WO2018038542A1 - 히알루론산과 마그네슘을 포함하는 골관절염 치료를 위한 조성물 - Google Patents

히알루론산과 마그네슘을 포함하는 골관절염 치료를 위한 조성물 Download PDF

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acceptable salt
pharmaceutical composition
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강명주
호명진
이대로
정혁준
박준상
송우헌
오진섭
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단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating osteoarthritis, comprising hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and magnesium or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • Osteoarthritis called degenerative arthritis, is a disease in which joint cartilage is damaged along with structural changes in joints and bones, causing symptoms and symptoms such as severe pain and joint movement disorders.
  • Osteoarthritis is a disease that evaluates the physiological state of the joint, including cartilage loss and the degree of bone change by radiographic examination, but it is difficult to define clearly. Confirmed state ”. As a result of evaluating knee joints of patients with degenerative arthritis, cartilage protecting joints or bones and ligaments forming joints are damaged and irreversible cartilage tissues can be confirmed. Such irreversible cartilage damage results in loss of articular movement ability, resulting in dysfunction, accompanied by inflammation and pain.
  • knee osteoarthritis is a major component of elderly health problems, accompanied by pain and physical dysfunction in activities such as climbing stairs, rising from a sitting position, and walking.
  • pain and physical dysfunction in activities such as climbing stairs, rising from a sitting position, and walking.
  • clinical symptoms such as movement impairment, pain, muscle weakness of the joints, bending deformation and antagonism of the joints, deformity and contracture, it also significantly affects the quality of life of the individual due to impaired physical function.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • steroid drugs or with non-drug therapies such as weight loss, lower limb muscle strengthening exercises, or physical therapy
  • Drug therapy such as intraarticular injection of sodium hyaluronate
  • surgical therapies such as arthroplasty
  • Hyaluronic acid is a completely biocompatible component already present in joint synovial fluid, and despite the advantages of having a very low frequency of adverse reactions, hyaluronic acid injections have very slow analgesic effects and treatment of patients due to local pain during intraarticular injection. There is a disadvantage of low satisfaction, and according to the clinical trial results of a large number of osteoarthritis patients, significant pain index improvement was observed after 4-6 weeks from the first treatment day compared with the saline treatment group. Due to such late effects, a large number of patients prescribe oral NSAIDs or steroid injections, rather than hyaluronic acid injection alone.
  • the present invention aims to provide a pharmaceutical composition which enhances the anti-inflammatory and analgesic action of hyaluronic acid, and whose effect is rapidly expressed.
  • the present inventors can improve the anti-inflammatory and analgesic action against osteoarthritis by combining magnesium or its pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof with hyaluronic acid or its pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof in a specific blending ratio. It was confirmed that the present invention was completed. The anti-inflammatory and analgesic effects of osteoarthritis of magnesium have not been reported in the past.
  • composition of the present invention the anti-inflammatory action and analgesic action of hyaluronic acid against osteoarthritis can be greatly improved, and the effect can be expressed quickly.
  • FIG. 8 to 14 show experimental results of Experimental Example 2.
  • the present invention provides hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof or a mixture thereof; And it relates to a pharmaceutical composition for treating osteoarthritis comprising magnesium or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof or a mixture thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of hyaluronic acid may be, for example, inorganic salts such as sodium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronic acid and the like, and organic salts such as tetrabutylammonium hyaluronic acid and the like. And at least two or more of these salts may be used in combination.
  • Sodium hyaluronate is the most preferred form.
  • the molecular weight of hyaluronic acid of this invention is not specifically limited, For example, it is preferable that average molecular weights are 500,000-10,000,000.
  • the hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is preferably included in an amount of 0.5 to 5.0% by weight as the hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the composition of the present invention.
  • concentration of hyaluronic acid or salt thereof is less than 0.5% by weight, the osteoarthritis treatment effect may be insignificant, and when the concentration of hyaluronic acid or salt thereof is less than 5.0% by weight, it is difficult to fill the prefilled syringe or ampoule container due to the rapid increase in viscosity of the composition, and Difficulties can occur when administering affected areas.
  • pharmaceutically acceptable salts of magnesium are, for example, magnesium sulfate, magnesium acetate, magnesium aluminum silicate, magnesium aspartate, magnesium carbonate, magnesium Chloride, magnesium citrate, magnesium hydroxide, magnesium nitrate, magnesium stearate, magnesium oxide, magnesium phosphate, magnesium mono or trisilicate ), Magnesium tartrate and the like, and a combination of two or more of these salts may be used.
  • magnesium sulfate, magnesium hydrochloride, magnesium hydroxide, magnesium acetate or its hydrates are the most preferred form.
  • Magnesium or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof or a mixture thereof is preferably included as 0.2 to 2.0% by weight as magnesium based on the total weight of the composition of the present invention.
  • magnesium sulfate it is preferable to use in a content ratio of 1 to 10% by weight.
  • Less than 0.2% by weight of the analgesic effect is insignificant, when prepared in a concentration of more than 2.0% by weight is a hypertonic solution (hypertonic solution), can cause pain and inflammation when administered intra-articular cavity.
  • the weight ratio of magnesium or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof or a mixture thereof and hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof or a mixture thereof is 0.25: relative to magnesium and hyaluronic acid or a salt thereof. It is preferable that it is 1-0.75: 1. Beyond this ratio, the therapeutic effect of osteoarthritis is relatively low.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably formulated in the form of an injection as a liquid, and preferably administered by intraarticular injection for the treatment of osteoarthritis.
  • the present invention can provide an intraarticular intravenous composition having excellent therapeutic effect against inflammation and pain at the same time, showing an excellent therapeutic effect for the treatment of osteoarthritis.
  • the present invention relates to a salt of magnesium and its hydrate in an injection composition
  • a pharmaceutically acceptable salt of magnesium and its hydrate and hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and its hydrate is 0.2 to 2.0% by weight as magnesium
  • hyaluronic acid Lonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and its hydrate include 0.5 to 5.0% by weight as hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • magnesium and hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof are 0.25: 1 to It provides a pharmaceutical composition for treating osteoarthritis, characterized in that it comprises a 0.75: 1 weight ratio.
  • the liquid pharmaceutical composition according to the present invention is preferably formulated as an injection, and is administered by intraarticular injection for the treatment of osteoarthritis. It is preferable that pH of the composition of this invention is 5.5-8.5, More preferably, pH is 6.0-8.0. Hyaluronic acid is unstable at pH less than 5.5 or more than 8.5, and side effects such as pain, swelling, and inflammation through local irritation may occur when the liquid composition is administered in the joint.
  • compositions of the present invention include anti-rheumatic agents, drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), analgesics, anesthetics, local anesthetics, corticosteroids, anabolic steroids, immunosuppressants, growth hormones, hormone replacements Drugs, such as radiopharmaceuticals may be further included.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • analgesics anesthetics
  • local anesthetics local anesthetics
  • corticosteroids corticosteroids
  • anabolic steroids anabolic steroids
  • immunosuppressants growth hormones
  • hormone replacements Drugs, such as radiopharmaceuticals
  • the magnesium sulfate and hyaluronic acid liquid compositions were prepared in the same manner as in Example 1 using the compositions and contents shown in Table 1 below, and Comparative Examples 1 and 2 were prepared.
  • the magnesium sulfate liquid composition was prepared in the same manner as in Example 1 using the composition and the content shown in the following [Table 1], and were made as the control groups 1 to 8, respectively.
  • Comparative Example 1 and Comparative Example 2 did not show a significant anti-inflammatory effect compared to each single component, control 1, 2, 8. Rather, antagonistic results were observed in Comparative Example 2.
  • Examples 1 to 5 according to the present invention all showed a significant anti-inflammatory action compared to the same amount of magnesium sulfate treatment group and hyaluronic acid treatment group.
  • the evaluation resulted in improved edema reduction compared to treatment with each single agent. Therefore, it can be seen that the pharmaceutical composition of the present invention can be rapidly expressed anti-inflammatory action.
  • test formulation in Table 1 50 uL was administered in a single intraarticular cavity with a syringe.
  • the pain scale was measured for the weight of the right leg (%), and based on the weight recovery rate (%) was calculated.
  • the weight loading rate was set to 60 degree inclination in the plastic room by using the Incapacitance meter tester, and then the average applied to each hind leg over 10 seconds was calculated.
  • the weight load rate and the weight load recovery rate are as shown in Equations 2 and 3, respectively:
  • Weight Load Ratio (%) 100 ⁇ Round Weight Load Ratio / (Round Weight Load Ratio + Left Leg Weight Load Ratio)
  • Weight load recovery rate (%) 100 ⁇ (Right weight load after drug treatment-Right leg weight load after 3 days of MIA treatment) / Right leg weight load rate after 3 days of MIA treatment
  • Comparative Example 1 and Comparative Example 2 did not show a significant improvement effect compared to each single component, control 1, 2, 8.
  • Examples 1 to 5 according to the present invention all showed a significantly improved anti-inflammatory action compared to the same amount of magnesium sulfate treatment group and hyaluronic acid treatment group.
  • the evaluation resulted in an improved pain reduction effect compared to each single agent treatment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can rapidly express analgesic action.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can improve the anti-inflammatory action and analgesic action of hyaluronic acid, and can express the effect quickly.

Abstract

히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물 및 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그 수화물을 포함하는 골관절염 치료용 약학 조성물을 개시한다.

Description

히알루론산과 마그네슘을 포함하는 골관절염 치료를 위한 조성물
본 발명은 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물 및 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 포함하는 골관절염 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 관절염이라 불리는 골관절염(osteoarthritis)은 관절과 뼈의 구조적 변화와 더불어 관절 연골이 손상되어 심한 동통과 관절운동장애 등의 증상이나 증후를 나타내는 질환이다.
골관절염은 방사선 검사를 통해 연골 손실과 뼈의 변화 정도를 포함한 관절의 생리적 상태를 평가하는 질환이기에 명확한 정의를 내리기는 어렵지만, 일반적으로 “연골손실을 특징으로 활액낭, 관절, 관절 주위 뼈의 구조적 변화가 확인되는 상태”로 정의되고 있다. 실제 퇴행성 관절염 환자의 무릎관절을 평가한 결과, 관절을 보호하고 있는 연골 또는 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나 비가역적으로 연골조직이 파괴되어 있음을 확인할 수 있다. 이러한 비가역적 연골손상은 관절운동 능력을 소실함으로써, 활동장애를 일으키며 염증과 통증을 수반하게 된다.
특히, 무릎 골관절염은 노인 건강 문제의 주요 요소로 계단 오르기, 앉은 자세에서 일어나기, 그리고 걷기 등의 활동에서 통증과 신체적 기능 장애를 동반한다. 또한, 관절의 운동 장애, 통증, 근력 약화, 관절의 굽힘 변형 및 안굽이 변형, 구축과 같은 임상 증상 외에도 신체적 기능 손상으로 인한 개인의 삶의 질에 큰 영향을 미치게 된다.
현재 골관절염 환자의 치료목표는, 가능한 한 치료의 부작용을 피하면서 통증을 억제하고, 기능과 삶의 질을 향상시키는 것이다. 골관절염의 기본적인 치료 방법으로는, 비약물적인 방법과 약물 치료가 있다. 체중감량, 하지근육 강화운동, 물리치료와 같은 비약물 요법과 함께, 아세트아미노펜(acetaminophen) 또는 비스테로이드성 소염진통제류(non-steroidal anti-inflammatory drugs, 이하 “NSAIDs”)의 복용, 스테로이드 약물 또는 히알루론산나트륨의 관절강내 주사와 같은 약물요법, 그리고 관절치환술과 같은 수술 요법 등이 사용되고 있다(서정탁, Hyaluronic Acid의 임상적 의미와 적용. 가정의학회지 2002; 23(9).
히알우론산은 관절 활액 중에 기 존재하는 완전히 생체 적합한 성분으로서, 이상반응의 발현 빈도가 매우 낮은 장점에도 불구하고, 히알우론산 주사제는 진통 효과발현이 매우 느리고, 관절강 내 주입시 국소 부위의 통증으로 인해 환자의 치료만족도가 낮은 단점이 있으며, 다수의 골관절염 환자를 대상으로 한 임상시험 결과에 의하면, 첫 처치일로부터 4-6주 이후에 생리식염수 처치군 대비 유의적인 통증지표의 개선이 관찰된 바 있다. 이러한 늦은 효력발현으로 인해 히알우론산 주사제를 단독으로 사용하기 보다는 경구 NSAIDs 또는 스테로이드 주사제를 병용 처방하는 경우가 다수를 차지하고 있다.
본 발명은, 히알루론산의 항염증 작용 및 진통 작용을 향상시키고, 그 효과가 신속히 발현되는 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명자는 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물과 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 특정 배합비율로 조합함으로써 골관절염에 대한 항염증 작용 및 진통 작용을 향상시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 마그네슘의 골관절염의 항염증 및 진통작용에 대해서는 종래에 보고된 바가 없다.
본 발명의 조성물에 의하면, 히알루론산의 골관절염에 대한 항염증 작용 및 진통 작용을 크게 향상시키고, 그 효과를 신속히 발현시킬 수 있다.
도 1 내지 도 7은 실험예 1의 실험 결과를 도시한 것이다.
(도면에서, * : 대조군 (무처치군) 대비 P < 0.05,
** : 대조군 (히알루론산 단독 처치군) 대비 P < 0.05,
# : 대조군 (황산마그네슘 단독 처치군) 대비 P < 0.05 임을 의미한다)
도 8 내지 도 14는 실험예 2의 실험 결과를 도시한 것이다.
(도면에서, * : 대조군 (무처치군) 대비 P < 0.05,
** : 대조군 (히알루론산 단독 처치군) 대비 P < 0.05,
# : 대조군 (황산마그네슘 단독 처치군) 대비 P < 0.05 임을 의미한다)
본 발명은 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물; 및 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물을 포함하는 골관절염 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 히알루론산의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염일 수 있으며, 이들 염의 적어도 2개 이상이 조합되어 사용될 수 있다. 히알루론산 나트륨이 가장 바람직한 형태이다. 본 발명의 히알루론산의 분자량은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 평균분자량 500,000 내지 10,000,000인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물은, 본 발명의 조성물의 총 중량에 대하여 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 0.5~5.0중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.5중량% 미만인 경우에는 골관절염 치료 효과가 미미할 수 있고, 5.0중량% 초과인 경우에는 조성물의 급격한 점성 증가로 인하여 프리필드 시린지 또는 앰플 용기 충전에 어려움이 있고, 또한 환자의 환부 투여 시 어려움을 야기할 수 있다.
본 발명에서, 마그네슘의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 마그네슘 황산염(sulfate), 마그네슘 초산염(acetate), 마그네슘 알루미늄실리케이트(aluminumsilicate), 마그네슘 아스파테이트(aspartate), 마그네슘 탄산염(carbonate), 마그네슘 염산염(chloride), 마그네슘 구연산염(citrate), 마그네슘 수산화염(hydroxide), 마그네슘 질산염(nitrate), 마그네슘 스테아린산염(stearate), 마그네슘 산화염(oxide), 마그네슘 인산염(phosphate), 마그네슘 모노 또는 트리 실리케이트(silicate), 마그네슘 주석산염(tartrate) 등일 수 있으며, 이들 염의 2개 이상의 조합이 사용될 수도 있다. 마그네슘 황산염, 마그네슘 염산염, 마그네슘 수산화염, 마그네슘 초산염 또는 그의 수화물이 가장 바람직한 형태이다.
마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물은 본 발명의 조성물 총 중량에 대하여 마그네슘으로서 0.2~2.0중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 황산마그네슘의 경우, 1~10중량%의 함량비로 사용하는 것이 바람직하다. 0.2중량% 미만에서는 진통효과가 미미하며, 2.0중량% 초과의 농도로 제조할 경우에는 고장액(hypertonic solution)이 되어, 관절강 내 투여 시 통증 및 염증을 야기할 수 있다.
본 발명에서 마그네슘 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물과, 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물의 중량비는 마그네슘 및 히알루론산 또는 그의 염에 대하여 0.25:1 내지 0.75:1 인 것이 바람직하다. 이 비율을 벗어나는 경우 골관절염의 치료 효과가 상대적으로 낮아진다.
본 발명에 따른 약학조성물은 액상으로서 주사제형으로 제제화하는 것이 바람직하며, 골관절염 치료를 위하여 관절강 내 주사로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명은 염증 및 통증에 대해 동시에 치료효과가 우수하여 골관절염 치료를 위한 우수한 치료 효과를 나타내는 관절강 내 투여 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 마그네슘의 약제학적으로 허용되는 염 및 그 수화물과 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그 수화물을 포함하는 주사제 조성물 중 마그네슘의 염류 및 그의 수화물은 마그네슘으로서 0.2~2.0중량%, 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그 수화물은 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 0.5~5.0중량%를 포함하되, 마그네슘과 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 0.25:1 내지 0.75:1 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 골관절염 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 액상의 약학조성물은 주사제형으로 제제화 하는 것이 바람직하며, 골관절염 치료를 위해 관절강 내 주사로 투여된다. 본 발명의 조성물의 pH는 5.5 내지 8.5인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 pH는 6.0 내지 8.0이다. 5.5 미만 또는 8.5를 초과하는 pH에서는 히알루론산이 불안정하고, 또한 관절 내 상기 액상 조성물 투여 시 국소자극을 통한 통증, 부종, 염증 등의 부작용이 나타날 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에는, 항류머티즘제, 마약, 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 국소 마취제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 면역 억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사성 약제 등의 약물을 더 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니고, 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
<실시예1> 본 발명에 따른 마그네슘 및 히알루론산 액상 조성물의 제조
증류수 500 mL에 10 mM 상당의 히스티딘을 용해시키고, 황산마그네슘으로서 6.5g에 상당하는 황산마그네슘 칠수화물을 가하고, 완전히 용해가 될 때까지 교반한다. 여기에 염화나트륨을 가하여 280~360 mOsmol의 생리적으로 등장한 용액을 제조하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후 히알루론산나트륨 5 g을 천천히 가하고, 오버헤드믹서를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
<실시예 2 내지 6>
하기 표 1에 나타낸 조성과 함량으로 상기 실시예 1과 같은 방법으로 황산마그네슘 및 히알루론산 액상 조성물을 제조하고 각각 실시예 2 내지 6으로 하였다.
<실시예 7 내지 8>
증류수 500 mL에 10 mM 상당의 히스티딘을 용해시키고, 황산마그네슘로서 6.5g 또는 17.7 g에 상당하는 황산마그네슘 칠수화물을 가하고, 완전히 용해가 될 때까지 교반한다. 여기에 염화나트륨을 가하여 280~360 mOsmol의 생리적으로 등장한 용액을 제조하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후 히알루론산 5 g을 천천히 가하고, 오버헤드믹서를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
<비교예 1 내지 2> 본 발명에 따른 황산마그네슘 및 히알루론산 액상 조성물의 제조
하기 표 1에 나타낸 조성과 함량으로 상기 실시예 1과 같은 방법으로 황산마그네슘 및 히알루론산 액상 조성물을 제조하고 각각 비교예 1 내지 2로 하였다.
<대조군 1 내지 8> 본 발명에 따른 황산마그네슘 및 히알루론산 액상 조성물의 제조
하기 [표 1]에 나타낸 조성과 함량으로 상기 실시예 1과 같은 방법으로 황산마그네슘 액상 조성물을 제조하고 각각 대조군 1 내지 8로 하였다.
<대조군 9> 마그네슘 및 히알루론산을 포함하지 않는 음성 대조군이다.
실시예 1 내지 8, 비교예 1 및 2, 대조군 1 내지 9의 조성
구분 마그네슘 (중량%) 히알루론산나트륨 또는 히알루론산 (HA, 중량%) MS : HA
실시예 1 0.26 1.0 0.26 : 1
실시예 2 0.34 1.0 0.34 : 1
실시예 3 0.40 1.0 0.40 : 1
실시예 4 0.60 1.0 0.60 : 1
실시예 5 0.71 1.0 0.71 : 1
실시예 6 0.60 2.0 0.30 : 1
실시예 7 0.26 1.0 0.26 : 1
실시예 8 0.71 1.0 0.71 : 1
비교예 1 0.20 1.0 0.20 : 1
비교예 2 0.89 1.0 0.89 : 1
대조군 1 - 1.0 -
대조군 2 0.20 - -
대조군 3 0.26 - -
대조군 4 0.34 - -
대조군 5 0.40 - -
대조군 6 0.60 - -
대조군 7 0.70 - -
대조군 8 0.89 - -
대조군 9 - - -
<실험예 1> 모노-요오드아세테이트(Mono-iodoaceate) 유발 골관절염 모델에서의 항염증 효력평가
약 8주령의 수컷 SD래트를 구입한 후, 온도 23±2℃, 상대습도 40-60%, 환기 회수 10회 이상/시간, 암모니아 농도 20 ppm이하, 평균조도 150-300 lux, 소음 60 phon 이하, 그리고 12시간 주기의 명암 간격이 유지되는 청정구역에서 1주 동안 안정화하였다. 군당 10-12마리의 흰쥐에 대해 오른쪽 다리에 골관절염 유발을 위해 모노-요오드아세테이트(mono-iodoacetate, 이하 MIA)를 50 μL (60 mg/mL) 단회 처치하였다. MIA 처치 3일 후 관절의 직경을 측정하였다. 측정 후 표 1의 각 시험제제 50 μL를 시린지로 관절강 내 단회 투여하였다.
관절조직 내 염증으로 인한 부종(swelling)을 염증의 심한 정도를 평가하는 지표로 측정하였다. 관절의 직경 측정 장비로는 Digimatic calipers (Mitutoyo, Japan)를 사용하였으며, 시험결과는 하기 수학식 1의 오른관절 직경 감소량 (mm)으로 표현하였다.
[수학식 1]
오른관절 직경 감소량 (mm) = (약물처치 후 오른관절 직경 - MIA 처치 3일후 오른다리 직경)
처치 1, 3, 7 일 후 관절의 직경을 측정한 결과는 하기 표 2와 같고, 도면 1 내지 7에 나타내었다.
항염증 효력 평가 (관절 직경 측정)
오른 관절 직경 변화량 (mm)
구분 약물처치 1일차 약물처치 3일차 약물처치 7일차
실시예 1 0.62 감소 0.91 감소 1.23 감소
실시예 2 0.60 감소 1.17 감소 1.35 감소
실시예 3 0.55 감소 1.13 감소 1.35 감소
실시예 4 0.76 감소 1.23 감소 1.38 감소
실시예 5 0.65 감소 0.97 감소 1.26 감소
비교예 1 0.33 감소 0.66 감소 0.97 감소
비교예 2 0.49 증가 0.38 감소 1.03 감소
대조군 1 0.25 감소 0.74 감소 0.84 감소
대조군 2 0.31 감소 0.46 감소 0.80 감소
대조군 3 0.25 감소 0.43 감소 0.75 감소
대조군 4 0.24 감소 0.62 감소 0.89 감소
대조군 5 0.23 감소 0.77 감소 1.09 감소
대조군 6 0.35 감소 0.85 감소 1.10 감소
대조군 7 0.32 감소 0.78 감소 1.19 감소
대조군 8 0.45 감소 0.93 감소 1.18 감소
대조군 9 0.05 감소 0.24 감소 0.43 감소
표 2 및 도 1 내지 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1과 비교예 2는 각각의 단일성분, 대조군 1, 2, 8에 비해 유의적인 항염증 효과가 나타나지 않았다. 오히려, 비교예 2는 길항적인 결과가 관찰되었다.
반면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5 에서는 모두 동량의 황산마그네슘 처치군 및 히알루론산 처치군 대비 유의적인 항염증 작용을 나타내었다. 특히 약물처치 1일후 평가 결과, 각 단일제제 처치 대비 향상된 부종 감소효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 항염증 작용이 신속하게 발현될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 모노요오드아세테이트 유발 골관염 모델에서의 진통 효력평가
약 8주령의 수컷 SD 래트를 구입한 후, 온도 23±2℃, 상대습도 40-60%, 환기회수 10회 이상/시간, 암모니아 농도 20 ppm이하, 평균조도 150-300 lux, 소음 60 phon이하, 그리고 12시간 주기의 명암 간격이 유지되는 청정구역에서 1주 동안 안정화하였다. 군당 10-12마리의 흰쥐에 대해 오른다리에 골관절염 유발을 위해 MIA를 50 μL (60 mg/mL) 단회 처치하였다. MIA 처치 3일 후 오른다리의 통증정도를 체중발란스를 측정함으로서 평가하였다.
측정 후 표 1의 각 시험제제 50 uL를 시린지로 관절강 내 단회 투여하였다.
처치 1, 3, 7 일 후 관절의 통증정도를 평가하고, 표 3 및 도 5 내지 8에 나타내었다.
통증의 척도는 오른다리 체중부하율(%)을 측정하였으며, 이를 바탕으로 체중 부하 회복율(%)을 계산하였다. 체중부하율은 Incapacitance meter tester를 이용하여 플라스틱 방에 60도 기울기로 세운 후, 각 뒷다리에 가해진 세기를 10초에 걸쳐 평균을 산출하였다. 체중부하율 및 체중부하회복율은 각각 하기 수학식 2 및 3과 같다:
[수학식 2]
체중부하율 (%) =100×오른다리 체중부하율 / (오른다리 체중부하율 + 왼다리 체중부하율)
[수학식 3]
체중 부하 회복율 (%) = 100 × (약물처치 후 오른다리 체중부하율 - MIA 처치 3일후 오른다리 체중부하율) / MIA 처치 3일 후 오른다리 체중부하율
진통 효력 평가 결과
오른다리 체중 부하 회복율 (%)
구분 약물처치 1일차 약물처치 3일차 약물처치 7일차
실시예 1 34 52 65
실시예 2 41 53 68
실시예 3 44 57 70
실시예 4 43 68 81
실시예 5 43 64 87
비교예 1 8 28 32
비교예 2 -8 (감소) 27 40
대조군 1 11 26 42
대조군 2 8 22 28
대조군 3 10 24 36
대조군 4 12 33 50
대조군 5 15 26 54
대조군 6 17 36 56
대조군 7 18 41 60
대조군 8 30 39 42
대조군 9 9 19 26
표 3 및 도 8 내지 14에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1과 비교예 2는 각각의 단일성분, 대조군 1, 2, 8에 비해 유의적인 향상 효과를 나타내지 않았다.
반면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5 에서는 모두 동량의 황산마그네슘 처치군 및 히알루론산 처치군 대비 유의적인 향상된 항염증 작용을 나타내었다. 특히, 약물처치 1일후 평가 결과, 각 단일제제 처치 대비 향상된 통증 감소효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 진통 작용이 신속하게 발현될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 히알루론산의 항염증 작용 및 진통 작용을 향상시키고, 그 효과를 신속히 발현시킬 수 있다.

Claims (8)

  1. 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물; 및 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물을 포함하는 골관절염 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물은, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 0.5~5.0중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물은 상기 약학 조성물 총 중량에 대하여 마그네슘으로서 0.2~2.0중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 마그네슘 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물과, 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물의 중량비는 마그네슘 및 히알루론산 또는 그의 염으로서 0.25:1 내지 0.75:1 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 히알루론산의 약학적으로 허용되는 염은, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트, 및 히알루론산 테트라부틸암모늄으로부터 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 평균분자량 500,000 내지 10,000,000인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 마그네슘의 약학적으로 허용가능한 염은, 마그네슘 황산염, 마그네슘 초산염, 마그네슘 알루미늄실리케이트, 마그네슘 아스파테이트, 마그네슘 탄산염, 마그네슘 염산염, 마그네슘 구연산염, 마그네슘 수산화염, 마그네슘 질산염, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 산화염, 마그네슘 인산염, 마그네슘 모노 또는 트리 실리케이트, 및 마그네슘 주석산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 주사 제형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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