WO2018199709A9 - Aimp1을 포함하는 전신 홍반성 루프스 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 전신 홍반성 루프스 진단 방법 - Google Patents

Aimp1을 포함하는 전신 홍반성 루프스 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 전신 홍반성 루프스 진단 방법

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박상규
이상원
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아주대학교산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a biomarker composition for the diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE) comprising an aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-1 (AIMP1) And a method for diagnosing systemic lupus erythematosus using the same.
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • AIMP1 aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-1
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • the activated NF- ⁇ B is expressed in the presence of downstream genes such as interferon- ⁇ , IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17 and tumor necrosis factor Promoting expression.
  • SLE may also be affected by changes in T-cell population, such as decreased Treg cells and increased Th17 cells and follicle-assisted T cells. In other words, if there is a molecule that can regulate autoreactive immune cell regulation and cytokine imbalance in the blood of SLE patients, this would be a good biomarker to predict SLE disease activity.
  • Transfer Ribonucleic acids are generally composed of 75-95 nucleotides, and based on the individual codons of messenger RNA, tRNAs play an important role in the protein translation process that transfers specific amino acids to the ribosome . To date, 20 different tRNAs have been identified in humans, and each amino acid binds to a tRNA by aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs).
  • ARSs aminoacyl-tRNA synthetases
  • AIMPs bind strongly to each other, which affects the intracellular stability of each AIMP.
  • Each AIMP has a preferred interacting enzyme.
  • AIMP1 appears to be an important cofactor located centrally in the multi-tRNA synthetase complex, which may facilitate the transfer of tRNA to the catalytic site of bound ARSs.
  • AIMP1 Apart from the function of AIMP1 that binds to the multi-tRNA synthetase complex, AIMP1 can be secreted in the course of hypoxic conditions and in the course of apoptosis / necrosis cell death, which has several immunostimulatory effects.
  • secretory AIMP1 can promote angiogenesis through activation of ERKs.
  • AIMP1 can induce dendritic cell maturation and increase IL-6 and IL-12 production.
  • serum AIMP1 measured in rheumatoid arthritis patients with mice with collagen-induced arthritis is higher than healthy controls, and monoclonal antibodies targeting AIMP1 improve severe arthritis, IL-1 ?, IL-8, MCP-1 and TNF-a.
  • monoclonal antibodies targeting AIMP1 improve severe arthritis, IL-1 ?, IL-8, MCP-1 and TNF-a.
  • the relevance of AIMP1 to SLE has not been clarified.
  • the present invention provides a biomarker composition for SLE diagnosis comprising AIMP1 as an active ingredient.
  • the present invention provides an SLE diagnostic composition comprising as an active ingredient a preparation capable of measuring the level of AIMP1.
  • the present invention also provides an SLE diagnostic kit comprising the SLE diagnostic composition.
  • the present invention also provides a method for providing information necessary for SLE diagnosis.
  • the present invention also provides a biomarker composition for predicting an SLE prognosis comprising AIMP1 as an active ingredient.
  • the present invention also provides a composition for predicting an SLE prognosis, which comprises a preparation capable of measuring the level of AIMP1 as an active ingredient.
  • the present invention provides a kit for predicting an SLE prognosis comprising the composition for predicting the SLE prognosis.
  • the present invention provides a method for providing information necessary for SLE prognosis prediction.
  • the present invention relates to a biomarker composition for SLE diagnosis comprising AIMP1 as an active ingredient and a method for diagnosing SLE using the same, and more particularly to a biomarker composition for SLE diagnosis including AIMP1, an SLE diagnostic kit using the same, and a SLE diagnostic method .
  • the present invention also provides a biomarker composition for predicting SLE prognosis, comprising AIMP1 as an active ingredient, and an SLE prognosis prediction kit and a SLE prognosis prediction method using the same. Therefore, the AIMP1 of the present invention can be usefully used for SLE diagnosis and prognosis prediction.
  • Figure 1 shows the comparison of serum AIMP1 between patients with SLE and healthy controls. Patients with active and stable SLE had higher mean serum AIMP1 than healthy controls. Data are expressed as mean and error bars are expressed as interquartile ranges (IQR). * p ⁇ 0.001.
  • FIG. 2 shows the association of serum AIMP1 with experimental parameters associated with disease activity or inflammatory factors in patients with SLE.
  • Serum AIMP1 was significantly associated with SLEDAI-2K, and serum AIMP1 was associated with laboratory parameters associated with disease activity or inflammatory factors.
  • Figure 3 shows the optimal cut-off result of serum AIMP1 for predicting active SLE. Active SLE was more frequently observed in patients with serum AIMP1 ⁇ 10.09 ng / mL than patients with serum AIMP1 ⁇ 10.09 ng / mL [80.5% (29/36 patients) vs. 49.1% (61/124 patients)].
  • the present inventors confirmed the relationship between serum AIMP1 and SLE disease activity on the assumption that the onset of SLE and secretory AIMP1 may be related to each other, and based on the SLE disease activity index (SLEDAI) -2K And the present invention was completed.
  • SLEDAI SLE disease activity index
  • the present invention relates to a diagnostic bioreactor for systemic lupus erythematosus (SLE) comprising an aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-1 (AIMP1) as an active ingredient, Lt; / RTI >
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • AIMP1 aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-1
  • &quot diagnosing " herein is used to determine the susceptibility of an object to a particular disease or disorder, to determine whether an object currently has a particular disease or disorder, Determining the prognosis of the object, or therametrics (e.g., monitoring the status of the object to provide information about the therapeutic efficacy).
  • the present invention provides an SLE diagnostic composition comprising as an active ingredient a preparation capable of measuring the level of AIMP1.
  • the agent for measuring the level of AIMP1 may include, but is not limited to, an antibody, a peptide, an aptamer or a compound that specifically binds to AIMP1, as long as it can be performed by a method known in the art But is not limited thereto.
  • the present invention also provides an SLE diagnostic kit comprising the SLE diagnostic composition.
  • the present invention also provides a method for providing information necessary for SLE diagnosis.
  • sample &quot includes, but is not limited to, tissues, cells, blood, serum, plasma, saliva, sputum, cerebrospinal fluid, or urine that differ from the control at the AIMP1 level.
  • blood Preferably blood, and more preferably serum.
  • the present invention also provides a biomarker composition for predicting an SLE prognosis comprising AIMP1 as an active ingredient.
  • the terms “marker”, “biological marker”, “biomarker” are used interchangeably.
  • the marker is generally a molecule or a compound that can be detected in a biological sample, and is an indicator capable of detecting a specific change in a living body.
  • the marker is AIMP1, and the metabolites thereof are also included in the scope of the present invention. By measuring these levels, SLE can be diagnosed or the prognosis predicted.
  • the present invention also provides a composition for predicting an SLE prognosis, which comprises a preparation capable of measuring the level of AIMP1 as an active ingredient.
  • the agent for measuring the level of AIMP1 may include, but is not limited to, an antibody, a peptide, an aptamer or a compound that specifically binds to AIMP1, as long as it can be performed by a method known in the art But is not limited thereto.
  • the present invention also provides an SLE prognosis prediction kit comprising the SLE prognostic composition composition.
  • antibody refers to a specific immunoglobulin as indicated in the art and directed against an antigenic site. Any of those prepared through the above-mentioned one or more protein injections or commercially available can be used.
  • the antibody includes a polyclonal antibody, a monoclonal antibody, and a fragment capable of binding to an epitope.
  • the forms of the antibodies include polyclonal or monoclonal antibodies, including all immunoglobulin antibodies.
  • the antibody refers to a complete form having two full-length light chains and two full-length heavy chains.
  • the antibody also includes a special antibody such as a humanized antibody.
  • the kit of the present invention comprises an antibody that specifically binds to a marker component, a secondary antibody conjugate conjugated with a labeling substance that is colored by the reaction with the substrate, a coloring substrate solution that reacts with the labeling substance, Enzyme reaction termination solutions, and the like, and can be made from a number of separate packaging or compartments, including the reagent components used.
  • the term " peptide" has a high binding capacity to the target material and does not cause denaturation during thermal / chemical treatment. Also, because of its small size, it can be used as a fusion protein by attaching it to other proteins. It can be used as a diagnostic kit and a drug delivery material because it can be specifically attached to a polymer protein chain.
  • aptamer refers to a specific type of single-stranded nucleic acid (DNA, RNA or modified nucleic acid having a stable tertiary structure by itself and having a characteristic capable of binding with high affinity and specificity to a target molecule ). ≪ / RTI > As described above, since the aptamer is composed of a polynucleotide which is capable of specifically binding to an antigenic substance like the antibody and is more stable than the protein, has a simple structure, and is easy to synthesize, .
  • the SLE diagnostic or prognostic prediction kit may further comprise one or more other component compositions, solutions or devices suitable for the assay method.
  • the present invention provides a method for providing information necessary for SLE prognosis prediction.
  • sample &quot includes, but is not limited to, tissues, cells, blood, serum, plasma, saliva, sputum, cerebrospinal fluid, or urine that differ from the control at the AIMP1 level.
  • blood Preferably blood, and more preferably serum.
  • the AIMP1 level may be measured using an antibody that specifically binds to the AIMP1, and more specifically, an immunoassay method, a ligand binding assay, a MALDI-TOF (Matrix Desorption / Ionization Time of Flight Mass Spectrometry analysis, SELDI-TOF (Sulfation Enhanced Laser Desorption / Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) analysis, Radiation Immunoassay, Radiation Immunodiffusion, Ouchteroni Immunodiffusion, Rocket Immunoelectrophoresis, 2-dimensional electrophoresis analysis, liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), liquid chromatography-mass spectrometry / mass spectrometry (LC-MS / MS) or enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) , But is not limited thereto.
  • the present inventors reviewed medical records of 160 patients with SLE, which were first diagnosed as SLE in the Rheumatology Department of Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine and provided blood for serum testing from March 2015 to September 2016.
  • the selection criteria are as follows.
  • SLEDAI-2K was used as an indicator of SLE disease activity, and its clinical characteristics and serum storage days were compared with anti-dsDNA, complement (C) 3, C4, white blood cells (WBCs) The numbers of lymphocytes and platelets and hemoglobin were calculated using the collected experimental results belonging to SLEDAI-2K.
  • the present inventors also examined experimental data showing the inflammatory factors of SLE such as ESR and CRP other than the SLEDAI-2K experimental item. To classify activated and stabilized SLEs, we cut the SLEDAI-2K score at 5 and define patients with a sum of SLEDAI-2K scores of 5 or more as activated SLE. All experimental data were obtained by measuring the serum of the same day of storage. Drugs were identified using Korean Medicines prescription dispensing support system, and recently dosed drugs were counted.
  • the human AIMP1 ELISA kit was purchased from Cloud-Clone Corp. (Houston, TX 77084, USA), and the level of AIMP1 was measured according to the manufacturer's instructions. Briefly, samples were diluted 1: 5 in PBS, 100 ml samples were added to each well, and the plate was sealed and reacted at 37 DEG C for 1 hour. Then, 100 ml of the detection reagent A working solution was added to each well, and the plate was sealed and reacted at 37 DEG C for 1 hour. Each well was washed three times with 350 ml of wash solution.
  • Detection Reagent B action solution 100 ml of Detection Reagent B action solution was added to each well, and the plate was sealed and reacted at 37 ⁇ ⁇ for 30 minutes. The plate was washed 5 times with wash buffer. 100 ml of 3,3 ', 5,5'-tetramethylbenzidine (TMB) was added to the substrate solution and allowed to react at room temperature for 15 minutes without light. Then, 50 ml of stop solution (0.1 N sulfuric acid) was added and the OD value of each well was measured at 450 nm.
  • TMB 3,3 ', 5,5'-tetramethylbenzidine
  • Continuous variables were the median of inter-quartile ranges (IQR), and categorical variables were expressed as frequency and percentage. Continuous variables were compared using Student's t-test, and categorical data were compared using the chi-square test or the Fisher's exact test. Corrections between serum AIMP1 by SLEDAI-2K and experimental parameters associated with disease activity or inflammatory factors were assessed using Pearson's correlation analysis. For the univariate analysis, the odds ratio (OR) was measured as a p-value ⁇ 0.05 for all variables using multivariate logistic regression analysis. The appropriate cut-off value of serum AIMP1 for predicting active SLE was calculated by evaluating the area under the receiver operator characteristic curve (AUROC) and the relative risk of serum AIMP1 to active and stable SLE.
  • AUROC receiver operator characteristic curve
  • RR RR were analyzed using contingency tables and chi-square test. All statistical analyzes were performed using GraphPad Prism version 5.0 (GraphPad Software, San Diego, California, USA) and SPSS package for Windows version 21 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) ) p-value ⁇ 0.05 was considered statistically significant.
  • Example 1 Patient characteristics with active and stable SLE
  • the characteristics of SLE patients are shown in Table 1.
  • the mean age was 41.0 and 90.0% of the patients were female.
  • the mean duration of illness was 79.0 months.
  • the mean SLEDAI-2K and serum AIMP1 levels were 4.5 and 6.8 ng / mL, respectively.
  • Glucocorticoid was the most commonly used (76.8%), followed by hydroxychloroquine (42.5%) and mofetil (22.5%).
  • Example 3 SLE The association of serum AIMP1 with laboratory parameters associated with disease activity or inflammatory factors in patients with

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Abstract

본 발명은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 SLE 진단 방법에 대한 것으로, 상세하게는 AIMP1을 포함하는 SLE 진단용 바이오마커 조성물, 이를 이용한 SLE 진단 키트 및 SLE 진단 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 SLE 예후 예측 키트 및 SLE 예후 예측 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 AIMP1은 SLE 진단 및 예후 예측에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

AIMP1을 포함하는 전신 홍반성 루프스 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 전신 홍반성 루프스 진단 방법
본 발명은 아미노아실-tRNA 합성효소 복합체 상호작용 다기능성 단백질-1 (aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-1; AIMP1)을 포함하는 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus; SLE) 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 전신 홍반성 루프스 진단 방법에 관한 것이다.
전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus; SLE)는 원형적인 전신성 면역질환으로서, 병리생리학적으로 과도한 자가항체 생산 및 면역 복합체 형성에 의해 발병한다. 현재까지, SLE의 진행 및 악화에 기여하는 여러 자가반응성 면역세포들이 밝혀졌다. 이 중, 수지상세포 및 B 세포가 SLE의 발병에 있어 여전히 선두에 있으며, 이들은 자가항체 뿐만 아니라 인터페론-α의 생산을 촉진할 수도 있다. 또한, 자가반응성 면역세포는 세포 외 신호-조절된 키나제(extracellular signal-regulated kinase; ERK)/미토겐-활성화된 단백질 키나제(mitogen activated protein kinase; MAPK) 기작을 통해 핵 인자 카파 B(nuclear factor kappa B; NF-κB)를 활성화시킬 수 있다. 다음으로, 활성화된 NF-κB는 인터페론-γ, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17 및 종양 괴사 인자(tumour necrosis factor; TNF)-α와 같은 하류 유전자들의 발현을 촉진시킨다. 또한, SLE는 Treg 세포의 감소 및 Th17 세포 및 여포 보조 T 세포의 증가와 같은 T-세포군의 변화에도 영향을 받을 수 있다. 즉, SLE 환자의 혈액에서 자가반응성 면역 세포의 조절 장애 및 사이토카인의 불균형을 나타낼 수 있는 분자가 있다면, 이는 SLE 질환의 활성을 예측하는데 좋은 바이오마커가 될 것이다.
운반 리보핵산(Transfer Ribonucleic acids; tRNAs)은 일반적으로 75-95개의 뉴클레오티드로 구성되어 있고, 전령 RNA의 개별화된 코돈을 기반으로 하여, 리보솜으로 특정 아미노산을 전달하는 단백질 번역 과정에서 tRNAs는 중요한 역할을 수행한다. 현재까지 다른 형태의 20개 tRNAs가 인간에서 밝혀졌고, 각각의 아미노산은 아미노아실-tRNA 합성효소(aminoacyl-tRNA synthetases; ARSs)에 의해 동족 tRNA와 결합한다. 원핵세포 ARSs에 비해, 포유류의 ARS는 11개의 다른 ARSs 및 아미노아실-tRNA 합성효소-상호작용 다기능성 단백질(aminoacyl-tRNA synthetases-interacting multifunctional protein; AIMP)1/p43, AIMP2/p38 및 AIMP3/p18과 같은 3개의 비-효소적 인자를 포함하는 다중-tRNA 합성효소 복합체를 형성한다. AIMPs는 복합체-형성 효소의 조립에 관여하는 것으로 나타났는데, 그 근거는 다음과 같다. 1) AIMPs는 서로 강하게 결합하는데, 이는 각 AIMP의 세포 내 안정성에 영향을 미치게 된다. 2) 각 AIMP는 선호하는 상호작용 효소를 갖는다. 3) 특히, AIMP1은 다중-tRNA 합성효소 복합체에서 중앙에 위치하여 중요한 보조인자가 될 것으로 보이는데, 이는 결합된 ARSs의 촉매 사이트로 tRNA의 전달을 촉진할 수도 있을 것으로 보인다.
다중-tRNA 합성효소 복합체와 결합하는 AIMP1의 기능과는 별도로, AIMP1은 저산소 조건의 순환 과정 및 세포사멸/괴사 세포 사멸 과정에서 분비될 수 있고, 이는 여러 면역-촉진 효과를 갖는다. 첫째, 분비 AIMP1은 ERKs 활성화를 통해 혈관형성을 촉진할 수 있다. 둘째, AIMP1은 p38 MAPK 및 NF-κB를 통해 TNF-α, 인터루킨(interleukin; IL)-6, IL-8 및 대식세포 주화성 단백질(macrophage chemotactic protein; MCP)-1과 같은 전-염증성 사이토카인을 생산하기 위해 단핵구 및 대식세포를 촉진할 수 있다. 셋째, AIMP1은 수지상세포 성숙을 유도하고, IL-6 및 IL-12 생산을 증가시킬 수 있다. 추가로, 본 발명자들은 이전에 콜라겐 유도된 관절염을 가진 마우스에서 류마티스 관절염 환자에서 측정된 혈청 AIMP1가 건강한 대조군에 비해 높다는 것을 확인하였고, AIMP1을 표적으로 하는 단일클론항체가 심각한 관절염을 개선시키며, 혈청 IL-1β, IL-8, MCP-1 및 TNF-α를 감소시킨다는 것을 확인하였다. 하지만, 현재까지 AIMP1과 SLE와의 관련성에 대해서는 밝혀지지 않았다.
본 발명의 목적은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 진단용 또는 예후예측용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 SLE 진단 방법 또는 SLE 예후 예측 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 SLE 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 SLE 진단용 조성물을 포함하는 SLE 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 측정된 AIMP1 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 측정된 AIMP1 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; 및 (2) 상기 측정된 AIMP1 수준이 5 내지 20 ng/mL인 경우 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 SLE 예후 예측용 조성물을 포함하는 SLE 예후 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; 및 (2) 상기 측정된 AIMP1 수준이 10 내지 20 ng/mL인 경우 활성 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 SLE 진단 방법에 대한 것으로, 상세하게는 AIMP1을 포함하는 SLE 진단용 바이오마커 조성물, 이를 이용한 SLE 진단 키트 및 SLE 진단 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 SLE 예후 예측 키트 및 SLE 예후 예측 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 AIMP1은 SLE 진단 및 예후 예측에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 SLE를 가진 환자 및 건강한 대조군 간 혈청 AIMP1의 비교 결과를 나타낸다. 활성 및 안정 SLE를 가진 환자들 모두 건강한 대조군에 비해 평균 혈청 AIMP1이 더 높게 나타났다. 데이타는 평균으로 표시하였고, 에러바는 사분위수범위(interquartile ranges; IQR)로 표시하였다. *p < 0.001.
도 2는 SLE를 가진 환자에서 질환 활성 또는 염증 인자와 관련된 실험 변수들과 혈청 AIMP1의 연관성을 나타낸다. 혈청 AIMP1은 SLEDAI-2K와 상당히 연관되어 있었고, 혈청 AIMP1은 질환 활성 또는 염증 인자와 관련된 실험 변수들과도 연관되어 있었다.
도 3은 활성 SLE를 예측하기 위한 혈청 AIMP1의 최적 컷-오프 결과를 나타낸다. 혈청 AIMP1 ≥ 10.09 ng/mL인 환자가 혈청 AIMP1 < 10.09 ng/mL인 환자보다 활성 SLE가 더 자주 관측되었다[80.5%(29/36 환자) vs. 49.1%(61/124 환자)].
이에, 본 발명자들은 SLE의 발병과 분비 AIMP1가 서로 관련되어 있을 수도 있다는 가정하에, 혈청 AIMP1과 SLE 질환 활성과의 연관성을 확인하고, SLE 질환 활성 인덱스(SLE disease activity index; SLEDAI)-2K를 기초로 활성 SLE를 예측하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 아미노아실-tRNA 합성효소 복합체 상호작용 다기능성 단백질-1 (aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-1; AIMP1)을 유효성분으로 포함하는 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus; SLE) 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)을 포함한다.
또한, 본 발명은 AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 SLE 진단용 조성물을 제공한다.
상기 AIMP1의 수준을 측정하는 제제는 당업계에 알려진 방법으로 수행될 수 있는 것이라면 제한 없이 포함될 수 있으며, 예를 들어 상기 AIMP1에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 SLE 진단용 조성물을 포함하는 SLE 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 측정된 AIMP1 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 측정된 AIMP1 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; 및 (2) 상기 측정된 AIMP1 수준이 5 내지 20 ng/mL인 경우 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어 “시료”란 AIMP1 수준에 있어서 대조군과 차이가 나는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액, 또는 뇨와 같은 시료를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 혈액일 수 있고, 더욱 바람직하게는 혈청일 수 있다.
또한, 본 발명은 AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "마커", "생물학적 마커", "바이오 마커"는 상호 교환적으로 사용된다. 상기 마커는 일반적으로 생물학적 시료에서 검출 가능한 분자들 또는 화합물로서, 생체의 특정 변화를 알아낼 수 있는 지표를 말한다. 본 발명에서 상기 마커는 AIMP1이며, 이들의 대사산물 역시 본 발명의 범주에 포함된다. 이들의 수준을 측정함으로써 SLE를 진단하거나 예후를 예측할 수 있다.
또한, 본 발명은 AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 조성물을 제공한다.
상기 AIMP1의 수준을 측정하는 제제는 당업계에 알려진 방법으로 수행될 수 있는 것이라면 제한 없이 포함될 수 있으며, 예를 들어 상기 AIMP1에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 SLE 예후 예측용 조성물 조성물을 포함하는 SLE 예후 예측용 키트를 제공한다.
본 명세서에서 용어 "항체"란 당해 기술분야에 공지된 용어로서 항원성 부위에 대하여 지시되는 특이적인 면역 글로불린을 의미한다. 상기 언급한 하나 이상의 단백질 주입을 통해 제조된 것 또는 시판되어 구입한 것이 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 에피토프와 결합할 수 있는 단편 등을 포함한다. 상기 항체의 형태는 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체를 포함하며, 모든 면역글로불린 항체가 포함된다. 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2 개의 전체 길이의 중쇄를 갖는 완전한 형태를 의미한다. 또한, 상기 항체는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다.
또한, 본 발명의 키트는 마커 성분에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "펩타이드"는 표적 물질에 대한 결합력 높은 장점이 있으며, 열/화학 처리시에도 변성이 일어나지 않는다. 또한 분자 크기가 작기 때문에 다른 단백질에 붙여서 융합 단백질로의 이용이 가능하다. 구체적으로 고분자 단백질 체인에 붙여서 이용이 가능하므로 진단 키트 및 약물전달 물질로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "앱타머(aptamer)"란, 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지면서 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 특별한 종류의 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 일종을 의미한다. 상술한 바와 같이, 앱타머는 항체와 동일하게 항원성 물질에 특이적으로 결합할 수 있으면서도, 단백질보다 안정성이 높고, 구조가 간단하며, 합성이 용이한 폴리뉴클레오티드로 구성되어 있으므로, 항체를 대체하여 사용될 수 있다.
한편, 상기 SLE 진단용 또는 예후 예측용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함하여 구성될 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; 및 (2) 상기 측정된 AIMP1 수준이 10 내지 20 ng/mL인 경우 활성 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어 “시료”란 AIMP1 수준에 있어서 대조군과 차이가 나는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액, 또는 뇨와 같은 시료를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 혈액일 수 있고, 더욱 바람직하게는 혈청일 수 있다.
상세하게는, 상기 AIMP1 수준을 측정하는 방법은 구체적으로, 상기 AIMP1에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하는 것일 수 있고, 더욱 구체적으로, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF (Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF (Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석 (liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS (liquid chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry), 또는 ELISA (enzyme linked immunosorbent assay)로 수행하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 환자
본 발명자들은 SLE를 가진 환자 160명의 의료 기록을 검토하였는데, 이들은 연세대학교 의과대학 세브란스 병원 류마티스 내과에서 처음 SLE로 진단되었으며, 2015년 3월부터 2016년 9월까지 혈청 검사를 위해 혈액을 제공하였다. 선정 기준은 다음과 같다.
1) 1997년 개정된 SLE에 대한 미국 류마티스 학회 분류 기준을 충족하는 환자; 2) SLE 이외의 종양, 염증성 질환 및 자가면역질환과 같이 혈청 AIMP1, 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate; ESR) 및 C-반응성 단백질(C-reactive protein; CRP)에 영향을 미치는 의학적 요인이 없는 환자, 3) 임상 기록 및 혈청 보관일이 동일한 혈청에서 평가되고 측정된 SLEDAI-2K의 실험 항목에 따라 잘 정리된 의료 기록을 가진 환자, 4) 혈청 보관일이 동일한 혈청에서 측정된 SLEDA1-2K 외에 다른 염증 인자 관련 실험 결과를 가진 환자. 건강한 대조군(n=43)의 혈청 샘플은 세브란스 병원 건강검진센터에서 제공한 동의서에 동의한 건강한 지원자들로부터 얻었다. 본 연구는 세브란스 병원의 의학연구윤리심의위원회에 의해 승인되었고, 헬싱키 선언에 규정된 원칙에 따라 수행되었다.
2. 임상 및 실험 데이터, 약물
인구통계학적 결과는 나이, 성별 및 유병 기간을 포함한다. SLEDAI-2K는 SLE 질환 활성에 대한 지표로서 사용하였고, 임상 특성 및 혈청 보관일이 동일한 혈청에서 측정된 항-ds DNA, 보체(complement; C)3, C4, 백혈구(white blood cells; WBCs), 림프구 및 혈소판의 수 및 헤모글로빈과 같이 SLEDAI-2K에 속하는 수집된 실험 결과를 사용하여 계산하였다. 또한, 본 발명자들은 SLEDAI-2K 실험 항목 이외의 ESR 및 CRP와 같이 SLE의 염증 인자를 나타내는 실험 데이터도 검토하였다. 본 발명자들은 활성화되고 안정화된 SLE를 분류하기 위해서, SLEDAI-2K 점수를 5에서 컷-오프(cut-off)시켰고, SLEDAI-2K 점수의 합계가 5 이상인 환자를 활성화된 SLE라고 정의하였다. 모든 실험 데이터는 혈청 보관일이 동일한 혈청을 측정하여 얻었다. 약물은 한국 의약품 처방조제 지원 시스템을 사용하여 확인하였고, 최근 투약된 약물은 계수하였다.
3. 혈청 AIMP1의 측정
본 발명자들은 SLE 환자 및 건강한 대조군의 보관 혈청 샘플을 사용하여 혈청 AIMP1 수준을 측정하였다. 인간 AIMP1 ELISA 키트는 Cloud-Clone Corp. (Houston, TX 77084, USA)에서 구입하였고, AIMP1 수준은 제조사의 지시에 따라 측정하였다. 간단히 설명하면, 샘플은 PBS로 1:5의 비율로 희석하였고, 100 ml 샘플을 각 웰에 첨가하였으며, 플레이트를 밀봉하여 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 100 ml의 검출 시약 A 작용 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하여 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 각 웰은 350 ml의 세척 용액으로 3번 씻어냈다. 100 ml의 검출 시약 B 작용 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하여 37℃에서 30분 동안 반응시켰다. 플레이트는 세척 완충액으로 5번 씻어냈다. 기질 용액으로 100 ml의 3, 3', 5, 5'-테트라메틸벤지딘(3, 3', 5, 5'-Tetramethylbenzidine; TMB)을 첨가하였고, 상온에서 빛 없이 15분 동안 반응시켰다. 그 후, 50 ml의 중단 용액(0.1 N 황산)을 첨가하고, 450 nm에서 각 웰의 O.D 수치를 측정하였다.
4. 통계 분석
연속형 변수들은 사분위수범위(inter-quartile ranges; IQR)의 중간값(median)을 나타냈으며, 범주형 변수들은 빈도 및 백분율로 표시하였다. 연속형 변수들은 Student's t-test를 사용하여 비교하였고, 범주형 데이터는 chi-square test 또는 Fisher's exact test를 사용하여 비교하였다. SLEDAI-2K에 의한 혈청 AIMP1과, 질환 활성 또는 염증 인자와 관련된 실험 변수들 사이의 정정은 Pearson’s correlation analysis을 사용하여 평가하였다. 단변량 분석에 있어서, 오즈비(odds ratio; OR)는 다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 모든 변수에 대해 p-수치<0.05로 측정하였다. 활성 SLE를 예측하기 위한 혈청 AIMP1의 적정 컷-오프 수치는 수용자 반응 특성 곡선(receiver operator characteristic curve; AUROC) 하의 영역을 계산하여 평가하였고, 활성 및 안정 SLE에 대한 혈청 AIMP1의 상대 위험도(relative risk; RR)는 분할표(contingency tables) 및 chi-square test를 사용하여 분석하였다. 모든 통계학적 분석은 GraphPad Prism version 5.0(GraphPad Software, San Diego, California, USA) 및 SPSS package for Windows version 21(SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA)를 사용하여 수행하였고, 양측 검정(two-tailed) p-수치<0.05가 통계학적 유의성이 있는 것으로 판단되었다.
<실시예 1> 활성 및 안정 SLE를 가진 환자 특성
SLE 환자들의 특성은 표 1에 나타냈다. 평균 나이는 41.0 이었고, 환자의 90.0%가 여자였다. 환자들의 평균 유병기간은 79.0달이었다. 평균 SLEDAI-2K 및 혈청 AIMP1 수준은 각각 4.5 및 6.8 ng/mL이었다. 글루코코르티코이드(Glucocorticoid)가 가장 많이 투약되었고(76.8%), 다음으로 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)(42.5%) 및 모페틸(mofetil)(22.5%)이 투약되었다.
모든 SLE 환자들을 SLEDAI 점수 5에서 컷-오프(cut-off)하여, 활성 및 안정 SLE 그룹으로 고르게 재분류하였다(각 그룹당 80명의 환자). 두 그룹 간 나이 및 성별에 있어 유의적 차이점은 없었는데, 안정 SLE를 가진 환자들이 활성 SLE를 가진 환자에 비해 더 긴 유병기간을 가졌다. 활성 SLE를 가진 환자들은 안정 SLE를 가진 환자에 비해 평균 SLEDAI-2K가 더 높았다(7.0 vs. 2.0, p < 0.001). 또한, 활성 SLE를 가진 환자들은 백혈구 수를 제외하고는 SLE 질환 활성 증가 및 염증 요인 확장을 반영하는 인자와 크게 연관되어 있다는 실험 결과를 나타냈다. 활성 SLE를 가진 환자들은 안정 SLE를 가진 환자들에 비해 평균 혈청 AIMP1이 더 높았다(8.0 vs. 6.4 ng/mL, p < 0.001). 활성 및 안정 SLE를 가진 환자들 사이에 있어서, 함께 투약된 약물에 따른 차이점은 통계적으로 명백하지 않았다(표 1).
Figure PCTKR2018005001-appb-T000001
<실시예 2> SLE를 가진 환자 및 건강한 대조군 간 혈청 AIMP1의 비교
SLE를 가진 환자 및 건강한 대조군 간 혈청 AIMP1을 비교하면, 활성 및 안정 SLE를 가진 환자들 모두 건강한 대조군에 비해 평균 혈청 AIMP1이 더 높게 나타나는 것을 확인하였다(활성 SLE의 평균 혈청 AIMP1 vs 건강한 대조군의 평균, p < 0.001 및 안정 SLE의 평균 혈청 AIMP1 vs 건강한 대조군의 평균, p < 0.001)(도 1).
< 실시예 3> SLE를 가진 환자에서 질환 활성 또는 염증 인자와 관련된 실험 변수들과 혈청 AIMP1의 연관성
본 발명자들은 SLE를 가진 환자에서 SLEDAI-2K 및 질환 활성 또는 염증 인자와 관련된 실험 변수들과 혈청 AIMP1의 연관성을 확인하였다. 혈청 AIMP1은 SLEDAI-2K와 상당히 연관되어 있었다(r = -0.347, p < 0.001). 또한, 혈청 AIMP1은 질환 활성 또는 염증 인자와 관련된 실험 변수들과도 연관되어 있었다. 실험 변수들 중, 혈청 AIMP1은 C3과 가장 강하게 연관되어 있었으며(r = -0.340, p < 0.001), 헤모글로빈(r = -0.302, p < 0.001) 및 항-ds DNA(r = 0.278, p < 0.001)와도 상당히 연관되어 있었다(도 2).
<실시예 4> 활성 SLE에 대한 유용한 예측 마커로서의 혈청 AIMP1
본 발명자들은 ROC 분석을 사용하여, 활성 SLE를 예측하기 위해서 혈청 AIMP1의 최적 컷-오프를 계산하였다. 활성 SLE 예측을 위한 최적 혈청 AIMP1의 컷-오프는 10.09 ng/mL인 것으로 나타났다[AUROC 0.634, 95% 신뢰구간(confidence interval; CI) 0.554-0.708, p = 0.002]. 최적 컷-오프에 따라 2개의 그룹으로 환자를 분류하면, 혈청 AIMP1 ≥ 10.09 ng/mL인 환자가 그렇지 않은 환자보다 활성 SLE가 더 자주 관측되었다(80.5% vs. 49.1%, p < 0.001). 더구나, 혈청 AIMP1 ≥ 10.09 ng/mL인 환자에서 활성 SLE의 위험도가 그렇지 않은 환자보다 훨씬 더 높았다(RR 1.638, 95% CI 1.287-2.082, p < 0.001)(도 3).
최종적으로, SLEDAI-2K에 기반한 활성 SLE 예측을 위한 혈청 AIMP1의 가능성을 명확히 하기 위해서 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 수행하였다. 단변량 분석에 있어서, 백혈구 수를 제외하고는 질환 활성 또는 염증 인자 관련 실험 변수가 활성 및 안정 SLE를 구별하는데 유용하다는 것을 나타냈다. 하지만, 다변량 분석에 있어서는, 혈청 AIMP1 ≥ 10.09 ng/mL (OR 3.919, 95% CI 1.222-12.564, p = 0.021), C3 (OR 0.957, 95% CI 0.938-0.976, p < 0.001), 림프구 수 (OR 0.998, 95% CI 0.997-0.999, p < 0.001), ESR (OR 1.029, 95% CI 1.007-1.051, p = 0.008)이 활성 및 안정 SLE의 차이를 구별하는데 유용한 것으로 나타났다(표 2).
Figure PCTKR2018005001-appb-T000002
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 아미노아실-tRNA 합성효소 복합체 상호작용 다기능성 단백질-1 (aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-1; AIMP1)을 유효성분으로 포함하는 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus; SLE) 진단용 바이오마커 조성물.
  2. AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 SLE 진단용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 AIMP1에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물인 것을 특징으로 하는 SLE 진단용 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 따른 조성물을 포함하는 SLE 진단용 키트.
  5. (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계;
    (2) 상기 측정된 AIMP1 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
    (3) 상기 측정된 AIMP1 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  6. (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; 및
    (2) 상기 측정된 AIMP1 수준이 5 내지 20 ng/mL인 경우 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 시료는 혈액인 것을 특징으로 하는 SLE 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  8. AIMP1을 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  9. AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 SLE 예후 예측용 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 AIMP1의 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 AIMP1에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물인 것을 특징으로 하는 SLE 예후 예측용 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 따른 조성물을 포함하는 SLE 예후 예측용 키트.
  12. (1) SLE 환자에서 분리된 시료로부터 AIMP1 수준을 측정하는 단계; 및
    (2) 상기 측정된 AIMP1 수준이 10 내지 20 ng/mL인 경우 활성 SLE로 판단하는 단계를 포함하는 SLE 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 시료는 혈액인 것을 특징으로 하는 SLE 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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