WO2018117165A1 - 体積相転移を示さないｌｃｓｔを有する温度応答性ゲル及びその製造方法 - Google Patents

体積相転移を示さないｌｃｓｔを有する温度応答性ゲル及びその製造方法 Download PDF

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貴行 野々山
剣萍 グン
永祐 李
玖美 太田
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    • C08J2333/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof

Definitions

  • the present invention relates to a temperature-responsive gel having LCST that does not exhibit a volume phase transition and a method for producing the same.
  • Poly (NIPAAm) is known as a representative example of a temperature-responsive polymer.
  • Poly (NIPAAm) indicates a phenomenon in which an aqueous solution dissolves on a low temperature side and precipitates (phase separation) on a high temperature side, a lower critical solution temperature (LCST).
  • LCST lower critical solution temperature
  • Poly (NIPAAm) hydrogel is also known to cause volume phase transition. It has been proposed to apply this property to a drug delivery system (Patent Document 1, the entire description of which is specifically incorporated herein by reference).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-20318
  • an object of the present invention is to provide a temperature-responsive gel having LCST that does not exhibit volume phase transition and a method for producing the same.
  • a temperature-responsive hydrogel comprising a polymer having a carboxyl group and an organic acid divalent metal salt.
  • the polymer having a carboxyl group is a homopolymer of a monomer having a carboxyl group or a copolymer of a plurality of types of monomers including the monomer.
  • the monomer having a carboxyl group is at least one selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic anhydride, maleic acid, fumaric acid and crotonic acid. .
  • Monomers other than the monomer having a carboxyl group constituting the copolymer are acrylate monomers, ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated carboxylic acid esters, ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated carboxylic acid hydroxyalkyl esters, ⁇ , ⁇
  • LCST lower critical solution temperature
  • the production method according to [16] wherein the concentration of the organic acid divalent metal salt in the organic acid divalent metal salt aqueous solution is in a range from 50 mM to a saturated concentration.
  • This gel has the following properties. (1) Transparent below LCST, phase separation above LCST and white turbidity. (2) Soft below LCST and relatively high strength and toughness above LCST. Above LCST, the higher the temperature, the higher the elastic modulus and toughness tend to be. However, at a certain temperature or higher, the elastic modulus increases rapidly (extremely hard) due to strong phase separation, and the toughness may decrease. (3) Volume change before and after LCST is almost zero, and no volume phase transition is shown. (4) Temperature-responsive phase separation is reversible.
  • a gel having a chemically crosslinked structure (by a crosslinking agent) has the following properties. (5) The temperature responsiveness is faster in both temperature rise and fall compared to the gel with physical cross-linked structure.
  • a gel having a physical crosslinking structure (not depending on a crosslinking agent) has the following properties. (6) The temperature responsiveness is slower than that of a gel with a chemically crosslinked structure. In particular, the temperature tends to be slow. (7) It becomes extremely hard when it exceeds LCST (it may show hardness close to plastic (for example, acrylic resin)). (8) Even if it is cut, it can be regenerated (self-repairing) if the cut surface is touched. (9) A shape at a lower temperature than the LCST can be maintained even at a higher temperature than the LCST (shape maintenance). (10) It exhibits solubility (biodegradability and in vivo absorbability) in a biological environment (for example, in physiological saline).
  • the chemically crosslinked gel of Example 1 shows appearance (transparent and cloudy) at temperatures below LCST (room temperature) and above LCST (50 ° C.), and volume changes at room temperature and 50 ° C.
  • the LCST measurement result is shown about the chemical crosslinking gel of Example 2.
  • FIG. About the chemical crosslinking gel of Example 2, each system (propionic acid Ca, Ca acetate, formic acid Ca) LCST is shown.
  • the chemical crosslinking gel of Example 2 the volume change in room temperature and 50 degreeC by an ionic species is shown.
  • the chemically crosslinked gel of Example 2 the photograph of the surface state of the gel in room temperature and 50 degreeC is shown.
  • the influence of the kind of salt and a counter anion is shown about the chemically crosslinked gel of Example 3.
  • FIG. for the chemically cross-linked gel of Example 4 the effect of polymer type is shown.
  • the effect of salt concentration is shown for the chemically cross-linked gel of Example 5 (PAAc-MgAc).
  • the effect of salt concentration is shown for the chemically cross-linked gel of Example 5 (PMAAc-CaAc).
  • the result regarding copolymerization (PAAc content and LCST) is shown for the chemically crosslinked gel of Example 6.
  • the result of a tensile mechanical test is shown for the chemically crosslinked gel of Example 7.
  • An outline of a method for producing a physical cross-linked gel is shown.
  • the LCST measurement result is shown about the physical crosslinked gel of Example 8.
  • FIG. The volume change in 22 degreeC and 35 degreeC is shown about the physical crosslinked gel of Example 8.
  • the self-healing property test result is shown about the physical crosslinked gel of Example 8.
  • FIG. The DSC profile of PAAc3M-CaAc 250 mM prepared in Example 10 is shown.
  • FIG. 3 shows LCST of PAAc-CaAc gels prepared in Example 10 with various PAAc and CaAc concentrations. 2 shows the viscoelastic behavior of the PAAc3M-CaAc 250 mM gel prepared in Example 11.
  • the cure temperature (HT) of PAAc-CaAc gels prepared in Example 11 with various PAAc and CaAc concentrations is shown.
  • the phase diagram which put together LCST of FIG. 17 and HT of FIG. 19 into one is shown.
  • the elastic modulus transition by the thermosetting of Example 12 is shown.
  • the photograph of the composite material of PAAc gel of this invention and glass fiber cloth which was used in Example 13 is shown.
  • the schematic of the friction test of Example 13 is shown.
  • the external appearance of the sample before and after the test of Example 13 is shown.
  • the temperature mapping by the thermography camera in Example 13 and the graph of a temperature fall are shown.
  • the trouser type tear test result in Example 13 is shown.
  • the frictional heat durability test result in Example 13 is shown.
  • the present invention relates to a temperature-responsive hydrogel comprising a polymer having a carboxyl group and an organic acid divalent metal salt.
  • the polymer having a carboxyl group is not particularly limited as long as it is an organic polymer compound having a carboxyl group, and is, for example, a homopolymer of a monomer having a carboxyl group or a copolymer of plural types of monomers including the monomer.
  • the monomer having a carboxyl group can be, for example, an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid containing one or more carboxyl groups in the molecule.
  • ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acids include acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, maleic anhydride, aconitic acid, fumaric acid and crotonic acid.
  • the homopolymer of the monomer having a carboxyl group can be, for example, polyacrylic acid or polymethacrylic acid. However, it is not intended to be limited to these homopolymers.
  • the copolymer may be a copolymer composed of a plurality of types of monomers having a carboxyl group, or a copolymer of a monomer having a carboxyl group and a monomer other than a monomer having a carboxyl group.
  • the monomer other than the monomer having a carboxyl group constituting the copolymer is not particularly limited, and examples thereof include acrylate monomers (for example, ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated carboxylic acid ester, ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated carboxylic acid ester).
  • Hydroxyalkyl ester of acid alkoxyalkyl ester of ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated carboxylic acid), acrylamide monomer, and at least one selected from the group consisting of styrene monomers.
  • the acrylate monomer is not particularly limited.
  • the acrylamide monomer is not particularly limited, and examples thereof include acrylamide and methylol methacrylamide.
  • the styrene monomer is not particularly limited, and examples thereof include styrene and alkylstyrene.
  • copolymer it is preferable that 50% or more of the copolymer is derived from a monomer having a carboxyl group in view of the temperature response characteristic of the hydrogel of the present invention.
  • Copolymers having a molar ratio of 60% or more, more preferably 70% or more, further preferably 80% or more, and most preferably 90% or more derived from a monomer having a carboxyl group are suitable.
  • the carboxyl group content in the polymer is suitably in the range of 0.001 to 0.05 mol / g, for example, in view of the temperature responsiveness that is a characteristic of the hydrogel of the present invention, preferably The range is 0.005 to 0.03 mol / g, more preferably 0.007 to 0.014 mol / g.
  • the polymer having a carboxyl group can have a crosslinked structure, and the crosslinked structure can be a chemical crosslinked structure or a physical crosslinked structure.
  • a chemically crosslinked structure can be formed by crosslinking with a crosslinking agent during or after polymer formation.
  • the cross-linking agent used for forming the chemical cross-linking structure a monomer having two or more functionalities can be used.
  • the cross-linking agent include N, N′-methylenebisacrylamide (MbAAd), N, N′-ethylenebisacrylamide, diethylene glycol diacrylate, diethylene glycol dimethacrylate, polyethylene glycol diacrylate, polyethylene glycol dimethacrylate, and 1-acryloyloxy. And -3-methacryloyloxy-2-propanol.
  • the amount of the crosslinking agent can be in the range of, for example, 0 to 10 mol% with respect to the monomer concentration, depending on the desired degree of crosslinking.
  • the mass average molecular weight of the polymer is not particularly limited, but is, for example, 1,000,000 or less, more preferably 500,000 or less.
  • the lower limit is, for example, 5,000 or more, preferably 10,000 or more.
  • measurement of the average molecular weight of a polymer having a crosslinked structure may be impossible in practice.
  • the physical cross-linked structure is formed by the formation of a salt between two carboxyl groups of a polymer and one divalent metal and / or the intertwining of polymers.
  • the former physical cross-linked structure is formed by forming a salt of a divalent metal in a polymer formed without using a cross-linking agent.
  • the phenomenon in which a physically cut hydrogel is joined again after cutting is mainly due to salt formation between a carboxyl group and a divalent metal.
  • polymer entanglement also progresses over a relatively long period of time, which further reinforces rejoining due to salt formation.
  • hydrogel of the present invention having a chemical cross-linking structure has a physical cross-linking structure since two carboxyl groups and one divalent metal that the polymer forms form a salt and there is also an entanglement of the polymer. .
  • Polymerization methods for polymer preparation include radical polymerization (thermal polymerization) using a thermal initiator and photopolymerization using a photoinitiator. Photopolymerization is preferred.
  • the polymerization initiator a known initiator can be appropriately used.
  • the photoinitiator include ⁇ -ketoglutaric acid.
  • the concentration may be in the range of 0.01 to 10 mol% with respect to the concentration of the initiator and the monomer.
  • the organic acid constituting the organic acid divalent metal salt is not particularly limited, and examples thereof include fatty acids (aliphatic carboxylic acids), aromatic carboxylic acids, oxocarboxylic acids, and other organic acids.
  • fatty acid examples include the following compounds.
  • Gi (ant) acid [methanoic acid] ⁇ Acetic acid [ethanoic acid] ⁇ Propionic acid [propanoic acid] ⁇ Butyric acid (butyric acid) [butanoic acid] ⁇ Isobutyric acid, valeric acid (valeric acid) [pentanoic acid] ⁇ Isovaleric acid, caproic acid [hexanoic acid] ⁇ Enanthic acid (heptylic acid) [heptanoic acid] ⁇ Caprylic acid [octanoic acid] ⁇ Pelargonic acid [nonanoic acid] ⁇ Capric acid [decanoic acid] ⁇ Lauric acid [dodecanoic acid] ⁇ Myristic acid [tetradecanoic acid] ⁇ Pentadecyl acid [pentadecanoic acid] ⁇ Palmitic acid (cetanoic acid) [hexade
  • aromatic carboxylic acid examples include the following compounds. ⁇ Salicylic acid [hydroxybenzoic acid] ⁇ Gallic acid (trihydroxybenzoic acid) ⁇ Benzoic acid [benzene carboxylic acid] ⁇ Phthalic acid ⁇ Silicone cinnamate ( ⁇ -phenylacrylic acid) ⁇ Mellitic acid (meritic acid, graphite acid) [benzene hexacarboxylic acid]
  • oxocarboxylic acid examples include the following compounds. ⁇ Pyruvic acid (oxopropionic acid, ⁇ -ketopropionic acid, pyrophosphoric acid)
  • Examples of other organic acids include the following compounds. ⁇ Oxalic acid [ethanedioic acid] ⁇ Lactic acid ( ⁇ -hydroxypropanoic acid) ⁇ Tartaric acid ⁇ Maleic acid ⁇ Fumaric acid (Fumaric acid, Aromaleic acid, Boretic acid, Rikenic acid) ⁇ Malonic acid [propanedioic acid] ⁇ Succinic acid / malic acid (hydroxysuccinic acid) ⁇ Citric acid, aconitic acid, glutaric acid, adipic acid [hexanedioic acid] ⁇ Amino acids ⁇ L-ascorbic acid (vitamin C)
  • the organic acid is preferably formic acid, acetic acid, or propionic acid, for example, in view of the solubility and solubility curve of the salt in the aqueous solution in the hydrogel.
  • calcium formate exhibits a relatively small positive solubility curve in relation to temperature in the range of 0 to 100 ° C. (solubility increases with increasing temperature).
  • calcium acetate exhibits a negative solubility curve in relation to temperature in the range of 0 to about 60 ° C. and a relatively small positive solubility curve in the range of about 50 ° C. to about 85 ° C.
  • Calcium propionate exhibits a negative solubility curve in relation to temperature in the range of 0 to about 50 ° C. and a positive solubility curve in the range of about 50 ° C. to 100 ° C.
  • the divalent metal constituting the organic acid divalent metal salt is not particularly limited, but can be, for example, an alkaline earth metal.
  • the alkaline earth metal can be, for example, calcium (Ca), magnesium (Mg), strontium (Sr), barium (Ba), and the like.
  • the organic acid divalent metal salt is preferably Ca formate, Ca acetate, Ca propionate, Mg formate, Mg acetate, Mg propionate or the like.
  • the LCST of the hydrogel can be changed depending on the type of organic acid divalent metal salt used.
  • the concentration of the organic acid divalent metal salt in the polymer can be appropriately determined in consideration of the physical properties required for the temperature-responsive hydrogel of the present invention and the amount of carboxyl groups in the polymer.
  • the concentration of the organic acid divalent metal salt aqueous solution impregnated in the polymer is, for example, in the range of 50 mM to a saturated concentration, and preferably in the range of 50 mM to 500 mM.
  • the saturated concentration means a saturated amount (equal equivalent) with respect to the amount of carboxyl groups in the polymer.
  • the LCST of the hydrogel can be changed depending on the concentration of the organic acid divalent metal salt contained in the polymer.
  • the concentration of the divalent metal in the polymer tends to be higher than the divalent metal concentration of the aqueous solution of the organic acid divalent metal salt impregnated in the polymer.
  • the concentration may be about 1.1 to 2.0 times, more typically about 1.2 to 1.5 times higher.
  • the concentration of divalent metal in the polymer is, for example, in the range of about 1 mg to 100 mg, more typically in the range of about 10 mg to 70 mg, more typically in 1 g of polymer (gel). Can range from about 15 mg to 50 mg.
  • the concentration of all metal ions in the polymer can be measured by, for example, inductively coupled plasma emission spectrometry (ICP). Sintering a known volume of polymer (eg, about 1000 ° C.) to remove organic components, dissolving the residue in a known amount of water, and measuring this aqueous solution with ICP allows the concentration of metal ions to be reduced. Can be determined.
  • the concentration of free metal ions not forming the organic acid salt in the polymer can be measured, for example, with a metal ion electrode. When a metal ion forming an organic acid salt and a free metal ion are present in the polymer, both can be separated by this method.
  • the present invention relates to a hydrogel, which is a gel mainly composed of water or an aqueous solution and a polymer. Whether or not the polymer forms a hydrogel can be mainly determined by the length of the polymer (in other words, the concentration of the polymerization initiator). Even if the polymer mass is the same, if the concentration of the polymerization initiator is high, the tendency to gel is increased. From this point of view, for example, when the monomer is acrylic acid, the polymerization initiator gels at 3M or more when the concentration is 0.1 mol%, and 2M or more when the concentration is 0.01 mol%. Tend. The same is true when the monomer is methacrylic acid. Depending on the type of polymerization initiator and the type of monomer, the concentration of the polymerization initiator can be appropriately selected within the range in which the hydrogel is formed.
  • the temperature-responsive hydrogel of the present invention has a lower critical solution temperature (LCST).
  • LCST is the lower critical eutectic temperature at which the hydrogel becomes cloudy due to phase separation, and is an indicator of the phase separation temperature.
  • Having LCST can be evaluated, for example, by measuring turbidity (transmittance) with an ultraviolet-visible near-infrared spectrophotometer.
  • evaluation can also be made by measuring an endothermic endothermic peak with a differential scanning calorimeter.
  • it can be evaluated by measuring the temperature dependence of the dynamic elastic modulus with a rheometer (viscoelasticity measuring device).
  • the LCST of the temperature-responsive hydrogel of the present invention varies depending on the polymer composition and the type and concentration of the organic acid divalent metal salt. .
  • the temperature-responsive hydrogel of the present invention is transparent in the temperature range below the LCST and is cloudy in the temperature range above the LCST.
  • transparent means that the transmittance at a wavelength of 550 nm is 85% or more
  • the white turbid state means that the transmittance at a wavelength of 550 nm is 30% or less.
  • the present invention includes a method for producing a temperature-responsive hydrogel, which comprises immersing a polymer having a carboxyl group in an organic acid divalent metal salt aqueous solution.
  • Polymer having carboxyl group and organic acid divalent metal salt The same as described in the temperature-responsive hydrogel of the present invention.
  • the immersion of the polymer in the aqueous solution of the organic acid divalent metal salt can be performed at room temperature, for example, at a temperature in the range of 4 ° C to 30 ° C.
  • it can be carried out at a temperature higher or lower than the LCST.
  • the concentration of the organic acid divalent metal salt in the aqueous solution of the organic acid divalent metal salt can be appropriately determined in consideration of the type of the polymer and the organic acid divalent metal salt and the desired LCST, but for example, in the range of 50 mM to a saturated concentration.
  • the temperature-responsive hydrogel of the present invention can be obtained by immersing in an aqueous solution containing an organic acid divalent metal salt from 50 mM to a saturated concentration until it is almost equilibrated.
  • the immersion time is almost equilibrated in about 1 to 72 hours, but in the case of a physical cross-linked gel, it is almost equilibrated in 2 to 7 days.
  • immersion until equilibrium is not necessary in some cases.
  • the temperature-responsive hydrogel of the present invention can be manufactured by the manufacturing method of the present invention.
  • the temperature-responsive hydrogel of the present invention has the following properties.
  • no volume phase transition or substantially no volume change means that the temperature above LCST with respect to volume V 1 at a temperature below LCST (eg, T 1 ⁇ LCST ⁇ 5 ° C.)
  • the ratio V 2 / V 1 of the volume V 2 at T 2 ⁇ LCST + 5 ° C. is in the range of 0.8 to 1.2, preferably in the range of 0.85 to 1.15, more preferably in the range of 0.98 to Say it is in the range of 1.02.
  • the temperature-responsive phase separation is completely reversible (see, for example, the results of Example 1 (FIG. 2) and Example 2 (FIG. 4)).
  • a gel having a chemically crosslinked structure (by a crosslinking agent) has the following properties. (5) Temperature response is fast with both temperature rise and fall
  • a gel having a physical crosslinking structure (not depending on a crosslinking agent) has the following properties. (6) The temperature response is slow, especially the temperature drop is slow (for example, see the result of Example 8 (FIG. 12)). (7) It becomes extremely hard above LCST and has a hardness close to that of a plastic such as an acrylic resin (see, for example, the result of Example 7 (FIG. 28)). (8) Even after cutting, if the cut surface is in contact, the cut surface recombines and regenerates (self-repairing property) (see, for example, the result of Example 8 (FIG. 15)). (9) A low-temperature shape can be maintained at a high temperature (shape maintainability) (see, for example, the result of Example 8 (FIG. 13)). (10) Dissolve in a biological environment (for example, in physiological saline) (biodegradability / in vivo absorbability) (for example, see the result of the example (FIG. 29)).
  • the density of the hydrogel of the present invention varies and can be controlled by the monomer concentration and the presence or absence of a crosslinking agent.
  • the temperature-responsive hydrogel of the present invention exhibiting the above properties can be applied to various uses.
  • it can be used as a temperature-responsive structural material whose dimensions do not change with temperature, a scaffold material for cell culture, and a porous material.
  • a temperature-responsive structural material whose dimensions do not change with temperature
  • a scaffold material for cell culture e.g., a cell culture-derived material
  • a porous material e.g., a porous material.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of a method for producing a temperature-responsive hydrogel of the present invention.
  • a monomer having carboxylic acid in ultrapure water typically acrylic acid (AAc) or methacrylic acid (MAAc)
  • AAc acrylic acid
  • MAAc methacrylic acid
  • a precursor aqueous solution is prepared by dissolving the crosslinking agent N, N′-methylenebisacrylamide (MbAAd) in water in the range of 0 to 10 mol% in the range of 0 to 10 mol% in the range of 0 to 10 mol% with respect to the monomer concentration.
  • MbAAd N′-methylenebisacrylamide
  • This solution is poured into a mold having an arbitrary shape and polymerized by irradiating with ultraviolet rays having a wavelength of 365 nm for 8 hours or more in an argon gas atmosphere to form a gel.
  • Polymerized gel in a sufficient amount of aqueous solution prepared by dissolving a salt (typically calcium acetate) consisting of a carboxylic acid and a divalent cation prepared in a concentration range from 50 mM to a saturated concentration in ultrapure water.
  • a sample is obtained by immersing a highly viscous material having no fluidity until equilibrium is reached.
  • AAc acrylic acid
  • MAAc methacrylic acid
  • AMPS 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid
  • AAm acrylamide
  • MbAAd N, N′-methylenebisacrylamide
  • CaAc calcium acetate
  • Measurement method Volume measurement Measure the thickness and diameter with a caliper three times before and after the phase transition of the gel molded on the disk, and calculate the average and deviation.
  • Measurement of LCST temperature It was determined from turbidity using an ultraviolet-visible near-infrared spectrophotometer. Put the sample and the salt solution soaked in the quartz cell, and raise and lower the wavelength at a constant heating / cooling rate (0.1 ° C / min) in the range from 20 ° C to 60 ° C. Measurements were taken at a fixed 500 nm.
  • the hydrogel sample whose volume and mass were measured in advance, was sintered at about 1000 ° C. to remove the organic components, and the residual was dissolved in a known amount of water.
  • the concentration of ions was measured by inductively coupled plasma optical emission spectrometry (ICP). From the measurement results, the concentration of metal ions in the hydrogel sample (for example, the mass or mole number of metal ions in 1 g) was calculated.
  • Example 2 (Influence of organic acids) An example of a chemically crosslinked hydrogel is shown. Polymer: AAc3M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% -MbAAd 0.5 mol%, carboxyl group amount 100%, molecular weight is virtually infinite organic acid salt: propionic acid Ca, Ca acetate (CaAc), formate Ca 100 mM each
  • FIG. 3a shows the LCST measurement results.
  • FIG. 3b shows the LCST in each system. It can be seen that the LCST changes by changing the organic acid of the organic acid salt.
  • FIG. 4 shows changes in volume due to ion species at room temperature and 50 ° C. It can be seen that any ionic species is substantially volume invariant.
  • FIG. 5 shows photographs of the surface state of the gel at room temperature and 50 ° C. The structural principle (reason) that the volume of the hydrogel of the present invention is constant with respect to temperature change can be understood.
  • Example 3 (Influence of metal, influence of counter anion) An example of a chemically crosslinked hydrogel is shown. Polymer: AAc3M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% -MbAAd 0.5 mol%, carboxyl group amount 100%, molecular weight substantially infinite organic acid salt: CaAc, MgAc, NaAc, AlAc, CaCl 2 , MgSO 4 100 mM each The results are shown in FIG. Two cases, calcium acetate and magnesium acetate, showed LCST (magnesium acetate was less effective than calcium acetate). LCST was not shown in the case of chloride salt or sulfide salt. From these results, it is understood that it is necessary for obtaining a hydrogel showing LCST that the metal is a divalent metal (cation) and that the counter anion is a combination of organic acid (preferably acetic acid) ions. .
  • Example 4 An example of a chemically crosslinked hydrogel is shown.
  • polymer (1) AAc3M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% -MbAAd 0.5 mol%, carboxyl group amount 100%, molecular weight is practically infinite (2) MAAc3M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% -MbAAd 0.5 mol%, carboxyl (3) AMPS3M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% -MbAAd 0.5 mol%, carboxyl group amount 0%, molecular weight substantially infinite AMPS: 2-acrylamide-2 -Methylpropanesulfonic acid, carboxyl group content 0%, Molecular weight is virtually infinite organic acid salt: CaAc 100 mM each The results are shown in FIG. In the case of polyacrylic acid and polymethacrylic acid, LCST was shown. On the other hand, PAMPS was not shown. From this result, it can be seen that a polymer having a carboxyl group amount 100%, mo
  • Example 5 (Influence of salt concentration) An example of a chemically crosslinked hydrogel is shown. polymer: (1) AAc3M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% -MbAAd 0.5 mol%, carboxyl group amount 100%, molecular weight is virtually infinite (2) MAAc3M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% -MbAAd 0.5 mol%, carboxyl 100% basic weight, practically infinite molecular weight organic acid salt: CaAc, MgAc The results are shown in FIGS. 8a and 8b. It can be seen that the LCST depending on the salt concentration has a minimum value. It can be seen that in both the PAAc-MgAc of FIG. 8a and the PMAAAc-CaAc of FIG. 8b, the LCST decreases as the salt concentration increases, but the LCST increases at higher concentrations.
  • Example 6 An example of chemical cross-linking (without MbAAd) hydrogel is shown.
  • polymer (1) AAc 4.17M-AAm 0.83M (5M in total) 0.5M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% (substantially 5 mM), carboxyl group content 83.3% (2) AAc 3.33M-AAm 1.67M (total 5M) 1M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% (substantially 5 mM), carboxyl group content 66.7% (3) AAc2.5M-AAm2.5M- ⁇ ketoglutaric acid 0.0.1 mol% (substantially 5 mM), carboxyl group content 50% (4) AAc1.67M-AAm3.33M- ⁇ ketoglutaric acid 0.1 mol% (substantially 5 mM), carboxyl group content 33.3% (5) AAc0.83M-AAm4.17M- ⁇ Ketoglutaric acid 1 mol% (substantially 5 mM),
  • FIG. 10 shows the results of the tensile mechanical test when the measurement temperature is 25 ° C., 37 ° C., 50 ° C., and 60 ° C.
  • the strength and toughness are increased, and the elastic modulus and toughness are improved as the temperature rises.
  • the elastic modulus increases dramatically (extremely hardens) and the toughness decreases.
  • FIG. 28 shows photographs of the sample pieces at 25 ° C. and 60 ° C.
  • Example 8 An example of a physically cross-linked hydrogel is shown.
  • Organic acid salt CaAc 176.18 mol / g
  • FIG. 12 shows the LCST measurement results. (The temperature drop eventually returned completely, but was very slow.)
  • FIG. 13 shows volume changes at 22 ° C. and 35 ° C. It can be seen that there is almost no volume change.
  • FIG. 14 shows the results of tensile mechanical tests at 25 ° C., 37 ° C., and 50 ° C. It turns out that it becomes high strength and high toughness suddenly at LCST or higher, and ultrahigh strength and toughness decreases at higher temperatures.
  • FIG. 15 shows the results of the self-healing test. It is considered that about 70% is recovered in 72 hours, and finally it is completely recovered.
  • Example 9 An example of a physically cross-linked hydrogel is shown.
  • Polymer The monomer concentration was 2M, 3M, 4M, 5M, or 6M, and the initiator was 0.01 mol%.
  • Organic acid salt It was immersed in 400 mM AcCa aqueous solution.
  • the Ca concentration (ICP measurement) in the hydrogel is shown below. 2M: 682 mM (27 mg / g gel) 3M: 804 mM (32 mg / g gel) 4M: 827 mM (33 mg / g gel) 5M: 693 mM (28 mg / g gel) 6M: 514 mM (21 mg / g gel)
  • LCST 24.0 ° C.
  • Example 10 LCST with different polyacrylic acid polymers and calcium acetate concentration LCST was measured using a differential scanning calorimeter (DSC). A small amount (several tens of milligrams) of the sample was put in an aluminum pan (container) and sealed using a dedicated instrument. The reference sample was air, the temperature was increased from 0 ° C. to 90 ° C. at a rate of temperature increase of 3 ° C./min, and the endothermic peak due to phase separation was measured.
  • FIG. 16 is a DSC profile for a typical polymer (PAAc 3M-CaAc 250 mM). The downward peak indicates the endotherm of the sample and corresponds to phase separation. The position of LCST was obtained from the intersection of two tangents in the curve part where the endothermic peak begins.
  • FIG. 17 shows LCST with various combinations of PAAc and CaAc concentrations. It was shown that the higher the polymer concentration and the lower the calcium acetate concentration, the higher the LCST.
  • the white area at the lower right indicates that LCST was not observed within this measurement range.
  • Example 11 HT with various polyacrylic acid polymers and calcium acetate concentration This gel has a phenomenon that it hardens rapidly when the temperature is further raised. The temperature at this time is called a hardening temperature (HT).
  • HT was determined from rheometer measurements. A gel molded to a diameter of 15 mm was glued to the center of a stainless steel parallel plate (pressing horizontal jig) using an instantaneous adhesive, and the other side was also glued to a stainless steel rotating container. In order to prevent drying, the container was filled with the same concentration of calcium acetate aqueous solution used for sample preparation.
  • FIG. 18 is a rheometer profile for a typical polymer (PAAc3M-CaAc250mM).
  • G ′ is a storage elastic modulus that is an elastic component
  • G ′′ is a loss elastic modulus that is a viscous component.
  • Tan ⁇ is G ′′ / G ′ and is called loss tangent and is an index indicating whether the material is elastic or viscous. The higher the value, the more viscous it is.
  • HT was determined as the temperature of the Tan ⁇ peak (here, around 50 ° C.).
  • FIG. 19 summarizes HT for various combinations of PAAc and CaAc concentrations. Similar to LCST, the higher the PAAc concentration and the lower the CaAc concentration, the higher the HT.
  • the white area below 91.3 ° C in the figure is a sample for which curing was not confirmed in the measurement temperature range.
  • FIG. 20 summarizes the above LCST (FIG. 17) and HT (FIG. 19) in one phase diagram.
  • the horizontal axis represents the ratio of calcium acetate concentration / polyacrylic acid concentration, and the closer to 0, the lower the salt concentration and the higher the polymer concentration.
  • ⁇ indicates LCST and ⁇ indicates HT.
  • the hydrogel of the present invention forms three kinds of forms depending on temperature, namely “soft and transparent”, “soft and cloudy”, and “hard and cloudy” from the low temperature side. It was shown that.
  • Example 12 Elastic modulus transition due to curing From the results of the rheometer shown in FIG. 18, G ′ rapidly increased before and after HT, which is a feature of this gel. It was evaluated how much the elastic modulus increased compared to before phase separation.
  • FIG. 21 shows the ratio between the minimum value and the maximum value of G ′ of the rheometer. It can be seen that the hardness is 1000 times or more at maximum depending on the composition. On the other hand, in samples in which LCST or HT was not observed (for example, PAAc4M-50mM or PAAc5M-CaAc50mM), almost no change in elastic modulus was observed.
  • Example 13 Friction heat durability test aiming at thermal response protector The performance as a thermal response protector was evaluated using the property of hardening by heat which is a feature of the hydrogel of the present invention. It is supposed to protect clothes and body from frictional heat caused by people being dragged on the road in a motorcycle accident.
  • the composite material was prepared by sandwiching a glass fiber cloth in a reaction cell in advance, performing hydrogel polymerization in the reaction cell, and obtaining a sample in which the glass fiber cloth was embedded in the gel obtained by polymerization.
  • the composition of the gel is AAc5M, crosslinker MBAA 0.01 mol%, initiator ⁇ -Keto 0.01 mol%.
  • the glass fiber cloth has a composition E-glass, a surface density of 590 g / m 2 , a thickness of 0.59 mm, and a diameter of one glass fiber of 14 ⁇ m.
  • FIG. 22 is a photograph of the produced sample.
  • FIG. 23 is a schematic diagram of the test system.
  • a seesaw is attached to the towing vehicle, and a test cart is attached to the end to secure the sample.
  • the road surface of the test cart has a bulge near the center where four sides of the composite material are fixed using four screws.
  • the cart In order to maintain the posture, the cart has four auxiliary wheels on four corners. When the cart is on the road surface and the posture is maintained, only the sample surface is in contact with the road surface and the auxiliary wheel is designed to float. Thus, when the posture is maintained, all loads are applied to the sample.
  • the test flow is as follows. First, operate the seesaw to lift the cart from the road surface. In this state, run the towing vehicle and make it 80km / h (50mph) per hour. With this speed maintained, the seesaw is lowered, the sample is pressed against the road surface, and a friction test is started. Raise the seesaw after 5 seconds of test time and move the sample away from the road surface. The temperature was 25.6 ° C and the road surface temperature was 45.7 ° C. The temperature drop of the sample after the test was recorded with a thermography camera, and the temperature immediately after the friction test was determined from the Newton's cooling formula described later to evaluate whether hardening occurred due to frictional heat.
  • FIG. 24 shows the appearance of the sample before and after the friction test.
  • the composite material with the hydrogel of the present invention turned white after the test, and only a small scratch was confirmed on the surface, and the fiber and the back surface were not damaged.
  • the composite material of PA-GF was greatly broken down to the fiber. PAAm-GF seemed to be unbroken at first glance, but when it was pressed against the road surface, the screwed part was torn off and the sample was peeled off from the test cart, making it even weaker.
  • FIG. 25 is a graph of the temperature mapping of the surface of the sample by the thermography camera and the temperature drop obtained therefrom. The Newton's cooling equation was fitted with this temperature drop data, and the temperature immediately after the friction test was obtained by extrapolating for zero seconds.
  • T t is the temperature at t seconds
  • T 0 is the temperature at zero seconds (initial)
  • T air is the temperature of the medium (in this case, air temperature, air temperature, 25.6 ° C)
  • K is a constant
  • ⁇ heat transfer coefficient S sample area, C heat capacity.
  • t is time.
  • the frictional heat durability was evaluated from the tear energy obtained from the trouser-type tear test.
  • a pure composite material sample before the friction test and a sample after the friction test were formed into a width of 45 mm, a length of 47 mm, and a cutting length of 20 mm, and a tear test was performed with a material testing machine.
  • the denominator L thickness is the sample thickness
  • L bulk is the test length
  • the numerator integral is the area created by the tear test curve and x-axis.
  • the tear energy is 235.0 ⁇ 18.4 kJ / m 2 for the pure sample (before friction test) of the hydrogel-GF composite material of the present invention, 192.9 ⁇ 16.8 kJ / m 2 for the sample after the friction test,
  • the pure sample was 231.9 ⁇ 11.9 kJ / m 2
  • the sample after the test was 45.4 ⁇ 38.9 kJ / m 2 .
  • the tear energy before the test was the same, but the hydrogel of the present invention after the test showed that the decrease was very small compared to PA.
  • FIG. 27 is a graph in which this ratio is the frictional heat durability. In the hydrogel-GF of the present invention, nearly 80% of the structure remained unbroken, whereas in PA-GF, only about 20% remained.
  • the present invention is useful in fields related to temperature-responsive polymers.

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Abstract

本発明は、カルボキシル基を有するポリマー及び有機酸２価金属塩を含む温度応答性ハイドロゲルに関する。カルボキシル基を有するポリマーは、例えば、カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマー又は前記モノマーを含む複数種のモノマーのコポリマーである。カルボキシル基を有するポリマーを、有機酸２価金属塩水溶液に浸漬することを含む、温度応答性ハイドロゲルの製造方法。有機酸２価金属塩水溶液の有機酸２価金属塩濃度は、例えば、５０ｍＭ～飽和濃度の範囲である。本発明によれば、体積相転移を示さないＬＣＳＴ を有する温度応答性ゲル及びその製造方法を提供することができる。

Description

体積相転移を示さないＬＣＳＴを有する温度応答性ゲル及びその製造方法
　本発明は、体積相転移を示さないＬＣＳＴ を有する温度応答性ゲル及びその製造方法に関する。
関連出願の相互参照
　本出願は、２０１６年１２月２０日出願の日本特願２０１６－２４６３８５号の優先権を主張し、その全記載は、ここに特に開示として援用される。
　ポリ(Ｎ－イソプロピルアクリルアミド)[Ｐｏｌｙ（ＮＩＰＡＡｍ）]は、温度応答性ポリマーの代表例として知られている。Ｐｏｌｙ（ＮＩＰＡＡｍ）は、水溶液中において低温側で溶解し、高温側で析出(相分離)する現象、下限臨界共溶温度(lower critical solution temperature)(ＬＣＳＴ)を示す。
　Ｐｏｌｙ（ＮＩＰＡＡｍ）のハイドロゲルは、体積相転移を起こすことも知られている。この性質を利用してドラックデリバリーシステムに応用することが提案されている(特許文献1、その全記載は、ここに特に開示として援用される。)。
特許文献１：日本特開２００２－２０３１８号公報
　体積相転移を利用した応用は魅力的だが、構造材料に用いる場合など、用途によっては寸法が変化する材料は使用しにくいという課題が有った。
　そこで本発明の課題は、体積相転移を示さないＬＣＳＴ を有する温度応答性ゲル及びその製造方法を提供することにある。
　本発明は、以下の通りである。
［１］
カルボキシル基を有するポリマー及び有機酸２価金属塩を含む温度応答性ハイドロゲル。
［２］
カルボキシル基を有するポリマーは、カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマー又は前記モノマーを含む複数種のモノマーのコポリマーである［１］に記載の温度応答性ハイドロゲル。
［３］
カルボキシル基を有するモノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、無水マレイン酸、マレイン酸、フマル酸及びクロトン酸から成る群から選ばれる少なくとも1種である［２］に記載の温度応答性ハイドロゲル。
［４］
カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマーは、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸である［３］に記載の温度応答性ハイドロゲル。
［５］
コポリマーを構成するカルボキシル基を有するモノマー以外のモノマーは、アクリレート系単量体、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸エステル、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸のヒドロキシアルキルエステル、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸のアルコキシアルキルエステル、アクリルアミド系単量体、スチレン系単量体から成る群から選ばれる少なくとも1種である［２］又は［３］に記載の温度応答性ハイドロゲル。
［６］
コポリマーは、モル比で５０％以上がカルボキシル基を有するモノマー由来である［２］、［３］又は［５］に記載の温度応答性ハイドロゲル。
［７］
ポリマー中のカルボキシル基の含有量は、０．００１～０．０５ｍｏｌ／ｇの範囲である［１］～［６］のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
［８］
カルボキシル基を有するポリマーは、架橋構造を有する［１］～［７］のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
［９］
架橋構造が化学架橋構造及び／または物理架橋構造である［８］に記載の温度応答性ハイドロゲル。
［１０］
有機酸が、ギ酸、酢酸、及びプロピオン酸から成る群から選ばれる少なくとも1種の有機酸である［１］～［９］のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
［１１］
２価金属がアルカリ土類金属である［１］～［１０］のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
［１２］
有機酸２価金属塩のポリマー中の濃度が、５０ｍＭから飽和濃度までの範囲である、［１］～［１１］のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
［１３］
下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を有する［１］～［１２］のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
［１４］
ＬＣＳＴ未満の温度域では透明であり、ＬＣＳＴ超の温度域では白濁状態である［１］～［１３］のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
［１５］
ＬＣＳＴが１０～８０℃の範囲である［１３］又は［１４］に記載の温度応答性ハイドロゲル。
［１６］
カルボキシル基を有するポリマーを、有機酸２価金属塩水溶液に浸漬することを含む、温度応答性ハイドロゲルの製造方法。
［１７］
有機酸２価金属塩水溶液の有機酸２価金属塩濃度が５０ｍＭから飽和濃度までの範囲である［１６］に記載の製造方法。
　本発明によれば、体積相転移を示さないＬＣＳＴを有する温度応答性ゲルを提供することができる。
　このゲルは、以下の性質を有する。
(1)ＬＣＳＴ未満では透明、ＬＣＳＴ超では相分離し白濁する。
(2)ＬＣＳＴ未満では柔らかく、ＬＣＳＴ超では相対的に高強度・高靱性を示す。ＬＣＳＴ超では温度が高いほど弾性率及び靱性が向上する傾向があるが、ある温度以上では強い相分離によって弾性率が急上昇し(極めて硬くなり)、靱性が下がる場合がある。
(3)ＬＣＳＴ前後で体積の変化がほぼゼロであり、体積相転移を示さない。
(4)温度応答性相分離は可逆的である。
　化学架橋構造(架橋剤による)を有するゲルは、以下の性質を有する。
(5)温度応答性が、昇温降温ともに応答が、物理架橋構造のゲルに比べて速い。
　物理架橋構造(架橋剤によらない)を有するゲルは、以下の性質を有する。
(6)温度応答性が、化学架橋構造のゲルに比べて遅い。特に降温が遅い傾向がある。
(7)ＬＣＳＴ超で極めて硬くなる(プラスチック(例えば、アクリル樹脂)に近い硬度を示すことがある)。
(8)切れても、切断面を接しておけば再生する(自己修復性)ことができる。
(9) ＬＣＳＴより低温における形状を、ＬＣＳＴより高温でも保持できる(形状維持性)。
(10)生体環境下（例えば、生理食塩水中）で溶解性を示す(生分解性・生体内吸収性)。
化学架橋ゲルの作製方法の概要を示す。 例１の化学架橋ゲルについて、ＬＣＳＴ未満の温度（室温）及びＬＣＳＴ超の温度（５０℃）における外観（透明及び白濁）、並びに室温と５０℃における体積変化を示す。 例２の化学架橋ゲルについて、ＬＣＳＴ測定結果を示す。 例２の化学架橋ゲルについて、各系（プロピオン酸Ｃａ、酢酸Ｃａ、ギ酸Ｃａ）ＬＣＳＴを示す。 例２の化学架橋ゲルについて、イオン種による室温と５０℃における体積変化を示す。 例２の化学架橋ゲルについて、室温と５０℃におけるゲルの表面状態の写真を示す。 例３の化学架橋ゲルについて、塩の種類及び対アニオンの影響を示す。 例４の化学架橋ゲルについて、ポリマーの種類の影響を示す。 例５の化学架橋ゲル（ＰＡＡｃ－ＭｇＡｃ）について、塩濃度の効果を示す。 例５の化学架橋ゲル（ＰＭＡＡｃ－ＣａＡｃ）について、塩濃度の効果を示す。 例６の化学架橋ゲルについて、共重合（ＰＡＡｃの含有率とＬＣＳＴ）に関する結果を示す。 例７の化学架橋ゲルについて、引張力学試験結果を示す。 物理架橋ゲルの作製方法の概要を示す。 例８の物理架橋ゲルについて、ＬＣＳＴ測定結果を示す。 例８の物理架橋ゲルについて、２２℃と３５℃における体積変化を示す。 例８の物理架橋ゲルについて、２５℃、３７℃、５０℃における引張力学試験結果を示す。 例８の物理架橋ゲルについて、自己修復性試験結果を示す。 例１０で調製したＰＡＡｃ３Ｍ－ＣａＡｃ２５０ｍＭのDSCプロファイルを示す。 例１０で種々のＰＡＡｃ濃度及びＣａＡｃ濃度で調製したＰＡＡｃ－ＣａＡｃゲルのＬＣＳＴを示す。 例１１で調製したＰＡＡｃ３Ｍ－ＣａＡｃ２５０ｍＭゲルの粘弾性挙動を示す。 例１１で種々のＰＡＡｃ濃度及びCaAc濃度で調製したＰＡＡｃ－ＣａＡｃゲルの硬化温度（ＨＴ）を示す。 図１７のＬＣＳＴ及び図１９のＨＴを１つにまとめた相図を示す。 例１２の熱硬化による弾性率転移を示す。 例１３で用いた本発明のＰＡＡｃゲルとガラス繊維布の複合材料の写真を示す。 例１３の摩擦試験の概略図を示す。 例１３のテスト前後のサンプルの外観を示す。 例１３でのサーモグラフィカメラによる温度マッピングと温度降下のグラフを示す。 例１３でのトラウザー型引裂き試験結果を示す。 例１３での摩擦熱耐久率試験結果を示す。 例７において試験した化学架橋ハイドロゲル（ＬＣＳＴ＝３３．５℃）の２５℃及び６０℃における試料片の写真を示す。 例９のＰＡＡｃ５Ｍ－ＣａＡｃ４００ｍＭ物理架橋ハイドロゲル（ＬＣＳＴ＝２４．０℃）の生理食塩水（３７℃）における試料片の経時変化の写真を示す。
＜温度応答性ゲル＞
　本発明は、カルボキシル基を有するポリマー及び有機酸２価金属塩を含む温度応答性ハイドロゲルに関する。
　カルボキシル基を有するポリマーは、カルボキシル基を有する有機高分子化合物であれば特に制限はなく、例えば、カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマー又は前記モノマーを含む複数種のモノマーのコポリマーである。
　カルボキシル基を有するモノマーは、例えば、分子内に１個もしくは２個以上のカルボキシル基を含むα，β－不飽和カルボン酸であることができる。、そのようなα，β－不飽和カルボン酸としては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アコニット酸、フマル酸及びクロトン酸等を挙げることができる。
　カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマーは、例えば、ポリアクリル酸、又はポリメタクリル酸であることができる。但し、これらのホモポリマーに限定される意図ではない。
　前記コポリマーは、カルボキシル基を有するモノマーの複数種からなるコポリマー、及びカルボキシル基を有するモノマーとカルボキシル基を有するモノマー以外のモノマーとのコポリマーであることができる。前記コポリマーを構成するカルボキシル基を有するモノマー以外のモノマーは特に制限はなく、例えば、アクリレート系単量体（例えば、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸エステル、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸のヒドロキシアルキルエステル、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸のアルコキシアルキルエステル）、アクリルアミド系単量体、スチレン系単量体から成る群から選ばれる少なくとも1種であることができる。
　上記においてアクリレート系単量体としては、特に限定されないが、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、ｎ－プロピルアクリレート、ｎ－プロピルメタクリレート、イソプロピルアクリレート、イソプロピルメタクリレート、ラウリルアクリレート、ステアリルアクリレート等のα，β－エチレン性不飽和カルボン酸エステル；
２－ヒドロキシルエチルアクリレート、２－ヒドロキシエチルメタクリレート、３－ヒドロキシプロピルメタクリレート等のα，β－エチレン性不飽和カルボン酸のヒドロキシアルキルエステル；並びに
ジエチレングリコールメタクリレートのようなα，β－エチレン性不飽和カルボン酸のアルコキシアルキルエステル等が挙げられる。
　上記においてアクリルアミド系単量体としては、特に限定されないが、例えば、アクリルアミド、メチロールメタクリルアミド等が挙げられる。
　上記においてスチレン系単量体としては、特に限定されないが、例えば、スチレン、アルキルスチレン等が挙げられる。
　コポリマーの場合は、モル比で５０％以上がカルボキシル基を有するモノマー由来であることが、本発明のハイドロゲルの特性である温度応答性を示す上で好ましい。モル比で６０％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８０％以上、最も好ましくは９０％以上がカルボキシル基を有するモノマー由来であるコポリマーが好適である。
　ポリマー中のカルボキシル基の含有量は、本発明のハイドロゲルの特性である温度応答性を示す上では、例えば、０．００１～０．０５ｍｏｌ／ｇの範囲であることが適当であり、好ましくは０．００５～０．０３ｍｏｌ／ｇの範囲、より好ましくは０．００７～０．０１４ｍｏｌ／ｇの範囲である。
　カルボキシル基を有するポリマーは、架橋構造を有することができ、架橋構造は、化学架橋構造または物理架橋構造であることができる。化学架橋構造はポリマー形成時またはポリマー形成後に架橋剤で架橋することで形成できる。
　化学架橋構造形成に用いる架橋剤としては、２官能性以上のモノマーを用いることができる。架橋剤としては、例えば、N,N’-メチレンビスアクリルアミド（ＭｂＡＡｄ）、N,N'-エチレンビスアクリルアミド、ジエチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、1-アクリロイルオキシ-3-メタクリロイルオキシ-2-プロパノール等を挙げることができる。架橋剤の量は、所望の架橋の程度に応じて、モノマーの濃度に対して例えば、０～１０ｍｏｌ％の範囲とすることができる。
　ポリマーの質量平均分子量は特に制限はないが、例えば、１,０００，０００以下、より好ましくは５００，０００以下である。下限は、例えば、５，０００以上、好ましくは１０，０００以上である。但し、架橋構造を有するポリマーについての平均分子量の測定は事実上不可能である場合がある。
　物理架橋構造は、ポリマーが有する2つのカルボキシル基と1つの2価金属が塩を形成すること、及び／又はポリマーが絡み合うことで形成される。前者の物理架橋構造は、架橋剤を用いることなく形成されたポリマーに2価金属による塩を形成させることで形成される。物理的に切断されたハイドロゲルが切断後に再度接合する現象は、主に、カルボキシル基と2価金属との塩形成に起因する。但し、比較的長い時間の経過によりポリマー絡み合いも進行し、塩形成による再接合をさらに補強するものと推察される。尚、化学架橋構造を有する本発明のハイドロゲルは、ポリマーが有する2つのカルボキシル基と1つの2価金属が塩を形成しており、かつポリマーの絡み合いも存在することから、物理架橋構造も併せ持つ。
　ポリマー調製のための重合方法としては、熱開始剤によるラジカル重合（熱重合）や、光開始剤による光重合が挙げられる。光重合が好ましい。重合開始剤として公知の開始剤を適宜使用することができる。光開始剤としては、例えば、αケトグルタル酸などを挙げる事ができる。開始剤、モノマーの濃度に対して、例えば、０.０１～１０ｍｏｌ％の範囲とすることができる。
　有機酸２価金属塩を構成する有機酸は，特に制限はないが、脂肪酸(脂式カルボン酸)、芳香族カルボン酸、オキソカルボン酸、及びその他有機酸を挙げることができる。
　脂肪酸(脂式カルボン酸)としては、以下の化合物を挙げることができる。
・ギ(蟻)酸[メタン酸]
・酢酸[エタン酸]
・プロピオン酸[プロパン酸]
・酪酸(ブチル酸)[ブタン酸]
・イソ酪酸
・吉草酸(バレリアン酸)[ペンタン酸]
・イソ吉草酸
・カプロン酸[ヘキサン酸]
・エナント酸(ヘプチル酸)[ヘプタン酸]
・カプリル酸[オクタン酸]
・ペラルゴン酸[ノナン酸]
・カプリン酸[デカン酸]
・ラウリン酸[ドデカン酸]
・ミリスチン酸[テトラデカン酸]
・ペンタデシル酸[ペンタデカン酸]
・パルミチン酸(セタン酸)[ヘキサデカン酸]
・マルガリン酸[ヘプタデカン酸]
・ステアリン酸[オクタデカン酸]
・オレイン酸
・リノール酸
・リノレン酸
・ツベルクロステアリン酸[ノナデカン酸]
・アラキジン酸[イコサン酸]
・アラキドン酸
・エイコサペンタエン酸
・ベヘン酸[ドコサン酸]
・ドコサヘキサエン酸
・リグノセリン酸[テトラコサン酸]
・セロチン酸[ヘキサコサン酸]
・モンタン酸[オクタコサン酸]
・メリシン酸[トリアコンタン酸]
　芳香族カルボン酸としては、以下の化合物を挙げることができる。
・サリチル酸[ヒドロキシ安息香酸]
・没食子酸(トリヒドロキシ安息香酸)
・安息香酸[ベンゼンカルボン酸]
・フタル酸
・ケイ(桂)皮酸(β-フェニルアクリル酸)
・メリト酸(メリット酸、黒鉛酸)[ベンゼンヘキサカルボン酸]
　オキソカルボン酸としては、以下の化合物を挙げることができる。
・ピルビン酸(オキソプロピオン酸、α-ケトプロピオン酸、焦性ブドウ酸)
　その他の有機酸としては、以下の化合物を挙げることができる。
・シュウ酸[エタン二酸]
・乳酸(α-ヒドロキシプロパン酸)
・酒石酸
・マレイン酸
・フマル酸(フマール酸、アロマレイン酸、ボレティックアシッド、リケニックアシッド)
・マロン酸[プロパン二酸]
・コハク酸
・リンゴ酸(ヒドロキシコハク酸)
・クエン酸
・アコニット酸
・グルタル酸
・アジピン酸[ヘキサン二酸]
・アミノ酸
・L-アスコルビン酸(ビタミンC)
　有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、又はプロピオン酸であることが、ハイドロゲル中の水溶液に対する塩の溶解性及び溶解度曲線を考慮すると好ましい。例えば、ギ酸カルシウムは、０～１００℃の範囲では、温度との関係では比較的小さい正の溶解度曲線を示す(温度が挙がると溶解度は上昇する)。それに対して酢酸カルシウムは、０～約６０℃の範囲では、温度との関係では負の溶解度曲線を示し、約５０℃～約８５℃の範囲では、比較的小さい正の溶解度曲線を示す。プロピオン酸カルシウムは、０～約５０℃の範囲では、温度との関係では負の溶解度曲線を示し、約５０℃～１００℃の範囲では、正の溶解度曲線を示す。
　有機酸２価金属塩を構成する２価金属は、特に制限はないが、例えば、アルカリ土類金属であることができる。アルカリ土類金属は、例えば、カルシウム（Ｃａ）、マグネシウム（Ｍｇ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バリウム（Ｂａ）などであることができる。
　有機酸２価金属塩は、好ましくはギ酸Ｃａ、酢酸Ｃａ、プロピオン酸Ｃａ、ギ酸Ｍｇ、酢酸Ｍｇ、プロピオン酸Ｍｇなどである。用いる有機酸２価金属塩の種類により、ハイドロゲルのＬＣＳＴを変化させることができる。
　有機酸２価金属塩のポリマー中の濃度は、本発明の温度応答性ハイドロゲルに要求される物性及びポリマー中のカルボキシル基の量を考慮して適宜決定することができる。ポリマー中に含浸させる有機酸２価金属塩水溶液の濃度は、例えば、５０ｍＭ～飽和濃度の範囲であることがで、好ましくは５０ｍＭ～５００ｍＭの範囲である。飽和濃度とは、ポリマー中のカルボキシル基の量に対する飽和量（等しい当量）を意味する。ポリマー中に含まれる有機酸２価金属塩の濃度により、ハイドロゲルのＬＣＳＴを変化させることができる。ポリマー中２価金属の濃度は、ポリマー中に含浸させる有機酸２価金属塩水溶液の２価金属濃度より高い傾向があり、ポリマー中のカルボキシル基濃度や水溶液中の有機酸２価金属塩の濃度等の条件により変化するが、例えば、１.１～２.０倍程度、より典型的には１.２～１.５倍程度濃度が高いことがある。２価金属がカルシウムの場合、ポリマー中２価金属の濃度は、ポリマー(ゲル)１ｇ中に例えば、約１ｍｇ～１００ｍｇの範囲であり、より典型的には約１０ｍｇ～７０ｍｇの範囲、さらに典型的には約１５ｍｇ～５０ｍｇの範囲であることができる。
　ポリマー中の全金属イオンの濃度は、例えば、誘導結合プラズマ発光分析(ＩＣＰ)で測定することができる。既知の体積のポリマーを焼結して（例えば、約１０００℃）有機成分を除去し、残差を既知の量の水に溶解させ、この水溶液をICPで測定することで、金属イオンの濃度を決定することができる。ポリマー中の有機酸塩を形成していない遊離の金属イオン濃度は、例えば、金属イオン電極で測定できる。ポリマー中には、有機酸塩を形成している金属イオンと遊離の金属イオンが存在する場合には、この方法で両者を分別することが可能である。
　本発明は、ハイドロゲルに関し、ハイドロゲルは、水又は水溶液とポリマーとを主な構成成分とするゲルである。上記ポリマーがハイドロゲルを形成するかしないかは、主にポリマーの長さ(換言すると重合開始剤の濃度)できる。ポリマー質量が同じであっても、重合開始剤の濃度が高いとゲル化する傾向が高くなる。このような観点から、重合開始剤は、例えば、モノマーが、アクリル酸の場合には、濃度が０.１ｍｏｌ％の場合は３Ｍ以上、濃度が０.０１ｍｏｌ％のときは２Ｍ以上でゲル化する傾向がある。モノマーが、メタクリル酸の場合もほぼ同程度である。重合開始剤の種類やモノマーの種類に応じて、ハイドロゲルを形成する範囲で重合開始剤の濃度は適宜選択することができる。
　本発明の温度応答性ハイドロゲルは、下限臨界共溶温度（Low critical solution temperature(ＬＣＳＴ)）を有する。ＬＣＳＴは、ハイドロゲルが相分離することにより白濁する下限臨界共溶温度であり、相分離温度の指標となる。ＬＣＳＴを有することは、例えば、紫外可視近赤外分光光度計により濁度（透過度）を測定することで評価することができる。または、示差走査熱量計により、発吸熱ピークを測定することでも評価することができる。または、レオメーター(粘弾性測定装置)により動的弾性率の温度依存を測定することで評価することができる。本発明の温度応答性ハイドロゲルのＬＣＳＴは、ポリマーの組成並びに有機酸２価金属塩の種類及び濃度により変化するが、例えば、１０～８０℃の範囲、好ましくは２５～４５℃の範囲である。
　本発明の温度応答性ハイドロゲルは、ＬＣＳＴ未満の温度域では透明であり、ＬＣＳＴ超の温度域では白濁状態である。本発明における透明とは、波長５５０ｎｍにおける透過率が８５％以上であることを意味し、白濁状態とは、波長５５０ｎｍにおける透過率が３０％以下であることを意味する。
＜製造方法＞
　本発明は、カルボキシル基を有するポリマーを、有機酸２価金属塩水溶液に浸漬することを含む、温度応答性ハイドロゲルの製造方法を包含する。
　カルボキシル基を有するポリマー及び有機酸２価金属塩上記本発明の温度応答性ハイドロゲルで説明したと同様である。ポリマーの有機酸２価金属塩水溶液への浸漬は、常温、例えば、４℃～３０℃の範囲の温度で実施することができる。但し、得られる温度応答性ハイドロゲルのＬＣＳＴを考慮して、ＬＣＳＴより高い温度または低い温度で実施することができる。
　有機酸２価金属塩水溶液の有機酸２価金属塩濃度は、ポリマー及び有機酸２価金属塩の種類及び所望のＬＣＳＴを考慮して、適宜決定できるが、例えば、５０ｍＭ～飽和濃度の範囲であることができる。例えば、５０ｍＭから飽和濃度までの有機酸２価金属塩含有水溶液にほぼ平衡となるまで浸漬することで本発明の温度応答性ハイドロゲルを得ることができる。浸漬時間は、化学架橋ゲルの場合、例えば、１～７２時間程度でほぼ平衡となるが、物理架橋ゲルの場合、２～７日間でほぼ平衡となる。但し、所望の物性が得られれば、平衡となるまでの浸漬は不要である場合もある。
　本発明の製造方法により、上記本発明の温度応答性ハイドロゲルを製造することができる。
＜温度応答性ハイドロゲルの用途＞
　本発明の温度応答性ハイドロゲルは、以下の性質を有する。
(1)ＬＣＳＴ未満では透明、ＬＣＳＴ超では相分離し白濁する（例えば、例１（図２）、例２（図３ａ）の結果参照）。
(2)ＬＣＳＴ未満では柔らかい、ＬＣＳＴ超では高強度・高靱性を示す。ＬＣＳＴ超では温度が高いほど弾性率及び靱性が向上するが、ある温度以上では強い相分離によって弾性率が急上昇し(極めて硬くなり)、靱性が下がる（例えば、例７（図１０）の結果参照）。
(3)ＬＣＳＴ前後で体積の変化がほぼゼロであり（例えば、例１（図２）、例２（図４）、例８（図１３）の結果参照）、体積相転移を示さない。本発明のハイドゲルにおいて、体積相転移を示さない、あるいは実質的に体積変化を示さないとは、ＬＣＳＴ未満の温度（例えば、Ｔ1≦ＬＣＳＴ－５℃）における体積Ｖ1に対するＬＣＳＴ超の温度（例えば、Ｔ2≧ＬＣＳＴ＋５℃）における体積Ｖ2の比Ｖ2／Ｖ1が、０．８～１．２の範囲、好ましくは０．８５～１．１５の範囲、より好ましくは０．９８～１．０２の範囲であることを言う。
(4)温度応答性相分離は完全に可逆的である（例えば、例１（図２）、例２（図４）の結果参照）。
　化学架橋構造(架橋剤による)を有するゲルは、以下の性質を有する。
(5)温度応答性が昇温降温ともに応答が速い
　物理架橋構造(架橋剤によらない)を有するゲルは、以下の性質を有する。
(6)温度応答性が遅い、特に降温が遅い（例えば、例８（図１２）の結果参照）
(7)ＬＣＳＴ超で極めて硬くなり、例えば、アクリル樹脂のようなプラスチックに近い硬度を有する（例えば、例７（図２８）の結果参照）。
(8)切断しても、切断面を接しておけば切断面が再結合して再生する(自己修復性)（例えば、例８（図１５）の結果参照）。
(9)低温の形状を高温で保持できる(形状維持性)（例えば、例８（図１３）の結果参照）。
(10)生体環境下（例えば、生理食塩水中）で溶解する(生分解性・生体内吸収性) （例えば、例　（図２９）の結果参照）。
本発明のハイドロゲルの密度は、モノマーの仕込み濃度及び架橋剤の使用の有無で変化し、かつ制御することができる。例えば、架橋剤を使用しない物理架橋構造のハイドロゲルの場合でモノマーがアクリル酸の場合、アクリル酸モノマーの仕込み濃度が３Ｍの場合、得られるハイドロゲルの密度は、約０．２２ｇ／ｃｍ3である（AAｃの分子量＝７２．０６、３M=216.18 g/ 1000mL≒0.22g/cm3）。
　上記性質を示す本発明の温度応答性ハイドロゲルは、種々の用途に適用することができる。例えば、寸法が温度によって変わらない温度応答性の構造材料、細胞培養の足場材料、多孔質材料として用いることができる。但し、これらに限定されない。
　以下、本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する。但し、実施例は本発明の例示であって、本発明は実施例に限定される意図ではない。
製造法
　図１に、本発明の温度応答性ハイドロゲル作製方法の概略図を示す。超純水にカルボン酸を有するモノマー(代表的なものにアクリル酸（ＡＡｃ）、またはメタクリル酸（ＭＡＡｃ）)を１～６Ｍの範囲で、開始剤αケトグルタル酸をモノマーの濃度に対して０.０１～１０ｍｏｌ％の範囲で、架橋剤N,N’-メチレンビスアクリルアミド（ＭｂＡＡｄ）をモノマーの濃度に対して０～１０ｍｏｌ％の範囲で水に溶解させて前駆水溶液を調製する。ここで架橋剤の濃度０ｍｏｌ％の場合は物理架橋ゲルが得られ、架橋剤が添加された場合は化学架橋ゲルが得られる。
　この溶液を任意の形状の型枠に流し込み、アルゴンガス雰囲気下で波長３６５ｎｍの紫外線を８時間以上照射して重合し、ゲルを形成する。５０ｍＭから飽和濃度までの範囲の濃度で調製したカルボン酸と二価のカチオンから成る塩(代表的なものに酢酸カルシウム)を超純水に溶解させて作製した十分量の水溶液に、重合したゲルもしくは流動性のない高粘性体を平衡になるまで浸漬して、サンプルを得る。
略語
ＡＡｃ：アクリル酸
ＭＡＡｃ：メタクリル酸
ＡＭＰＳ：2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸
ＡＡｍ：アクリルアミド
ＭｂＡＡｄ：N,N’-メチレンビスアクリルアミド
ＣａＡｃ：酢酸カルシウム
測定法
　体積測定：ディスク上に成型したゲルの相転移前後で厚みと直径をノギスで3 回測定し、その平均と偏差を算出する。
　ＬＣＳＴ温度の測定：紫外可視近赤外分光光度計を用いて濁度から求めた。石英セルにサンプルと漬けていた塩溶液を入れ、２０℃～６０℃までの範囲を一定の加熱・冷却速度(０.１℃/ｍｉｎ)で昇温・降温波長させ、そのときの吸光度を波長５００ｎｍ固定で測定した。
体積一定相転移構造の観察
　相転移前及び相転移後の2つのサンプルを、あらかじめ液体窒素(-１９６℃)で十分に冷却された銅製のブロックに素早く挟み込み、瞬間冷凍によって構造を凍結させたのち、凍結乾燥法によってゲルを乾燥させた。走査型電子顕微鏡を用いて、乾燥させたサンプルを割って露出した断面を観察した。
力学試験
　ダンベル状に成型された試験片を漬けていた塩溶液の中で引張試験機を用いて引張試験を行った。塩溶液の温度をウォーターバスで調整し、温度が均一になるまで十分待ったのち、１～１０００ｍｍ／ｍｉｎ の範囲の速度で引張り、初期のサンプル寸法から応力－歪み曲線を得た。初期の傾きからヤング率、破断したところから破断応力及び破断歪、応力－歪み曲線の面積から靱性を求めた。
　自己修復性の評価：上記の力学試験を行った後、種々の待ち時間ののちに同じサンプルで2 回目の引張試験を行った。得られた応力－歪み曲線の面積と1 回目の面積の百分率比を回復率として求めた。
ハイドロゲル中の金属濃度
　予め体積及び質量を計測したハイドロゲル試料を約１０００℃で焼結して有機成分を除去し、残差を既知量の水に溶解させ、この水溶液をポリマー中の全金属イオンの濃度を誘導結合プラズマ発光分析(ＩＣＰ)で測定した。測定結果からハイドロゲル試料中の金属イオンの濃度(例えば、１ｇ中の金属イオンの質量またはモル数)を算出した。
実験結果
例１
　化学架橋ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：ＡＡｃ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％(モノマー濃度に対しての濃度、実質：３Ｍ×０.１／１００＝３ｍＭ)－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％(同上、実質は１５ｍＭ)、カルボキシル基量１００％、分子量は実質的に無限大（測定不可、化学架橋ハイドロゲルについては以下同様）。
有機酸塩：酢酸カルシウム（ＣａＡｃ）１００ｍＭ
　図２に、ＬＣＳＴ未満の温度（室温）及びＬＣＳＴ超の温度（５０℃）における外観（透明及び白濁）、並びに室温と５０℃における体積変化を示す。体積変化がほぼなく一定であることが分かる。
例２（有機酸の影響）
　化学架橋ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：ＡＡｃ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％、カルボキシル基量１００％、分子量は実質的に無限大
有機酸塩：プロピオン酸Ｃａ、酢酸Ｃａ（ＣａＡｃ）、ギ酸Ｃａ各１００ｍＭ
　図３ａに、ＬＣＳＴ測定結果を示す。図３ｂに、各系におけるＬＣＳＴを示す。有機酸塩の有機酸を代えることでＬＣＳＴが変化することが分かる。
　図４に、室温と５０℃におけるイオン種による体積変化を示す。どのイオン種でも実質的に体積不変であることが分かる。
　図５に、室温と５０℃におけるゲルの表面状態の写真を示す。本発明のハイドロゲルが温度変化に対して体積が一定である構造的な原理（理由）が分かる。
例３（金属の影響、対アニオンの影響）
　化学架橋ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：ＡＡｃ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％、カルボキシル基量１００％、分子量は実質的に無限大
有機酸塩：ＣａＡｃ、ＭｇＡｃ、ＮａＡｃ、ＡｌＡｃ、ＣａＣｌ2、ＭｇＳＯ4各１００ｍＭ
　図６に結果を示す。酢酸カルシウム及び酢酸マグネシウムの2つの場合がＬＣＳＴを示した（酢酸マグネシウムは酢酸カルシウムより効果は小さかった）。塩化物塩や硫化物塩の場合はＬＣＳＴを示さなかった。これらの結果から、金属は2価金属（カチオン）であること、対アニオンは、有機酸（好ましくは酢酸）イオンの組み合わせであることがＬＣＳＴを示すハイドロゲルを得るには必要であることが分かる。
例４（ポリマーの影響）
　化学架橋ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：
（１）ＡＡｃ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％、カルボキシル基量１００％、分子量は実質的に無限大
（２）ＭＡＡｃ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％、カルボキシル基量１００％、分子量は実質的に無限大
（３）ＡＭＰＳ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％、カルボキシル基量0%、分子量は実質的に無限大
ＡＭＰＳ：２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、カルボキシル基量0%、
分子量は実質的に無限大
有機酸塩：ＣａＡｃ各１００ｍＭ
　図７に結果を示す。ポリアクリル酸及びポリメタクリル酸の場合はＬＣＳＴを示した。一方でＰＡＭＰＳの場合は示さなかった。この結果から、カルボン酸基を有するポリマーであることがＬＣＳＴを示す上で必要があることが分かる。
例５（塩濃度の影響）
　化学架橋ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：
（１）ＡＡｃ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％、カルボキシル基量１００％、分子量は実質的に無限大
（２）ＭＡＡｃ３Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％－ＭｂＡＡｄ０.５ｍｏｌ％、カルボキシル基量１００％、分子量は実質的に無限大
有機酸塩：ＣａＡｃ、ＭｇＡｃ
　図８ａ及び図８ｂに結果を示す。塩の濃度によるＬＣＳＴは極小値を持つことが分かる。図８ａのＰＡＡｃ－ＭｇＡｃの場合も、図８ｂのＰＭＡＡｃ－ＣａＡｃの場合も、塩濃度が上がるとＬＣＳＴは下がるが、より高い濃度では、ＬＣＳＴは上昇することが分かる。
例６（共重合の影響）
　化学架橋（ＭｂＡＡｄなし）ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：
（１）ＡＡｃ４.１７Ｍ－ＡＡｍ０.８３Ｍ（トータルで５Ｍ）０．５Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％(実質５ｍＭ) 、カルボキシル基量８３.３％
（２）ＡＡｃ３.３３Ｍ－ＡＡｍ１.６７Ｍ（トータル５Ｍ）１Ｍ－αケトグルタル酸０.１ｍｏｌ％(実質５ｍＭ) 、カルボキシル基量６６.７％
（３）ＡＡｃ２．５Ｍ－ＡＡｍ２．５Ｍ－αケトグルタル酸０．０．1ｍｏｌ％(実質５ｍＭ)、カルボキシル基量５０％
（４）ＡＡｃ１．６７Ｍ－ＡＡｍ３．３３Ｍ－αケトグルタル酸０．1ｍｏｌ％(実質５ｍＭ)、カルボキシル基量３３.３％
（５）ＡＡｃ０．８３Ｍ－ＡＡｍ４．１７Ｍ－αケトグルタル酸１ｍｏｌ％(実質５ｍＭ)、カルボキシル基量１６.７％
有機酸塩：ＣａＡｃ　４００ｍＭ（ゲル中のＣａ濃度ｍＭ）
　ＬＣＳＴを示すＡＡｃと示さないアクリルアミド(ＡＡｍ)の共重合比を変えてＬＣＳＴを測定した。図９に結果を示す。ＡＡｃの濃度が高いほどＬＣＳＴは低く、相分離構造を作りやすい。ＡＡｍの濃度が50％を超えると、ゲル化しなくなることが分かる。
例７（引張力学試験）
　化学架橋ハイドロゲル（ＬＣＳＴ＝３３．５℃）の例を示す。測定温度を２５℃、３７℃、５０℃及び６０℃としたときの引張力学試験の結果を図１０に示す。ＬＣＳＴ以上の５０℃では高強度・高靱性化し、温度の上昇と共に弾性率・靱性が向上する。より高い温度６０℃では、弾性率が飛躍的に上昇し(極めて硬くなり)靱性が下がることが分かる。図２８に、試料片の２５℃及び６０℃における写真を示す。
例８
　物理架橋ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：２５％直鎖ＰＡＡｃ水溶液（７２．０６ｍｏｌ／ｇ）
Ｍｗ＝８０００～１２０００
有機酸塩：ＣａＡｃ　１７６．１８ｍｏｌ／ｇ
　図１２に、ＬＣＳＴ測定結果を示す。（降温では、最終的には完全に戻るが、非常に遅かった。）
　図１３に、２２℃と３５℃における体積変化を示す。ほとんど体積変化がないことが分かる。
　図１４に、２５℃、３７℃、５０℃における引張力学試験結果を示す。ＬＣＳＴ以上で急激に高強度・高靱性になり、より高温では超高強度で靱性は下がることが分かる。
　図１５に、自己修復性試験結果を示す。７２時間で７０％程度回復、最終的には完全に回復すると考えられる。
例９
　物理架橋ハイドロゲルの例を示す。
ポリマー：モノマー濃度を２Ｍ、３Ｍ、４Ｍ、５Ｍ、又は６Ｍとし、開始剤は0.01mol%とした。
有機酸塩：４００ｍＭのＡｃＣａ水溶液に浸漬した。
　ハイドロゲル中のＣａ濃度(ＩＣＰ測定)を以下に示す。
２Ｍ：６８２ｍＭ (２７ｍｇ／ゲル1g当たり)
３Ｍ：８０４ｍＭ (３２ｍｇ／ゲル1g当たり)
４Ｍ：８２７ｍＭ (３３ｍｇ／ゲル1g当たり)
５Ｍ：６９３ｍＭ (２８ｍｇ／ゲル1g当たり)
６Ｍ：５１４ｍＭ(２１ｍｇ／ゲル1g当たり)
　上記ＰＡＡｃ５Ｍ－ＣａＡｃ４００ｍＭの条件で作製した物理架橋ハイドロゲル（ＬＣＳＴ＝２４．０℃）試料片の生理食塩水（３７℃）における経時変化を示す写真を図２９に示す。上記ハイドロゲルが経時的に生理食塩水に溶解することが分かる。
例１０
種々のポリアクリル酸ポリマー及び酢酸カルシウム濃度によるLCST
LCSTは示差走査熱量計(DSC)を用いて測定した。微量（数十ミリグラム）の試料をアルミニウム製のパン（容器）に入れ、専用の器具を用いて、密閉した。参照試料を空気として、昇温速度3℃/minで0℃から90℃まで上昇させ、相分離に起因する吸熱ピークを測定した。図16は代表的な ポリマー(PAAc 3M-CaAc 250mM)についてのDSCプロファイルである。下向きのピークは試料の吸熱を示しており、相分離に相当する。LCSTの位置は吸熱ピークの始まる曲線部分の２つの接線の交点から求めた。
図17が種々のPAAc、CaAc濃度の組み合わせによるLCSTである。ポリマーの濃度が高いほど、また酢酸カルシウムの濃度が低いほどLCSTは高くなる傾向が示された。右下の白色の領域（PAAc4M－CaAc50mM、PAAc5M－CaAc50mM）はこの測定範囲内ではLCSTが観察されなかったことを示している。
例１１
種々のポリアクリル酸ポリマー及び酢酸カルシウム濃度によるHT
このゲルは、さらに温度を上げると急激に硬化する現象が見られる。このときの温度を硬化温度（Hardening Temperature (HT)）と呼ぶ。HTはレオメーター測定から求めた。直径15mmに成型したゲルをステンレス製パラレルプレート（押し付け水平治具）の中心へ瞬間接着剤を使って片面を接着させ、さらに反対の面もステンレス製の回転容器へ接着させた。乾燥を防ぐために、試料作製に用いた同濃度の酢酸カルシウム水溶液で容器内を満たした。昇温速度3℃/min、温度範囲を0℃から95℃、印加したずりの周波数は角速度10 rad/s、ひずみは0.1％である。図18が典型的なポリマー(PAAc3M－CaAc250mM)についてのレオメーターのプロファイルである。G'は弾性成分である貯蔵弾性率、G''は粘性成分である損失弾性率である。TanδはG''/G'で損失正接と呼ばれ、材料が弾性的か・粘性的かを示す指標であり、値が高いほど粘性的である。HTはTanδのピーク（ここでは５０℃付近）の温度として求めた。
図19は種々のPAAc、CaAc濃度の組み合わせによるHTをまとめたものである。LCSTと同様に、PAAc濃度が高いほど、CaAc濃度が低いほど、HTは高い傾向がある。図の91.3℃より下の白い領域は、測定温度範囲では硬化が確認されなかったサンプルである。
以上のLCST(図17)及びHT(図19)を一つの相図にまとめたものが図20である。横軸は酢酸カルシウム濃度/ポリアクリル酸濃度の比であり、0に近いほど塩濃度が低く、ポリマー濃度が高いことを意味している。図中の▼はLCST、△はHTを示している。この図から、一般的な相分離ゲルとは異なり、本発明のハイドロゲルは温度によって3種類の形態、すなわち低温側から「柔らかく透明」、「柔らかく白濁」、そして「硬く白濁」、を形成することが示された。
例１２
硬化による弾性率転移
図18のレオメーターの結果から、HT前後でG'が急激に上昇しており、これが本ゲルの特徴である。相分離前と比べてどの程度弾性率が上昇したかを評価した。図21はレオメーターのG'の最小値と最大値の比である。組成によっては最大で１０００倍以上硬くなっていることがわかる。一方でLCSTやHTが観測されなかった試料（例えばPAAc4M-50mMやPAAc5M-CaAc50mMなど）においては、弾性率変化はほとんど認められない。
例１３
熱応答プロテクターを目指した摩擦熱耐久性試験
本発明のハイドロゲルの特長である熱で硬くなる性質を利用して熱応答プロテクターとしての性能を評価した。バイク事故などで人が路面上に引きずられる等による摩擦熱から衣服や身体を守ることを想定している。
この試験では本発明のハイドロゲルとガラス繊維布（GF）を複合化させた複合材料について評価した。複合材料は、反応セル中にガラス繊維布をあらかじめ挟み込み、この反応セル中でハイドロゲル重合を行い、重合により得られたゲル中にガラス繊維布が埋め込まれたサンプルを得ることで作製した。ゲルの組成はAAc５M、架橋剤MBAA0.01mol%、開始剤α-Keto0.01mol%である。ガラス繊維布は、組成E-ガラス、表面密度590 g/m2、厚さ0.59 mm、ガラスファイバー一本辺りの直径は14μmである。図22が作製したサンプルの写真である。また比較として、鉄より強靭な複合材料「両性電解質ゲル（PA）－GF」(Adv. Funct. Mater. 2017, 27, 1605350)、及び一般的な弱いゲルとGFとの複合材料「ポリアクリルアミド（PAAm）－GF」を対照サンプルとした。
図23は試験系の概略図である。牽引車にシーソーが取り付けてあり、方端にサンプルを固定する試験カートが付けてある。試験カートの路面側は中心付近に出っ張りがあり、ここに複合材料の四方を４つのネジを用いて固定する。姿勢を維持するためにカートには４つの補助輪が四つ角に付いている。カートが路面に着き、かつ姿勢が保たれているときは、サンプル面のみが路面に接し、補助輪は浮いた状態になるように設計されている。これにより、姿勢が保たれているときは、すべての荷重がサンプルにかかるようになっている。
試験の流れは以下の通りである。まずシーソーを操作してカートを路面から浮かせておく。この状態で牽引車を走らせ、時速80km/h(50mph)にする。この速度を維持した状態で、シーソーを降ろし、サンプルを路面に押し付け摩擦試験を開始する。試験時間の5秒の後にシーソーを上げて、サンプルを路面から離す。気温は25.6℃、路面温度は45.7℃であった。試験後のサンプルの温度降下をサーモグラフィカメラで記録し、後述のニュートンの冷却式から摩擦試験直後の温度を求め、摩擦熱により硬化が起こったかどうかを評価した。
図24は摩擦試験前後のサンプルの外観である。本発明のハイドロゲルとの複合材料は試験後に白くなっており、表面に小さい傷が確認されただけで、繊維や裏面も損傷は見られなかった。一方で、PA-GFの複合材料は、繊維まで大きく破壊された。PAAm-GFは、一見壊れてないように見えるが路面に押し付けた瞬間にネジで止めた部分がちぎれて、サンプルが試験カートから剥がれてしまい、さらに弱かった。
PAAc－GFが摩擦熱によって熱硬化がおこっているかを確認するために、摩擦試験直後のサンプル表面の温度をニュートンの冷却式から求めた。図25は、サーモグラフィカメラによるサンプルの表面の温度マッピングと、そこから求めた温度降下のグラフである。ニュートンの冷却式をこの温度降下のデータでフィッティングし、ゼロ秒外挿することで摩擦試験直後の温度を求めた。
ニュートンの冷却式
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 Ttはt秒のときの温度、T0はゼロ秒(初期)の温度、Tairは媒質の温度（この場合空気の温度、気温、２５．６℃）Kは定数で、α熱伝達率、Sサンプル面積、C熱容量から成る。tは時間。
サーモグラフィの実測データの２点を入れ、連立式からK及びT0を求めたところ、摩擦試験直後の表面温度は90.7℃であり、このゲルの組成のHT（50.6℃）より高く、摩擦熱で硬化が起こっていることが示唆された。
摩擦熱耐久性はトラウザー型引裂き試験から求めた引裂きエネルギーから評価した。摩擦試験前のピュア複合材料サンプルと摩擦試験後のサンプルを幅45mm、長さ47mm、切込み長20mmに成形し、材料試験機で引裂き試験を行った。図26は引裂き試験のプロファイルであり、この引裂き曲線が作る面積とサンプルの厚み、試験長（長さ－切り込み長＝27mm）から引裂きエネルギーを求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 分母のLthicknessはサンプルの厚み、Lbulkは試験長、分子の積分は引裂き試験の曲線とx軸が作る面積。
引裂きエネルギーは、本発明のハイドロゲル－GF複合材料のピュアサンプル(摩擦試験前)が235.0 ± 18.4 kJ/m2、摩擦試験後のサンプルが192.9 ± 16.8 kJ/m2、比較のPA-GFのピュアサンプルが231.9 ± 11.9 kJ/m2、試験後のサンプルが45.4 ± 38.9 kJ/m2であった。試験前の引裂きエネルギーは同等であったが、試験後に本発明のハイドロゲルはPAに比べて、低下が極めて小さいことが示された。この比を摩擦熱耐久率としたグラフが図27である。本発明のハイドロゲル－GFは80％近く構造が壊れずに残っていたが、PA-GFでは20％程度しか残っていなかった。
　本発明は、温度応答性ポリマーに関連する分野において有用である。

Claims (17)

  1. カルボキシル基を有するポリマー及び有機酸２価金属塩を含む温度応答性ハイドロゲル。
  2. カルボキシル基を有するポリマーは、カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマー又は前記モノマーを含む複数種のモノマーのコポリマーである請求項１に記載の温度応答性ハイドロゲル。
  3. カルボキシル基を有するモノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、無水マレイン酸、マレイン酸、フマル酸及びクロトン酸から成る群から選ばれる少なくとも1種である請求項２に記載の温度応答性ハイドロゲル。
  4. カルボキシル基を有するモノマーのホモポリマーは、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸である請求項３に記載の温度応答性ハイドロゲル。
  5. 前記コポリマーは、カルボキシル基を有するモノマーとカルボキシル基を有するモノマー以外のモノマーとのコポリマーであり、コポリマーを構成するカルボキシル基を有するモノマー以外のモノマーは、アクリレート系単量体、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸エステル、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸のヒドロキシアルキルエステル、α，β－エチレン性不飽和カルボン酸のアルコキシアルキルエステル、アクリルアミド系単量体、及びスチレン系単量体から成る群から選ばれる少なくとも1種である請求項２又は３に記載の温度応答性ハイドロゲル。
  6. コポリマーは、モル比で５０％以上がカルボキシル基を有するモノマー由来である請求項２、３又は５に記載の温度応答性ハイドロゲル。
  7. ポリマー中のカルボキシル基の含有量は、０．００１～０．０５ｍｏｌ／ｇの範囲である請求項１～６のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
  8. カルボキシル基を有するポリマーは、架橋構造を有する請求項１～７のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
  9. 架橋構造が化学架橋構造及び／または物理架橋構造である請求項８に記載の温度応答性ハイドロゲル。
  10. 有機酸が、ギ酸、酢酸、及びプロピオン酸から成る群から選ばれる少なくとも1種の有機酸である請求項１～９のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
  11. ２価金属がアルカリ土類金属である請求項１～１０のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
  12. 有機酸２価金属塩のポリマー中の濃度が、５０ｍＭから飽和濃度までの範囲である、請求項１～１１のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
  13. 下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を有する請求項１～１１のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
  14. ＬＣＳＴ未満の温度域では透明であり、ＬＣＳＴ超の温度域では白濁状態である請求項１～１３のいずれかに記載の温度応答性ハイドロゲル。
  15. ＬＣＳＴが１０～８０℃の範囲である請求項１３又は１４に記載の温度応答性ハイドロゲル。
  16. カルボキシル基を有するポリマーを、有機酸２価金属塩水溶液に浸漬することを含む、温度応答性ハイドロゲルの製造方法。
  17. 有機酸２価金属塩水溶液の有機酸２価金属塩濃度が５０ｍＭから飽和濃度までの範囲である請求項１６に記載の製造方法。
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