WO2018128386A1 - 베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물의 합성방법, 이에 의해 제조된 베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물, 이로부터 유도된 신규한 감마아미노산 유도체 화합물 및 베타 치환 감마 아미노 부티르산 유도체 화합물의 제조방법 - Google Patents
베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물의 합성방법, 이에 의해 제조된 베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물, 이로부터 유도된 신규한 감마아미노산 유도체 화합물 및 베타 치환 감마 아미노 부티르산 유도체 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
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- KFNFMBKUWFTFAE-BQYQJAHWSA-N C/C(/c1ccccc1)=C\[N+]([O-])=O Chemical compound C/C(/c1ccccc1)=C\[N+]([O-])=O KFNFMBKUWFTFAE-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
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Definitions
- the present invention is a method for synthesizing a gamma nitro dithioester compound by Michael-reacting a nitro alkyne ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkenes) and a malonate derivative compound having two carbon-containing substituents at a beta position, thereby synthesized
- the Michael compound of the present reaction is a gamma nitro dithio ester compound having two carbon containing substituents at the beta position, which may act as a gamma amino butyric acid precursor having two carbon containing substituents at the beta position.
- Gamma amino butyric acid is an amino acid that acts as a major regulatory neurotransmitter present in the central nervous system and is widely used as a drug for the nervous system.
- compounds such as pregabalin, baclofen, and gabapentin are known to be in great demand around the world. Therefore, the efficient synthesis of various gamma amino butyric acid derivatives has been of great interest among scientists and numerous trials and studies have been conducted.
- beta-substituted gamma amino butyric acid including pregabalin, baclofen, gabapentin, etc., many efficient derivatives have been developed.
- One object of the present invention is the beta position by Michael reaction of a nitro alkyne compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkene compound) and a dithiomalonate compound having two carbon-containing substituents in the beta position It is to provide a method for synthesizing a dithioester compound with chiral gamma nitrile having two carbon-containing substituents.
- Another object of the present invention is to provide a chiral gamma nitro dithioester compound synthesized by the above method.
- Still another object of the present invention is to provide a chiral gamma amino acid derivative compound derived from the chiral gamma nitro dithioester compound.
- Still another object of the present invention is to provide a method for preparing a chiral gamma aminobutyric acid derivative compound from the chiral gamma nitro dithioester compound or the chiral gamma amino acid derivative compound.
- Synthesis method of gamma nitro dithioester compound according to an embodiment of the present invention is a two-carbon-containing substituent in the beta position in the presence of a catalyst containing a base in an aqueous or inorganic salt solution
- the branch includes a Michael reaction of a nitro alkyne compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkene compound) and a dithiomalonate compound, wherein the synthesized gamma nitro dithioester compound It has two carbon containing substituents at the beta position.
- the catalyst may comprise a chiral catalyst having an acidic moiety capable of activating the nitroalkyne compound and a Bronsted base moiety capable of activating the dithiomalonate compound.
- the chiral catalyst may include one or more compounds selected from the group consisting of compounds of Formulas 1-1 to 1-16.
- R is an ethyl group or a vinyl group
- R ' is a methoxy group or hydrogen
- the catalyst may comprise a tertiary amine compound.
- the tertiary amine compound may include a compound of Formula 1-17.
- R 1 to R 3 are each independently an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and a halogen It may be one selected from the group consisting of substituents substituted with nitrogen, oxygen or sulfur.
- the catalyst may be used in an amount of 0.1 to 100 mol% based on the nitro alkyne compound.
- the nitro alkyne compound having two carbon-containing substituents at the beta position includes a compound having the structure of Formula 2, and the dithio malonate compound is a compound having the structure of Formula 3 It may include.
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of each other an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, and 4 to 4 carbon atoms.
- the dithio malonate may include one or more of the compound of Formula 3-1 and the compound of Formula 3-2.
- the dithiomalonate compound may be used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the nitro alkyne compound.
- the inorganic salt aqueous solution may include one or more selected from the group consisting of aqueous sodium chloride solution, lithium chloride solution, potassium chloride solution and cesium chloride solution.
- the gamma nitro dithioester compound having two carbon-containing substituents in the beta position may include a compound having the structure of formula (4).
- R 1 to R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and a halogen thereof ,
- One selected from the group consisting of substituents substituted with nitrogen, oxygen or sulfur, and X is hydrogen or a halogen atom.
- the Michael reaction can be carried out while stirring at a temperature of more than -15 °C 60 °C.
- the Michael reaction can be carried out in the presence of an organic additive with the asymmetric catalyst, the organic additive being toluene, ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene, normal hexane, cyclohex And one or more selected from the group consisting of hexane and methylcyclohexane.
- the organic additive may be used in an amount of more than 0 equivalents up to 150 equivalents based on the nitro alkyne.
- the chiral gamma nitro dithioester compound according to an embodiment of the present invention includes a compound having a chemical structure represented by the following Chemical Formula 4.
- R 1 to R 3 are each independently an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and One selected from the group consisting of substituents substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur thereof, and X is hydrogen or a halogen atom.
- a method for preparing a chiral gamma aminobutyric acid compound or a chiral gamma lactam compound may include preparing a compound of Formula 5 from a compound of Formula 4; And refluxing the compound of Formula 5 in an aqueous hydrochloric acid solution to prepare a compound of Formula 8 or Compound 9 below.
- R 1 to R 4 each independently represent an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, and 4 to 4 carbon atoms.
- a heteroaryl group of 30 and one selected from the group consisting of substituents substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur, and X is hydrogen or a halogen atom.
- a method for preparing a chiral gamma aminobutyric acid compound or a chiral gamma lactam compound may include preparing a compound of Formula 5 from a compound of Formula 4; Preparing a compound of Chemical Formula 6 by reacting the compound of Chemical Formula 5 with a hydroxyl group; Preparing a compound of formula 7 by refluxing the compound of formula 6 in a toluene solvent; And refluxing the compound of Formula 7 in an aqueous hydrochloric acid solution to prepare a compound of Formula 8, and adjusting the hydrogen ion concentration index to prepare a compound of Formula 9 from the compound of Formula 8 It may further include.
- R 1 to R 4 are each independently of each other independently of each other an alkyl group of 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3 to 30 carbon atoms, an aryl group of 6 to 30 carbon atoms, of 4 to 30 carbon atoms A heteroaryl group and one selected from the group consisting of substituents substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur, and X is hydrogen or a halogen atom.
- a nitroalkyne compound and a dithiomalonate compound having two carbon-containing substituents in the presence of a base-containing chiral catalyst in water or an inorganic salt aqueous solution Michael reaction results in the formation of new carbon-carbon bonds that were previously impossible without the use of an equivalent number of asymmetric chiral auxiliary and expensive peptide catalysts, thus having two carbon containing substituents in the beta position.
- Gamma nitro dithio ester compounds can be synthesized with racemic or high enantioselectivity.
- gamma amino butyric acid having two carbon-containing substituents at a beta position which is likely to have medicinal activity, can be produced using the gamma nitro dithio ester compound at low cost and high efficiency.
- first and second may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. The terms are used only for the purpose of distinguishing one component from another.
- the first component may be referred to as the second component, and similarly, the second component may also be referred to as the first component.
- Synthesis method of gamma nitro dithioester compound according to an embodiment of the present invention is the presence of a chiral catalyst or tertiary amine compound catalyst comprising Brönsted base in water or an inorganic salt solution.
- Michael reaction of a nitro alkyne compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkene compound) and a dithiomalonate compound under the beta position with two carbon containing substituents The gamma nitro dithioester compound synthesized by the ⁇ -nitro dithioester compound may have two carbon-containing substituents at the beta position.
- the chiral catalyst may include an acidic moiety capable of activating the nitroalkyne compound and a Bronsted base moiety capable of activating the dithiomalonate compound.
- the Bronsted base moiety may comprise a tertiary amine, for example.
- the gamma nitro dithioester compound synthesized through the Michael reaction in the presence of the chiral catalyst may be a chiral compound.
- the chiral catalyst may include one or more of the compounds having a structure of Formula 1-1 to Formula 1-16.
- the catalyst compound of Formula 1-1 includes a quinuclidin functional group, which is a base moiety, and a squamide functional group, which is an acidic moiety, so that the nitroalkyne compound and the dithiomalonate compound may be simultaneously activated. have.
- R may be an ethyl group or a vinyl group
- R ' may be a methoxy group or hydrogen
- Ar may be substituted or not provided. It may be an aryl group having 6 to 20 ring carbon atoms, n may be 0 or 1.
- the compounds of Formulas 1-9 to 1-12 may include compounds of Formulas 1-9a to 1-12a, respectively.
- the gamma nitro dithioester compound synthesized through the Michael reaction in the presence of the tertiary amine compound catalyst may be a racemic compound.
- the tertiary amine compound catalyst may include a trialkyl amine having a structure of Formula 1-17.
- R 1 to R 3 are each independently from an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and the like.
- One may be unsubstituted or substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur.
- Ar may be benzene, naphthalene, anthracene, pyrene, and the like, each of which may be unsubstituted or substituted with a halogen atom or an alkyl group substituted with a halogen atom.
- Ar can be 3,5-bis (trifluoromethyl) benzene.
- the catalyst compound of Formula 1-1 may include compounds of Formula 1-1a to Formula 1-1d.
- the catalytic compound of Formula 1-9 may include compounds of Formula 1-9a to Formula 1-9d.
- the catalyst compound of Formula 1-11 may include compounds of Formula 1-11a to Formula 1-11d.
- the catalyst compound of Formula 1-17 may include compounds of Formula 1-17a to Formula 1-17d.
- Nitroalkynes ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkenes) having two carbon-containing substituents at the beta position may include a compound having a structure of Formula 2 below.
- R 1 And R 2 may be each independently selected from an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and the like. Or may be substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur.
- the dithiomalonate compound may include a compound having a structure of Formula 3 below.
- R 3 and R 4 are each independently selected from an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and the like. Which may be unsubstituted or substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur.
- the dithio malonate may include one or more of the compound of Formula 3-1 and the compound of Formula 3-2.
- Michael reaction between nitroalkyne compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkene compound) and dithiomalonate compound having two carbon-containing substituents at the beta position is an aqueous solution of water or inorganic salt. Can be performed within.
- the Michael reaction When the Michael reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, etc., steric hindrance of the nitroalkyne compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkene compound) And a non-cooperative electronic effect does not form a new carbon-carbon bond, resulting in a gamma nitro dithioester compound having two carbon-containing substituents at the beta position, the desired Michael addition compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted ⁇ -nitro dithioester compounds) may not be synthesized.
- an organic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, etc.
- the inorganic salt aqueous solution may include one or more selected from aqueous sodium chloride solution, lithium chloride solution, potassium chloride solution, cesium chloride solution, and the like.
- the gamma nitro dithioester compound having two carbon-containing substituents at the beta position may have a structure of Formula 4 below.
- R 1 to R 4 are each independently selected from an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and the like. Which may be unsubstituted or substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur.
- the Michael reaction between the nitro alkyne compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkene compound) and the dithiomalonate compound having two carbon-containing substituents in the beta position can be carried out according to Scheme 1 below.
- the dithiomalonate compound may be used in an amount of about 1 to 5 equivalents based on the nitro alkyne compound.
- the group dithiomalonate compound may be used in an amount of about 1 to 3 equivalents based on the nitro alkyne compound having two carbon containing substituents at the beta position.
- the chiral catalyst may be used in an amount of about 0.1 to 100 mol% based on the nitro alkyne compound.
- the chiral catalyst may be used in an amount of about 5 to 50 mol% based on the nitro alkyne compound.
- the Michael reaction of Scheme 1 may be performed while stirring at a temperature of about -15 °C to 60 °C in consideration of the reaction yield and optical selectivity.
- the reaction of Scheme 1 may be performed while stirring at a temperature of about 0 °C to 30 °C.
- the Michael reaction of Scheme 1 may be carried out in the presence of an organic additive with the chiral catalyst.
- the organic additive may include one or more selected from toluene, ortho-xylene, meta-xylene, para-xylene, normal hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, and the like.
- the Michael reaction of Scheme 1 occurs in the presence of the organic additive, not only the optical selectivity can be improved but also the stirring can be performed more efficiently.
- the organic additive may be used in an amount of about 150 equivalents or less based on the nitro alkyne.
- the organic additive may be used in an amount of about 3 to 20 equivalents based on the nitro alkyne.
- ⁇ - ⁇ -Disubstituted ⁇ -nitro dithioester compounds can be used to synthesize various chiral gamma amino acid compounds through a simple process.
- a chiral compound of Formulas 5 to 9 is synthesized can do.
- R 1 to R 3 are each independently an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms, and the like. And may be unsubstituted or substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur. And X may be hydrogen or a halogen element.
- the chiral lactam thioester derivative compound of Formula 5 is a chiral gamma nitro dithio having two carbon-containing substituents in the beta position of Formula 4 in aqueous hydrochloric acid according to Scheme 2-1
- Catalytic reaction of the ester derivative compound with zinc particles or gamma nitro dithioester derivative compound having two carbon-containing substituents at the beta position of the formula (4) in ethanol according to Scheme 2-2 zinc particles and It can be prepared by catalytic reaction with chlorotrimethylsilane (TMSCI).
- the chiral lactam carboxylic acid compound of Formula 6 may be prepared by reacting the chiral lactamthioester compound of Formula 5 with potassium hydroxide in a mixed solvent of acetone and water according to Scheme 3 below.
- the chiral lactam compound of Formula 7 may be prepared by refluxing the chiral lactam carboxylic acid compound of Formula 6 in toluene solvent according to Scheme 4 below.
- R 1 is a trifluoromethyl group (-CF 3 )
- R 2 is an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms And it may be one selected from the group consisting of substituents substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur thereof.
- R 1 is a trifluoromethyl group (-CF 3 ), and R 2 is an aryl group having 7 to 30 carbon atoms or 6 to 30 carbon atoms substituted with halogen, nitrogen, oxygen, or sulfur. It may be an aryl group.
- the chiral gamma aminobutyric acid hydrochloride of Chemical Formula 8 is refluxed in the hydrochloric acid solution of the chiral lactam thioester compound of Chemical Formula 5 according to Scheme 5-1,
- the chiral lactam compound of 7 can be prepared by refluxing in aqueous hydrochloric acid.
- the chiral gamma aminobutyric acid derivative compound of Chemical Formula 9 is adjusted to a hydrogen ion concentration index of about 6 to 7 by using chiral gamma aminobutyric acid hydrochloride of Chemical Formula 8 using an aqueous sodium hydroxide solution according to Scheme 6 below. Can be prepared.
- R 1 is a trifluoromethyl group (-CF 3 )
- R 2 is an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, a heteroaryl group having 4 to 30 carbon atoms And it may be one selected from the group consisting of substituents substituted with halogen, nitrogen, oxygen or sulfur thereof.
- R 1 is a trifluoromethyl group (-CF 3 )
- R 2 is an aryl group having 7 to 30 carbon atoms or 6 to 30 carbon atoms substituted with halogen, nitrogen, oxygen, or sulfur. It may be an aryl group.
- the chiral beta 2-substituted nitro dithioester compound by Michael reaction of the nitro alkyne compound ( ⁇ , ⁇ -Disubstituted nitroalkene compound) and the dithiomalonate compound (dithiomalonate compound) It can be synthesized, it can be used to prepare a chiral gamma aminobutyric acid compound at low cost and high efficiency.
- the nitro alkyne compound having two carbon containing substituents at the beta position of the formula (2) in the presence of a chiral catalyst or a tertiary amine compound catalyst comprising a Bronsted base and the dithio of the formula (3)
- a gamma nitro dithioester derivative compound having two carbon-containing substituents at the beta position of Formula 4 was prepared in high yield and high enantioselectivity, and the results are shown in Table 1 below. Indicated.
- enantiomeric excess was determined by high performance liquid chromatography (HPLC).
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- AD-H 95: 5
- t (product) 12.8 min
- t (main product) 15.0 min
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- AD-H 98: 2
- hexane isopropyl alcohol, 254 nm, 1.0 mL / min
- t (by-product) 17.8 min
- t (main product) 19.2 min
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- AD-H 95: 5
- Hexane isopropyl alcohol, 254 nm, 0.75 mL / min
- t (product) 13.7 min
- t (main product) 15.0 min
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- OD-H 98: 2
- Hexane isopropyl alcohol, 254 nm, 0.75 mL / min
- t (main product) 8.9 minutes
- t (by-product) 9.9 minutes
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- AD-H 95: 5
- Hexane isopropyl alcohol, 254 nm, 1.0 mL / min
- t (main product) 7.1 minutes
- t (by-product) 8.7 minutes
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- 0.5 mmol nitroalkyne having two substituents other than hydrogen in the beta position of Formula 2a, 1.5 mmol of dithiomalonate of Formula 3-1, and 0.075 mmol of triethylamine of Formula 1-17a were brine (saturated aqueous sodium chloride solution). ) was mixed with 4.0 mL and reacted with stirring at room temperature for 96 hours. The reaction mixture was then extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure and the product was separated using silica chromatography.
- 0.5 mmol nitroalkyne having two non-hydrogen substituents in the beta position of Formula 2a, 1.5 mmol of dithiomalonate of Formula 3-1, and 0.075 mmol of normal tributylamine of Formula 1-17b were brine (saturated sodium chloride). Aqueous solution) and then mixed with 4.0 mL and reacted with stirring at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was then extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure and the product was separated using silica chromatography.
- 0.5 mmol nitroalkyne having two non-hydrogen substituents in the beta position of Formula 2a, 1.5 mmol of dithiomalonate of Formula 3-1, and 0.075 mmol of normal trihexylamine of Formula 1-17c were brine (saturated sodium chloride). Aqueous solution) and then mixed with 4.0 mL and reacted with stirring at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was then extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure and the product was separated using silica chromatography.
- 0.5 mmol nitroalkyne having two non-hydrogen substituents in the beta position of Formula 2a, 1.5 mmol of dithiomalonate of Formula 3-1-F, and 0.075 mmol of the organic catalyst of Formula 1-1d were brine (saturated sodium chloride).
- Aqueous solution) was mixed with 3.5 mmol of ortho-xylene and reacted with stirring at 0 ° C. for 96 hours. Subsequently, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure, the product was separated using silica chromatography, and the enantiomeric excess was measured using liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- 0.3 mmol nitroalkyne having two substituents other than hydrogen at the beta position of Formula 2CF 3- b, 0.6 mmol of dithiomalonate of Formula 3-2, and 0.045 mmol of organic catalyst of Formula 1-9c were brine (saturated sodium).
- Aqueous chloride solution) 4.0 mL was mixed with 0.9 mmol of toluin and reacted with stirring at 0 ° C. for 96 hours. Subsequently, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure, the product was separated using silica chromatography, and the enantiomeric excess was measured using liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- 0.3 mmol nitroalkyne having two non-hydrogen substituents at the beta position of Formula 2CF 3- f, 0.6 mmol of dithiomalonate of Formula 3-2, and 0.045 mmol of organic catalyst of Formula 1-9c were brine (saturated sodium).
- Aqueous chloride solution) 4.0 mL was mixed with 0.9 mmol of toluin and reacted with stirring at 0 ° C. for 96 hours. Subsequently, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure, the product was separated using silica chromatography, and the enantiomeric excess was measured using liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- 0.3 mmol nitroalkyne having two substituents other than hydrogen in the beta position of Formula 2CF 3 -g, 0.6 mmol of dithiomalonate of Formula 3-2, and 0.045 mmol of organic catalyst of Formula 1-9c were brine (saturated sodium).
- Aqueous chloride solution) 4.0 mL was mixed with 0.9 mmol of toluin and reacted with stirring at 0 ° C. for 96 hours. Subsequently, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure, the product was separated using silica chromatography, and the enantiomeric excess was measured using liquid chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- 0.3 mmol nitroalkyne having two non-hydrogen substituents at the beta position of Formula 2CF 3- j, 0.6 mmol of dithiomalonate of Formula 3-2, and 0.045 mmol of organic catalyst of Formula 1-9c were brine (saturated sodium).
- Aqueous chloride solution) 4.0 mL was mixed with 0.9 mmol of toluin and reacted with stirring at 0 ° C. for 96 hours. Subsequently, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure, the product was separated using silica chromatography, and the enantiomeric excess was measured using liquid chromatography.
- 0.3 mmol nitroalkyne having two carbon-containing substituents at the beta position of Formula 2CF 3- j, 0.6 mmol of dithiomalonate of Formula 3-2, and 0.045 mmol of organic catalyst of Formula 1-9c were brine (saturated sodium chloride).
- Aqueous solution) 4.0 mL was mixed with 0.9 mmol of toluene and reacted with stirring at 0 ° C. for 96 hours. Subsequently, the reaction mixture was extracted with an ethyl acetate solvent, the solvent was removed under reduced pressure, the product was separated using silica chromatography, and then enantiomeric excess was measured using liquid chromatography.
- a gamma lactam derivative having two carbon-containing substituents at the beta position through a series of chemical reactions of the gamma nitro dithioester derivative compound having two carbon-containing substituents at the beta position of Formula 4 Compounds were prepared and the results are shown in Table 2 below.
- the synthesized chiral gamma lactam derivative compound was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) to determine enantiomeric excess.
- the mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with 6 normal hydrochloric acid solution, extracted with dichloromethane, and concentrated under reduced pressure. After dissolving in toluin and refluxing for 12 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the chiral gamma lactam product having two carbon-containing substituents at the beta position was separated using silica chromatography.
- Enantioselectivity was measured using high performance liquid chromatography.
- the mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with 6 normal hydrochloric acid solution, extracted with dichloromethane, and concentrated under reduced pressure. After dissolving in toluin and refluxing for 12 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the chiral gamma lactam product having two carbon-containing substituents at the beta position was separated using silica chromatography.
- the mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with 6 normal hydrochloric acid solution, extracted with dichloromethane, and concentrated under reduced pressure. After dissolving in toluin and refluxing for 12 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the chiral gamma lactam product having two carbon-containing substituents at the beta position was separated using silica chromatography.
- the mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with 6 normal hydrochloric acid solution, extracted with dichloromethane, and concentrated under reduced pressure. After dissolving in toluin and refluxing for 12 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the chiral gamma lactam product having two carbon-containing substituents at the beta position was separated using silica chromatography.
- the chiral beta 2-substituted nitro dithioester compound is synthesized in high yield in a short time, and from the chiral beta 2-substituted nitro dithioester compound, the chiral beta 2-substituted gamma aminobutyric acid compound It can be seen that it can be produced through this simple process.
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Abstract
감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물(γ-nitro dithioester compound)의 합성 방법이 개시된다. 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물은 물 또는 무기염 수용액 내에서 염기를 포함하는 촉매의 존재 하에 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound)을 마이클 반응(Michael reaction)시켜 합성될 수 있고, 합성된 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물은 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가진다.
Description
본 발명은 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨(β,β-Disubstituted nitroalkenes)과 말로네이트 유도체 화합물을 마이클 반응시켜 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물을 합성하는 방법, 이에 의해 합성된 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물, 이로부터 유도된 키랄성 감마 아미노산 유도체 화합물 및 이들로부터 키랄성 감마 아미노부티르산 유도체 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
새로운 카본-카본 결합의 생성은 유기 합성에 있어서 가장 기본이 되는 목표라고 할 수 있다. 지난 수많은 연구개발에도 불구하고 모든 치환체가 탄소로 되어있는 4차 탄소(Quaternary Carbon) 중심의 합성은 전자적, 입체 장애적 장벽으로 인해 굉장히 어려운 난제로 남아있다. 이러한 4차 탄소중심의 합성 중 지금까지 불가능했던 하나는 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨(β,β-Disubstituted nitroalkenes)과 말로네이트 또는 말로네이트 유사 화합물간의 결합이다. 본 반응의 마이클 화합물은 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물로서 이는 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노 부티르산 전구체로 작용할 수 있다.
감마 아미노 부티르산은 중추신경계에 존재하는 주요 제어성 신경전달 물질로 작용하는 아미노산으로서 신경 정신계에 작용하는 약제로서 많이 사용된다. 그 중 프리가발린(pregabalin), 바클로펜(baclofen), 가바펜틴(gabapentin) 등과 같은 화합물은 전 세계적으로 엄청난 수요를 보이는 의약품으로 알려져 있다. 따라서 여러가지 감마 아미노 부티르산 유도체를 효율적으로 합성하는 것은 과학자들 사이에서 큰 관심거리였고 수많은 시도와 연구가 진행되어 왔다. 프리가발린, 바클로펜, 가바펜틴 등을 포함하는 베타 치환 감마 아미노 부티르산의 경우 특히 많은 유도체들의 효율적인 합성법이 많이 개발되어 왔다.
하지만 4차 탄소 중심의 합성은 전자적, 입체장애적 장벽으로 인해 지금까지의 모든 연구는 하나의 치환체가 전자적으로 활성화 된 경우에 한정되었고, 전자적으로 활성화 되지 않은 경우에는 모두 실패하였다.
본 발명의 일 목적은 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound)을 마이클 반응(Michael reaction)시켜 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 방법으로 합성된 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물로부터 유도된 키랄성 감마 아미노산 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물 또는 상기 키랄성 감마 아미노산 유도체 화합물로부터 키랄성 감마 아미노부티르산 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예에 따른 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물(γ-nitro dithioester compound)의 합성 방법은 물 또는 무기염 수용액 내에서 염기를 포함하는 촉매의 존재 하에 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound)을 마이클 반응(Michael reaction)시키는 단계를 포함하고, 상기 합성된 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물은 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가진다.
일 실시예에 있어서, 상기 촉매는 상기 나이트로 알킨 화합물을 활성화시킬 수 있는 산성 부분과 상기 다이싸이오말로네이트 화합물을 활성화 시킬 수 있는 브뢴스테드 염기 부분을 구비하는 키랄 촉매를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 키랄 촉매는 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-16의 화합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
[화학식 1-5]
[화학식 1-6]
[화학식 1-7]
[화학식 1-8]
[화학식 1-9]
[화학식 1-10]
[화학식 1-11]
[화학식 1-12]
[화학식 1-13]
[화학식 1-14]
[화학식 1-15]
[화학식 1-16]
상기 화학식 1-1 내지 1-16에 있어서, R은 에틸기(ethyl group) 또는 바이닐기(vinyl group)이고, R’은 메톡시기(methoxy group) 또는 수소이고, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 알킬기이거나, 또는 R1 와 R2 가 고리를 형성하여 -(CH2)m- (m = 3, 4, 5)일 수 있으며, R3 및 R4는 각각 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이고, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며, n은 0 또는 1일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 촉매는 3차 아민 화합물을 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 3차 아민 화합물은 하기 화학식 1-17의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1-17]
상기 화학식 1-17에서, R1 내지 R3는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 이들의 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 촉매는 상기 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 0.1 내지 100 mol%의 함량으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 포함하고, 상기 다이싸이오 말로네이트 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2 및 화학식 3에서, R1
, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기, 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다.
일 실시예에 있어서, 상기 다이싸이오 말로네이트는 하기 화학식 3-1의 화합물 및 하기 화학식 3-2의 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
[화학식 3-1]
[화학식 3-2]
일 실시예에 있어서, 상기 다이싸이오말로네이트 화합물은 상기 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 함량으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 무기염 수용액은 소듐 클로라이드 수용액, 리튬 클로라이드 수용액, 칼륨 클로라이드 수용액 및 세슘 클로라이드 수용액으로 이루어진 그룹에선 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다.
일 실시예에 있어서, 상기 마이클 반응은 -15℃ 이상 60℃ 이하의 온도에서 교반하면서 수행될 수 있다. 이 경우, 상기 마이클 반응은 상기 비대칭 촉매와 함께 유기 첨가제의 존재하여 수행될 수 있고, 상기 유기 첨가제는 톨루엔, 오르소-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 노말헥세인, 사이클로헥세인 및 메틸사이클로헥세인으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 유기 첨가제는 상기 나이트로 알킨을 기준으로 0당량 초과 150당량 이하의 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물(γ-nitro dithioester compound)은 하기 화학식 4의 화학구조를 갖는 화합물을 포함한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 화학식 5 내지 화학식 7에서, R1 내지 R3는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다.
본 발명의 실시예에 따른 키랄성 감마 아미노부티르산 화합물 또는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조방법은 하기 화학식 4의 화합물로부터 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 염산 수용액 내에서 환류시켜 하기 화학식 8의 화합물 또는 하기 화합물 9를 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 화학식 4, 화학식 5, 화학식 8 및 화학식 9에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다.
본 발명의 실시예에 따른 키랄성 감마 아미노부티르산 화합물 또는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조방법은 하기 화학식 4의 화합물로부터 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 하이드록시기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 하기 화학식 6의 화합물을 톨루엔 용매 내에서 환류시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 7의 화합물을 염산 수용액 내에서 환류시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있고, 수소 이온 농도 지수를 조절하여 상기 화학식 8의 화합물로부터 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 화학식 4 내지 화학식 9에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다.
본 발명에 따르면, 물 또는 무기염 수용액 내에서 염기 함유 키랄 촉매의 존재 하에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound)을 마이클 반응(Michael reaction)시킴으로써, 당량 수 만큼의 비대칭 보조기(chiral auxiliary) 및 값비싼 펩타이드 촉매를 사용하지 않고도 종래에 불가능하였던 새로운 카본-카본 결합을 형성하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물을 라세믹 또는 높은 거울상 입체선택성으로 합성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물을 이용하여 의약적 활성을 가질 가능성이 큰 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노 부티르산을 저비용 고효율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들에 대해서만 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 구성요소 등이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 구성요소 등이 존재하지 않거나 부가될 수 없음을 의미하는 것은 아니다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따른 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물(γ-nitro dithioester compound)의 합성 방법은 물 또는 무기염 수용액 내에서 브뤤스테드 염기를 포함하는 키랄 촉매 또는 3차 아민 화합물 촉매의 존재 하에 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound)을 마이클 반응(Michael reaction)시키는 단계를 포함하고, 이러한 반응에 의해 합성되는 상기 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물(γ-nitro dithioester compound)은 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가질 수 있다.
상기 키랄 촉매는 상기 나이트로 알킨 화합물을 활성화시킬 수 있는 산성 부분과 상기 다이싸이오말로네이트 화합물을 활성화 시킬 수 있는 브뢴스테드 염기 부분을 포함할 수 있다. 상기 브뢴스테드 염기 부분은 예를 들면, 3차 아민을 포함할 수 있다. 상기 키랄 촉매의 존재 하의 상기 마이클 반응(Michael reaction)을 통해 합성되는 상기 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물은 키랄성 화합물일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 키랄 촉매는 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-16의 구조를 갖는 화합물들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 예로, 하기 화학식 1-1의 촉매 화합물의 경우, 염기 부분인 퀴누클리딘 작용기와 산성 부분인 스쿼아마이드 작용기를 포함하므로, 상기 나이트로 알킨 화합물과 상기 다이싸이오말로네이트 화합물을 동시에 활성화시킬 수 있다.
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
[화학식 1-5]
[화학식 1-6]
[화학식 1-7]
[화학식 1-8]
상기 화학식 1-1 내지 화학식 1-8에서, R은 에틸기(ethyl group) 또는 바이닐기(vinyl group)일 수 있고, R’은 메톡시기(methoxy group) 또는 수소일 수 있고, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기(aryl group)일 수 있으며, n은 0 또는 1일 수 있다.
[화학식 1-9]
[화학식 1-10]
[화학식 1-11]
[화학식 1-12]
[화학식 1-13]
[화학식 1-14]
[화학식 1-15]
[화학식 1-16]
상기 화학식 1-9 내지 화학식 1-16에서, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 알킬기이거나, 또는 R1 와 R2가 고리를 형성하여 -(CH2)m- (m = 3, 4, 5)을 형성할 있고, R3 및 R4는 각각 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기일 수 있고, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기일 수 있으며, n은 0 또는 1일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 R1 및 R2가 고리를 형성하는 경우, 상기 화학식 1-9 내지 화학식 1-12의 화합물은 하기 화학식 1-9a 내지 1-12a의 화합물을 각각 포함할 수 있다.
[화학식 1-9a]
[화학식 1-10a]
[화학식 1-11a]
[화학식 1-12a]
한편, 상기 3차 아민 화합물 촉매의 존재 하의 상기 마이클 반응(Michael reaction)을 통해 합성되는 상기 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물은 라세믹 화합물일 수 있다. 일 예로, 상기 3차 아민 화합물 촉매는 하기 화학식 1-17의 구조를 갖는 트리알킬 아민을 포함할 수 있다.
[화학식 1-17]
상기 화학식 1-17에서, R1 내지 R3는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 등으로부터 선택된 하나일 수 있고, 이들은 비치환 되거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다.
일 실시예로, 상기 화학식 1-1 내지 화학식 1-8의 화합물에 있어서, R은 에틸기 또는 바이닐기(-CH=CH2)일 수 있다.
일 실시예로, 상기 화학식 1-1 내지 화학식 1-16의 화합물에 있어서, Ar은 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 피렌 등일 수 있고, 이들 각각은 비치환되거나 할로겐 원자 또는 할로겐 원자로 치환된 알킬기로 치환될 수 있다. 예를 들면, Ar은 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1-1의 촉매 화합물은 하기 화학식 1-1a 내지 화학식 1-1d의 화합물들을 포함할 수 있다.
[화학식 1-1a]
[화학식 1-1b]
[화학식 1-1c]
[화학식 1-1d]
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1-9의 촉매 화합물은 하기 화학식 1-9a 내지 화학식 1-9d의 화합물들을 포함할 수 있다.
[화학식 1-9a]
[화학식 1-9b]
[화학식 1-9c]
[화학식 1-9d]
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1-11의 촉매 화합물은 하기 화학식 1-11a 내지 화학식 1-11d의 화합물들을 포함할 수 있다.
[화학식 1-11a]
[화학식 1-11b]
[화학식 1-11c]
[화학식 1-11d]
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1-17의 촉매 화합물은 하기 화학식 1-17a 내지 화학식 1-17d의 화합물들을 포함할 수 있다.
[화학식 1-17a]
[화학식 1-17b]
[화학식 1-17c]
[화학식 1-17d]
상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨(β,β-Disubstituted nitroalkenes)은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1
및 R2는 각각 서로 독립적으로 탄소소 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 등으로부터 선택된 하나일 수 있고, 이들은 비치환되거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다.
상기 다이싸이오 말로네이트 화합물(dithiomalonate)은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 등으로부터 선택된 하나일 수 있고, 이들은 비치환되거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 다이싸이오 말로네이트는 하기 화학식 3-1의 화합물 및 하기 화학식 3-2의 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
[화학식 3-1]
[화학식 3-2]
상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 상기 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound) 사이의 마이클 반응(Michael reaction)은 물 또는 무기염 수용액 내에서 수행될 수 있다.
상기 마이클 반응이 디클로로메테인(Dichloromethane), 테트라하이드로 퓨란(Tetrahydrofuran), 톨루인(Toluene) 등과 같은 유기 용매 내에서 수행되는 경우, 상기 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)의 입체 장애 및 비협조적인 전자적 효과로 인해 새로운 탄소-탄소 결합이 형성되지 않아서 목적하는 마이클 첨가반응 화합물인 상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물(β,β-Disubstituted γ-nitro dithioester compound)이 합성되지 않을 수 있다. 하지만, 본 발명에서와 같이, 상기 마이클 반응이 상기 물 또는 무기염 수용액 내에서 일어나는 경우, 소수성 수화효과(Hydrophobic hydration effect)에 의해 상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물(β,β-Disubstituted γ-nitro dithioester compound)이 빠른 속도로 합성될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 무기염 수용액은 소듐 클로라이드 수용액, 리튬 클로라이드 수용액, 칼륨 클로라이드 수용액, 세슘 클로라이드 수용액 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물(β,β-Disubstituted γ-nitro dithioester compound)은 하기 화학식 4의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 등으로부터 선택된 하나일 수 있고, 이들은 비치환되거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 상기 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound) 사이의 마이클 반응(Michael reaction)은 하기 반응식 1에 따라 수행될 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1의 마이클 반응에 있어서, 일 실시예로, 상기 다이싸이오말로네이트 화합물은 상기 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 약 1 내지 5 당량의 함량으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 기 다이싸이오말로네이트 화합물은 상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 약 1 내지 3 당량의 함량으로 사용될 수 있다.
상기 반응식 1의 마이클 반응에 있어서, 일 실시예로, 상기 키랄 촉매는 상기 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 100 mol%의 함량으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 키랄 촉매는 상기 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 약 5 내지 50 mol%의 함량으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 반응식 1의 마이클 반응은 반응 수율 및 광학선택성 측면을 고려하여 약 -15℃ 내지 60℃의 온도에서 교반하면서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응식 1의 반응은 약 0℃ 내지 30℃의 온도에서 교반하면서 수행될 수 있다.
한편, 상기 반응식 1의 마이클 반응은 상기 키랄 촉매와 함께 유기 첨가제의 존재하여 수행될 수 있다. 일 실시예로, 상기 유기 첨가제는 톨루엔, 오르소-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 노말헥세인, 사이클로헥세인, 메틸사이클로헥세인 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 유기 첨가제의 존재 하에 상기 반응식 1의 마이클 반응이 일어나는 경우, 광학 선택성이 향상될 수 있을 뿐만 아니라 교반이 보다 효율적으로 수행될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 유기 첨가제는 상기 나이트로 알킨을 기준으로 약 150당량 이하의 함량으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 첨가제는 상기 나이트로 알킨을 기준으로 약 3 내지 20 당량의 함량으로 사용될 수 있다.
상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물(β,β-Disubstituted γ-nitro dithioester compound)을 이용할 경우, 간단한 공정을 통해 다양한 키랄성 감마 아미노산 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들면, 상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물(β,β-Disubstituted γ-nitro dithioester compound)을 이용할 경우, 하기 화학식 5 내지 9의 키랄성 화합물을 합성할 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 화학식 5 내지 화학식 9에서, R1 내지 R3는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 등으로부터 선택된 하나일 수 있고, 이들은 비치환되거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다. 그리고 X는 수소 또는 할로겐 원소일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 5의 키랄성 락탐 싸이오에스터 유도체 화합물은 하기 반응식 2-1에 따라 염산 수용액 내에서 상기 화학식 4의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물을 아연 입자들로 촉매 반응시키거나 또는 하기 반응식 2-2에 따라 에탄올 내에서 상기 화학식 4의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물을 아연 입자 및 클로로트리메틸실란(TMSCI)으로 촉매 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 2-1]
[반응식 2-2]
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 6의 키랄성 락탐 카르복실릭산 화합물은 하기 반응식 3에 따라 아세톤과 물의 혼합 용매 내에서 상기 화학식 5의 키랄성 락탐싸이오에스터 화합물을 수산화칼륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 3]
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 7의 키랄성 락탐 화합물은 하기 반응식 4에 따라 톨루엔 용매 내에서 상기 화학식 6의 키랄성 락탐 카르복실릭산 화합물을 환류(reflux)시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 4]
일 실시예로, 상기 화학식 7에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3) 이고, R2는 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나일 수 있다.
다른 실시예로, 상기 화학식 7에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3) 이고, R2는 탄소수 7 내지 30의 아릴기이거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴기일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 8의 키랄성 감마 아미노부티르산 염산염은 하기 반응식 5-1에 따라 상기 화학식 5의 키랄성 락탐 싸이오에스터 화합물을 염산 수용액 내에서 환류시키거나 하기 반응식 5-2에 따라 상기 화학식 7의 키랄성 락탐 화합물을 염산 수용액 내에서 환류시킴으로서 제조될 수 있다.
[반응식 5-1]
[반응식 5-2]
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 9의 키랄성 감마 아미노부티르산 유도체 화합물은 하기 반응식 6에 따라 상기 화학식 8의 키랄성 감마 아미노부티르산 염산염을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수소 이온 농도 지수를 약 6~7 정도로 조절하여 제조될 수 있다.
[반응식 6]
일 실시예로, 상기 화학식 9에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3) 이고, R2는 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나일 수 있다.
다른 실시예로, 상기 화학식 9에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3) 이고, R2는 탄소수 7 내지 30의 아릴기이거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴기일 수 있다.
이와 같은 본 발명에 따르면, 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound)을 마이클 반응(Michael reaction)시켜 키랄성 베타 2치환 나이트로 다이싸이오에스터 화합물을 합성할 수 있고, 이를 이용하면 키랄성 감마 아미노부티르산 화합물을 저비용 고효율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시하나, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정할 수 있음은 통상의 기술자에게 있어 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1~46: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 또는 라세믹 감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물의 제조
실시예 1 내지 46에 따라, 브뤤스테드 염기를 포함하는 키랄 촉매 또는 3차 아민 화합물 촉매의 존재 하에 화학식 2의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물과 화학식 3의 다이싸이오 말로네이트 화합물의 비대칭 마이클 반응을 통해 화학식 4의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물을 높은 수율과 높은 거울상 입체선택성으로 제조하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 합성된 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물의 경우에는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)을 결정하였다.
[실시예 1]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1a의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합하고 20℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.30 7.11 (m, 15H), 5.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.05 (s, 1H), 4.16 3.92 (m, 4H), 1.80 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 190.96 (d, J = 79.0 Hz), 139.18, 136.17 (d, J = 5.9 Hz), 128.97, 128.84 (d, J = 6.5 Hz), 128.75, 127.89, 127.68 (d, J = 3.0 Hz), 126.23, 80.77, 76.06, 45.88, 34.53 (d, J = 2.7 Hz), 22.29.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=19.6분, t(주생성물)=22.1분
[실시예 2]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합하고 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.31 (m, 4H), 7.29 7.25 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.03 (s, 1H), 2.93 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.73 (d, J = 84.9 Hz), 139.48, 128.73, 127.86, 126.36, 80.71, 76.67, 45.79, 24.67 (d, J = 13.1 Hz), 22.36, 14.16 (d, J = 12.4 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=7.7분, t(주생성물)=9.3분
[실시예 3]
화학식 2c의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.29 (m, 4H), 7.26 7.23 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.19 (s, 1H), 2.96 2.82 (m, 2H, diastereotopic CCH2CH3 groups), 2.75 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2CH3), 2.65 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2CH3), 2.40 (dq, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2CH3), 2.26 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH
2CH3), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 192.21 (d, J = 3.5 Hz), 139.11, 128.66, 127.72, 127.11, 77.55, 76.02, 49.28, 29.51, 24.76 (d, J = 26.9 Hz), 14.22 (d, J = 2.2 Hz), 9.55.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OZ-H, 95:5, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=6.4분, t(주생성물)=7.9분
[실시예 4]
화학식 2d의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.83 7.75 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 5.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.29 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.14 (s, 1H), 2.90 2.63 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.95 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH
3 group), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.71 (d, J = 94.3 Hz), 136.89, 133.16, 132.55, 128.47, 128.40, 127.48, 126.55, 126.44, 125.94, 123.89, 80.83, 76.50, 45.96, 24.67 (d, J = 12.5 Hz), 22.43, 14.08 (d, J = 13.9 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OZ-H, 98:2, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 0.75 mL/분, t(부생성물)=20.3분, t(주생성물)=21.4분
[실시예 5]
화학식 2e의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.28 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.92 6.88 (m, 2H), 5.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.94 (s, 1H), 4.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 3.97 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2CH3), 2.54 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2CH3), 1.93 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 192.31 (d, J = 103.3 Hz), 157.68, 129.71, 129.47, 126.19, 121.16, 111.44, 81.71, 69.42, 55.44, 45.94, 24.38 (d, J = 50.4 Hz), 20.71, 14.29 (d, J = 3.5 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=7.0분, t(주생성물)=8.5분
[실시예 6]
화학식 2f의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.02 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.95 2.70 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.81 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.78 (d, J = 90.9 Hz), 159.89, 141.24, 129.78, 118.75, 113.23, 112.64, 80.77, 76.67, 55.40, 45.84, 24.76 (d, J = 13.6 Hz), 22.53, 14.23 (d, J = 12.7 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=8.5분, t(주생성물)=11.6분
[실시예 7]
화학식 2g의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.02 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.93 2.72 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.80 (s, 3H), 1.18 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 6H, diastereotopic SCH2CH3 groups); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.89 (d, J = 90.3 Hz), 159.06, 131.39, 127.71, 114.04, 81.09, 76.90, 55.37, 45.42, 24.73 (d, J = 10.2 Hz), 22.61, 14.24 (d, J = 11.1 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=9.3분, t(주생성물)=12.5분
[실시예 8]
화학식 2h의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 6.88 6.83 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 13.0 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.74 (dt, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.96 2.74 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.98 1.82 (m, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.67 1.58 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.79 (d, J = 93.7 Hz), 149.61, 147.27, 131.58, 118.87, 114.01, 111.57, 81.00, 80.72, 76.82, 55.89, 45.45, 32.84 (d, J = 11.7 Hz), 24.60 (d, J = 14.0 Hz), 24.13 (d, J = 1.9 Hz), 22.68, 14.11 (d, J = 18.7 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 95:5, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=12.8분, t(주생성물)=15.0분
[실시예 9]
화학식 2i의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.01 (s, 1H), 2.95 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 2.34 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.83 (d, J = 89.1 Hz), 139.46, 138.31, 128.66, 127.09, 123.44, 80.81, 76.80, 45.78, 24.74 (d, J = 11.3 Hz), 22.46, 21.84, 14.27 (d, J = 4.8 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=6.1분, t(주생성물)=8.3분
[실시예 10]
화학식 2j의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.21 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 13.1 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.16 (d, J = 13.1 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.03 (s, 1H), 2.94 2.71 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 2.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH
3 group), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.86 (d, J = 83.6 Hz), 137.63, 136.46, 129.46, 126.30, 80.98, 76.76, 45.60, 24.73 (d, J = 10.8 Hz), 22.46, 21.09, 14.22 (d, J = 11.5 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=7.6분, t(주생성물)=9.5분
[실시예 11]
화학식 2k의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.59 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 3.99 (s, 1H), 2.95 2.71 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.86 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.50 (d, J = 97.2 Hz), 140.69, 130.95 (q, 2
J
C-F = 32.3 Hz), 129.90, 129.27, δ 124.74 (q, 3
J
C-F = 3.6 Hz), 123.98 (q, 1
J
C-F = 272.5 Hz), 123.34 (q, 3
J
C-F = 3.8 Hz), 80.37, 76.12, 45.68, 24.72 (d, J = 11.4 Hz), 22.15, 14.01 (d, J = 21.4 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ -62.61 (s, 3F).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=6.9분, t(주생성물)=8.8분
[실시예 12]
화학식 2l의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.24 (d, J = 13.5 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 3.99 (s, 1H), 2.96 2.70 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.86 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.51 (d, 2
J
C-F = 87.9 Hz), 143.70 (d, 5
J
C-F = 1.0 Hz), 130.16 (q, 3
J
C-F = 32.8 Hz), 127.03, 125.73 (q, 4
J
C-F = 3.7 Hz), 123.98 (q, 1
J
C-F = 272.0 Hz), 80.46, 76.19, 45.77, 24.82 (d, J = 17.1 Hz), 22.39, 14.16 (d, J = 11.1 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ -62.75 (s, 3F).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=7.4분, t(주생성물)=10.3분
[실시예 13]
화학식 2m의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.31 (s, 1H), 7.29 7.26 (m, 2H), 7.24 7.21 (m, 1H), 5.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 3.96 (s, 1H), 2.97 2.70 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.81 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.58 (d, J = 96.4 Hz), 141.77, 134.90, 129.99, 128.19, 126.92, 124.67, 80.43, 76.40, 45.66, 24.85 (d, J = 10.6 Hz), 22.35, 14.26.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=7.6분, t(주생성물)=9.6분
[실시예 14]
화학식 2n의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.33 7.26 (m, 4H), 5.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 3.98 (s, 1H), 2.95 2.73 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.81 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.64 (d, J = 90.5 Hz), 138.12, 134.02, 128.94, 127.99, 80.68, 76.43, 45.50, 24.83 (d, J = 12.1 Hz), 22.47, 14.21 (d, J = 10.6 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=9.3분, t(주생성물)=13.6분
[실시예 15]
화학식 2o의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.23 (d, J = 13.5 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 3.95 (s, 1H), 2.97 2.70 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.80 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.60 (d, J = 97.2 Hz), 141.98, 131.14, 130.26, 129.74, 125.13, 123.11, 80.38, 76.41, 45.61, 24.87 (d, J = 9.5 Hz), 22.35, 14.28.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 98:2, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=17.8분, t(주생성물)=19.2분
[실시예 16]
화학식 2p의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 3.97 (s, 1H), 2.95 2.72 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.80 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.62 (d, J = 90.6 Hz), 138.67, 131.91, 128.30, 122.20, 80.62, 76.34, 45.56, 24.83 (d, J = 12.1 Hz), 22.41, 14.21 (d, J = 10.4 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=9.8분, t(주생성물)=13.9분
[실시예 17]
화학식 2q의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.25 (s, 1H), 2.98 2.79 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.67 (s, 3H), 1.22 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 6H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.26 (d, J = 37.8 Hz), 153.04, 142.46, 110.67, 108.16, 80.08, 73.13, 43.33, 24.62 (d, J = 4.2 Hz), 19.80, 14.22 (d, J = 4.3 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralcel (R,R) Whelk-O 1, 99:1, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 0.5 mL/분, t(부생성물)=26.4분, t(주생성물)=27.5분
[실시예 18]
화학식 2r의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.24 (dd, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 12.7 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.17 (s, 1H), 2.98 2.74 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.64 (d, J = 88.7 Hz), 144.13, 127.13, 125.96, 125.11, 81.41, 76.52, 44.50, 24.76 (d, J = 15.8 Hz), 24.14, 14.20 (d, J = 9.4 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=6.4분, t(주생성물)=8.3분
[실시예 19]
화학식 2s의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.28 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.08 (s, 1H), 2.95 2.72 (m, 4H, diastereotopic SCH
2CH3 groups), 1.79 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.65 (d, J = 90.5 Hz), 140.92, 126.14 (s, J = 13.2 Hz), 126.03, 122.61, 81.28, 75.86, 44.00, 24.57 (d, J = 13.1 Hz), 22.98, 14.11 (d, J = 10.0 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 95:5, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 0.75 mL/분, t(부생성물)=13.7분, t(주생성물)=15.0분
[실시예 20]
화학식 2t의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.14 (s, 1H), 3.03 2.89 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 2.74 (dt, J = 12.9, 7.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, PhCH2CH2), 2.62 (dt, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, PhCH2CH2), 1.89 (t, J = 10.0 Hz, 2H, PhCH2CH2), 1.32 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 6H, diastereotopic SCH2CH3 groups); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.85 (d, J = 6.0 Hz), 141.03, 128.70, 128.49, 126.37, 81.68, 72.22, 41.84, 39.13, 30.17, 24.84 (d, J = 16.8 Hz), 21.56, 14.33 (d, J = 10.2 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 95:5, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=12.9분, t(주생성물)=14.7분
[실시예 21]
화학식 2u의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.31 7.23 (m, 10H), 4.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.22 4.09 (m, 5H), 1.68 1.64 (m, 1H), 1.58 1.49 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 191.38 (d, J = 23.4 Hz), 136.37 (d, J = 6.2 Hz), 128.94, 128.86 (d, J = 2.4 Hz), 127.73 (d, J = 1.9 Hz), 82.26, 71.97, 44.53, 42.62, 34.55 (d, J = 23.6 Hz), 25.20 (d, J = 31.6 Hz), 23.96, 21.53.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 98:2, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 0.75 mL/분, t(주생성물)=8.9분, t(부생성물)=9.9분
[실시예 22]
화학식 2v의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.14 (s, 1H), 3.03 2.89 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 2.74 (dt, J = 12.9, 7.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, PhCH2CH2), 2.62 (dt, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, PhCH2CH2), 1.89 (t, J = 10.0 Hz, 2H, PhCH2CH2), 1.32 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 6H, diastereotopic SCH2CH3 groups).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 191.16 (d, J = 45.9 Hz), 136.32 (d, J = 10.8 Hz), 128.97 (d, J = 9.1 Hz), 128.82 (d, J = 13.4 Hz), 127.71 (d, J = 7.8 Hz), 79.38, 70.43, 45.64 (d, J = 22.0 Hz), 34.63 (d, J = 30.0 Hz), 28.54, 27.16, 27.04 (d, J = 5.7 Hz), 26.18, 21.69.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 95:5, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(주생성물)=7.1분, t(부생성물)=8.7분
[실시예 23]
화학식 2u의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.31 7.23 (m, 10H), 4.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.22 4.09 (m, 5H), 1.68 1.64 (m, 1H), 1.58 1.49 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 191.24 (d, J = 23.4 Hz), 136.23 (d, J = 6.2 Hz), 128.80, 128.72 (d, J = 2.4 Hz), 127.59 (d, J = 1.9 Hz), 82.12, 71.83, 44.39, 42.48, 34.41 (d, J = 23.6 Hz), 25.07 (d, J = 31.6 Hz), 23.83, 21.40.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OZ-H, 99:1, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 0.75 mL/분, t(부생성물)=12.6분, t(주생성물)=14.2분
[실시예 24]
화학식 2v의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1b의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.31 7.23 (m, 10H), 4.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.22 4.09 (m, 5H), 1.68 1.64 (m, 1H), 1.58 1.49 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 191.24 (d, J = 23.4 Hz), 136.23 (d, J = 6.2 Hz), 128.80, 128.72 (d, J = 2.4 Hz), 127.59 (d, J = 1.9 Hz), 82.12, 71.83, 44.39, 42.48, 34.41 (d, J = 23.6 Hz), 25.07 (d, J = 31.6 Hz), 23.83, 21.40.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(주생성물)=10.6분, t(부생성물)=12.5분
[실시예 25]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1a의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 노말헥세인 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 20℃에서 24시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.31 7.23 (m, 10H), 4.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.22 4.09 (m, 5H), 1.68 1.64 (m, 1H), 1.58 1.49 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 191.24 (d, J = 23.4 Hz), 136.23 (d, J = 6.2 Hz), 128.80, 128.72 (d, J = 2.4 Hz), 127.59 (d, J = 1.9 Hz), 82.12, 71.83, 44.39, 42.48, 34.41 (d, J = 23.6 Hz), 25.07 (d, J = 31.6 Hz), 23.83, 21.40.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralcel OZ-H, 99:1, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 0.75 mL/분, t(부생성물)=12.6분, t(주생성물)=14.2분
[실시예 26]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1a의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 사이클로헥세인 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 20℃에서 24시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.30 7.11 (m, 15H), 5.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.05 (s, 1H), 4.16 3.92 (m, 4H), 1.80 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 190.96 (d, J = 79.0 Hz), 139.18, 136.17 (d, J = 5.9 Hz), 128.97, 128.84 (d, J = 6.5 Hz), 128.75, 127.89, 127.68 (d, J = 3.0 Hz), 126.23, 80.77, 76.06, 45.88, 34.53 (d, J = 2.7 Hz), 22.29.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=19.6분, t(주생성물)=22.1분
[실시예 27]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1a의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 메틸사이클로헥세인 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 20℃에서 24시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.30 7.11 (m, 15H), 5.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.05 (s, 1H), 4.16 3.92 (m, 4H), 1.80 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 190.96 (d, J = 79.0 Hz), 139.18, 136.17 (d, J = 5.9 Hz), 128.97, 128.84 (d, J = 6.5 Hz), 128.75, 127.89, 127.68 (d, J = 3.0 Hz), 126.23, 80.77, 76.06, 45.88, 34.53 (d, J = 2.7 Hz), 22.29.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=19.6분, t(주생성물)=22.1분
[실시예 28]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1a의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 20℃에서 24시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.30 7.11 (m, 15H), 5.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.05 (s, 1H), 4.16 3.92 (m, 4H), 1.80 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 190.96 (d, J = 79.0 Hz), 139.18, 136.17 (d, J = 5.9 Hz), 128.97, 128.84 (d, J = 6.5 Hz), 128.75, 127.89, 127.68 (d, J = 3.0 Hz), 126.23, 80.77, 76.06, 45.88, 34.53 (d, J = 2.7 Hz), 22.29.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=19.6분, t(주생성물)=22.1분
[실시예 29]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1a의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 메타자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 20℃에서 24시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.30 7.11 (m, 15H), 5.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.05 (s, 1H), 4.16 3.92 (m, 4H), 1.80 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 190.96 (d, J = 79.0 Hz), 139.18, 136.17 (d, J = 5.9 Hz), 128.97, 128.84 (d, J = 6.5 Hz), 128.75, 127.89, 127.68 (d, J = 3.0 Hz), 126.23, 80.77, 76.06, 45.88, 34.53 (d, J = 2.7 Hz), 22.29.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=19.6분, t(주생성물)=22.1분
[실시예 30]
화학식 2a의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1d의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.31 (m, 4H), 7.29 7.25 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.03 (s, 1H), 2.93 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.73 (d, J = 84.9 Hz), 139.48, 128.73, 127.86, 126.36, 80.71, 76.67, 45.79, 24.67 (d, J = 13.1 Hz), 22.36, 14.16 (d, J = 12.4 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(주생성물)=7.7분, t(부생성물)=9.3분
[실시예 31]
화학식 2x의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-9a의 유기촉매 0.075 mmol, 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)를 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 7.34 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 15.2, 1.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.01 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.90 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.72 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.56 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 189.78 (d, J = 59.3 Hz), 131.14 (s), 129.07 (s), 128.95 (s), 127.27 (d, J = 1.9 Hz), 73.08 (d, J = 1.2 Hz), 71.34 (d, J = 1.4 Hz), 57.07 (q, J = 25.5 Hz), 29.71 (s), 24.91 (d, J = 16.6 Hz), 13.91 (d, J = 18.9 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ -61.29 (s, 3F).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 98:2, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=14.8분, t(주생성물)=16.6분
[실시예 32]
화학식 2a의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-17a의 트리에틸아민 0.075 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL와 함께 혼합한 후 상온에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.31 (m, 4H), 7.29 7.25 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.03 (s, 1H), 2.93 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.73 (d, J = 84.9 Hz), 139.48, 128.73, 127.86, 126.36, 80.71, 76.67, 45.79, 24.67 (d, J = 13.1 Hz), 22.36, 14.16 (d, J = 12.4 Hz).
[실시예 33]
화학식 2a의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-17b의 노말트리부틸아민 0.075 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL와 함께 혼합한 후 상온에서 48시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.31 (m, 4H), 7.29 7.25 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.03 (s, 1H), 2.93 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.73 (d, J = 84.9 Hz), 139.48, 128.73, 127.86, 126.36, 80.71, 76.67, 45.79, 24.67 (d, J = 13.1 Hz), 22.36, 14.16 (d, J = 12.4 Hz).
[실시예 34]
화학식 2a의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-17c의 노말트리헥실아민 0.075 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL와 함께 혼합한 후 상온에서 48시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.31 (m, 4H), 7.29 7.25 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.03 (s, 1H), 2.93 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.73 (d, J = 84.9 Hz), 139.48, 128.73, 127.86, 126.36, 80.71, 76.67, 45.79, 24.67 (d, J = 13.1 Hz), 22.36, 14.16 (d, J = 12.4 Hz).
[실시예 35]
화학식 2a의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-17d의 2-하이드록시트리에틸아민 0.075 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL와 함께 혼합한 후 상온에서 48시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.31 (m, 4H), 7.29 7.25 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.03 (s, 1H), 2.93 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.73 (d, J = 84.9 Hz), 139.48, 128.73, 127.86, 126.36, 80.71, 76.67, 45.79, 24.67 (d, J = 13.1 Hz), 22.36, 14.16 (d, J = 12.4 Hz).
[실시예 36]
화학식 2a의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.5 mmol, 화학식 3-1-F의 다이싸이오말로네이트 1.5 mmol, 화학식 1-1d의 유기촉매 0.075 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 오르소-자일렌 3.5 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.36 7.31 (m, 4H), 7.29 7.25 (m, 1H), 5.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 2.93 2.69 (m, 4H, diastereotopic SCH2CH3 groups), 1.84 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H, diastereotopic SCH2CH3 group); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 191.73 (d, J = 84.9 Hz), 139.48, 128.73, 127.86, 126.36, 80.71, 76.67, 45.79, 24.67 (d, J = 13.1 Hz), 22.36, 14.16 (d, J = 12.4 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=7.7분, t(주생성물)=9.3분
[실시예 37]
화학식 2CF3-a의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 7.18 (m, 11H), 7.01 6.91 (m, 2H), 6.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.44 (s,1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 4.13(d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph), 3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH2Ph)
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 189.05 (d, J = 47.5 Hz), 135.52 (d, J = 18.9 Hz), 130.88, 128.99 (d, J = 2.9 Hz), 128.80 (d, J = 0.5 Hz), 128.76, 128.59, 127.68 (d, J = 19.6 Hz), 127.03 (d, J = 1.4 Hz), 125.37 (q, 1
J
C-F=287.9Hz), 73.08, 70.91, 57.04 (q,2
J
C-F=25.5Hz), 34.71.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=9.8분, t(주생성물)=12.2분
[실시예 38]
화학식 2CF3-b의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.94 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 14.9, 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 7.41 (m, 3H), 7.31 7.19 (m, 5H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2),6.04(d, J = 15.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2),4.58(s,1H),4.22(d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph),4.13(d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph),3.80(d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph),3.65(d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH2Ph).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 189.05 (d, J = 47.1 Hz), 135.58, 134.94, 132.79, 128.90, 128.78, 128.70, 128.42 (d, J = 4.2 Hz), 128.23, 127.75, 127.41 (d, J = 2.4 Hz), 127.37, 127.27, 126.85, 125.47 (q, 1
J
C-F = 288.0Hz), 123.77, 73.26, 70.78, 57.24 (q, 2
J
C-F = 25.5Hz), 34.69 (d, J = 11.5 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=9.8분, t(주생성물)=12.2분
[실시예 39]
화학식 2CF3-c의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.26 (m, 10H), 6.99 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.89 (d, J = 14.9 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.43 (s,1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 4.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph), 3.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph), 3.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH
2Ph), 3.72 (s,3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 189.10 (d, J = 46.9 Hz), 159.76, 135.63 (d, J = 3.3 Hz), 128.88 128.70 (m), 128.59, 128.52 (d, J = 1.2 Hz), 127.67 (d, J = 20.5 Hz), 125.42 (q, 1
J
C-F=287.8Hz), 122.47, 114.28, 73.37, 71.03, 56.66 (q, 2
J
C-F=25.5Hz), 55.17, 34.70.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=11.4분, t(주생성물)=13.2분
[실시예 40]
화학식 2CF3-d의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.31 7.27 (m, 2H), 7.27 7.22 (m, 8H), 7.04 6.96 (m, 4H), 6.13 (dd, J = 15.1 Hz, 1.4 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.90 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 4.14 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph), 3.99 (d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph), 3.76(d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH2Ph), 2.26(s,3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 189.06 (d, J = 42.5 Hz), 138.97, 135.60 (d, J = 0.7 Hz), 129.67, 128.87 128.77 (m), 128.56, 127.77, 127.57, 126.88 (d, J = 1.6 Hz), 125.39 (q, 1
J
C-F = 287.6 Hz), 73.13, 70.96, 56.81 (q, 2
J
C-F = 25.4 Hz), 34.71 (d, J = 3.3 Hz), 20.91.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=11.4분, t(주생성물)=13.2분
[실시예 41]
화학식 2CF3-e의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.75 (s, 1H), 7.54 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 7.16 (m, 9H), 6.96 (dd, J = 6.4, 3.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.96(d, J = 15.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.41 (s,1H), 4.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH
2Ph), 4.15 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph), 3.89 (d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph), 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH2Ph).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 188.82 (d, J = 68.8 Hz), 135.35 (d, J = 32.2 Hz), 132.05, 131.40 (q, 2
J
C-F = 32.7Hz), 130.76, 129.54, 128.85 (d, J = 2.8 Hz), 128.72 (d, J = 3.1 Hz), 127.82 (d, J = 13.2 Hz), 125.13 (q, 1
J
C-F = 288.0Hz), 125.98 (q, J = 3.5 Hz), 124.29, 123.65 (q, 1
J
C-F = 272.7Hz), 72.94, 70.42, 57.01 (q, 2
J
C-F = 25.7Hz), 34.84 (d, J = 7.7 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=11.4분, t(주생성물)=13.2분
[실시예 42]
화학식 2CF3-f의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.32 7.25 (m, 3H), 7.23 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.02 6.97 (m, 2H), 6.97 6.92 (m, 1H), 6.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.40 (s, 1H), 4.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 4.14 (d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 3.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 3.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 188.83 (d, J = 53.3 Hz), 162.68 (d, 1
J
C-F = 247.4Hz), 135.45 (d, J = 12.1 Hz), 133.17 (d, 3
J
C-F = 7.2Hz), 130.50 (d, 3
J
C-F = 8.3Hz), 128.82, 128.69 (d, J = 4.6 Hz), 127.77 (d, J = 13.7 Hz), 125.10 (q, 1
J
C-F = 288.0Hz), 122.96, 116.20 (d, 2
J
C-F = 20.8Hz), 114.84 (dd, 2
J
C-F = 24.6, 1.8Hz), 73.02, 70.55, 56.83 (q, 2JC-F = 25.4Hz), 34.79 (d, J = 4.9 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=9.7분, t(주생성물)=13.4분
[실시예 43]
화학식 2CF3-g의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.34 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 6.92 (m, 1H), 6.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.37 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 4.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph), 3.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH2Ph).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 188.81 (d, J = 54.0 Hz), 135.47 (d, J = 3.2 Hz), 135.30, 129.23, 129.12, 128.81 (d, J = 0.8 Hz), 128.73 (d, J = 6.0 Hz), 128.55 (d, J = 1.3 Hz), 127.77 (d, J = 11.2 Hz), 125.16 (q, 1
J
C-F = 287.9Hz), 72.95, 70.56, 56.67 (q, 2
J
C-F = 25.7Hz), 34.77 (d, J = 1.8 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=11.4분, t(주생성물)=13.2분
[실시예 44]
화학식 2CF3-h의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.40 7.17 (m, 10H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 15.1 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.90 (d, J = 15.1 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.38 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 4.14 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph), 3.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH2Ph).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 188.89 (d, J = 53.7 Hz), 162.58 (d, 1
J
C-F = 250.6Hz), 135.52 (d, J = 4.2 Hz), 129.24 (dd, 3
J
C-F = 8.3,1.5Hz), 128.82, 128.72 (d, J = 14.6 Hz), 127.77 (d, J = 11.5 Hz), 126.51 (d, 4
J
C-F = 3.5Hz), 125.23 (q, 1
J
C-F = 287.9Hz), 115.97 (d, 2
J
C-F = 21.7Hz), 73.15, 70.78, 56.60 (q, 2
J
C-F = 25.6Hz), 34.76 (d, J = 4.9 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=21.1분, t(주생성물)=31.2분
[실시예 45]
화학식 2CF3-j의 베타 위치에 수소가 아닌 두 개의 치환체를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고, 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.33 7.15 (m, 12H), 7.03 6.93 (m, 2H), 6.09 (d, J = 15.3 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 5.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.36 (s,1H), 4.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton A, SCH2Ph), 4.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H, diastereotopic proton B, SCH2Ph), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton C, SCH2Ph), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H, diastereotopic proton D, SCH2Ph).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 188.78 (d, J = 58.6 Hz), 135.44 (d, J = 5.8 Hz), 132.09, 129.77, 128.81, 128.80, 128.76, 128.75 (128.81 128.75, 3 carbon merged), 127.77 (d, J = 10.3 Hz), 125.10 (q, 1
J
C-F = 288.0Hz), 123.57, 72.88, 70.47, 56.73 (q, 2
J
C-F = 25.6Hz), 34.79 (d, J = 1.1 Hz).
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IB, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 254 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=10.5분, t(주생성물)=16.0분
[실시예 46]
화학식 2CF3-j의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 0.3 mmol, 화학식 3-2의 다이싸이오말로네이트 0.6 mmol, 화학식 1-9c의 유기촉매 0.045 mmol를 브라인(포화 소듐클로라이드 수용액) 4.0 mL를 톨루인 0.9 mmol과 함께 혼합한 후 0℃에서 96시간 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리한 후에 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 비율(enantiomeric excess)을 측정하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.31 7.23 (m, 10H), 4.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton A, CH2NO2), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H, diastereotopic proton B, CH2NO2), 4.22 4.09 (m, 5H), 1.68 1.64 (m, 1H), 1.58 1.49 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 191.24 (d, J = 23.4 Hz), 136.23 (d, J = 6.2 Hz), 128.80, 128.72 (d, J = 2.4 Hz), 127.59 (d, J = 1.9 Hz), 82.12, 71.83, 44.39, 42.48, 34.41 (d, J = 23.6 Hz), 25.07 (d, J = 31.6 Hz), 23.83, 21.40.
| 실시예 | 반응물2 | 반응물3 | 생성물 | 반응온도 | 촉매 | 시간 | 수율 | ％ee | 유기물/무기염수용액 | |
| 1 |
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20℃ | 화학식1-1c | 96 | 65 | 83 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 2 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 94 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 3 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 42 | 42 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 4 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 99 | 93 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 5 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 22 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 6 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 88 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 7 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 97 | 90 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 8 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 93 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 9 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 90 | 95 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 10 |
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0℃ | 화학식6 | 9 | 92 | 94 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 11 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 93 | 88 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 12 |
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 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 91 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 13 |
 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 92 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 14 |
 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 96 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 15 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 86 | 96 | 오르소-자일렌/브라인 | ||
| 16 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 99 | 94 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 17 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 99 | 95 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 18 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 34 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 19 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 74 | 95 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 20 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 90 | 95 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 21 |
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 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 88 | 61 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 22 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 90 | 43 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 23 |
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-15℃ | 화학식1-1d | 120 | 70 | 32 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 24 |
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0℃ | 화학식1-1d | 120 | 36 | 5 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 25 |
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rt | 화학식1-1c | 24 | 80 | 40 | 노말헥세인/브라인 | |
| 26 |
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rt | 화학식1-1c | 24 | 80 | 38 | 사이클로헥세인/브라인 | |
| 27 |
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rt | 화학식1-1c | 24 | 79 | 15 | 메틸사이클로헥세인/브라인 | |
| 28 |
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rt | 화학식1-1c | 24 | 84 | 28 | 톨루인/브라인 | |
| 29 |
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rt | 화학식1-1c | 24 | 85 | 21 | 메타자이ㄹ렌/브라인 | |
| 30 |
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0℃ | 화학식1-1b | 96 | 92 | 94 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 31 |
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0℃ | 화학식1-9a | 96 | 16 | 91 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 32 |
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rt | 화학식1-17a | 96 | 99 | 브라인 | ||
| 33 |
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rt | 화학식1-17b | 48 | 95 | 브라인 | ||
| 34 |
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rt | 화학식1-17c | 48 | 95 | 브라인 | ||
| 35 |
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rt | 화학식1-17d | 48 | 95 | 브라인 | ||
| 36 |
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0℃ | 화학식1-1d | 96 | 94 | 92 | 오르소-자일렌/브라인 | |
| 37 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 93 | 96 | 톨루인/브라인 | |
| 38 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 92 | 94 | 톨루인/브라인 | |
| 39 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 89 | 94 | 톨루인/브라인 | |
| 40 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 90 | 95 | 톨루인/브라인 | |
| 41 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 91 | 94 | 톨루인/브라인 | |
| 42 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 90 | 95 | 톨루인/브라인 | |
| 43 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 95 | 94 | 톨루인/브라인 | |
| 44 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 92 | 95 | 톨루인/브라인 | |
| 45 |
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0℃ | 화학식1-9c | 96 | 94 | 95 | 톨루인/브라인 | |
| 46 |
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0℃ | 화학식1-9 | 96 | 94 | 95 | 톨루인/브라인 | |
실시예 47~52: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 또는 라세믹 감마 락탐 유도체 화합물의 제조
실시예 47 내지 52에 따라, 화학식 4의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물을 일련의 화학반응을 거쳐 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 락탐 유도체 화합물을 제조하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 합성된 키랄성 감마 락탐 유도체 화합물의 경우에는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)을 결정하였다.
[실시예 47 : 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조]
실시예 2에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4b) 1.26 mmol을 트라이메틸 실레인 88.4 mmol, 에탄올 7.0 ml에 용해 시킨 후 아연 파우더 4.1 g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치하고 다이클로로메테인 용액으로 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 96 mg을 물 1.0 ml, 아세톤 1.0 ml에 용해시킨 후 수산화칼륨 61 mg과 함께 50 ℃에서 90분간 교반하였다. 이를 감압 농축 한 후 6노르말의 염산 용액으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출 한 후 이를 감압 농축하였다. 이를 톨루인에 용해시키고 12시간동안 환류 시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.84 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 7.19 (m, 3H), 3.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 177.93, 146.99, 128.62, 126.47, 125.27, 54.86, 44.56, 43.23, 29.72.
HRMS (m/z, ESI): Calcd for [C11H13NO + Na]+: 198.0889; found, 198.0887.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 210 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=12.8분, t(주생성물)=14.3분
[실시예 48: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조]
실시예 17에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합(4q)물 1.26 mmol을 트라이메틸 실레인 88.4 mmol, 에탄올 7.0 ml에 용해 시킨 후 아연 파우더 4.1 g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치하고 다이클로로메테인 용액으로 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 96 mg을 물 1.0 ml, 아세톤 1.0 ml에 용해시킨 후 수산화칼륨 61 mg과 함께 50 ℃에서 90분간 교반하였다. 이를 감압 농축 한 후 6노르말의 염산 용액으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출 한 후 이를 감압 농축하였다. 이를 톨루인에 용해시키고 12시간동안 환류 시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8 Hz, 6.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 176.66, 151.29 (ddd, J = 250.3, 9.9, 4.2 Hz), 143.27 (td, J = 6.5, 4.9 Hz), 138.40 (dt, J = 251.4, 15.2 Hz), 109.83 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz), 54.52, 44.33, 43.10, 29.21.
19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ -133.41 (d, J = 20.7 Hz), -162.79 (t, J= 20.7 Hz).
HRMS (m/z, ESI): Calcd for [C11H10F3NO + Na]+: 252.0607; found, 252.0605.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 90:10, 헥산:이소프로필 알콜, 210 nm, 1.0 mL/분, t(주생성물)=14.6분, t(부생성물)=19.1분
[실시예 49: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조]
실시예 8에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4h) 1.26 mmol을 트라이메틸 실레인 88.4 mmol, 에탄올 7.0 ml에 용해 시킨 후 아연 파우더 4.1 g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치하고 다이클로로메테인 용액으로 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 96 mg을 물 1.0 ml, 아세톤 1.0 ml에 용해시킨 후 수산화칼륨 61 mg과 함께 50 ℃에서 90분간 교반하였다. 이를 감압 농축 한 후 6노르말의 염산 용액으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출 한 후 이를 감압 농축하였다. 이를 톨루인에 용해시키고 12시간동안 환류 시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.35 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 6.65 (m, 2H), 4.71 4.67 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.82 1.80 (m, 4H), 1.76 1.73 (m, 2H), 1.54 1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 177.93, 148.78, 147.62, 139.55, 117.44, 113.14, 112.03, 80.66, 56.07, 55.24, 44.89, 42.86, 32.77 (d, J = 2.5 Hz), 29.59, 23.99.
HRMS (m/z, ESI): Calcd for [C17H23NO3 + Na]+: 312.1570; found, 312.1571.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OZ-H, 85:15, 헥산:이소프로필 알콜, 210 nm, 1.0 mL/분, t(주생성물)=21.2분, t(부생성물)=23.1분
[실시예 50: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조]
실시예 14에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4n) 1.26 mmol을 트라이메틸 실레인 88.4 mmol, 에탄올 7.0 ml에 용해 시킨 후 아연 파우더 4.1 g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치하고 다이클로로메테인 용액으로 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 96 mg을 물 1.0 ml, 아세톤 1.0 ml에 용해시킨 후 수산화칼륨 61 mg과 함께 50 ℃에서 90분간 교반하였다. 이를 감압 농축 한 후 6노르말의 염산 용액으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출 한 후 이를 감압 농축하였다. 이를 톨루인에 용해시키고 12시간동안 환류 시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 177.55, 145.45, 132.37, 128.79, 126.78, 54.78, 44.49, 43.00, 29.59.
HRMS (m/z, ESI): Calcd for [C11H12ClNO + Na]+: 232.0500; found, 232.0499.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (OD-H, 80:20, 헥산:이소프로필 알콜, 210 nm, 1.0 mL/분, t(부생성물)=7.5분, t(주생성물)=9.2분
[실시예 51: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조]
실시예 37에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4-CF3-a) 1.26 mmol을 트라이메틸 실레인 88.4 mmol, 에탄올 7.0 ml에 용해 시킨 후 아연 파우더 4.1 g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치하고 다이클로로메테인 용액으로 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 96 mg을 물 1.0 ml, 아세톤 1.0 ml에 용해시킨 후 수산화칼륨 61 mg과 함께 50 ℃에서 90분간 교반하였다. 이를 감압 농축 한 후 6노르말의 염산 용액으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출 한 후 이를 감압 농축하였다. 이를 톨루인에 용해시키고 12시간동안 환류 시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 7.44 7.35 (m, 3H), 7.31 7.24 (m, 2H), 7.15 (bs, 1H), 4.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.8, 0.8 Hz, 1H), 3.08, 2.97 (ABq, J = 17.2 Hz, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 175.1, 136.8, 128.79, 128.12, 127.8, 127.0 (q, J = 282.6 Hz), 56.1 (q, J = 26.2 Hz), 48.6 (q, J = 2.1 Hz), 47.6.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (Chiralpak IC, 80:20, 헥산:이소프로필 알콜, 210 nm, 1.0 mL/분, t(주생성물)=8.7분, t(부생성물)=11.7분
[실시예 52: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 화합물의 제조]
실시예 46에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4-CF3-j) 1.26 mmol을 트라이메틸 실레인 88.4 mmol, 에탄올 7.0 ml에 용해 시킨 후 아연 파우더 4.1 g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치하고 다이클로로메테인 용액으로 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 96 mg을 물 1.0 ml, 아세톤 1.0 ml에 용해시킨 후 수산화칼륨 61 mg과 함께 50 ℃에서 90분간 교반하였다. 이를 감압 농축 한 후 6노르말의 염산 용액으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출 한 후 이를 감압 농축하였다. 이를 톨루인에 용해시키고 12시간동안 환류 시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 락탐 생성물을 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, Me4Si): 7.15 (bs, 1H), 4.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.8, 0.8 Hz, 1H), 3.08, 2.97 (ABq, J = 17.2 Hz, 2H), 1.68 1.64 (m, 1H), 1.58 1.49 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3, Me4Si): δ 175.1, 127.0 (q, J = 282.6 Hz), 56.1 (q, J = 26.2 Hz), 48.6 (q, J = 2.1 Hz), 47.6, 42.5, 23.8, 21.4.
| 실시예 | 반응물4 | 생성물7 |
| 47 |
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| 48 |
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| 49 |
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| 50 |
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| 51 |
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| 52 |
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실시예 53~57: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 또는 라세믹 감마 아미노 부티르산 유도체 화합물의 제조
실시예 53 내지 57에 따라, 화학식 4의 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물을 일련의 화학반응을 거쳐 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노 부티르산 유도체 화합물을 제조하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[실시예 53: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 아미노 부티르산의 제조]
실시예 2에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4b) 1.74 mmol을 6노르말의 염산 용액5.8 ml와 메탄올 10.0 ml에 용해시킨 후 아연 파우더 1.1g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치한 후 셀라이트 필터를 통과해 얻은 여액을 다이클로로메테인 용액으로 추출한 하였다. 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 334 mg을 6노르말의 염산 용액에서 24시간동안 환류시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노산 염산염을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.35 7.29 (m, 4H), 7.26 7.21 (m, 1H), 3.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, D2O): δ 174.69, 140.87, 129.15, 127.74, 126.29, 49.11, 44.09, 39.10, 21.62.
[실시예 54: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 아미노 부티르산의 제조]
실시예 14에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4n) 1.74 mmol을 6노르말의 염산 용액5.8 ml와 메탄올 10.0 ml에 용해시킨 후 아연 파우더 1.1g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치한 후 셀라이트 필터를 통과해 얻은 여액을 다이클로로메테인 용액으로 추출한 하였다. 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 334 mg을 6노르말의 염산 용액에서 24시간동안 환류시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노산 염산염을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.33 7.27 (m, 4H), 3.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, D2O): δ 174.58, 139.69, 133.00, 129.02, 128.05, 48.97, 44.18, 38.96, 21.61.
[실시예 55: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 아미노 부티르산의 제조]
실시예 37에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4-CF3-a) 1.74 mmol을 6노르말의 염산 용액5.8 ml와 메탄올 10.0 ml에 용해시킨 후 아연 파우더 1.1g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치한 후 셀라이트 필터를 통과해 얻은 여액을 다이클로로메테인 용액으로 추출한 하였다. 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 334 mg을 6노르말의 염산 용액에서 24시간동안 환류시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노산 염산염을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.35 7.29 (m, 4H), 7.26 7.21 (m, 1H), 3.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, D2O): δ 174.69, 140.87, 129.15, 127.74, 126.29, 49.11, 44.09, 39.10, 21.62.
[실시예 56: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 아미노 부티르산의 제조]
실시예 46에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 나이트로 다이싸이오 에스터 화합물(4-CF3-j) 1.74 mmol을 6노르말의 염산 용액5.8 ml와 메탄올 10.0 ml에 용해시킨 후 아연 파우더 1.1g 을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하며 20분간 교반하였다. 반응이 끝난 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 켄치한 후 셀라이트 필터를 통과해 얻은 여액을 다이클로로메테인 용액으로 추출한 하였다. 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 이 화합물 334 mg을 6노르말의 염산 용액에서 24시간동안 환류시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노산 염산염을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O): 3.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.68 1.64 (m, 1H), 1.58 1.49 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, D2O): δ 174.69, 49.11, 44.09, 42.5, 39.10, 23.8, 21.6, 21.4.
[실시예 57: 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 키랄성 감마 아미노 부티르산의 제조]
실시예 53에서 제조한 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 (S)-감마 아미노 산 염산염 화합물(8a) 1.74 mmol을 KOH 수용액으로 pH 6.5 정도에 맞추어 중성화 시킨 후 2-프로판 알코올과 물을 이용하여 재결정하여 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 감마 아미노산을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.35 7.29 (m, 4H), 7.26 7.21 (m, 1H), 3.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, D2O): δ 174.69, 140.87, 129.15, 127.74, 126.29, 49.11, 44.09, 39.10, 21.62.
| 실시예 | 반응물4 | 생성물7 |
| 53 |
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| 54 |
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| 55 |
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| 56 |
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| 57 |
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상기와 같은 실시예들에 따르면, 키랄성 베타 2치환 나이트로 다이싸이오에스터 화합물이 단시간에 고수율로 합성되고, 이러한 키랄성 베타 2치환 나이트로 다이싸이오에스터 화합물로부터 키랄성 베타 2치환 감마 아미노부티르산 화합물이 간단한 공정을 통해 제조될 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (25)
- 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물(γ-nitro dithioester compound)의 합성 방법에 있어서,물 또는 무기염 수용액 내에서 염기를 포함하는 촉매의 존재 하에 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물(β,β-Disubstituted nitroalkene compound)과 다이싸이오말로네이트 화합물(dithiomalonate compound)을 마이클 반응(Michael reaction)시키는 단계를 포함하고,상기 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물은 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,상기 촉매는 상기 나이트로 알킨 화합물을 활성화시킬 수 있는 산성 부분과 상기 다이싸이오말로네이트 화합물을 활성화 시킬 수 있는 브뢴스테드 염기 부분을 구비하는 키랄 촉매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제2항에 있어서,상기 비대칭 촉매는 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-16의 화합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법:[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
[화학식 1-5]
[화학식 1-6]
[화학식 1-7]
[화학식 1-8]
[화학식 1-9]
[화학식 1-10]
[화학식 1-11]
[화학식 1-12]
[화학식 1-13]
[화학식 1-14]
[화학식 1-15]
[화학식 1-16]
상기 화학식 1-1 내지 1-16에 있어서, R은 에틸기(ethyl group) 또는 바이닐기(vinyl group)이고, R’은 메톡시기(methoxy group) 또는 수소이고, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 알킬기이거나, 고리를 형성하여 탄소수 3 내지 5의 알킬렌기를 형성하고, R3 및 R4는 각각 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이고, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며, n은 0 또는 1일 수 있다. - 제3항에 있어서,상기 화학식 1-9 내지 화학식 1-12의 화합물은 하기 화학식 1-9a 내지 화학식 1-12a의 화합물을 각각 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법:[화학식 1-9a]
[화학식 1-10a]
[화학식 1-11a]
[화학식 1-12a]
- 제1항에 있어서,상기 촉매는 3차아민 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제5항에 있어서,상기 3차아민 화합물은 하기 화학식 1-17의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법:[화학식 1-17]상기 화학식 1-17에서, R1 내지 R3는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기 및 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이다.
- 제2항 또는 제5항에 있어서,상기 촉매는 상기 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 0.1 내지 100 mol%의 함량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 가지는 나이트로 알킨 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 포함하고, 상기 다이싸이오 말로네이트 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법:[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2 및 화학식 3에서, R1 , R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 제8항에 있어서,상기 다이싸이오 말로네이트는 하기 화학식 3-1의 화합물 및 하기 화학식 3-2의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법:[화학식 3-1]
[화학식 3-2]
- 제8항에 있어서,상기 다이싸이오말로네이트 화합물은 상기 나이트로 알킨 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 함량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,상기 무기염 수용액은 소듐 클로라이드 수용액, 리튬 클로라이드 수용액, 칼륨 클로라이드 수용액 및 세슘 클로라이드 수용액으로 이루어진 그룹에선 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,상기 베타 위치에 두 개의 탄소 함유 치환기를 갖는 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법:[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 제1항에 있어서,상기 마이클 반응은 -15℃ 이상 60℃ 이하의 온도에서 교반하면서 수행되는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제13항에 있어서,상기 마이클 반응은 상기 키랄 촉매와 함께 유기 첨가제의 존재하여 수행되고,상기 유기 첨가제는 톨루엔, 오르소-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 노말헥세인, 사이클로헥세인 및 메틸사이클로헥세인으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 제14항에 있어서,상기 유기 첨가제는 상기 나이트로 알킨을 기준으로 0당량 초과 15당량 이하의 함량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물의 합성 방법.
- 하기 화학식 4의 화학구조를 갖는 화합물을 포함하는, 키랄성 감마 나이트로 다이싸이오에스터 유도체 화합물(γ-nitro dithioester compound):[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 5의 화학구조를 갖는 화합물을 포함하는, 키랄성 감마 락탐 유도체 화합물:[화학식 5]
상기 화학식 5에서, R1 내지 R3는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 6의 화학구조를 갖는 화합물을 포함하는, 키랄성 감마 락탐 유도체 화합물:[화학식 6]
상기 화학식 6에서, R1 내지 R2는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 7의 화학구조를 갖는 화합물을 포함하는, 키랄성 감마 락탐 화합물:[화학식 7]
상기 화학식 7에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3) 이고, R2는 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 7의 화학구조를 갖는 화합물을 포함하는, 키랄성 감마 락탐 화합물:[화학식 7]
상기 화학식 7에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3) 이고, R2는 탄소수 7 내지 30의 아릴기이거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴기이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 4의 화합물로부터 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및상기 화학식 5의 화합물을 염산 수용액 내에서 환류시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 키랄성 감마 아미노부티르산 유도체 화합물의 제조방법:[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 8]
상기 화학식 5, 화학식 5 및 화학식 8에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 4의 화합물로부터 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;상기 화학식 5의 화합물을 하이드록시기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;하기 화학식 6의 화합물을 염산 수용액 내에서 환류시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및상기 화학식 7의 화합물을 염산 수용액 내에서 환류시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 키랄성 감마 아미노부티르산 유도체 화합물의 제조방법:[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
상기 화학식 5 내지 화학식 8에서, R1 내지 R4는 각각 서로 독립적으로 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 제22항에 있어서,수산화나트륨 수용액 내에서 수소 이온 농도 지수를 6 내지 7로 조절하여 상기 화학식 8의 화합물로부터 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 감마 아미노부티르산 유도체 화합물의 제조방법:[화학식 9]
상기 화학식 9에서, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 9의 화학구조를 갖는 화합물을 포함하는, 키랄성 감마 아미노산 유도체 화합물:[화학식 9]
상기 화학식 9에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3)이고, R2는 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 3 내지 30의 사이클로알킬기, 탄소수 4 내지 30의 헤테로아릴기 및 이들의 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 치환기들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다. - 하기 화학식 9의 화학구조를 갖는 화합물을 포함하는, 키랄성 감마 아미노산 유도체 화합물:[화학식 9]
상기 화학식 9에서, R1 은 트리플루오로메틸기(-CF3)이고, R2는 탄소수 7 내지 30의 아릴기이거나 할로겐, 질소, 산소 또는 황으로 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴기이고, X는 수소 또는 할로겐 원자이다.
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| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 18736315 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 18736315 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |