Gemsitabin, Cisplatin, Carboplatin, Procarbazine, Cyclophosphamide, Dactinomycin, Daunorubicin, Etoposide, Tamoxifen, Mitomycin, Bleomycin, Plicomycin, Transplatinum, and the like. , Vinblastine, or methotrexate, but is not limited thereto.
  • the liposome-shell can allow the porous magnetic nanoparticles to stably exist in the particle, and at the same time, it is possible to simultaneously transfer the two drugs in vivo by carrying a hydrophobic drug having different properties to the hydrophilic drug supported on the core in the liposome .
  • the liposome may be a thermal-sensitive liposome.
  • thermal-sensitive means reacting to heat or heat generated by focused ultrasound.
  • liposome in the present invention means a liposome used in the pharmaceutical, cosmetic and food fields to stably transmit a physiologically active ingredient and to maximize penetration effect.
  • the hydrophobic drug may be contained in liposomes and contained.
  • the liposome in which the hydrophobic drug is captured (stabilized) can be prepared by a mixture including a polyol, an edge activator, a phospholipid, a fatty acid and water, but is not limited thereto.
  • the phospholipid may be selected from the group consisting of Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC), 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DSPE) 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine (DMPC).
  • DPPC Dipalmitoylphosphatidylcholine
  • DSPC 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • DSPE 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine
  • DMPC 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine
  • the hydrophobic drug may be a protein, a peptide, a vitamin, a nucleic acid, a synthetic drug or a natural extract.
  • the synthetic drug may be, but is not limited to, Paclitaxel, Docetaxel or Sorafenib.
  • the drug delivery vehicle may further comprise pharmaceutically acceptable excipients such as diluents, release retardants, inert oils or binders, and the like.
  • Another aspect of the present invention relates to a method of manufacturing a drug delivery vehicle, comprising the steps of:
  • the method for preparing the porous magnetic nanoparticles is not particularly limited, but may be prepared by a solvothermal synthesis method.
  • the porous magnetic nanoparticles are prepared by a solvent thermal synthesis method using a solution in which ethylene glycol (EG) and DEG (diethylene glycol) are mixed in a ratio of 1: 1-10, 1: 4-7 or 1: 5-6 ≪ / RTI >
  • EG ethylene glycol
  • DEG diethylene glycol
  • the porous magnetic nanoparticles may be mesoporous.
  • the method for producing the liposome in which the hydrophobic drug is captured is not particularly limited, but it is possible to prepare a liposome by mixing a mixture containing a polyol, an edge activator, a phospholipid, a fatty acid and water and a hydrophobic drug in a microfluidizer And the like.
  • the preparation of the liposome by the above-described microdissolving apparatus has an advantage that it can be carried out under various conditions (e.g., pressure, number of times, etc.) depending on the desired particle size.
  • the method for binding the liposome capturing the hydrophobic drug to the porous magnetic nanoparticles carrying the hydrophilic drug is not particularly limited.
  • the porous magnetic nanoparticle carrying the hydrophilic drug is added to the liposome solution in which the hydrophobic drug is captured, Can be used.
  • the method for preparing a drug delivery vehicle may comprise the steps of mixing a porous magnetic nanoparticle core with a polymer selected from the group consisting of polyethyleneimine, Dextran, Citrate, Carboxydextran, Starch, PEG and derivatives thereof And a coating step of coating at least one selected from the group consisting of the above.
  • the coating step may be performed after the hydrophilic drug is supported on the porous magnetic nanoparticle core, and may be performed even before the hydrophilic drug is supported.
  • Another aspect of the present invention relates to an anticancer pharmaceutical composition
  • an anticancer pharmaceutical composition comprising the above drug delivery vehicle.
  • said cancer is selected from the group consisting of blood cancer, breast cancer, brain cancer, neuroendocrine tumors, gastric cancer, lung cancer, prostate cancer, ovarian cancer, liver cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, , Skin cancer, thyroid cancer, pituitary cancer, or urothelial cancer.
  • compositions of the present invention comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carriers are those conventionally used in the field of manufacture and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, But are not limited to, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, etc. in addition to the above components.
  • the solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like.
  • Such solid preparations can be prepared by adding to the pharmaceutical composition at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose , Gelatin and the like are mixed and formulated.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose , Gelatin and the like are mixed and formulated.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, and the like may also be used.
  • oral liquid preparation examples include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, .
  • preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried agents, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like.
  • injectables may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, and the like.
  • the appropriate dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on factors such as the formulation method, administration method, age, body weight, sex, pathological condition, food, administration time, route of administration, excretion rate and responsiveness of the patient, , A skilled physician can readily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis.
  • the daily dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be 0.001-10000 mg / kg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in a unit dosage form by formulating it with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to a method which can be easily carried out by those having ordinary skill in the art to which the present invention belongs Or into a multi-dose container.
  • the formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oils or aqueous media, or in the form of excipients, powders, granules, tablets or capsules, and may additionally contain dispersing or stabilizing agents.
  • Another aspect of the present invention relates to a method of treating cancer comprising administering the above drug delivery vehicle to a subject in need thereof.
  • the cancer treatment method of the present invention uses an anti-cancer pharmaceutical composition containing the above-mentioned drug delivery vehicle of the present invention, and the description common to both of them is omitted in order to avoid the excessive complexity of the present specification.
  • administration means providing a predetermined substance to the patient in any suitable manner, and the administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is oral or parenteral ≪ / RTI >
  • the composition of the present invention may also be administered using any device capable of delivering an effective ingredient to a target cell.
  • An "individual” in the present invention includes, but is not limited to, a human, a monkey, a cow, a horse, a sheep, a pig, a chicken, a turkey, a quail, a cat, a dog, a mouse, a rabbit or a guinea pig do.
  • Another aspect of the invention relates to the use of said drug delivery vehicle for the treatment of cancer.
  • the present invention relates to a core comprising magnetic nanoparticles on which a hydrophilic drug is supported; And a shell portion surrounding the core, wherein the hydrophobic drug is captured.
  • the drug delivery system has a core-shell structure for supporting two drugs on the inside and the outside, Since the core has magnetic particles of porous structure and the heat-sensitive liposome is disposed in the shell part, it is expected that the enhancement of drug tumor reaching efficiency can be expected through the EPR (enhanced permeability and retention) effect, which is advantageous of existing drug delivery nanoparticles It can prevent drug resistance, which is one of the obstacles of current chemotherapy treatment. And it can induce drug at desired time by various extracorporeal remote stimulation (near infrared ray laser, focused ultrasound, AC magnetic field, etc.) It is expected to be able to reduce.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a method for producing a magnetic nanostructure of the present invention.
  • Porous iron oxide particles PEI polyethylenimine coating and doxorubicin (DOX)
  • DSPE 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine
  • PEG Polyethylene glycol
  • DPPC Dipalmitoylphosphatidylcholine
  • DTX 1,2-Distearoyl- And 2 mg of DTX in a 2: 1 mixture of chloroform and methanol.
  • the organic solvent was removed from the rotary evaporator and dried in a vacuum oven for about 8 hours.
  • the dried film was placed in PBS (pH 7.4) containing 0.5 wt% of glycerol and kept at 45 ⁇ for 10 minutes.
  • the above solution was mixed with the DOX-loaded porous iron oxide particles and kept in the ultrasonic generator for 10 minutes while maintaining the temperature at 45 ° C. To remove the remaining iron oxide particles that did not enter the liposome, the particles dragged for 2 hours were removed by using a magnet of 0.3 T level. The remaining product was dispersed in PBS and stored at 4 ° C.
  • the present invention relates to a porous magnetic nanoparticle core on which a hydrophilic drug is supported; And a liposome-shell surrounding the core, wherein the hydrophobic drug is captured.
  • the drug delivery system comprises a core-shell structure for supporting two drugs on the inside and the outside, Since the particles of the core have a porous structure and the heat-sensitive liposome is disposed in the shell part, it is expected that the enhancement of drug tumor reaching efficiency can be achieved through EPR (enhanced permeability and retention) At the same time, it is possible to prevent the drug resistance which is one of the obstacles of the current chemotherapy treatment. Moreover, since it can trigger the drug at a desired time by a variety of extracorporeal remote stimulation, it is expected to reduce side effects that cause abnormalities in normal cells.

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Abstract

본 발명은 친수성 약물이 담지된, 다공성(porous) 자성 나노입자 코어; 및 소수성 약물이 포집된, 상기 코어를 둘러싸고 있는 리포솜-쉘을 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 약물 전달체는 2 종의 약물을 안쪽과 바깥쪽에 담지할 수 있도록 코어-쉘 구조를 가지고, 코어의 입자는 다공성 구조를 가지며, 쉘부에는 열감응 리포솜이 배치되어 있으므로, 기존 약물전달 나노입자의 장점인 EPR(enhanced permeability and retention) 효과를 통해 약물의 종양 도달효율 향상을 기대할 수 있음과 동시에 현 항암치료의 걸림돌 중 하나인 약물내성을 방지할 수 있으며, 또한 다양한 체외 원격자극으로 약물을 원하는 시간에 격발시킬 수 있으므로 정상세포에 이상을 주는 부작용 등을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

Description

다공성 자성 나노입자 기반 약물 전달체 및 그 제조방법
본 발명은 다공성 자성 나노입자 기반 약물 전달체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
종양제거를 위해 약물을 사용하는 화학적 치료법은 현재 가장 널리 사용되고 있는 암 치료방법 중의 하나이다. 그러나 이 방법은 사이드 이펙트 등 여러 가지 단점을 가지고 있으며, 약물 도달 효율의 증가를 위해 나노입자를 이용하거나 이에 표적화 기능을 부여하는 기술이 개발 되었고 약물내성을 줄이는 방법 중의 하나로는 다중약물치료가 도입되었다.
치료중인 약물에 대해 암세포가 내성을 갖게 되면, 암세포는 스스로를 회복하고 재형성하여 다시 성장하게 된다. 약물 내성은 크게 두 가지로 나뉘는데, 하나는 해당약물을 사용하기 이전부터 존재하고 있는 것으로 생각되는 자연내성이고 다른 하나는 초기에 해당약물에 대한 내성이 없다가 약물을 사용함에 따라 점차적으로 생기는 약제내성이다. 이러한 내성을 해결하기 위해서 다양한 방법이 제안되고 있으며, 그 중에는 다중약물을 동시에 사용하는 방법에 관한 연구들이 가장 많이 이루어지고 있다.
한편, 약물 전달 시스템은 나노의학 분야의 가장 중요한 화두로써, 약물 전달체 내 약물의 방출 속도 혹은 격발 제어를 위한 많은 노력이 이루어지고 있다. 이 약물 방출제어를 위한 노력 중 하나가 체외 원격자극에 의해 격발이 이루어지는 약물 전달체의 설계이다. 체외 원격자극은 주로 근적외선 레이저, 집속 초음파, 교류자장이 사용되고 있으며, 각 원격자극별로 사용 위치나 범위가 다르고 약물 전달체의 설계가 달라진다.
그러나, 이와 관련된 종래기술은 체외 원격자극은 가능하나 다중약물을 담지하지 못하여 결과적으로 내성문제를 해결할 수 없는 나노크기 단일 약물 전달체 (한국등록특허 제10-1761692호)이거나, 체외 원격자극이 가능하고 다중약물이 담지되어 있으나 그 크기가 마이크로 이상이어서 체내에서 나노미터 수준의 미세혈관을 특징으로 하는 전형적인 종양들의 주변에 가까이까지는 도달이 불가능한 약물 주입체 (미국등록특허 제US8,911,426호)로써, 최근의 나노의학과 약물내성극복을 위한 방법에서 요구하고 있는 양 측면을 모두 만족하지는 못한다. 따라서, 서로 성상이 다른 2종 이상의 약물을 동시에 담지할 수 있으며, 다양한 체외 원격자극을 통해 약물이 격발될 수 있는 약물 전달체에 대한 연구가 시급한 실정이다.
본 발명자들은 친수성 및 소수성 항암제를 동시에 담지 가능하며, 체외 원격 자극에 의해 약물 방출이 가능한 약물 전달체를 연구하던 중, 산화철 기반 다공성 자성 나노입자를 발견하고 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 친수성 약물이 담지된, 다공성(porous) 자성 나노입자 코어; 및 소수성 약물이 포집된, 상기 코어를 둘러싸고 있는 리포솜-쉘을 포함하는 약물 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약물 전달체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 친수성 및 소수성 항암제를 동시에 담지 가능하며, 체외 원격 자극에 의해 약물 방출이 가능한 약물 전달체를 연구하던 중, 산화철 기반 다공성 자성 나노입자를 발견하고 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 친수성 약물이 담지된, 다공성(porous) 자성 나노입자 코어; 및 소수성 약물이 포집된, 상기 코어를 둘러싸고 있는 리포솜-쉘을 포함하는 약물 전달체에 관한 것이다.
본 발명에서 "다공성(porous)"이란 기공(pore), 채널(channel) 및 케이지(cage)의 배열을 지칭하며, 기공, 채널 및 케이지의 배열은 불규칙적이거나 규칙적 또는 주기적일 수 있다.
상기 기공 또는 채널은 분리되거나 상호 연결될 수 있고 1차원, 2차원 또는 3차원적일 수 있다. 본 발명에서 자성 나노입자가 상기와 같은 다공성 형태를 나타냄으로써, 상기 기공, 채널 및 케이지 내로 소수성 약물이 효과적으로 담지 될 수 있다.
본 발명에서 자성 나노입자는 내부에 자성체를 포함하여 자성 민감도를 가지는 다양한 물질의 나노입자를 의미하며, 상기 자성 나노입자는 자성 민감도를 갖는 입자라면 그 구체적인 종류는 특별히 제한되지 않으나, 자성 물질 또는 자성 합금일 수 있다.
상기 자성 물질은 Fe, Co, Mn, Ni, Gd, Mo, MM'2O4 또는 MxOy(M 및 M'은 각각 독립적으로 Fe, Co, Ni, Mn, Zn, Gd 또는 Cr이고, x는 1 내지 3의 정수, y는 1 내지 5의 정수 임)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자성 합금은 CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 또는 NiFeCo일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자성 나노입자 직경은 1-1,000 nm 또는 10-100 nm일 수 있다. 입자 직경이 1 nm 미만이면 자성 민감도가 떨어져 영상화 효율이 저하될 우려가 있고, 1,000 nm를 초과하면 생체로 투입시 혈관을 막는 등 생체로의 적용성이 저하될 우려가 있다.
상기 코어는 표면 코팅제로 코팅될 수 있다.
상기 표면 코팅제는 폴리에틸렌이민(Polyethylenimine; PEI), 덱스트란(Dextran), 시트레이트(Citrate), 카복시덱스트란(Carboxydextran), 스타치(Starch), PEG(Polyethyleneglycol) 또는 이의 유도체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리에틸렌이민은 친수성 입자로서, 소수성 특성을 가지는 다공성 자성 나노입자에 코팅되어 친수성 약물을 담지하는 효과를 극대화할 수 있다.
상기 친수성 약물은 단백질, 펩타이드, 비타민, 핵산, 합성 약물 또는 천연 추출물일 수 있다.
상기 합성 약물은 독소루비신(Doxorubicine), 에피루비신(Epirubicin), 젬시타빈(Gemsitabin), 시스플라틴(Cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 프로카르바진(Procarbazine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 에토포시드(Etoposide), 타목시펜(Tamoxifen), 미토마이신(Mitomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 플리코마이신(Plicomycin), 트랜스플라티눔(Transplatinum), 빈블라스틴(Vinblastine) 또는 메토트렉세이트(Methotrexate)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 리포솜-쉘은 다공성 자성 나노입자가 입자 내에서 안정적으로 존재할 수 있게 되는 동시에, 리포솜 내에 코어에 담지된 친수성 약물과 서로 성상이 다른 소수성 약물을 담지하여 생체 내로 2 종의 약물을 동시에 전달하는 것이 가능하도록 할 수 있다.
상기 리포솜은 열-감응(thermal-sensitive) 리포솜일 수 있다.
본 발명에서 "열-감응(thermal-sensitive)"이란 열 또는 집속 초음파에 의해 만들어진 열 등에 반응하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "리포솜"이란 제약, 화장품 및 식품 분야에서 생리활성 성분을 안정하게 전달하고 침투 효과를 극대화하는 데에 사용되는 리포솜의 형태를 갖는 것을 의미한다.
상기 소수성 약물은 리포솜에 포집되어 포함될 수 있다.
상기 소수성 약물이 포집(안정화)된 리포솜은 폴리올(polyol), 계면활성제(edge activator), 인지질, 지방산 및 물을 포함하는 혼합물에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 인지질은 Dipalmitoylphosphatidylcholine(DPPC), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DSPC), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine(DSPE)-Polyethylene glycol(PEG) 또는 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine(DMPC)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 소수성 약물은 단백질, 펩타이드, 비타민, 핵산, 합성 약물 또는 천연 추출물일 수 있다.
상기 합성 약물은 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel) 또는 소라페닙(Sorafenib)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약물 전달체는 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 희석제, 방출지연제, 비활성 오일 또는 결합제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 하기 단계를 포함하는 약물 전달체 제조방법에 관한 것이다.
다공성(porous) 자성 나노입자 코어를 제조하는 다공성 자성 나노입자 코어 제조 단계;
다공성 자성 나노입자 코어에 친수성 약물을 담지하는 담지 단계; 및
다공성 자성 나노입자 코어 외부에 소수성 약물이 포집된 리포솜을 결합하는 결합 단계.
상기 다공성 자성 나노입자를 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 용매열(Solvothermal) 합성법을 사용하여 제조할 수 있다.
구체적으로는, 상기 다공성 자성 나노입자는 EG(Ethylene glycol) 및 DEG(Diethylene glycol)이 1:1-10, 1:4-7 또는 1:5-6의 비율로 혼합된 용액을 이용한 용매열 합성법에 의해 제조될 수 있다.
상기 다공성 자성 나노입자는 메조 다공성(mesoporous)일 수 있다.
상기 소수성 약물이 포집된 리포솜을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 폴리올(polyol), 계면활성제(edge activator), 인지질, 지방산 및 물을 포함하는 혼합물과 소수성 약물을 미세용액화 장비(microfluidize)에 적용하여 제조할 수 있다.
상기 미세용액화 장비에 의한 리포좀의 제조는 소망하는 입자 크기에 따라 다양한 조건(예: 압력, 횟수 등)으로 실시할 수 있는 이점이 있다.
상기 소수성 약물이 포집된 리포솜을 친수성 약물이 담지된 다공성 자성 나노입자에 결합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 상기 소수성 약물이 포집된 리포솜 용액에 친수성 약물이 담지된 다공성 자성 나노입자를 첨가하여 초음파 발생기에 넣어두는 방법이 사용될 수 있다.
상기 약물 전달체 제조방법은 다공성 자성 나노입자 코어를 폴리에틸렌이민(Polyethylenimine), 덱스트란(Dextran), 시트레이트(Citrate), 카복시덱스트란(Carboxydextran), 스타치(Starch), PEG(Polyethyleneglycol) 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 코팅하는 코팅 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 코팅 단계는 다공성 자성 나노입자 코어에 친수성 약물이 담지된 후에 수행될 수 있고, 친수성 약물이 담지되기 전에도 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기의 약물 전달체를 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 암은 혈액암, 유방암, 뇌암, 신경내분비종양, 위암, 폐암, 전립선암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 부신암, 대장암, 결장암, 자궁경부암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암 또는 요관암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
한편, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약제학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10000 ㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기의 약물 전달체를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 암 치료방법은 상술한 본 발명의 약물 전달체를 포함하는 항암용 약학 조성물을 이용하는 것으로서, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "개체"는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기의 약물 전달체의 암 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 친수성 약물이 담지된, 자성 나노입자를 포함하는 코어; 및 소수성 약물이 포집된, 상기 코어를 둘러싸고 있는 쉘부를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 약물 전달체는 2 종의 약물을 안쪽과 바깥쪽에 담지할 수 있도록 코어-쉘 구조를 가지고, 코어에는 다공성 구조의 자성입자를 가지며, 쉘부에는 열감응 리포좀이 배치되어 있으므로, 기존 약물전달 나노입자의 장점인 EPR(enhanced permeability and retention) 효과를 통해 약물의 종양 도달효율 향상을 기대할 수 있음과 동시에 현 항암치료의 걸림돌 중 하나인 약물내성을 방지할 수 있으며, 또한 다양한 체외 원격자극(근적외선 레이저, 집속초음파, 교류자장 등)으로 약물을 원하는 시간에 격발시킬 수 있으므로 정상세포에 이상을 주는 부작용 등을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 자성 나노 구조체 제조방법에 대한 개략적인 모식도이다.
도 2는 본 발명의 자성 나노클러스터의 전자현미경 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
제조예 1. 본 발명의 약물 전달체 제조
1-1. 다공성 산화철 입자의 제조
2 mmol의 FeCl3·6H2O를 EG(Ethylene glycol) 및 DEG(Diethylene glycol)이 3:17로 혼합된 20 ml의 용액에 교반과 동시에 주입하였다. 30 분 후에 1.5 g의 폴리비닐피롤리딘(Polyvinylpyrrolidone, PVP)을 상기 용액에 추가하고 120 ℃에서 투명해질 때까지 1 시간 정도 가열하였다. 그 후 이 용액에 1.5 g의 소듐 아세테이트(Sodium Acetate)를 추가하고 30 분간 저어준 뒤 테플론 처리된 스테인리스 스틸 오토클래브에 옮기고 200 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응한 용액을 상온까지 식히고 난 후 자성 나노클러스터가 들어 있는 이 용액을 에탄올과 물로 3 번 이상 교환해주어 잔여물질을 제거한 후 진공오븐에서 완전히 건조하였다.
1-2. 다공성 산화철 입자 PEI (polyethylenimine) 코팅 및 독소루비신 (DOX) 담지
상기 제조예 1-1에서 제조한 산화철 입자 500 mg을 20 ml의 톨루엔에 넣고 초음파를 이용하여 완전히 분산시켰다. 20 ml의 디메틸포름아미드(dimethylformamide DMF)에 3 ml의 PEI를 녹인 후 질소가스로 충분히 퍼징을 시켜주며 상기 용액에 붓고 80 ℃에서 8 시간 동안 교반 시킨 후, 결과물은 자석을 이용해 한쪽으로 모으고 남은 용액을 에탄올과 물을 이용해 3 번 이상 교체해주어 잔여물을 제거하였다. 상기 분산액의 최종 농도를 10 mg/ml로 맞추고 이를 0.1~1.6 mg/ml의 DOX 용액과 섞어 빛이 차단된 곳에 10 시간 동안 흔들며 보관하였다. 담지되지 않고 남은 DOX 제거를 위해 자석을 이용하여 입자를 한곳에 모으고 남은 용액을 물로 교환하였다.
1-3. DOX가 담지된 다공성 산화철 입자와 도세탁셀 (DTX)이 포함된 리포좀의 결합
70 mg Dipalmitoylphosphatidylcholine(DPPC), 5 mg 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine(DSPC), 10 mg 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine(DSPE)-Polyethylene glycol(PEG) 및 2 mg DTX를 클로로포름과 메탄올이 2:1로 섞여있는 용액에 넣은 후 회전 농축기에서 유기 용매를 제거하고 진공오븐에서 8 시간 정도 건조시켰다. 건조된 필름을 0.5 wt%의 글리세롤이 든 PBS(pH 7.4)에 넣고 45 ℃에서 10 분간 두었다. 상기 용액을 DOX가 담지된 다공성 산화철 입자와 섞고 온도를 45 ℃로 유지하면서 초음파 발생기에 10 분간 넣어두었다. 리포좀에 들어가지 않은 잔여 산화철 입자 제거를 위해 0.3 T 수준의 자석을 이용해 2 시간 동안 끌려온 입자들을 모아서 제거하였다. 남은 결과물은 PBS에 분산시키고 4 ℃를 유지하며 보관하였다.
본 발명은 친수성 약물이 담지된, 다공성(porous) 자성 나노입자 코어; 및 소수성 약물이 포집된, 상기 코어를 둘러싸고 있는 리포솜-쉘을 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 약물 전달체는 2 종의 약물을 안쪽과 바깥쪽에 담지할 수 있도록 코어-쉘 구조를 가지고, 코어의 입자는 다공성 구조를 가지며, 쉘부에는 열감응 리포솜이 배치되어 있으므로, 기존 약물전달 나노입자의 장점인 EPR(enhanced permeability and retention) 효과를 통해 약물의 종양 도달효율 향상을 기대할 수 있음과 동시에 현 항암치료의 걸림돌 중 하나인 약물내성을 방지할 수 있으며, 또한 다양한 체외 원격자극으로 약물을 원하는 시간에 격발시킬 수 있으므로 정상세포에 이상을 주는 부작용 등을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (16)

  1. 친수성 약물이 담지된, 다공성(porous) 자성 나노입자 코어; 및 소수성 약물이 포집된, 상기 코어를 둘러싸고 있는 리포솜-쉘을 포함하는 약물 전달체.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 자성 나노입자는 메조 다공성(mesoporous)인 것인, 약물 전달체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 자성 나노입자는 Fe, Co, Mn, Ni, Gd, Mo, MM'2O4, MxOy(M 및 M'은 각각 독립적으로 Fe, Co, Ni, Mn, Zn, Gd 또는 Cr이고, x는 1 내지 3의 정수, y는 1 내지 5의 정수 임), CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것인, 약물 전달체.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 코어는 표면 코팅제로 코팅된 것인, 약물 전달체.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 표면 코팅제는 폴리에틸렌이민(Polyethylenimine), 덱스트란(Dextran), 시트레이트(Citrate), 카복시덱스트란(Carboxydextran), 스타치(Starch), PEG(Polyethyleneglycol) 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약물 전달체.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 약물은 독소루비신(Doxorubicine), 에피루비신(Epirubicin), 젬시타빈(Gemsitabin), 시스플라틴(Cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 프로카르바진(Procarbazine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 에토포시드(Etoposide), 타목시펜(Tamoxifen), 미토마이신(Mitomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 플리코마이신(Plicomycin), 트랜스플라티눔(Transplatinum), 빈블라스틴(Vinblastine) 및 메토트렉세이트(Methotrexate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약물 전달체.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 리포솜은 열-감응(thermal-sensitive) 리포솜인 것인, 약물 전달체.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 리포솜은 Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DSPE)-Polyethylene glycol (PEG) 및 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine(DMPC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것인, 약물 전달체.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 약물은 파클리탁셀 (Paclitaxel), 도세탁셀 (Docetaxel) 및 소라페닙 (Sorafenib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약물 전달체.
  10. 하기의 단계를 포함하는 약물 전달체의 제조방법:
    다공성(porous) 자성 나노입자 코어를 제조하는 다공성 자성 나노입자 코어 제조 단계;
    다공성 자성 나노입자 코어에 친수성 약물을 담지하는 담지 단계; 및
    다공성 자성 나노입자 코어 외부에 소수성 약물이 포집된 리포솜을 결합하는 결합 단계.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 자성 나노입자는 메조 다공성(mesoporous)인 것인, 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 자성 나노입자 코어는 EG(Ethylene glycol) 및 DEG(Diethylene glycol)이 1:5-6의 비율로 혼합된 용액을 이용한 용매열(Solvothermal) 합성법에 의해 제조하는 것인, 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 방법은 상기 다공성 자성 나노입자 코어를 폴리에틸렌이민(Polyethylenimine), 덱스트란(Dextran), 시트레이트(Citrate), 카복시덱스트란(Carboxydextran), 스타치(Starch), PEG(Polyethyleneglycol) 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 약물 전달체를 포함하는 항암용 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 약물 전달체를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료방법.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 약물 전달체의 항암 용도.
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