WO2018038223A1 - 骨セメントを活用した放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキット - Google Patents

骨セメントを活用した放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキット Download PDF

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radiation therapy
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lesion identification
particles
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大介 阿保
祐介 作原
森田　亮
宮本　直樹
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国立大学法人北海道大学
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    • C01G7/00—Compounds of gold

Definitions

  • the present invention is a lesion identification mechanism for radiation therapy that can be placed at various sites in the body via a thin puncture needle or the like, and includes fine pure gold particles and a calcium phosphate bone reinforcing material.
  • the present invention relates to a lesion identification marker for radiation therapy and a lesion identification marker for radiation therapy, which contain inclusions.
  • I MRT Intensity Modulated Radiation Therapy
  • I GRT Image Guided Radiation Therapy
  • RT RT Real-time Tumor-Tracking Radiation Therapy
  • Non-Patent Documents 1 and 2 a metal marker for disease identification is embedded in the organ (see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Metallic power is an index that shows the position of the tumor on a fluoroscopic image, and it is possible to efficiently irradiate the lesion while avoiding normal tissue as much as possible.
  • the therapeutic effect is enhanced, the radiation dose to the surrounding normal tissue is reduced, and the risk of occurrence of an adverse event can be reduced.
  • i Go I d is a 2 mm diameter sphere made of pure gold, has high visibility in X-ray fluoroscopy, can be recognized in the same shape from all directions, and is excellent in grasping accurate position information. Indwelling in the trachea, digestive tract, or bladder mucosa is also possible (Non-Patent Documents 2, 3, 4, (See 5 and 6). However, in the case of percutaneous placement, it is necessary to puncture a 2.555 mm diameter diameter transducer (cylinder), and it may not be possible to secure a safe puncture route depending on the site or organ.
  • VISI CO IL is a coil with a small diameter (0.35 to 1.10 mm) and a length of 10 to 30 mm. It has a diameter of 19 G (1.10 mm) to 17 G (1.25 mm). Placement with a needle is possible, and selection of the puncture route is relatively easy (see Non-Patent Document 7). However, because it is a small diameter coil, it cannot be recognized by X-ray fluoroscopy depending on the direction (especially the tangent direction), and position information may not be obtained unless multiple coils are placed. Multiple punctures should be avoided because they increase the risk of bleeding and organ damage.
  • Gold Anchor is a serrated incision with a diameter (0.28 mm) and length of 10 mm or 20 mm made of a gold alloy (iron content: 0.5% by weight). It is possible to place it with a 22G (outer diameter 0.70mm) to 25G (outer diameter 0.50mm) needle, and the puncture route selection is relatively easy. However, because of its small diameter, depending on the direction (especially the tangent direction), it cannot be recognized by X-ray fluoroscopy, and positional information may not be obtained without multiple placements. It can be folded and used in the form of a ball, but it requires a procedure for inserting and removing the needle in the organ during placement, and the procedure is complicated. There is also an increased risk of bleeding and organ damage.
  • Non-Patent Document 8 also describes the best X-ray technique using gold nanoparticles. However, the amount of gold particles is small, the visibility is insufficient, and there are bones. Visibility is also inadequate.
  • Patent Documents 2 to 4 and Non-Patent Documents 9 and 10 describe various calcium phosphate compositions.
  • Non-Patent Document 1 pure gold particles having a particle width of 0.7 ⁇ 0.1 mm and 0.4 ⁇ 0.1 mm and a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material (hereinafter sometimes referred to as CPC) ) And a paste-like mixture of the special mixture of the bone reinforcing material with an 18 G short needle (needle length: approx. 3-4 cm), 0.1 to 0. 2mL injection and indwelling, and confirming that sufficient visibility can be obtained as a lesion identification tool for radiotherapy.
  • CPC calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material
  • Patent Document 1 Japanese Translation of Special Publication 2006—524058
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 64-037455
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002_255603
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002_29 1866 Non-Patent Document
  • Non-patent document 1 Dawson LA, Sharpe MB. Image-guided radiotherapy: rat iona The Lancet onco Logy. 2006 j 7 (10): 848-58
  • Non-Patent Document 2 Shi rato H, Shimizu S, Kunieda T, et a and Physical aspects of a real -t ime tumor-tracking system for gated radiotherapy. Interna t ional journal of radiation onco Logy, biology, physics. 2000; 48 (4): 11 87-95.
  • Non-Patent Document 3 Shimizu S, Shi rato H, Ogura S, et a Detect ion of Lung tumor movement in real-time tumor-tracking radiotherapy. Internationa L journal of radiation onco Logy, biology, physics. 2001; 51 ( 2): 304-10.
  • Non-patent document 4 Ki tamura K, Shi rato H, Seppenwoo Lde Y, et a and Three-dime ns i ona L intraf ractional movement of prostate measured during real-t im e tumor-tracking radiotherapy in supine and prone treatment positions .Internat i ona L journal of radiation onco Logy, biology, physics. 2002; 53 (5): 1117-23.
  • Non-Patent Document 5 Taguchi H, Sakuhara Y, Hige S, et a and Intercepting radio therapy using a real-t ime tumor-tracking radiotherapy system for high Ly selected patients with hepatoce L Lu Lar care i noma unresectable with other moda L iti es. Internat i ona L journal of radiation onco Logy, bio Log y, physics. 2007; 69 (2): 376-80.
  • Non-Patent Document 6 Katoh N, Onimaru R, Sakuhara Y, et a. Real-time ime tumor-1 racking radiotherapy for adrenal tumors. Radiotherapy and onco Logy: journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Onco Log y. 2008; 87 (3): 418-24.
  • Non-Patent Document 7 Kim JH, Hong SS, Kim JH, et a. Safety and efficacy of u Ltrasound-guided fiducial marker implant for ion for Cyber Knife rad i at ion therapy.
  • Non-Patent Document 8 Adv. Healthcare Mater., 2015, 4, p.856-863
  • Non-Patent Document 9 Journal of Ceramic Industry Association, Vo 84 (4), 1976, p.209-213
  • Non-Patent Document 10 Sakai Soc. Inorganic Mat. Jap., Vol.12, p.262-269 (2005)
  • Non-Patent Document 11 Hokkaido Angiography ⁇ Interventional Radiology Study Group
  • the primary identification of lesions for radiotherapy is (1) a highly biocompatible base material, (2) reduction of patient burden and expanded application (various organs and tissues) Can be placed with a thin puncture needle (20G-22G (outer diameter: approx. 0.9-0.7 mm / inner diameter: approx. 0.7-0.5 mm)) etc. (3) Visibility (the best visibility in the image), image recognition performance and tracking performance can be ensured with any amount of gold particles suitable for the site, (4) Short time High shape retention is required from the standpoints of solidification (reduction of medical time), omission, and reduction of migration (can be used for a long time) (see Fig. 1).
  • the object of the present invention is to provide X-ray-absorbing pure gold microparticles at any site in the body, the type of radiation therapy, and any amount suitable for the target site of treatment, with very low invasiveness.
  • the object is to provide a lesion identification marker for radiation therapy and a lesion identification marker for radiation therapy, which can be placed and can be used for long-term identification with a radiation therapy device.
  • the present invention includes a mixture of a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material and pure gold particles, or a mixture of a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material, pure gold particles and a kneading liquid, and the calcium phosphate-based bone reinforcing material
  • the volume average diameter (MV) of the particles of the material-containing material is in the range of 3 to 12 yitm, which is the most important lesion identification for radiotherapy.
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material and the kneaded material obtained from the kneading liquid in the lesion identification system for radiation therapy have a viscosity at 20 ° C about 5 minutes after kneading. Is preferably in the range of 10 8 to 10 10 m Pa s.
  • the media of the pure gold particles is preferably in the range of 16 to 40 Ltm.
  • the median diameter (D 50) of the pure gold particles is more preferably in the range of 20 to 35 Ltm.
  • 1 0 is preferably 5 Lt m or more, and D 90 is preferably 70 Lt m or less.
  • 1 0 is 10 m or more, and D 90 is 5 5 ⁇ m or less.
  • the volume average diameter (M V) of the pure gold particles is preferably in the range of 17 to 44 m.
  • the volume average diameter (M V) of the pure gold particles is more preferably in the range of 20 to 38 m.
  • the D 90 of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing particles is less than 39 m.
  • D 90 of the particles of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is in the range of 10 to 3 OLtm.
  • the abundance ratio of particles having a particle diameter exceeding about 96 m is preferably less than about 3% (volume ratio).
  • the abundance ratio of particles having a particle diameter exceeding about 96 m is about 1.5% or less (volume ratio). preferable.
  • the abundance ratio of particles having a particle diameter exceeding about 31 m is about 15% or less (volume ratio). It is preferable.
  • the mixture has a needle length of 20 It is preferable to be able to pass through a 20G-22G puncture needle of cm
  • the compounding ratio in the volume of the kneading liquid per 1 g of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is about 0.3 mL / g to 0.5. It is preferably in the range of m L / g.
  • a weight ratio of the pure gold particles to the calcium phosphate bone reinforcing material-containing material is 1: 2 or more and 2: 1 or less.
  • the pure gold particles have a purity of 9
  • the pure gold particles are contained in an amount of 5 mg or more.
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material includes ⁇ -type tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, and calcium hydrogen phosphate (anhydride or hydrate). And at least one of S-type tricalcium phosphate.
  • the kneading liquid comprises a kneading liquid containing chondroitin sulfate sodium ester, sodium succinate anhydrous, sodium bisulfite, and water, and Dextran sulfate sodium salt 5 and at least one of a kneading liquid containing water is preferable.
  • the present invention also includes pure gold particles and a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material, or pure gold particles, a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material, and a kneading liquid,
  • the volume average particle size (MV) of the particles is in the range of 3 to 12 yitm, which is a critical factor for identifying lesions for radiotherapy.
  • the kneaded product obtained from the pure gold particles, the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material, and the kneading liquid in the lesion identification mechanism for radiation therapy is about 5 minutes after the kneading start. Viscosity at 20 ° C should be 10 8 to 10 10 m Pas Is preferred.
  • the median diameter (D50) of the pure gold particles is preferably in the range of 16 to 40 Ltm.
  • the median diameter (D50) of the pure gold particles is more preferably in the range of 20 to 35 Ltm.
  • D 10 is preferably 5 Lt m or more, and D 90 is preferably 70 Lt m or less.
  • D10 is 10 Ltm or more and D90 is 55 Ltm or less.
  • the volume average diameter (MV) of the pure gold particles is preferably in the range of 17 to 44 m.
  • the volume average diameter (MV) of the pure gold particles is more preferably in the range of 20 to 38 m.
  • the volume average diameter (MV) of the particles of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is in the range of 3 to 12 yitm. Is preferred.
  • the D 90 of the particles containing the calcium phosphate-based bone reinforcing material is less than 39 m.
  • D 90 of particles of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material may be in the range of 10 to 30 Ltm. preferable.
  • the abundance ratio of particles having a particle diameter exceeding about 96 m is preferably less than about 3% (volume ratio).
  • the abundance ratio of particles having a particle width exceeding about 96 m is about 1.5% or less (volume ratio). Is more preferable.
  • a kneaded product obtained from the pure gold particles and the calcium phosphate bone reinforcing material-containing material, or the pure gold particles, the calcium phosphate bone can pass through a 20 G to 22 G puncture needle having a needle length of 20 cm.
  • the blending ratio of the kneaded liquid per 1 g of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing composition is about 0.3.
  • the range is preferably from m L / g to 0.5 m L / g.
  • a weight ratio of the pure gold particles to the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is 1: 2 or more and 2: 1 or less.
  • the pure gold particles are preferably pure gold particles having a purity of 99% by weight or more.
  • the pure gold particles are contained in an amount of 5 mg or more.
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material includes ⁇ -type tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate (anhydrous anhydrous). Or at least one of S-type tricalcium phosphate.
  • the kneading liquid contains sodium chondroitin sulfate, sodium disodium succinate, sodium hydrogen sulfite, and water.
  • dextran sulfate Preferably, it is at least one of a kneading liquid containing stear sodium salt 5 and water.
  • X-ray-absorbing pure gold microparticles are placed at any site in the body with a very low invasiveness, in any amount suitable for the type of radiation therapy, and on the target site of treatment. It is possible to provide a lesion identification marker for radiation therapy and a lesion identification marker for radiation therapy, which can be specified with a radiotherapy apparatus for a long period of time.
  • FIG. 1 is an image of a lesion identification mechanism for radiation therapy disclosed in the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing F I at P a n e D e te c to r used in evaluating the image recognition performance of the GZC PC machine of the present invention.
  • FIG. 4 is a scanning electron microscope (SEM) photograph (magnification: 500 times) of pure gold particles having a particle width of 75 to 54 yitm in Example 7.
  • FIG. 5 is a scanning electron microscope (SEM) photograph (magnification: 10,000 times) of Niraco gold particles (after mortar grinding) having a particle size of 1 to 2 yitm in Example 7.
  • FIG. 6 is a graph of particle size distribution obtained by measuring various pure gold particles in Example 10 with a particle size distribution measuring device, where the horizontal axis (X axis) is the particle diameter and the vertical axis (Y axis) is each particle. It represents the frequency (%) of particles of diameter.
  • (A) has a particle width of 20 m or less
  • (b) has a particle width of 53 to 33 ⁇ 01
  • (c) has a particle width of 32 m or less
  • (d) has a particle width of 75 to 54 Lt m
  • It is a graph of the particle size distribution in a pure gold particle.
  • Niraco gold particles were measured with a particle size distribution measuring device. It is a graph of a particle size distribution, (a) is a graph of the particle size distribution of the gold particle powder after pulverizing Niraco gold particles (commercially available product) with Menoichi mortar, and (b) is a pulverized product of the mortar. It is a graph of the particle size distribution of the gold particles of the fraction sieved with a 32 m sieve.
  • FIG. 8 is a graph of particle size distribution obtained by measuring various CPC powders in Example 11 with a particle size distribution measuring device, where the horizontal axis (X axis) is the particle diameter and the vertical axis (Y axis) is each particle. Represents the frequency (%) of diameter particles.
  • A is a commercially available product of Biopex-R Excellent type
  • b is a commercially available product of Biopex-R long type
  • (c) is a commercially available product of Biopex® R Excellent type, with an opening of 32 m
  • D is a graph of the particle size distribution of the powder of a fraction obtained by sieving a commercial product of Biopex-R long type with a sieve having an opening of 32 m.
  • FIG. 9 A photograph of Gin C's belly partially opened and G / C PC paste injected into its liver.
  • FIG. 10 is an X-ray fluoroscopic image (acrylic plate thickness: 1 cm) of a partial lobule of a liver extracted from an inu 28 days after injection of G / C PC paste in Example 12.
  • (1) to (5) are the best ones placed on the liver surface as a positive control ((1): gold ball with a diameter of 1.5 mm, (2): gold ball with a diameter of 2.
  • (6) to (10) are the best in G / CPC.
  • FIG. 11 is a graph showing the transition of clinical laboratory values in Inu observed in 28 days after injection of G / C PC paste in Example 12.
  • FIG. 12 A graph comparing viscosity transitions of blends of Bio-Pex I R Excellent and Bio-Pex I R Standard-Kung.
  • FIG. 13 is a graph comparing the changes in viscosity of commercially available Biopex-R exeren koji kneaded products or sieved kneaded products.
  • FIG. 14 is a graph comparing viscosity transitions of kneaded products of BioPex® R Excellent Sieve (32yitm Sieve) with different gold particle content.
  • FIG. 15 is a photograph showing an X-ray fluoroscopic image 28 days later of five G / C PCs placed in the liver of a live dog.
  • FIG. 16 A photograph showing X-ray fluoroscopic images of 6 G / C PCs placed in the spleen of a live dog after 28 days.
  • the lesion identification marker for radiotherapy is a mixture of calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material and pure gold particles, or calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material, pure gold particles, and kneading liquid. Including the mixture.
  • a lesion identification mechanism for radiotherapy according to an embodiment of the present invention includes a mixture of calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing pure gold particles having a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 m. .
  • the lesion identification marker for radiotherapy includes a calcium phosphate-based bone reinforcing material inclusion and a median diameter (D50, volume basis) having a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 yitm. It is preferable to contain a mixture of pure gold particles of 16 to 40 yLt m, or a median diameter (D) containing a calcium phosphate-based bone reinforcing material containing a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 yLt m. 50, based on volume) More preferably, it contains a mixture of 20 to 35 m pure gold particles.
  • the lesion identification marker for radiotherapy includes a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material having a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 yitm, pure gold particles, and a kneading liquid.
  • MV volume average diameter
  • a mixture of The lesion identification mechanism for radiotherapy includes a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material having a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 yitm and a median diameter (D 50, (Based on volume)
  • a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material having a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 yitm and a median diameter (D 50, (Based on volume)
  • it contains a mixture of pure gold particles of 6 to 40 m and a kneaded product, or a calcium phosphate bone prosthesis with a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 m. More preferably, it contains a mixture of a strong material-containing material, a median diameter (D50, volume basis) of 20 to 35 m of pure gold particles and a kneading liquid.
  • the lesion identification mechanism for radiotherapy is a mixture of a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material and pure gold particles, or a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material and pure gold particles.
  • the mixture with the liquid can be placed and embedded in any part of the body with a puncture needle or the like.
  • the lesion identification marker for radiotherapy according to the present embodiment is a radiotherapy using fine particles of pure gold (purity: 99% by weight or more), which is a metal having high X-ray absorption and biocompatibility, at any site in the body. It can be placed in any amount suitable for the type of treatment target site, and 20 to 22G with a needle length of 20 cm (outer diameter: approx.
  • Image recognition performance Using pattern matching, the best image recognition performance is quantitatively evaluated.
  • Tracking performance Evaluate whether it is possible to track a moving machine using pattern matching.
  • X-ray absorbing pure gold or gold alloy for example, 99% by weight or more of gold and less than 1% by weight of other metal
  • the indwelling site can be specified by the radiotherapy apparatus. For example, it can pass through a 20 G to 2 2 G puncture needle with a needle length of 20 cm and can be placed by a delivery system that was previously unusable. Visibility that is equal to or better than the best.
  • the lesion identification mechanism for radiotherapy is different from the conventional metal marker since it is a paste, and in order to ensure visibility and tracking performance under different conditions, it is placed in place.
  • the indwelling amount can be arbitrarily selected according to the target site and target patient.
  • the lesion identification marker for radiotherapy can be placed with a much thinner puncture device than before, the risk of bleeding due to puncture at the time of placement is low, damage to organs, etc. There is very little.
  • it can be placed through a thin tube such as a catheter, it can be placed from the digestive tract and trachea using the endoscope, from the bronchus, into the bladder via the urethra, and into the uterus via the vagina.
  • a porous body such as a collagen sponge is attached to the tip of the indwelling needle, and pure gold particles are filled therein.
  • the method of extruding a pure gold particle lump using a calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded product, etc. shows high visibility with a small amount of pure gold particles, and mixing of a calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded material with pure gold particles There is an advantage that no operation is required.
  • the method of using a calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded material containing pure gold particles is paced at the time of injection, and can be injected not only from a needle but also from a catheter or the like. It is also possible to place a lesion identification marker containing calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material and pure gold particles on the gastrointestinal mucosa, kidney, bladder and the like.
  • Pure gold particles have high biocompatibility and good visibility.
  • pure gold particles having a purity of 99% by weight or more are preferable, pure gold particles having a purity of 99.9% by weight or more are more preferable, and pure gold particles having a purity of 99.9% by weight or more are particularly preferable. .
  • Pure gold particles have a spherical shape or irregular shape, and the particle width is generally preferably as small as possible. However, if the particle diameter is too small, aggregation between pure gold particles is recognized.
  • a product with a particle size of 1 to 2 yit m also contained a particle mass of several 1 OO yLt m or more.
  • the same phenomenon was observed in gold particles that were prepared by the atomizer method described below and fractionated with a sieve. At least, in the case of pure gold particles, the idea that the smaller the better, the better, Ultimately, it was judged by the passing ability with a puncture needle with a needle length of 20 cm used in clinical practice.
  • pure gold particles with a particle width (as defined by the mesh opening of the sieve used) of 53 to 33 ⁇ 01 and 32 m or less are preferable, and pure gold particles with a particle width of 32 m or less are more preferable.
  • the fine gold particle fraction passed through a 32 m sieve can pass through a 21-22 G puncture needle as described above. confirmed.
  • the particle width of pure gold particles is determined by the passage and non-passage of a predetermined mesh (JISZ 8801) as shown in (A) below. It can be specified more appropriately by the diameter (D 50), D 10 and D 90, etc.
  • the fine particle side is displayed as zero, and D50, D10, D90, etc. are used to represent the distribution.
  • the D 50 value is the median diameter (median diameter) because the diameter is the same on the large side and the small side
  • D 10 is the cumulative distribution of 10% from the small particle diameter side
  • D 90 is the particle size with a cumulative distribution of 10% from the larger particle size side.
  • MV is the volume average diameter
  • MN is the number average diameter
  • MA is the area average diameter.
  • the D 50 value of the pure gold particles is preferably in the range of 16 to 40 Ltm, more preferably in the range of 18 to 36 m. More preferably, it is in the range of 20 to 35 m, particularly preferably in the range of 20 to 32 Lt m. Further, it is within the range of the above D 50 value, preferably the D 10 value is 5 Lt m or more, and the D 90 value is 70 m or less, more preferably the D 10 value is 7 m or more. And the D90 value is 60 ⁇ m or less, more preferably the D10 value is 1 OLtm or more and the D90 value is 55 m or less. If the D 50 value of the pure gold particles exceeds about 40 Lt m, it may be difficult to pass through a 20 G to 22 G puncture needle having a needle length of 20 cm.
  • volume average diameter MV
  • the MV of pure gold particles exceeds about 45 itm, it may be difficult to pass through a 20 G to 22 G puncture needle with a needle length of 20 cm.
  • the abundance ratio (volume ratio) of particles having a particle diameter exceeding about 96 m is preferably less than about 3%, and about 2.5% More preferably, it is more preferably about 1.5% or less.
  • the cumulative frequency (volume distribution) of particles having a particle diameter of about 40 m (for example, 40.35 m) or less is preferably 50% or more, more preferably 65% or more, still more preferably 70% or more, and particularly preferably 85% or more.
  • the cumulative frequency up to about 3 1 jm (for example, 3 1.1 1 jm) is preferably 30% or more, more preferably 35% or more, and even more preferably 70% or more.
  • gold particles produced mainly by the method described below are used, and particle widths of 150 to 7 6 Lt m, 75 to 54 Lt m, 53 to 33 Lt m, It was called pure gold particles of 32 m or less and 20 m or less.
  • Pure gold particles are prepared by spraying and rapidly cooling a heated melt of pure gold (99.99% by weight or more) from an atomizer having at least one of a bonbon nozzle and a quartz nozzle.
  • the sieving may be performed by a method of manually sieving using a tapping ball such as an iron core-containing polyurethane ball or a method using a sonic sieve.
  • the particle size distribution of each pure gold particle is made by Microtrac (MT3000 II) Using a particle size distribution measuring device, I PA (lsopropyl A leoho I) is measured by a wet method using a dispersion medium, and D 50 (median diameter), D 10, D 90, MV (volume average diameter), MN (number average diameter) and MA (area average diameter) were calculated, and a graph of the particle size distribution of these pure gold particles was displayed.
  • the measurement method of this instrument in principle, measures the volume distribution, and the standard for the abundance ratio of particles is the volume standard. When the particle size distribution is expressed as a cumulative distribution, the fine particle side is displayed as zero.
  • a mixture of a calcium phosphate-based bone reinforcing material and pure gold particles, or a mixture of a calcium phosphate-based bone reinforcing material, pure gold particles, and a kneading solution can be used as a lesion identification marker.
  • pure X-ray particles contain about 5 mg or more of pure gold particles, more preferably about 20 mg or more of pure gold particles.
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is a calcium phosphate-based composition, which is an ⁇ -type tricalcium phosphate (see, for example, JP-A-2002-255603), tetracalcium phosphate (see, for example, JP-A-2002) _ 29 1 866), calcium hydrogen phosphate (see, for example, JP-A-64-033745), or S-type tricalcium phosphate (see, for example, JP-A-201 0-0752 47) ) Is known as a major component, and these calcium phosphate bone reinforcing materials are said to convert to hydroxyapatite ⁇ in vivo.
  • the chemical formula is C a 10 (P ⁇ 4 ) 6 (OH) 2
  • Calcium phosphate bone reinforcer is also visible under X-ray fluoroscopy, but it is difficult to ensure the visibility under X-ray fluoroscopy necessary for radiotherapy.
  • a lesion identification mechanism in which a sufficient amount of pure gold particles such as particles are mixed as much as possible with the inclusion of calcium phosphate-based bone reinforcement, sufficient visibility under X-ray fluoroscopy can be secured. .
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material includes, for example, ⁇ -type tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate (anhydride or hydrate), And / or S-type tricalcium phosphate, as well as phosphate compounds such as hydroxyapatite, magnesium phosphate, amorphous calcium phosphate, and calcium phosphate glass, and polysaccharides, It may contain at least one selected from collagen, calcium phosphate / collagen complex, bone morphogenetic protein (BMP), insulin-like factor (IGF) and the like.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • IGF insulin-like factor
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is, for example, in a powder form.
  • Calcium phosphate bone reinforcing material inclusions for example, alpha-type tricalcium phosphate (75 wt%), tetracalcium phosphate (1 8 wt%), calcium hydrogen phosphate (5 wt 0/0), water acid Apatai Bok (2 wt 0/0), and bio-PEX one R containing magnesium phosphate and (standard type, long type, Ekuse rent type) (H_ ⁇ _YA T Echnosurgical Co.), tetracalcium phosphate and, Sera paste (manufactured by Nippon Special Ceramics Co., Ltd.), which is a mixed composition of anhydrous calcium hydrogen phosphate, can be used.
  • C PC Calcium phosphate-based bone reinforcing material content
  • CPCs may be prepared by simply classifying each of the sieves with openings of 1550 Ltm, 100 Ltm, 75 Ltm, 53 Ltm, 32 u, m % 25 u, m % and 20 m. . Therefore, for example, when a particle width of 53 m or less is displayed, it means the fraction that has passed through a sieve with a mesh size of 53 Ltm.
  • the particle size distribution measuring device M for the commercial products and those with particle widths of 75 m, 53 u, m % 32 u, m, 25 Ltm and 20 Ltm or less Using icrotrac MT3300 EX_ II (Microtrac ⁇ Bell Co., Ltd.) and measuring with a wet method using water as a dispersion medium, D 50 (median diameter), D 10, D 90, Calculate MV (volume average diameter), MN (number average diameter) and MA (area average diameter)
  • the graph of particle size distribution of CPC was displayed. In this case as well, the volume distribution is measured from the measurement principle, and the basis for the abundance ratio of the particles is the volume basis. When the particle size distribution is expressed as a cumulative distribution, the fine particle side is displayed as zero.
  • the particle width of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is 75 yLt m or less, 53-3
  • the volume average diameter (MV) of the particles is preferably in the range of 3 to 12 m, more preferably in the range of 4 to 12 yLt m, and 5 to A range of 1 m is more preferable, and a range of 5 to 10 Lt m is particularly preferable.
  • the D 90 value of the particles of the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is preferably less than 39 m, more preferably 34 yLt m or less, further preferably 30 Lt m or less, A range of 10 to 30 Ltm is particularly preferable. On the other hand, if the D90 value exceeds 50 Ltm, it may be difficult to pass through a 19G to 22G puncture needle having a needle length of 2 Ocm.
  • a CPC particle that is preferable for its ability to pass through a fine puncture needle is expressed by a particle size distribution exceeding about 3 1 Lt m (for example, 3 1.1 1 Lt m).
  • the particle size distribution (frequency) of greater than about 31 m is about 15% or less, more preferably about 10% or less.
  • the G / C PC pace ⁇ has a needle length of 20 cm. It may be difficult to pass through a 1 9 G to 22 G puncture needle.
  • a kneading liquid for preparing a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing kneaded product (calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded material), or kneading calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material and pure gold particles
  • a kneading liquid for calcium phosphate-based bone reinforcing materials as a kneading liquid for preparing a pure gold particle-containing calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded product.
  • Water and acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, etc.
  • water and acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, etc.
  • water and acid are used in a mixture of two or more easily soluble halides, sulfates, and organic acid salts.
  • a kneading liquid containing water-soluble sodium salt such as sodium succinate -1 2044 gazette
  • a kneading liquid containing water such as sodium chondroitin sulfate (sodium chondroitin sulfate), disodium succinate anhydrous, sodium hydrogen sulfite, water for injection (Japanese Pharmacopoeia), etc. in combination with the above (JP 2002- 255603), dextran sulfate sodium salt 5 (dextran sulfate sodium salt 5), water for injection, etc. (see JP 2002-291866), water for injection, etc.
  • the kneading liquid for example, succinic acid disodium anhydride (1 2% by weight), sodium chondroitin sulfate (5 wt 0/0), hydrogen sulfite sodium, and contain water for injection (83 wt%) Biopex-R exclusive kneading liquid (manufactured by Hoya Technosurgical Co., Ltd.), Serapace® hardening liquid (composition: dextran sulfate sodium salt 5 and water for injection) and the like can be used.
  • these commercially available kneading liquids can be diluted with an appropriate amount of water for injection, but if only water for injection is used as a kneading liquid, clogging of the syringe or the like will occur when the kneaded product is injected. In some cases, the kneaded product may take too long to solidify.
  • a blend of pure gold particles and calcium phosphate bone reinforcing material (calcium phosphate)
  • the amount of the kneading liquid used to prepare the bone-based bone reinforcing material is determined by taking into consideration the puncture needle passage property and the solidification property in the living tissue, and the like.
  • the volume of kneading liquid per gram of content is preferably in the range of about 0.3 mL / g to 0.5 mL / g, and in the range of about 0.35 mL / g to 0.5 mL / g. It is more preferable that
  • a pure gold particle-containing calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded with calcium phosphate-based bone reinforcing material and pure gold particles is used as a lesion identification mechanism. It is possible to inject with a puncture needle, and after the injection into the body, the lesion identification marker containing the phosphate-containing bone-reinforcement-containing material and the pure gold particles can remain in the body such as the tissue as a solid such as a sphere. .
  • a kneaded material containing pure gold particles at a high concentration is preferred.
  • the weight ratio of pure gold particles to the calcium phosphate-based bone reinforcing material is 1: 2 (pure gold
  • a kneaded product containing pure gold particles at a concentration in the range of particle concentration: 33 wt% to 2: 1 (pure gold concentration: 66 wt%) is more preferable.
  • a lesion identification marker kit for radiotherapy according to an embodiment of the present invention is the above It contains pure gold particles and the above-mentioned calcium phosphate bone reinforcing material-containing material.
  • a lesion identification marker kit for radiotherapy according to an embodiment of the present invention includes a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material having a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 yit m and pure gold particles. .
  • MV volume average diameter
  • the lesion identification mechanism for radiotherapy includes a calcium phosphate-based bone reinforcing material containing a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 yLt m and a median diameter (D 50, based on volume) 16 to 40 yit m of pure gold particles, or a calcium phosphate-based bone reinforcing material containing median diameter with a volume average diameter (MV) in the range of 3 to 12 m (D 50, volume basis) 20 to 35 m of pure gold particles are more preferably included.
  • MV volume average diameter
  • D 50 based on volume
  • the lesion identification tool for radiotherapy is used for preparing a kneaded product of a calcium phosphate-based bone reinforcing material or a calcium phosphate-based system as necessary.
  • the kneading liquid for kneading the bone reinforcing material-containing material and pure gold particles to produce a pure gold particle-containing calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded material may further be included.
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material contained in the kit is mixed with the kneading liquid, calcium phosphate. What is necessary is just to produce a system bone reinforcing material kneaded material.
  • a pure gold particle-containing calcium phosphate-based bone reinforcing material kneaded material may be prepared by mixing a pure gold particle, a calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material, and a kneading liquid.
  • the mixture of pure gold particles contained in the kit and calcium phosphate bone-based bone reinforcing material and the kneading liquid contained in the kit are mixed just before being placed in any part of the body to contain pure gold particles.
  • a calcium phosphate-based bone reinforcing material mixture may be prepared.
  • the lesion identification tool for radiation therapy may further include a kneading tool, an injection syringe, a puncture needle, a catheter, a wire, an injection device, and the like.
  • the calcium phosphate-based bone reinforcing material-containing material is CPC
  • the pure gold particles are G
  • a mixture of pure gold particles and a calcium phosphate-based bone reinforcing material, kneaded material, or The power and mass produced by them are referred to as G / C PC mixture, G / C PC paste, G / C PC — Power, and G / C PC power, respectively. In some cases.
  • Bio-Pex I R Long type (H ⁇ YA T echnosurgica I company; Medical equipment approval number: 2 1 300 BZZ00274000) Calcium phosphate bone reinforcing material content (C PC) Approx. 3 g and various weights Of pure gold particles (Niraco, particle size: 1-2 yLt m, purity: 99.99 wt% (Part No .: A U_ 1 7401 5)), and Biopex-R dedicated kneading solution about 1 mL By mixing with and in an attached mortar, a paste-like calcium phosphate-based bone reinforcement blend was produced.
  • the prepared kneaded materials are composed of 4 types of kneaded materials (pure gold particle weights (g) with different ratios of pure gold particle weight (g) and biopex I R powder weight (g).
  • g): [1] Biopex I R powder weight (g) 0: 1 (pure gold particle concentration: 0 wt%), [2] 1: 4 (pure gold particle concentration: 20 wt%), [3] 1: 2 (pure gold particle concentration: 33% by weight) or [4] 1: 1 (pure gold particle concentration: 50% by weight)).
  • Bio PEX - powder compositions for R alpha type tricalcium phosphate (75 wt%), tetracalcium phosphate (1 8 wt 0/0), calcium hydrogen phosphate (5 wt 0/0) it contains a hydroxyl Apatai Bok (2 wt 0/0), and magnesium phosphate, and its dedicated kneading liquid, succinic disodium anhydride (1 double amount 0/0), chondroitin sulfate sodium (5 wt 0/0), sodium bisulfite, and is reported to contain water for injection (83 wt%) ( ⁇ Soc. Inorganic Mat. Jap., Vol. 12, p.262 (2005)).
  • a 96-well plate filled with the above pure gold particles / C PC mixture and solidified is placed on an acrylic phantom, and an X-ray fluoroscope (X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 150 B_40, for X-ray image acquisition)
  • X-ray fluoroscope X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 150 B_40, for X-ray image acquisition
  • a flat panel detector see Fig. 2: X-ray fluoroscopic images were acquired by Varian Medical Systems (Pa XS can 3030) (note that the linac in Fig. 2 was not used in the experiment).
  • Table 2 shows the weight and concentration of the pure gold particles filled in each hole of the 96-hole plate.
  • 1.5 mm and 2.0 mm pure gold spheres i Go I d
  • the thickness of the acrylic plate is gradually changed from 1 cm to 25 cm, the tube voltage of the X-ray generator is fixed at 110 kV, the exposure time is fixed at 3 msec, and the tube current is 50 mA depending on the situation. , 80mA, 160mA, and about 100 X-ray fluoroscopic images were acquired under each condition. From a 96-hole X-ray fluoroscopic image including the pure gold particle strength obtained under each condition, the best visibility (the best visibility in the image) is objective ( Qualitatively).
  • a pure gold particle image to be evaluated is cut out from one of a plurality of images to create a template image, and created in advance for other images.
  • ⁇ average number of correlations obtained from template matching for approximately 100 images exceeds 0.3
  • X image recognition is not possible
  • An image processing library manufactured by Matrox, Matrox ImaginG Library 9 was used for image gradation processing and pattern matching. The results are shown in Table 3 only for a typical case where the pure gold particle content is 33% by weight.
  • the image recognition performance was equal to or better than that of a pure gold sphere with a diameter of 2 mm or a diameter of 1.5 mm. (See Table 3).
  • a 96-well pre-fill containing the G / C PC mixture prepared in Example 1 is placed on a movable table capable of one-dimensional drive control and placed on a chest phantom (manufactured by Kyoto Science Co., Ltd., LU NGMAN).
  • X-ray fluoroscope X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 150 B_40, X-ray image acquisition flat panel detector: Varian Medical Systems, Pa XS can 3030
  • X-ray fluoroscopic images were obtained. This recreated the pure gold particle movement in the lungs by breathing.
  • the tube voltage of the X-ray generator was 1 1 O k V
  • the exposure time was 3 msec
  • the imaging was repeated 15 times / second
  • the tube current was 80 mA
  • about 400 fluoroscopic images were acquired.
  • a template image is created by cutting out the image of pure gold particles that are the target of evaluation from one of the multiple images, and a template image created in advance for the series of approximately 400 images acquired. Template ⁇ pattern matching by normalized cross-correlation with images We confirmed whether or not the pure gold particles that move in the image can be tracked by image recognition (tracking performance).
  • An image processing library (Matrox Imaging Library 9) was used for image gradation processing and pattern matching.
  • the mixing ratio of pure gold particles (particle size: 1-2yitm) and CPC weight is more than 1: 2 (pure gold concentration: 33% by weight)
  • a visibility equal to or greater than that of a positive control 2 mm diameter or 1.5 mm diameter pure gold sphere was observed.
  • the pure gold particle strength that contains about 20 mg or more of pure gold is the same as the spherical pure gold strength of the positive control with a diameter of 2 mm or a diameter of 1.5 mm. It was shown that it has tracking performance that can track following movement.
  • the pure gold particle content (mg) was calculated (see Table 4).
  • about 0.4 mL of the dedicated kneading liquid was used per 1 g of C PC.
  • a 96-well plate containing the above pure gold particles / C PC mixture is placed on an acrylic phantom, and an X-ray fluoroscope (X-ray generator: Shimadzu Corporation UD 1 50 B-40, X-ray image acquisition flat Panel detector: X-ray fluoroscopic image was obtained by PaxS can 3030) manufactured by Varian Medical Systems.
  • X-ray fluoroscope X-ray generator: Shimadzu Corporation UD 1 50 B-40, X-ray image acquisition flat Panel detector: X-ray fluoroscopic image was obtained by PaxS can 3030
  • As positive controls 1.5 mm and 2.
  • Omm pure gold spheres (i Go I d) currently used in clinical practice were placed.
  • the thickness of the acrylic plate is gradually changed from 1 cm to 25 cm, the tube voltage of the X-ray generator is fixed at 110 kV, the exposure time is fixed at 3 msec, and the tube current is 50 m depending on the situation.
  • A, 80 mA, and 1 60 mA were selected, and about 100 fluoroscopic images were acquired under each condition.
  • a template gold image is created by cutting out the image of pure gold particles that are subject to evaluation from one of a plurality of images, and a template image created in advance for the other images.
  • Template pattern matching is performed using normalized cross-correlation with, and image recognition is possible when the average correlation coefficient obtained from template pattern matching for approximately 100 images exceeds 0.3. If it is less than that, it was determined that image recognition is impossible (X).
  • an image processing library manufactured by Matrox Co., Ltd., Matrox ImaginG LiBry 9 was used.
  • the G / C PC shows the image recognition performance that correlates with the pure gold content, and there is a significant difference between the pure gold concentration of 30-40% by weight.
  • the G / C PC machine with a pure gold content of about 2 Omg or more showed image recognition performance equivalent to that of a pure gold spherical machine.
  • the G / C PC paste is used as vineyard (Mannan Life Co., Ltd .; Konnyaku powder and gelling agent (thickening polysaccharide) Injected various volumes into gel foods containing a lot of dietary fiber) and left them at 37 ° C for 1 hour. Thereafter, the solidified lump was taken out and left in a large amount of purified water for 1 to 3 days. The weight of the obtained wet mass was measured, and the gold content contained in the GZC PC marker mass was calculated. Small lumps containing 66% by weight and 80% by weight of pure gold particles were prepared by pulverizing the large lumps, and the weight of the resulting small lumps was measured to calculate the pure gold particle content. Each of these was placed in a 96-hole plate (see Table 5) and used as a sample for image recognition performance evaluation.
  • ⁇ ® and ® are the positions of the 1.5 mm and 2.0 mm diameter spherical gold markers used as controls.
  • a 96-hole plate with the above-mentioned G / C PC tool in a similar manner as in Example 1 was placed on an acrylic phantom, and an X-ray fluoroscopy device (X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 1 50 B_40, X-ray image acquisition flat panel detector: manufactured by Varian Medical Systems, PaxS can 3030), X-ray fluoroscopic images were acquired and evaluated.
  • X-ray generator Shimadzu Corporation, UD 1 50 B_40, X-ray image acquisition flat panel detector: manufactured by Varian Medical Systems, PaxS can 3030
  • As positive controls 1.5 mm and 2.0 mm pure gold spheres (iG o I d) currently used in clinical practice were placed.
  • the thickness of the acrylic plate is changed in steps from 1 cm to 25 cm, the tube voltage of the X-ray generator is fixed at 110 kV, the exposure time is fixed at 3 msec, and the tube current depends on the situation.
  • a template image is created by cutting out an image of pure gold particles to be evaluated from one of a plurality of images, and created in advance for other images.
  • Template pattern matching is performed by normalized cross-correlation with the selected template image, and about 100 images are templated.
  • ⁇ image recognition is possible
  • X image recognition is impossible
  • an image processing library (Matrox Imaging Library 9) was used.
  • Figure 3 shows an X-ray fluoroscopic image of an acrylic plate with a thickness of 1 cm and a tube current of 5 OmA.
  • Table 6 shows data related to image recognition of 0/000 PCs with a pure gold content of 66% and 80% by weight.
  • any G / C PC mass of pure gold concentration an improvement in image recognition performance was recognized depending on the pure gold content, and a G / CPC mass of about 20 mg of pure gold has a diameter of 1.
  • An image recognition performance equivalent to that of a 5 mm ball metal was found.
  • the image recognition performance depends on the gold content (mg) contained in the G / C PC machine. .
  • ⁇ Contains 30 to 80% by weight of pure gold particles (G weight: C PC weight ratio is about 1: 2 or more and 4: 1 or less) If the mass is about 20 mg or more, preferably close to a spherical shape, at least the current X-ray fluoroscope detector (Flat Panel Detector) has a diameter of 1. It is considered to have an image recognition performance equivalent to or better than a 5 mm or 2. O mm spherical metal marker.
  • Biopex I R Long type (H ⁇ YA T echnosurgica I) powder of about 2 g and 4 types of pure gold particles with different particle widths (particle width 32 ⁇ m or less, 33-5 3 Lt m, 54- 7 5 Lt m, and 7 6 to 1 50 Lt m) About 1 g each and Biopex-R's dedicated kneading solution 0.8 ml were mixed in the attached mortar and shown in Table 7. Four types of paste-like pastes were prepared. With a micropipette, they are almost constant volume (about 30 yLt L, or
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, a 96-hole pre-fill containing the above G / C PC mixture was placed on an acrylic phantom, and an X-ray fluoroscope (X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 1 50 B_40, X X-ray fluoroscopic images were acquired and evaluated using a flat panel detector for X-ray image acquisition: PaxS can 3030, manufactured by Varian Medical Systems.
  • X-ray fluoroscope X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 1 50 B_40, X X-ray fluoroscopic images were acquired and evaluated using a flat panel detector for X-ray image acquisition: PaxS can 3030, manufactured by Varian Medical Systems.
  • This liver was placed on a net, a silicon tube was connected to a peristaltic pump, and the heated 10-fold diluted buffer (D—PBS ( ⁇ )) was perfused.
  • D—PBS ( ⁇ ) heated 10-fold diluted buffer
  • G / C PC paste having the composition shown in Table 10 was placed with a puncture needle having a length of 18 G and a needle length of 20 cm.
  • heated 10-fold diluted D_PBS (-) was introduced for about 1 hour, and the temperature inside the liver was maintained at about 37 ° C.
  • a 1.5 mm and 2 mm pure gold marker was placed in the liver, X-ray fluoroscopy was performed, and then a marker was removed from the liver.
  • X-ray fluoroscopy is performed using the X-ray fluoroscopy device (Siemens Co., Ltd., Artis Zee Celling) with the puta liver placed on a rabbit X-ray phantom. It was. Furthermore, computer tomographic images were taken using a computer tomographic imaging device (SOMATOM DEFINITION AS 64, manufactured by Siemens), and X-ray absorption values (CT values) were measured to evaluate visibility.
  • X-ray fluoroscopy device Siemens Co., Ltd., Artis Zee Celling
  • the injection time from the needle to the target site from the start of kneading is within about 5 minutes Assuming that, the permeability of each GZC PC paste with a thin injection needle within about 5 minutes from the start of kneading at room temperature (about 20 ° C) was examined using pure gold particles with different particle widths.
  • the dedicated kneading liquid when Biopex® R is used as CPC powder, 0.8 mL of Biopex-R dedicated kneading liquid is used, and when Cera paste is used as CPC powder, Cerapas® Of 0.1 mL of the curable liquid and 0.2 mL of viscosity adjusted water (water for injection) were used. Wear a 22 G metal needle (needle length: approx. 4 cm, inner diameter: approx. 0.5 mm) on a 1 ml syringe (MEDALLI ⁇ N) filled with an appropriate amount of the prepared kneaded material at room temperature (approx. At 20 ° C, the possibility of discharge from the injection needle was investigated within about 5 minutes after kneading.
  • Niraco's gold particles (particle size: 1 to 2yitm, pure product number: AU— 1 7401 5) were combined with Biopex—R (long type) in the same manner as above.
  • Biopex—R long type
  • FIGS. 4 and 5 show scanning electron microscope (SEM) photographs of pure gold particles having a particle width of 75 to 54 yLt m and the pulverized mortar manufactured by Niraco.
  • SEM scanning electron microscope
  • Example 7 the passability of a thin needle with a G / CPC pace ⁇ was evaluated with a thin needle having a needle length of about 4 cm.
  • a medical puncture needle a length of 5 cm to 20 cm is used.
  • G ⁇ 22 G products are common, especially for products that are attached to an endoscope and have a tip of 190-250 and a puncture needle with a length of about 1 m (Me di _G lobe, Son TolPro Protrol), etc., with a needle length of 20 cm to 22 G with a 20 cm puncture needle most typically used in clinical settings.
  • G / C PC paste was prepared using pure gold particles with different particle widths and commercially available Biopex-R standard under the conditions shown in Table 13 and with different inner diameters of 20 G (inner diameter: 0.70 mm, broken) Area: 0.385 mm 2 ), 2 1 G (inner diameter: 0.59 mm, cross-sectional area: 0.273 mm 2 ), 22 G (inner diameter: 0.53 mm, cutting area: 0.22 1 m 2) Using a puncture needle with a needle length of 20 cm (manufactured by Togo Mediki Co., Ltd.), the passability of each G / CPC pace ⁇ with a puncture needle was examined.
  • the gold particle fraction with a particle width of 150-76 m and less than 20 m is clearly inferior in permeability, and with a particle width of 53-3 3 Lt m and less than 3 2 yLt m
  • the particle fraction is preferable, particularly when it contains pure gold particles having a particle width of 32 m or less, it can pass through a 21 G needle length 20 cm puncture needle, which is more preferable.
  • pure gold particles that are preferable from the viewpoint of passing through a long fine needle have a particle width of 53 to 33 Ltm and 32 m or less, more preferably a particle width of 32 m or less, provided that the particle width is 20 m or less.
  • a puncture needle (manufactured by Togo Mediki Co., Ltd.) having a needle length of 20 cm and a cross-sectional area of 0.253 mm 2 ) was used.
  • Non-Patent Document 11 G / CPC paste using 0.4 ⁇ 0.1 mm pure gold particles and commercially available Biopex
  • the limit was to pass through an 18 G puncture needle (needle length: 20 cm)
  • the G / C PC paste of the present invention could pass through a 22 G puncture needle (needle length: 20 cm).
  • the cross-sectional areas of the 18 G and 22 G puncture needles differed by about 4 times, and it was found that a remarkable effect can be obtained by adjusting the particle size distribution of pure gold particles and CPC.
  • powders with an excellent particle size of 32 m or less are particularly excellent fine particles even when kneaded with pure gold particles with a particle width of 32 m or less.
  • the needle passing ability was shown.
  • the penetrability was the same except when the compounding ratio of pure gold particles and CPC was extremely high (80% by weight), and the kneading liquid was 0 Even in the case of 5 mL / g, considering the fact that it was sufficiently solidified in the perfusion liver, the mixing ratio in the volume of the kneading liquid to 1 g CPC was about 0.3 mL / g It is preferably in the range of 0.6 mL / g, and should be in the range of about 0.35 mL / g to 0.5 mL / g. Is more preferable.
  • Opening of pure gold particles prepared by the atomizer method from a heated melt of pure gold with a purity of 99.99% by weight JISZ 8801 1 5 0 Lt m, 75 Lt m, 53 Lt m, and 32 m
  • Sequential sieving using a sieve the resulting particle widths 1 50-7 6 Lt m, 75-5 4 Lt m, 53-3 3 Lt m, and pure gold particles of fractions below 32 Lt m, and 32
  • the fraction of m or less was further fractionated with a 20 m sieve, and the pure gold particles of a fraction with a particle width of 20 m or less.
  • the particle size distribution of pure gold particles is a wet method using I PA (lsopropyl Alcohol) as a dispersion medium using a particle size distribution measuring device manufactured by Microtrac (MT3000 II). The time was 30 seconds.
  • I PA lsopropyl Alcohol
  • the particle size distribution is expressed as a cumulative distribution, the fine particle side is displayed as the outlet, and D 50, D 10 and D 90 etc. are used to represent the distribution.
  • the D 50 value is also called the median diameter (median diameter) because the diameter is the same on the large side and the small side, and D 10 is 10% from the small particle diameter side.
  • D 90 is the particle size of the cumulative distribution of 10% from the larger particle size side.
  • MV is the volume average diameter
  • MN is the number average diameter
  • MA is the area average diameter.
  • the value in the middle is the particle size [// m])
  • a pure gold particle having a range of the D 50 value preferably having a D 10 value of 1 OLtm or more and a D 90 value of 55 m or less, more preferably a D 10 value of 1 2 yLtm or more, or D 90 value is a pure gold particle having a value of 48 m or less, particularly preferably in the range of the above D 50 value, the D 10 value being 13 Lt m or more, and the D 90 value being 44 ⁇ It is considered to be pure gold particles of m or less. If D50 exceeds about 40 Ltm, it may be difficult to pass through a 20G-22G puncture needle with a needle length of 2 O cm.
  • MV volume average diameter
  • MV of the pure gold particles exceeds about 45 itm, it may be difficult to pass through a 20 G to 22 G puncture needle having a needle length of 20 cm.
  • the D 90 value for pure gold particles with a particle width of 32 m or less (Table 1 6_2)) is 40.06 Lt m, and the particle diameter of 40. 3
  • the pure gold particles 1), 2), 3), 4), 5) and 7) listed in Table 16 above are 87.82% and 90.30, respectively. %, 73.44%, 47.86%, 7.47%, and 93.13%.
  • the cumulative frequency up to around 32yitm 31.11 ⁇ m
  • 71.33%, 75.08%, 47.20%, 28.5%, 6.1, respectively. 4% and 86.82% is compared.
  • the cumulative frequency (volume ratio) of particles having a particle size of about 40 m or less is preferably 70% or more, more preferably 85% or more, and a particle size of up to about 31 m.
  • the cumulative frequency (volume ratio) is preferably 45% or more, more preferably 70% or more.
  • the cumulative frequency (volume ratio) of particles having a particle diameter of about 96 m or more is preferably about 1.5% or less, more preferably about 1% or less, and further preferably about 0.2. It was suggested that it was less than%.
  • the needle length 20 It may be difficult to pass through a 20G-22G puncture needle of cm.
  • the particle size distribution of the CPC powder is a wet method using a laser diffraction ⁇ scattering particle size distribution analyzer Microtrac MT3300 EX-II (Microtrac ⁇ Bell Co., Ltd.) and water as a dispersion medium. was measured at AV g / 3 and the measurement time was 10 seconds.
  • CPC suitable for the passage of long fine needles is in the range of 3 to 12 yLt m from the viewpoint of volume average diameter (MV), more preferably It is in the range of 4-8 Lt m.
  • the D90 value is preferably in the range of 10 to 30 Ltm, and more preferably in the range of 10 to 2 OLtm.
  • the D 90 value of the CPC powder exceeds about 60 m, it may be difficult to pass the G / C P C pace ⁇ through the 20 G to 22 G puncture needle (needle length: 20 cm).
  • the CPC powder sieved with a 32 Lt m sieve has a particle fraction exceeding the particle size of about 30-40 yLt m compared to the commercial product. It was greatly reduced.
  • the cumulative frequency (volume ratio) of the particle size distribution up to 3.1.1 1 m in the CPCs of 1), 2), 3) and 4) in Table 17 is 83.1 4% and 74. 96%, 97. 67%, and 95. 16%.
  • CPC powder that is preferable for passing through a fine puncture needle has a particle size of about It was shown that the distribution (volume ratio) of particles exceeding 31 m is about 10% or less, more preferably about 6% or less, and still more preferably about 3% or less. In addition, when the abundance ratio (volume ratio) of particles exceeding about 31 m in the particle size distribution of CPC powder exceeds 20%, G / CPC pace ⁇ 20 G to 22 G puncture needle (needle length: 20 cm ) May be difficult to pass through.
  • the G / CPC kneaded product of the present invention quickly forms a lump having image recognition performance when injected into the liver of a living body, these G / C PC majors exist stably for a long time. In order to ascertain whether there is a safety problem with the living body, an indwelling test was carried out on the living body.
  • Biopex—R standard type powder of about 3 g and pure gold particles (particle width: 32 yitm or less) about 1.5 g are mixed in the attached mortar, then Biopex _R exclusive kneading solution 1
  • a kneaded product was prepared by kneading with 2 mL of pure gold particles / C PC (hereinafter referred to as G / C PC).
  • G / C PC pure gold particles / C PC
  • a 1 mL syringe filled with an appropriate amount of these prepared kneaded materials is attached to a 20 G metal needle (needle length: approx. 2 O cm) and injected into the living liver at room temperature (approx. 20 ° C).
  • the first and second animals were sacrificed approximately 1 hour after the G / C PC paste injection, and the liver was removed.
  • the first one that was injected visually was injected into the liver without problems, but the second one using a simple ultrasonic imaging device had a CPC on the liver surface and abdominal cavity and was injected accurately into the liver. There was nothing. Some of them were injected into the stomach wall to form a clear mass, which was confirmed sufficiently even by X-ray fluoroscopy. It was strongly suggested that it can be injected and used.
  • the G / C PC paste was injected into the liver of the dog, and the image recognition performance of the G / C PC that was placed in the liver extracted about 1 hour after injection and 28 days after injection was evaluated.
  • the extracted liver is placed on an acrylic phantom, and an X-ray fluoroscope (X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 150 B_40, X-ray image acquisition flat panel detector (FPD): Varian Medical Systems, P a xS can 3030).
  • X-ray fluoroscope X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 150 B_40, X-ray image acquisition flat panel detector (FPD): Varian Medical Systems, P a xS can 3030.
  • FPD X-ray image acquisition flat panel detector
  • P a xS can 3030 As a positive control, 1.5 mm and 2.
  • Omm pure gold spheres (i Go I d) currently used in clinical practice, are 28.
  • the thickness of the acrylic plate is changed in steps from 1 cm to 25 cm, the tube voltage of the X-ray generator is fixed at 110 kV, the exposure time is fixed at 3 msec, and the tube current depends on the situation.
  • the G / C PC mass was removed from the extracted liver after 28 days used in the above experiment, and the image recognition performance of the G / C PC strength was evaluated in the same manner. The result is almost the same as the data when It was suggested that the best G / C PCs were derived from the best G / C PCs produced in the liver.
  • Abnormal laboratory values reflecting damage to liver parenchymal cells include (AST (GOT)
  • Asparatate Aminotransferase Asparatate Aminotransferase;, (AL 1 (GP ⁇ ): Alanine am mot ransferase), (AL P: Alkaline phosphatase)
  • AL 1 (GP ⁇ ) Alanine am mot ransferase
  • AL P Alkaline phosphatase
  • the indwelling of the product in the liver is minimally toxicologically considering that it is sex and the injection volume is significantly higher than the expected clinical use (approximately 30 yLtL to 5 O yLtL) It can be said.
  • Pathologically no irritation or toxicity to hepatocytes, such as necrosis or inflammation, was observed only by forming a film around the G / C PC mass in the liver.
  • the resulting G / C PC mass has the same image recognition performance as the existing gold strength, and further increases the gold particle content in the paste and the paste retention. If the volume is increased, it can be expected that the large shin of the trunk, which is difficult to fluoroscopy, will exhibit the image recognition performance and tracking performance more than the existing gold marker. Of course, it is possible to reduce the amount of injection to a site where fluoroscopy is easy.
  • the G / C PC mass generated even after about one month is present with traceability.
  • X-ray-absorbing pure gold microparticles can be placed in any part of the body, the type of radiation therapy, and any amount suitable for the target site, with very low invasiveness. It was possible to identify the indwelling site for a long period of time with a radiotherapy device, and a lesion identification marker for radiotherapy and a lesion identification marker for radiotherapy were obtained.
  • Example 9 a powder prepared by sieving various commercially available CPCs was prepared, and a fine needle with a puncture needle (needle length: 20 cm) and a needle length of 3-4 cm Needle passage was examined in CPC-only pace ⁇ ⁇ ⁇ and G / CPC pace ⁇ .
  • the puncture needle needle length: 20 cm
  • the Togo Mediki puncture needle used in Example 9 and Kurie's ⁇ Medic puncture needle (medical device approval number 201 600 BZZ00555000) were used.
  • the inner diameter of the 22G puncture needle made by Kureichi Medic is 0.54 mm, which is almost the same as the 22 G puncture needle made by Togo Medkit (inner diameter: 0.53 mm).
  • Opening of various biopex products made by HOYA T echnosurgical
  • Cera paste made by Nippon Special Ceramics (JISZ 8801) 1 5 0 Ltm, 1 00 Ltm, 75 u, m % 53 u, m % 32 u, m % Sieve powders were prepared using either 25 u, m % or 20 m sieves, and typical ones including those commercial products (unsieved) are shown in Table 19. Sifting is performed by placing 5 to 10 T ap balls (polyurethane balls with cores ( ⁇ 15 mm)) on the upper surface of the sieve.
  • This powder is a powder obtained by sieving each of the five components of Biopex-R Excellent (EX) through a 32jtfn sieve and then mixing the resulting components in the composition ratio of Biopex-R.
  • This powder is a powder obtained by sieving the five components of Biopex-R Excellent (EX) with each sieve and then mixing the resulting components into the composition of Biopex-R.
  • Table 21 shows the results of using Kurie Ichiba ⁇ Medic puncture needle (needle length: 20 cm), but also for 22 G Togo Mediki puncture needle (needle length: 20 cm). Similar results were obtained. The data is not shown in Table 21. However, all G / C PC pastes using commercially available Biopex I R Excellent or its 1 50 Ltm sieve sieves are used for the 1 8G puncture needle ( Needle length: 20 cm; Inner diameter: 1.07 mm) passed, but finer puncture needles did not pass. Similarly, G / CPC pace ⁇ ⁇ using 100 Ltm sieve sieve was 2 1 G puncture needle (needle length: 20 cm; inner diameter 0.59 mm) passed but 22 G puncture needle did not pass.
  • Biopex I R when a sieved product sieved with a sieve having an opening of 75 Lt m to 20 Lt m is used, whether or not gold particles are sieved with a sieve of 32 m is used. It is possible to pass through a 22 G puncture needle (needle length: 20 cm) and, in addition, a Biopex® R Excellent sieved product with a 32 m sieve, a 25 G fine needle (needle length) : 3 _4 cm) was almost passable.
  • each powder of Biopex-R was classified in advance using a 32 Ltm sieve (C10 case in Table 23) or 25 m sieve, and then mixed into the Biopex-R component composition.
  • a 32 Ltm sieve C10 case in Table 23
  • 25 m sieve 25 m sieve
  • the sieved product with a 32 Ltm sieve could similarly pass through a 22 G puncture needle (needle length: 20 cm).
  • This powder was prepared by sieving each of the five components of Biopex_R Excellent (EX) with a 32 iri sieve, and then preparing each component to a composition of ⁇ -R.
  • Table 22 shows the viscosity (m Pa s) about 5 minutes after the start of kneading.
  • Biopex-R sieved with a 75 m sieve shown in P 7 shows almost the same viscosity as the commercial product (1 0 4 _ 1 0 6 m P a s), and its particle size distribution is The distribution of particles over about 31 m and about 52 m was almost the same as that of the commercial product. From this, it was considered that a sieved product with a particle width of 75 Lt m or less (powder sieved with a 75 Lt m sieve) was preferable from the viewpoint of penetrating needle penetration at a needle length of 2 O cm. However, considering the viscosity of the paste, a powder with a finer particle size distribution than the particle width of 75 yLt m was considered preferable.
  • the leakage test at 37 ° C using a commercially available high-hardness gel has a diameter of about 4 cm. Prepared in a plastic container to a height of 3-4 cm and pre-warmed in a 37 ° C incubator with the CPC paste or G / C PC paste of the present invention about 0. 1 mL was injected, and the amount of leakage about 5 minutes after the injection was examined and judged.
  • the CPC paste or G / C PC paste of the present invention about 0. 1 mL was injected, and the amount of leakage about 5 minutes after the injection was examined and judged.
  • leakage of about 20% or more was observed in most cases.
  • the Biopex-R standard type and Bio-Pex-R long type showed leakage exceeding 30%, suggesting that there is a correlation between the viscosity change of Pace heel and the leakage from the gel.
  • the kneaded product under the condition of P4 such that the viscosity is 10 8 _ 1 0 1 ° m P a ⁇ s about 5 minutes after the start of kneading. It was considered that it was most preferable to use as a base material for G / C PC.
  • One P4 is also used in CPC powder prepared under the same conditions as C10 except that CPC prepared under the conditions of C10 in Table 19 and the sieve opening is 25 yLt m.
  • the viscosity of the kneaded material prepared with the same amount of kneading liquid as in Example 4 was also equivalent to P4 or P5.
  • the addition amount of the kneading liquid tends to be difficult to deaerate at 0.3 mL or less with respect to 1 g of CPC, and 0.5 mL is added.
  • more viscosity of the start of mixing about 5 minutes later was 1 0 8 m P a ⁇ s , it was shown that 0.5 relative to C PC 1 g 3mL ⁇ 0. 5 m L are preferred.
  • a sieved product with an opening of 20 m or more, preferably 25 m or more, more preferably 32 yitm or more was considered preferable.
  • Example 2 the particle size distribution of various CPC powders is wet using a laser diffraction ⁇ scattering type particle size distribution measuring device Microtrac MT3300 EX_II (Microtrac ⁇ Bell Co., Ltd.) and water as a dispersion medium.
  • Microtrac MT3300 EX_II Microtrac ⁇ Bell Co., Ltd.
  • the number of measurements was Av g / 3, and the measurement time was 10 seconds.
  • the standard deviation of the MV value of 0) was about 1 yitm. Therefore, when setting a favorable range for the MV value, it is desirable to add or subtract about 2 to 3 times the standard deviation from the measured value.
  • the CPC suitable for the permeability of the long puncture needle of the G / C PC kneaded product of the present invention is the volume average diameter ( From the viewpoint of (MV), it is preferably in the range of 3 to 12 yLt m, more preferably in the range of 4 to 12 m, still more preferably in the range of 5 to 11 m, and particularly preferably. Is in the range of 5 to 10 Lt m.
  • the D90 value is preferably less than 39 Ltm, more preferably 34 m or less, even more preferably 30 m or less, and particularly preferably in the range of 10 to 30 Ltm.
  • the D90 value of CPC powder exceeds about 50 m, it may be difficult to pass G / C P C pace ⁇ from 20 G to 22 G puncture needle (needle length: 20 cm).
  • the CPC powder sieved with a 32 Lt m sieve has a particle size exceeding about 30-40 yLt m compared to the commercial product. The minutes were greatly reduced.
  • the cumulative frequency (volume ratio) of the particle size distribution up to 3.1.1 1 m in the CPCs of 1), 2), 3) and 4) in Table 17 is 83.1 4% and 74. 96%, 97. 67%, and 95. 16%.
  • the CPC powder preferable for passing through a fine puncture needle has a particle distribution (volume ratio) exceeding about 3 1 m in particle size (volume ratio) of about 15% or less, and more preferably about 10% or less. It has been shown. If the abundance ratio (volume ratio) of particles exceeding about 31 m in the particle size distribution of CPC powder exceeds 15%, 200/220 puncture needles (needles) Long passage from 20 cm) may be difficult.
  • a sieve opening of 1 5 0 Lt m, 75 Ltm, 53 u, m % 32 u, m % and 20 Lt m in order, particle width 75-54 Lt m, 53-3 3 Lt m, respectively , 32-21 Ltm, gold particles of 32 m or less and 20 m or less were prepared, respectively.
  • a paste was prepared by adding 0.5 g each of them and 1 g of Biopex® R Exelen ⁇ powder that passed through a 32 Ltm sieve and 0.4 mL of Biopex-R exclusive kneading solution. The puncture needle permeability of G / C PC kneaded material (paste) was compared with that again.
  • the particle size distribution of various gold particles is a wet method using a particle size distribution measuring device manufactured by Microtrac (MT 3000 II) and using IPA (Isopropyl Alcohol) as a dispersion medium. D50, D10, D90, etc. were determined.
  • the drop in D50 value is almost no in gold particles that have been sieved with a 20 m sieve. Rather, a clear increase in particles exceeding 100 m was observed, and when BioPex I R Excellent 3 2 m sieved product was used as the CPC, the particle width was 20 m or less and Since gold particles with a particle width of 75 to 54 m may pass through a 22 G puncture needle (see Table 24), the gold particles suitable for the penetration of a puncture needle (needle length: 20 cm) are:
  • the D 50 value is in the range of 16 to 40 m, more preferably in the range of 18 to 36 m, and still more preferably in the range of 20 to 35 m.
  • the D 10 value is 5 Lt m or more, and the D 90 value is 70 m or less, more preferably the D 10 value is 7 ⁇ m or more, and It is considered to be a pure gold particle having a D 90 value of 60 Lt m or less, more preferably a D 10 value of 1 O Ltm or more and a D 90 value of 55 m or less. If D 50 exceeds about 40 Lt m, it may be difficult to pass through a 20 G to 22 G puncture needle having a needle length of 20 cm.
  • MV volume average diameter
  • the MV of the pure gold particles exceeds about 45 itm, it may be difficult to pass through a 20 G to 22 G puncture needle having a needle length of 20 cm.
  • the D 90 value for pure gold particles (Table 1 6_2)) with a particle width of 32 m or less is 40.06 Lt m, and the particle size of 40.
  • Three Comparing the cumulative frequencies up to 5 m, the pure gold particles 1), 2), 3), 4), 5) and 7) listed in Table 16 above are 87.82% 90.3 0% 73.44% 47 86% 7. 47% and 93.1 3%.
  • the cumulative frequency up to the particle size of around 32yitm (3 1. 1 1 ⁇ m) is compared to 7 1. 33% 75. 08% 47. 20% 28. 5 0% 6. 1 4% and 86. 82%.
  • the cumulative frequency (volume ratio) of particles having a particle size of about 40 m or less is preferably about 50% or more, more preferably 65% or more, and even more preferably 70% or more.
  • the cumulative frequency (volume ratio) up to about 31 m is preferably 30% or more, more preferably 35% or more, and even more preferably 70% or more.
  • the abundance ratio of particles having a particle diameter exceeding about 96 Lt m exceeds about 3%, it may be difficult to pass through a 20G 22G puncture needle having a needle length of 20 cm.
  • the G / C PC blend of the present invention When the G / C PC blend of the present invention is injected into the liver of a living body, etc. Whether or not they are formed quickly, whether they have image recognition performance, whether the G / C PC is in a stable state for a long period of time, and safety to living bodies In order to ascertain whether or not there is the above problem, the in vivo placement test was performed again under laparotomy. The organs for this placement were the liver, spleen and stomach.
  • Pure gold particles / CPC hereinafter referred to as G / C PC
  • G / C PC pace C Pure gold particles / CPC
  • G / C PC pace C was prepared by kneading with 0.8 mL of the exclusive kneading liquid.
  • About 0.1 mL was injected into the stomach using the syringe scale.
  • a group of forces injected into the stomach wall are all fixed in the wall to form a lump, which can be confirmed by fluoroscopy, and the G / C PC force of the present invention is digestion. It was suggested that it can be injected into the tube wall and used.
  • the G / C PC force of the present invention is digestion. It was suggested that it can be injected into the tube wall and used.
  • the G / C PC paste was injected into the liver of the dog, and the image recognition performance of the G / C PC placed in the liver extracted 28 days after the injection was evaluated.
  • the extracted liver is placed on an acrylic phantom and an X-ray fluoroscope (X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 150 B_40, X-ray image acquisition flat panel detector (FPD): Varian Medical Systems, Pa XS can 3030) X-ray fluoroscopic images were acquired.
  • X-ray fluoroscope X-ray generator: Shimadzu Corporation, UD 150 B_40, X-ray image acquisition flat panel detector (FPD): Varian Medical Systems, Pa XS can 3030
  • FPD X-ray image acquisition flat panel detector
  • the thickness of the acrylic plate is gradually changed from 1 cm to 25 cm, the tube voltage of the X-ray generator is fixed at 110 kV, the exposure time is fixed at 3 msec, and the tube current is 50 according to the situation.
  • template pattern matching is performed using normalized cross-correlation with a template image created in advance, and the average correlation coefficient obtained from template pattern matching for approximately 100 images exceeds 0.3 If image recognition is possible, the image recognition is impossible.
  • an image processing library manufactured by Matro X, Matrox ImaginG Library 9) was used.
  • G / C PC first-rate was found to have the same or better visibility than the first positive control.
  • the image recognition performance of the liver ⁇ placed in the stomach wall by template pattern matching the image recognition performance equal to or higher than that of each positive control (Table 25 and Table 26).
  • the image recognition performance similar to that of the liver and stomach wall was obtained for each organ under the evaluation conditions. (Table 27), it is considered that image recognition performance equivalent to or better than that of the positive control can be obtained.
  • Abnormal laboratory values reflecting damage to hepatocytes include AST (GOT): A sparatate Aminotransferase ⁇ ALT (GP): Alanine aminotransferas e, ALP: Transient elevation of Alkaline phosphatase But both
  • the obtained G / C PC mass has the same image recognition performance as the existing gold strength, and further, the increase in the gold particle content in the paste and the paste retention. If the amount of placement is increased, it can be expected that image recognition and tracking performance superior to those of existing gold markers can be expected even for large chins that are difficult to fluoroscopy. Of course, it is possible to reduce the amount of injection to a site where fluoroscopy is easy.
  • pure gold fine particles having X-ray absorption can be placed at any site in the body, with any kind of radiation therapy and any amount suitable for the treatment target site, with very low invasiveness.

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Abstract

Ｘ線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量、非常に低い侵襲性で留置することが可能であり、かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特定できる、放射線治療用の病変識別マーカーを提供する。リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含み、リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径（ＭＶ）は、３～１２μｍの範囲である、放射線治療用の病変識別マーカーである。

Description

明 細 書
発明の名称 ：
骨セメン卜を活用した放射線治療用の病変識別マーカ一および放射線治療 用の病変識別マ一力一キッ卜
技術分野
[0001] 本発明は、 細い穿刺針等を経由して体内の様々な部位に留置が可能な放射 線治療用の病変識別マ一力一であって、 微細な純金粒子とリン酸カルシウム 系骨補強材含有物とを含有する、 放射線治療用の病変識別マーカーおよび放 射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜に関する。
背景技術
[0002] 強度変調放射線治療 (Intensity Modulated Radiation Therapy ( I MRT ) ) 、 画像誘導放射線治療 (Image Guided Radiation Therapy ( I GRT) ) 、 動体追跡放身寸線治療 (Real-t ime Tumor - Tracking Radiation Therapy ( RT RT) ) 等の技術開発により、 肺、 前立腺、 肝、 副腎といった様々な臓 器で高精度の放射線治療が可能になった （非特許文献 1参照） 。
[0003] 本治療では、 X線透視で正確な標的病変の位置情報を得るため、 臓器に病 変識別のための金属マーカ一を埋設する （非特許文献 1， 2参照） 。 金属マ 一力一は X線透視画像で腫瘍の位置を示す指標となり、 正常組織を可能な限 り避け、 効率的に病変へ放射線を照射することが可能になる。 これによつて 、 治療効果を高めるとともに、 周囲の正常組織への放射線照射量を低減し、 有害事象の発生のリスクを軽減することができる。
[0004] 現在、 本邦で承認されている放射線治療用マ一力一としては、 i Go I d
(登録商標） （メディキッ ト） 、 V I S I CO I L (セティメディカルラボ ) 、 および G o l d A n c h o r (安西メディカル） 等がある。
[0005] i Go I dは純金製の 2 mm径の球体で、 X線透視での視認性が高く、 あ らゆる方向から同じ形状で認識可能で、 正確な位置情報の把握に優れ、 また 気管内や消化管、 膀胱粘膜への留置も可能である （非特許文献 2， 3， 4， 5および 6参照） 。 しかし、 経皮的留置の場合は 2. 55 mm径のシ一スィ ントロデューサ一 （筒） を穿刺する必要があり、 部位や臓器によっては安全 な穿刺経路の確保ができない場合がある。
[0006] V I S I CO I Lは細径 （0. 35〜 1. 1 0mm) 、 長さ 1 0〜30m mのコイルで、 1 9G (1. 1 0mm) 〜 1 7 G (1. 25 mm) の針で留 置が可能であり、 穿刺経路の選択は比較的容易である （非特許文献 7参照） 。 しかし、 細径のコイルであるため、 方向によっては （特に正接方向） X線 透視で認識できず、 複数個のコィルを留置しなければ位置情報が得られない 場合がある。 複数回の穿刺は出血や臓器損傷などのリスクが高まるため、 避 けるべきである。
[0007] Go l d A n c h o rは、 金の合金 （鉄含有量： 0. 5重量％) からな る直径 （0. 28 mm) 、 長さ 1 0 mmまたは 20 mmの鋸歯状の切込み加 ェされた金線で、 22G (外径 0. 70mm) 〜25 G (外径 0. 50mm ) の針で留置が可能であり、 穿刺経路の選択は比較的容易である。 しかし、 細径であるため方向によっては （特に正接方向） X線透視で認識できず、 複 数個の留置をしなければ位置情報が得られない場合がある。 折り畳んでボ一 ル状にして使用することも可能だが、 留置中に臓器内で針の出し入れ操作が 必要で、 手技は煩雑である。 また、 出血や臓器損傷などのリスクも高まる。
[0008] また、 非特許文献 8にも、 金のナノ粒子を用いた X線マ一力一の記載があ るが、 金粒子の量が少なく視認性が不十分であり、 骨がある箇所での視認性 も不十分である。
[0009] —方、 リン酸カルシウムと放射線不透過材料との混合物を用いた技術とし て、 リン酸カルシウムに金粉を約 2重量％混合した事例が開示されているが (特許文献 1参照） 、 放射線治療用の病変識別マ一力一としての目的のため には視認性が不十分であり、 使用に耐えない。 金粒子等を高濃度含有させた 場合、 当該リン酸カルシウムと放射線不透過材料との混合物は高い粘度にな り、 細径針を通過できなくなる傾向があり、 一方、 粘度が低くなりすぎると 比重の高い大きめの金粒子などの均一分散が難しくなるなど、 複数の観点か らの条件検討が必須であり、 至適条件を見出すのは容易ではない。 また、 使 用され得る放射線不透過性を向上するための金属および無機金属化合物とし て、 非常に微細な金属を推奨しており、 高純度の純金粒子の場合では特に粒 子の凝集が発生しやすく、 微細な金粒子を用いるのは、 むしろ現実的ではな い。
[0010] 特許文献 2〜4、 非特許文献 9， 1 0には、 各種のリン酸カルシウム系の 組成物の記載がある。
[0011] 非特許文献 1 1では、 粒子幅 0. 7 ±0. 1 mm、 および 0. 4±0. 1 m mの純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物 （以下、 C P Cと称す 場合がある。 ） および当該骨補強材の専用練和液のぺ一スト状の混合物を 1 8 Gの短い針 （針長：約 3〜4 c m) で、 解凍した摘出プタ肝臓に 0. 1〜 0. 2mL注入、 留置し、 放射線治療用の病変識別マ一力一として十分な視 認性が得られるかを確認している。 純金粒子 ZC PC混合物中の純金粒子の 割合を種々変化させて調査し、 重量比が 1 ： 4 (純金濃度： 20質量％) 以 上である混合物、 好ましくは重量比が 1 ： 2 (純金濃度： 33質量％) 以上 である混合物が、 放射線治療用の病変識別マ一力一として好ましいことが示 唆された。 ただし、 上記条件の純金粒子/ C PCペーストでは、 1 8Gより 細く、 かつ長い針を通過させるのは容易ではなく、 特に、 0. 7 ±0. 1 m m径の金粒子では、 1 8 Gの針も通過できない場合もあり、 特に、 内径の細 い穿刺針 （針長：約 2 O c m) や内視鏡等を使用するには不向きであった。 先行技術文献
特許文献
[0012] 特許文献 1 ：特表 2006— 524058号公報
特許文献 2：特開昭 64— 037445号公報
特許文献 3：特開 2002 _ 255603号公報
特許文献 4：特開 2002 _ 29 1 866号公報 非特許文献
[0013] 非特昌午文献 1 ： Dawson LA, Sharpe MB. Image-guided radiotherapy: rat iona Le, benef i ts, and L imi tat ions. The Lancet onco Logy. 2006 j 7 (10) :848-58 非特許文献 2： Shi rato H, Shimizu S, Kunieda T, et aし Physical aspects of a real-t ime tumor - tracking system for gated radiotherapy. Interna t ional journal of radiation onco Logy, biology, physics. 2000;48(4)： 11 87-95.
非特許文献 3： Shimizu S, Shi rato H, Ogura S, et aし Detect ion of Lung tumor movement in real-t ime tumor - tracking radiotherapy. Internationa L journal of radiation onco Logy, biology, physics. 2001 ;51 (2) :304-10. 非特許文献 4 : Ki tamura K, Shi rato H, Seppenwoo Lde Y, et aし Three - dime ns i ona L intraf ractional movement of prostate measured during real-t im e tumor - tracking radiotherapy in supine and prone treatment positions . Internat i ona L journal of radiation onco Logy, biology, physics. 2002 ;53(5) :1117-23.
非特許文献 5： Taguchi H, Sakuhara Y, Hige S, et aし Intercepting radio therapy using a real-t ime tumor - tracking radiotherapy system for high Ly selected patients with hepatoce L Lu Lar care i noma unresectable with other moda L i t i es. Internat i ona L journal of radiation onco Logy, bio Log y, physics. 2007;69(2) :376-80.
非特許文献 6： Katoh N, Onimaru R, Sakuhara Y, et aし Real-t ime tumor - 1 racking radiotherapy for adrenal tumors. Radiotherapy and onco Logy ： journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Onco Log y. 2008;87(3) :418-24.
非特許文献 7： Kim JH, Hong SS, Kim JH, et aし Safety and efficacy of u Ltrasound-guided fiducial marker implantat ion for CyberKn i f e rad i at i o n therapy. Korean journal of rad i o Logy ： off i c i a L journal of the Kore an Radiological Society. 2012; 13(3) :307-13.
非特許文献 8 : Adv. Healthcare Mater., 2015, 4, p.856-863 非特許文献 9：窯業協会誌、 Voし 84(4), 1976 , p.209-213
非特許文献 10：丄 Soc. Inorganic Mat. Jap., Vol.12, p.262-269 (2005) 非特許文献 11 ：北海道血管造影■インタ一ベンショナルラジオロジ一研究会
、 2015.08.08
発明の概要
発明が解決しょうとする課題
[0014] これからの放射線治療用の病変識別マ一力一には、 （1 ) 生体適合性の高 ぃ基材であること、 （2) 患者負担の低減や、 適用拡大 （種々の臓器、 組織 への留置が可能） 等の点から、 細い穿刺針 （20G〜22G (外径：約 0. 9〜0. 7 mm/内径：約 0. 7〜0. 5 m m) ) 等で留置可能であること 、 (3) 部位に適した任意の金粒子の留置量で視認性 （画像内でのマ一力一 の見やすさ） 、 画像認識性能および追跡性能が確保できること、 （4) 短時 間での固形化 （医療時間の短縮） や、 脱落、 遊走の低減 （長期に使用可） 等 の点から、 形状保持性が高いこと等が求められている （図 1参照） 。
[0015] 本発明の目的は、 X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、 放射線治療の種類、 および、 治療標的部位に適した任意の量、 非常に低い侵 襲性で留置することが可能であり、 かつ放射線治療装置で留置部位を長期間 特定できる、 放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識 別マ一力一キッ 卜を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明は、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、 ま たは、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を 含み、 前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径 （MV) は、 3〜 1 2yitmの範囲である、 放射線治療用の病変識別マ一力一である。
[0017] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一における前記リン酸カルシウム系骨 補強材含有物および前記練和液から得られる練和物は、 練和開始約 5分後の 20°Cでの粘度が 1 08〜 1 010m P a ■ sの範囲であることが好ましい。
[0018] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記純金粒子のメディァ ン径 （D 5 0 ) は、 1 6〜4 0 Lt mの範囲であることが好ましい。
[0019] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記純金粒子のメディァ ン径 （D 5 0 ) は、 2 0〜3 5 Lt mの範囲であることがより好ましい。
[0020] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一における前記純金粒子において、 D
1 0は 5 Lt m以上であり、 かつ D 9 0は 7 0 Lt m以下であることが好ましい
[0021 ] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一における前記純金粒子において、 D
1 0は 1 0 m以上であり、 かつ D 9 0は 5 5 ^ m以下であることがより好 ましい。
[0022] 前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、 前記純金粒子の体積平均 径 （M V ) は、 1 7〜4 4 mの範囲であることが好ましい。
[0023] 前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、 前記純金粒子の体積平均 径 （M V ) は、 2 0〜3 8 mの範囲であることがより好ましい。
[0024] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記リン酸カルシウム系 骨補強材含有物の粒子の D 9 0は、 3 9 m未満であることが好ましい。
[0025] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記リン酸カルシウム系 骨補強材含有物の粒子の D 9 0は、 1 0〜3 O Lt mの範囲であることがより 好ましい。
[0026] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一における前記純金粒子において、 粒 子径が約 9 6 mを超す粒子の存在比が約 3 %未満 （体積比） であることが 好ましい。
[0027] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一における前記純金粒子において、 粒 子径が約 9 6 mを超す粒子の存在比が約 1 . 5 %以下 （体積比） であるこ とがより好ましい。
[0028] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一における前記リン酸カルシウム系骨 補強材含有物において、 粒子径が約 3 1 mを超す粒子の存在比が約 1 5 % 以下 （体積比） であることが好ましい。
[0029] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記混合物が、 針長 2 0 c mの 20G〜22 Gの穿刺針を通過することが可能であることが好ましい
[0030] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記リン酸カルシウム系 骨補強材含有物 1 g当りの前記練和液の容量での配合比は、 約 0. 3mL/ g〜0. 5 m L/gの範囲であることが好ましい。
[0031] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記純金粒子と前記リン 酸カルシウム系骨補強材含有物との重量比が 1 ： 2以上で 2 ： 1以下である ことが好ましい。
[0032] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記純金粒子が、 純度 9
9重量％以上の純金粒子であることが好ましい。
[0033] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記純金粒子を 5 m g以 上含むことが好ましい。
[0034] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記リン酸カルシウム系 骨補強材含有物は、 α型リン酸三カルシウム、 リン酸四カルシウム、 リン酸 水素カルシウム （無水物または水和物） 、 およびS型リン酸三カルシウムの うちの少なくとも 1つを含むことが好ましい。
[0035] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一において、 前記練和液は、 コンドロ ィチン硫酸エステルナトリウム、 コハク酸ニナ卜リゥ厶無水物、 亜硫酸水素 ナトリウム、 および水を含む練和液、 ならびに、 デキストラン硫酸エステル ナトリウム ィォゥ 5、 および水を含む練和液のうちの少なくとも 1つであ ることが好ましい。
[0036] また、 本発明は、 純金粒子およびリン酸カルシウム系骨補強材含有物、 ま たは、 純金粒子、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物および練和液を含み、 前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径 （MV) は、 3 〜 1 2yitmの範囲である、 放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜である。
[0037] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜における前記純金粒子、 前記 リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得られる練和物は 、 練和開始約 5分後の 20°Cでの粘度が 1 08〜 1 010m P a ■ sであること が好ましい。
[0038] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子のメ ディアン径 （D 50) は、 1 6〜40 Lt mの範囲であることが好ましい。
[0039] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子のメ ディアン径 （D 50) は、 20〜35 Lt mの範囲であることがより好ましい
[0040] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜における前記純金粒子におい て、 D 1 0は 5 Lt m以上であり、 かつ D 90は 70 Lt m以下であることが好 ましい。
[0041] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トにおける前記純金粒子におい て、 D 1 0は 1 0 Lt m以上であり、 かつ D 90は 55 Lt m以下であることが より好ましい。
[0042] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子の体 積平均径 （MV) は、 1 7〜44 mの範囲であることが好ましい。
[0043] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子の体 積平均径 （MV) は、 20〜38 mの範囲であることがより好ましい。
[0044] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記リン酸カルシ ゥ厶系骨補強材含有物の粒子の体積平均径 （MV) は、 3〜 1 2yitmの範囲 であることが好ましい。
[0045] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トにおいて、 前記リン酸カルシ ゥ厶系骨補強材含有物の粒子の D 90は、 39 m未満であることが好まし い。
[0046] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トにおいて、 前記リン酸カルシ ゥ厶系骨補強材含有物の粒子の D 90は、 1 0〜30 Lt mの範囲であること がより好ましい。
[0047] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トにおける前記純金粒子におい て、 粒子径が約 96 mを超す粒子の存在比が約 3%未満 （体積比） である ことが好ましい。 [0048] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜における前記純金粒子におい て、 粒子幅が約 9 6 mを超す粒子の存在比が約 1 . 5 %以下 （体積比） で あることがより好ましい。
[0049] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜における前記リン酸カルシゥ 厶系骨補強材含有物において、 粒子幅が約 3 1 mを超す粒子の存在比が約
1 5 %以下 （体積比） であることが好ましい。
[0050] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子およ び前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物から得られる練和物、 または、 前 記純金粒子、 前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から 得られる練和物が、 針長 2 0 c mの 2 0 G〜2 2 Gの穿刺針を通過すること が可能であることが好ましい。
[0051 ] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トにおいて、 前記リン酸カルシ ゥ厶系骨補強材含有物 1 g当りの前記練和液の容量での配合比は、 約 0 . 3 m L / g〜0 . 5 m L / gの範囲であることが好ましい。
[0052] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子と前 記リン酸カルシウム系骨補強材含有物との重量比が 1 ： 2以上で 2 ： 1以下 であることが好ましい。
[0053] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子が、 純度 9 9重量％以上の純金粒子であることが好ましい。
[0054] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜において、 前記純金粒子を 5 m g以上含むが好ましい。
[0055] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トにおいて、 前記リン酸カルシ ゥ厶系骨補強材含有物は、 α型リン酸三カルシウム、 リン酸四カルシウム、 リン酸水素カルシウム （無水物または水和物） 、 およびS型リン酸三カルシ ゥ厶のうちの少なくとも 1つを含むことが好ましい。
[0056] 前記放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トにおいて、 前記練和液は、 コ ンドロイチン硫酸エステルナトリウム、 コハク酸ニナトリウム無水物、 亜硫 酸水素ナトリウム、 および水を含む練和液、 ならびに、 デキストラン硫酸ェ ステルナトリウム ィォゥ 5、 および水を含む練和液のうちの少なくとも 1 つであることが好ましい。
発明の効果
[0057] 本発明では、 X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、 放射 線治療の種類、 および、 治療標的部位に適した任意の量、 非常に低い侵襲性 で留置することが可能であり、 かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特定 できる、 放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マ —力一キッ 卜を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0058] [図 1]本発明で開示する放射線治療用の病変識別マ一力一のイメージ像である
[図 2]本発明の GZC PCマ一力一の画像認識性能を評価する際に用いた F I a t P a n e l D e t e c t o rを示す図である。
[図 3]実施例 4における、 G/C PC混合物中の純金濃度 （重量％) と画像認 識性能との関係を調査するために、 純金粒子の重量濃度が 33重量％、 66 重量％および 80重量％である G/C PCマ一力一塊を種々の重量 96穴プ レ一卜に配置した場合の X線透視画像である （アクリル板の厚さ ： 1 c m、 管電流： 50 m A、 管電圧： 1 1 0 k V、 曝射時間： 3 m s e c：) 。
[図 4]実施例 7における、 粒子幅 75〜54 yitmの純金粒子の走査型電子顕微 鏡 （S EM) の写真 （倍率： 500倍） である。
[図 5]実施例 7における、 粒径 1〜2yitmの二ラコ製金粒子 （乳鉢粉砕後） の 走査型電子顕微鏡 （S EM) の写真 （倍率： 1 0， 000倍） である。
[図 6]実施例 1 0における、 各種純金粒子を粒子径分布測定装置で測定した粒 度分布のグラフであり、 横軸 （X軸） は粒子径を、 縦軸 （Y軸） は各粒子径 の粒子の頻度 （％) を表す。 （a) は、 粒子幅 20 m以下、 （b) は、 粒 子幅53〜33^ 01、 （c) は、 粒子幅 32 m以下、 （d) は、 粒子幅 7 5〜54 Lt mの純金粒子での粒度分布のグラフである。
[図 7]実施例 1 0における、 二ラコ製金粒子を粒子径分布測定装置で測定した 粒度分布のグラフであり、 （a) は、 二ラコ製金粒子 （市販品） をメノ一製 乳鉢で粉砕後の金粒子粉末の粒度分布のグラフであり、 （b) は、 その乳鉢 粉砕品を目開き 32 mの篩で篩過した画分の金粒子の粒度分布のグラフで ある。
[図 8]実施例 1 1 における、 各種 C PC粉末を粒子径分布測定装置で測定した 粒度分布のグラフであり、 横軸 （X軸） は粒子径を、 縦軸 （Y軸） は各粒子 径の粒子の頻度 （％) を表す。 （a) は、 バイオペックス— Rエクセレント タイプの市販品、 （b) は、 バイオペックス— Rロングタイプの市販品、 （ c) は、 バイオペックス一 Rエクセレントタイプの市販品を、 目開き 32 mの篩で篩過した画分の粉末、 （d) は、 バイオペックス— Rロングタイプ の市販品を、 目開き 32 mの篩で篩過した画分の粉末の粒度分布のグラフ である。
[図 9]ィヌの腹を一部開き、 その肝臓部位に G/C PCペーストを注入してい る際の写真である。
[図 10]実施例 1 2における、 G/C PCペースト注入後 28日のィヌから摘 出した肝臓の、 一部小葉の X線透視画像 （アクリル板厚さ 1 c m) である。 図中 （1 ) 〜 （5) は、 陽性対照として肝臓表面に留置したマ一力一であり ( ( 1 ) ：直径 1. 5 mmの金球、 （2) ：直径 2. Ommの金球、 （3) ： 0. 28X 1 Omm Go l d A n c h o r 圧縮、 (4) : 0. 28 X 20 m m Go l d A n c h o r 圧縮、 (5) : 0. 28 X 20 m m Go l d A n c h o r 直鎖状 （先端部を追跡） ） 、 図中 （6) 〜 （ 1 0) は、 G/C P Cマ一力一である。
[図 11]実施例 1 2における、 G/C PCペースト注入後 28日間経過観察し たィヌにおける臨床検査値の推移を示す図である。
[図 12]バイオペックス一 R エクセレントとバイオペックス一 R スタンダ —ドおよび口ングの練和物の粘度推移を比較するグラフである。
[図 13]バイオペックス— R ェクセレン卜の市販品または篩過品の練和物の 粘度推移を比較するグラフである。 [図 14]金粒子含量の違いによるバイオペックス— R エクセレント篩過品 （ 32yitm篩） の練和物の粘度推移を比較するグラフである。
[図 15]生犬の肝臓に留置した 5個の G/C PCマ一力一の 28日後の X線透 視画像を示す写真である。
[図 16]生犬の腠臓に留置した 6個の G/C PCマ一力一の 28日後の X線透 視画像を示す写真である。
発明を実施するための形態
[0059] 本発明の実施の形態について以下説明する。 本実施形態は本発明を実施す る一例であって、 本発明は本実施形態に限定されるものではない。
[0060] <放射線治療用の病変識別マーカー >
本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、 リン酸カル シゥ厶系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、 または、 リン酸カルシウム 系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含む。 本発明の実施形態 に係る放射線治療用の病変識別マ一力一は、 体積平均径 （MV) が 3〜 1 2 mの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物 を含む。 本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、 体積 平均径 （MV) が 3〜 1 2 yitmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含 有物とメディアン径 （D 50、 体積基準） 1 6〜40 yLt mの純金粒子との混 合物を含むことが好ましく、 もしくは体積平均径 （MV) が 3〜 1 2 yLt mの 範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径 （D 50、 体 積基準） 20〜 35 mの純金粒子との混合物を含むことがより好ましい。 また、 本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、 体積平 均径 （MV) が 3〜 1 2 yitmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有 物と純金粒子と練和液との混合物を含む。 本発明の実施形態に係る放射線治 療用の病変識別マ一力一は、 体積平均径 （MV) が 3〜 1 2yitmの範囲であ るリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径 （D 50、 体積基準） 1 6〜 40 mの純金粒子と練和物の混合物を含むことが好ましく、 もしく は体積平均径 （MV) が 3〜 1 2 mの範囲であるリン酸カルシウム系骨補 強材含有物とメディアン径 （D 50、 体積基準） 20〜35 mの純金粒子 と練和液との混合物を含むことがより好ましい。
本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マ一力一は、 リン酸カルシウム 系骨補強材含有物と純金粒子とを混合したもの、 またはリン酸カルシゥ厶系 骨補強材含有物と純金粒子と練和液とを混合したものを、 穿刺針等によって 体内の任意の部位に留置、 埋設することができるものである。 本実施形態に 係る放射線治療用の病変識別マーカーは、 X線吸収性と生体適合性が高い金 属である純金 （純度： 99重量％以上） の微粒子を、 体内の任意の部位に、 放射線治療の種類、 および、 治療標的部位に適した任意の量で留置すること が可能で、 針長 20 c mの 20〜22G (外径：約 0. 9〜0. 7 mm/内 径：約 0. 7〜0. 5 mm) の穿刺針での留置も可能にすることで、 現行の i Go l d (直径 2. 0mmの場合、 外径 2. 6 m mのイントロデューサ一 を用いて留置） に比較し、 侵襲性を大幅に改善し、 かつ放射線治療装置で長 期に留置部位を特定できるものである。 すなわち、 本実施形態に係る放射線 治療用の病変識別マ一力一により、 （1 ) 生体適合性の高い基材である、 （ 2) 患者負担の低減や、 適用拡大 （種々の臓器、 組織への留置が可能） 等の 点から、 例えば針長 5 c m〜20 c mの細い穿刺針 （20G〜22G (外径
：約 0. 9〜0. 7 mm/内径：約 0. 7〜0. 5 mm) ) 等で留置可能で ある、 （3) 部位に適した視認性 （画像内でのマ一力一の見やすさ） 、 画像 認識性能および追跡性能が確保できる、 （4) 短時間での固形化 （医療時間 の短縮） や、 脱落、 遊走の低減 （長期に使用可） 等の点から、 形状保持性が 高い等の顕著な効果が得られる。 本明細書では、 純金 （純度： 99. 99重 量％以上）の微粒子を用いて実証しているが、 金の合金 （例えば、 金の含量が 99重量％以上の金属で生体適合性が高いもの） でも、 リン酸カルシウム系 骨補強材含有物と練和液とを混合練和したものは、 放射線治療用の病変識別 マ一力一として使用可能である。 なお、 本明細書では、 視認性、 画像認識性 能、 追跡性能とは、 以下のような意味で使用する。
1 ) 視認性：画像内でのマーカ一の見やすさを人の目で判断した定性的評 価
2 ) 画像認識性能：パターンマッチングを利用し、 マ一力一の画像認識性 能を数値として定量的に評価
3 ) 追跡性能：パターンマッチングを利用して動いているマ一力一を追跡 できるかどうかの可否を評価
本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーにより、 X線吸収性の ある純金または金の合金 （例えば、 金 9 9重量％以上、 その他金属 1重量％ 未満） の微粒子を体内の任意の部位に、 放射線治療の種類、 および、 治療標 的部位に適した任意の量で留置することが可能であり、 かつ放射線治療装置 で留置部位を特定することができる。 例えば、 針長 2 0 c mの 2 0 G〜2 2 Gの穿刺針を通過することが可能であり、 従来は使用不可能だつたデリバリ —システムによる留置が可能で、 従来の 2 m m径の純金マ一力一に匹敵する またはそれ以上の視認性を有する。 動物体内に留置した場合も十分な形状保 持性、 追跡性能 （動いているマ一力一を追跡できるかどうか） および安全性 が示唆され、 体内のあらゆる部位 （種々の臓器、 組織等） に安全に留置でき る病変識別マ一力一として、 高精度放射線治療の適応をさらに拡大し、 新た な癌治療への道を開拓することができる。 本実施形態に係る放射線治療用の 病変識別マ一力一は、 ペーストであることより、 従来の金属マ一力一と異な り、 異なる条件下でも視認性、 追跡性能を確保するために、 留置対象部位や 対象患者に応じて留置量を任意に選択可能である。 例えば、 小児では少量を 、 太った成人で X線透過性の低い部位には、 多量のぺ一ストを留置する等も 可能であり、 従来の金属マ一力一と比較して大いに優位があると言える。 本 実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーにより、 従来よりも非常に 細い穿刺器具で留置できるため、 留置のときの穿刺による出血のリスクが低 く、 臓器への障害等、 患者への負担が極めて少ない。 また、 カテーテルのよ うな細い管から留置することができるため、 内視鏡を用いた消化管や気管、 気管支内からの留置、 尿道を経由した膀胱内への留置、 膣を経由した子宮内 への留置等も可能であり、 侵襲性の面でも従来法より明らかに優れている。 [0063] 本発明の実施形態に係る病変識別マーカーを体内の任意の部位に留置する 方法としては、 例えば、 留置針の先端にコラーゲンスポンジ等の多孔質体を 着装し、 純金粒子をそこに充填したものを準備し、 リン酸カルシウム系骨補 強材含有物および練和液を混合した練和物 （リン酸カルシウム系骨補強材練 和物） を適量充填したシリンジを着装し、 リン酸カルシウム系骨補強材練和 物で純金粒子塊を臓器内に押し出す方法や、 リン酸カルシウム系骨補強材含 有物、 純金粒子および練和液を混合して純金粒子含有リン酸カルシウム系骨 補強材練和物を作製し、 それをシリンジに移し、 針を着装して、 リン酸カル シゥ厶系骨補強材含有物と純金粒子とを含む病変識別マー力一を臓器内に注 入する方法等が挙げられる。
[0064] リン酸カルシウム系骨補強材練和物等を用いて純金粒子塊を押し出す方法 は、 少量の純金粒子で高い視認性を示すこと、 およびリン酸カルシウム系骨 補強材練和物と純金粒子との混合操作が不要という利点がある。
[0065] 純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を使用する方法は、 注入 のときにペース卜状であるため、 針だけではなくカテーテル等からも注入可 能であり、 カテーテルを経由して消化管粘膜、 腠臓、 膀胱等へリン酸カルシ ゥ厶系骨補強材含有物と純金粒子とを含む病変識別マーカーを留置すること も可能である。
[0066] 純金粒子は、 生体適合性が高く、 視認性が良好である。 純金粒子としては 、 純度 9 9重量％以上の純金粒子が好ましく、 純度 9 9 . 9重量％以上の純 金粒子がより好ましく、 純度 9 9 . 9 9重量％以上の純金粒子が特に好まし い。
[0067] 純金粒子は、 球形状または異形状等を有しており、 その粒子幅は、 一般的 には小さければ小さいほどよいが、 粒子径が小さすぎると純金粒子間での凝 集が認められ、 特に粒径 1 〜2 yit mの製品 （二ラコ製） では、 数 1 O O yLt m 以上の粒子塊も含まれていた。 以下に述べるアトマイザ一法で調製後、 篩で 分画した金粒子においても同様な現象が認められ、 少なくでも純金粒子にお いては、 小さければ小さいほどよいという考えは、 適切でないことが判り、 最終的には臨床で使用する針長 20 c mの穿刺針での通過性で判断した。 そ の結果、 粒子幅 （使用した篩の目開きでの定義） が53〜33^ 01、 および 32 m以下の純金粒子が好ましく、 粒子幅 32 m以下の純金粒子がより 好ましいことが示された。 なお、 二ラコ社製 （品番： AU— 1 7401 5) の純金粒子においても 32 mの篩で篩過した金微粒子分画では、 上記同様 に 2 1〜 22 Gの穿刺針を通過することが確認された。 純金粒子の粒子幅は 、 下記 （A) に示すように、 所定の目開き （J I S Z 8801 ) の篩の 通過および不通過によって決定したものであるが、 粒子径分布の測定結果を 活用してメディアン径 （D 50) や、 D 1 0および D 90等によってより適 切に規定できる。
[0068] なお、 粒子径分布を累積分布として表す場合、 細かい粒子の側をゼロとし て表示し、 D 50、 D 1 0、 および D 90等が分布を表すのに使用される。 D 50値は、 大きい側と小さい側が等量となる径のことでメジアン径 （メデ イアン径） とも呼ばれており、 D 1 0は、 粒子径が小さい側から 1 0%の累 積分布の粒子径であり、 D 90は、 粒子径が大きい側から 1 0%の累積分布 の粒子径である。 MVは、 体積平均径、 MNは、 個数平均径、 MAは、 面積 平均径を表す。
[0069] 長い細径針の通過性に適する等の観点から、 純金粒子の D 50値は、 好ま しくは 1 6〜40 Ltmの範囲であり、 より好ましくは 1 8〜 36 mの範囲 であり、 さらに好ましくは 20〜35 mの範囲であり、 特に好ましくは 2 0〜32 Lt mの範囲である。 さらには、 上記 D 50値の範囲であって、 好ま しくは D 1 0値が 5 Lt m以上で、 かつ D 90値が 70 m以下であり、 より 好ましくは D 1 0値が 7 m以上で、 かつ D 90値が 60 ^ m以下であり、 さらに好ましくは D 1 0値が 1 O Ltm以上で、 かつ D 90値が 55 m以下 である。 なお、 純金粒子の D 50値が約 40 Lt mを超えると針長 20 c mの 20 G〜22 Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
[0070] また、 好ましい純金粒子を体積平均径 （MV) で表示すると、 好ましくは
1 7〜 44 mの範囲であり、 より好ましくは 1 7〜 38 mの範囲であり 、 さらに好ましくは 20〜38 mの範囲である。 なお、 純金粒子の MVが 約 45 itmを超えると針長 20 c mの 20 G〜22 Gの穿刺針を通過するこ とが困難となる場合がある。
[0071] また、 純金粒子において、 粒子径が約 96 m (例えば、 95. 96 ^ m ) を超す粒子の存在比 （体積比） が約 3%未満であることが好ましく、 約 2 . 5 %以下であることがより好ましく、 約 1. 5 %以下であることが特に好 ましい。 純金粒子において、 粒子径が約 96 mを超す粒子の存在比が約 3 %を超えると、 針長 20 c mの 20 G〜22 Gの穿刺針を通過することが困 難となる場合がある。 粒子径が約 40 m (例えば、 40. 35 m ) 以下 の粒子の累積頻度 （体積分布） は 50 %以上が好ましく、 65 %以上がより 好ましく、 70 %以上がさらに好ましく、 85 %以上が特に好ましく、 粒子 径約 3 1 j m (例えば、 3 1. 1 1 j m) までの累積頻度では 30 %以上が 好ましく、 35 %以上がより好ましく、 70 %以上がさらに好ましい。
[0072] なお、 本明細書では、 主として下記に記載の方法で製造した金粒子を使用 し、 それぞれ粒子幅 1 50〜7 6 Lt m、 75〜5 4 Lt m、 53〜3 3 Lt m、 32 m以下、 および 20 m以下の純金粒子と呼ぶこととした。
(A) 以下に上記純金粒子の製造法の概略を示す。
( 1 ) 力一ボンノズルおよび石英ノズルのうち少なくとも 1つを有するァ卜 マイザ一から純金 （99. 99重量％以上） の加熱溶融物を噴霧、 急冷して 純金粒子を作製する。
(2) 目開き （J I S Z 8801 ) 1 5 0 Ltm、 7 5 Ltm、 5 3 Ltm、 および 32 mの篩を用いて順に篩い分け、 それぞれ粒子幅が 1 50〜76 U, s 75〜54 Ltm、 53〜33 Ltm、 および 32 ^ m以下の純金粒子を 得る。 さらに、 粒子幅 32 m以下の純金粒子を 20 mの篩を用いて篩過 、 粒子幅 20 m以下の純金粒子を得た。 なお、 篩過は、 鉄心入のポリウレ タンボール等のタツビングボールを用いて手動で篩過する方法や、 音波篩を 用いる方法を用いて行ってもよい。
[0073] それぞれの純金粒子の粒度分布は、 M i c r o t r a c製 （MT3000 I I ) 粒子径分布測定装置を使用し、 I PA ( l s o p r o p y l A l e o h o I ) を分散媒とする湿式法で測定し、 それらの粒子径分布の D 50 ( メディアン径） 、 D 1 0、 D 90、 MV (体積平均径） 、 MN (個数平均径 ) および MA (面積平均径） を求めるとともに、 それら純金粒子の粒子径分 布のグラフを表示した。 なお、 本機器の測定法では、 原理上、 体積分布を測 定しており、 粒子の存在比率の基準としては体積基準である。 また、 粒子径 分布を累積分布として表す場合、 細かい粒子の側をゼロとして表示している
[0074] リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、 または、 リン 酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を病変識別マ —力一として体内の任意の部位に留置する場合、 X線のマ一力一としては、 約 5 m g以上の重量の純金粒子を含むことが好ましく、 20 m g以上の重量 の純金粒子を含むことがより好ましい。
[0075] リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、 リン酸カルシウム系組成物であり 、 α型リン酸三カルシゥ厶 （例えば、 特開 2002— 255603号公報参 照） 、 リン酸四カルシウム （例えば、 特開 2002 _ 29 1 866号公報参 照） 、 リン酸水素カルシウム （例えば、 特開昭 64— 037445号公報参 照） 、 もしくはS型リン酸三カルシゥ厶 （例えば、 特開 201 0-0752 47号公報参照） を主要成分として含むもの等が知られており、 これらリン 酸カルシウム系骨補強材は、 生体内ではハイ ドロキシァパタイ 卜に変換する と言われており、 その化学式は、 C a 10 (P〇4) 6 (OH) 2で示される。
[0076] リン酸カルシウム系骨補強材も X線透視下で視認可能だが、 放射線治療の 際に必要な X線透視下での視認性を確保することが困難であるため、 生体適 合性の高い純金粒子等の純金粒子の十分量をリン酸カルシウム系骨補強材含 有物にできるだけ均等に混合した病変識別マ一力一を用いることにより、 X 線透視下での視認性を十分に確保することができる。
[0077] リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、 例えば、 α型リン酸三カルシウム 、 リン酸四カルシウム、 リン酸水素カルシウム （無水物または水和物） 、 お よび /S型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも 1つを含み、 その他に、 ハ イ ドロキシアパタイ ト、 リン酸マグネシウム、 非晶質リン酸カルシウム、 お よびリン酸カルシウム系ガラス等のリン酸化合物、 さらには、 多糖、 コラ一 ゲン、 リン酸カルシウム /コラーゲン複合体、 骨形成タンパク質 （BMP) 、 およびインシュリン様因子 （ I G F) 等のうちから選択される少なくとも 1つを含んでもよい。
[0078] リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、 例えば、 粉末形態である。 リン酸 カルシウム系骨補強材含有物としては、 例えば、 α型リン酸三カルシウム （ 75重量％) 、 リン酸四カルシウム （1 8重量％) 、 リン酸水素カルシウム (5重量0 /0) 、 水酸ァパタイ 卜 （2重量0 /0) 、 およびリン酸マグネシウムを 含有するバイオペックス一 R (スタンダードタイプ、 ロングタイプ、 ェクセ レントタイプ） （H〇YA T e c h n o s u r g i c a l社製） や、 リン 酸四カルシウム、 および無水リン酸水素カルシウムの混合組成物であるセラ ペースト （日本特殊陶業社製） 等を用いることができる。
[0079] リン酸カルシウム系骨補強材含有物 （C PC) についても、 目開き （J I
S Z 8801 ) 75 Ltm、 53 Ltm、 および 32 ^ mの篩を用いて順に 篩い分け、 それぞれを粒子幅が 75 m以上、 75〜54 Ltm、 53〜33 yitm、 および 32 Ltm以下の C PCと呼ぶこととする。 また、 単に目開き 1 5 0 Ltm、 1 00 Ltm、 7 5 Ltm、 5 3 Ltm、 32 u, m% 25 u, m% および 20 mの篩それぞれ単独で分級した C PCを調製する場合もある。 したが つて、 例えば粒子幅 53 m以下と表示した場合は、 目開き 5 3 Ltmの篩を 通過した画分を意味する。
[0080] これらの C P Cの中で市販品および粒子幅 75 m、 53 u,m% 32 u, m 、 25 Ltmおよび 20 Ltm以下のものについて、 それぞれの粒度分布を、 粒 子径分布測定装置 M i c r o t r a c MT3300 EX_ I I (マイクロ トラック ■ベル株式会社） を使用し、 水を分散媒とする湿式法で測定し、 そ れらの粒子径分布の D 50 (メディアン径） 、 D 1 0、 D 90、 MV (体積 平均径） 、 MN (個数平均径） および MA (面積平均径） を求めるとともに 、 それら C PCの粒子径分布のグラフを表示した。 なお、 この場合も測定原 理上、 体積分布を測定しており、 粒子の存在比率の基準としては体積基準で ある。 また、 粒子径分布を累積分布として表す場合、 細かい粒子の側をゼロ として表示している。
[0081] リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子幅は、 75 yLt m以下、 53〜3
3 Lt m以下、 53 m以下、 3 以下、 および 25 ^ m以下であること が好ましく、 53 m以下、 32 m以下、 および 25 ^ m以下であること がより好ましく、 32 m以下および 25 m以下であることがさらに好ま しく、 それらの粒子の体積平均径 （MV) は、 3〜 1 2 mの範囲であるこ とが好ましく、 4〜 1 2 yLt mの範囲であることがより好ましく、 5〜 1 mの範囲がさらに好ましく、 5〜 1 0 Lt mの範囲が特に好ましい。 さらに、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の D 90値は、 39 m未満であ ることが好ましく、 34 yLt m以下であることがより好ましく、 3 0 Lt m以下 であることがさらに好ましく、 1 0〜30 Lt mの範囲であることが特に好ま しい。 一方、 D 90値が 50 Lt mを超えると、 針長 2 O c mの 1 9G〜22 Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
[0082] また、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、 細い穿刺針通過性に 好ましい C P C粒子を、 約 3 1 Lt m (例えば、 3 1. 1 1 Lt m) を超す粒子 径分布で表現すると、 好ましくは約 3 1 mを超す粒径の分布 （頻度） が約 1 5 %以下であり、 より好ましくは、 約 1 0 %以下である。 リン酸カルシゥ 厶系骨補強材含有物の粒子径分布において約 3 1 mを超す粒子の存在比率 (体積比） が 1 5%を超すと、 当該 G/C PCペース卜が針長 20 c mの 1 9 G〜22 Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
[0083] リン酸カルシウム系骨補強材含有物の練和物 （リン酸カルシウム系骨補強 材練和物） を作製するための練和液として、 または、 リン酸カルシウム系骨 補強材含有物と純金粒子とを練和して純金粒子含有リン酸カルシゥ厶系骨補 強材練和物を作製するための練和液として、 リン酸カルシウム系の骨補強材 の練和液として用いられるものであればよく、 特に制限はないが、 例えば、 易水溶性のハロゲン化物、 硫酸塩、 有機酸塩の単独または 2種以上の混合液 に水と酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 ギ酸、 酢酸、 コハク酸、 乳酸等） を使用する練和液 （特開昭 59-8835 1号公報参照） 、 不飽和カルボン 酸 （例えば、 アクリル酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ィタコン酸） の単重合体 または共重合体を含有する酸性溶液を用いる練和液 （特開昭 60 -2534 54号公報参照） 、 抗菌剤 （例えば、 プロピレングリコール、 ェチレングリ コール等） および水溶性高分子 （例えば、 キチン、 キトサン、 溶性デンプン 、 コンドロイチン硫酸およびこれらの塩、 カルボキシメチルセルロース等） を含有する練和液 （特開平 3 _ 267067号公報参照） 、 コハク酸ナ卜リ ゥ厶等の水溶性ナ卜リゥ厶塩類を含有する練和液 （特開平 4 - 1 2044号 公報参照） 等が挙げられる。 好ましくは、 上記を組み合わせたコンドロイチ ン硫酸エステルナトリウム （コンドロイチン硫酸ナトリウム） 、 コハク酸二 ナトリウム無水物、 亜硫酸水素ナトリウム、 注射用水 （日本薬局方） 等の水 等を含む練和液 （特開 2002— 255603号公報参照） 、 デキストラン 硫酸エステルナトリウム ィォゥ 5 (デキストラン硫酸ナトリウム ィォゥ 5 ) 、 注射用水等の水等を含む練和液 （特開 2002— 29 1 866号公報 参照） 、 注射用水等の水からなる練和液、 リン酸ナトリウム等の水溶性ナ卜 リゥ厶塩類を含む練和液、 クェン酸等の各種有機酸を含む練和液等を用いれ ばよい。 練和液としては、 例えば、 コハク酸ニナトリウム無水物 （1 2重量 %) 、 コンドロイチン硫酸エステルナトリウム （5重量0 /0) 、 亜硫酸水素ナ トリウム、 および、 注射用水 （83重量％) を含有する、 バイオペックス— Rの専用練和液 （HOYA T e c h n o s u r g i c a l社製） や、 セラ ペース卜の硬化液 （組成：デキストラン硫酸エステルナトリウム ィォゥ 5 、 注射用水） 等を用いることができる。 また、 これら市販の練和液を適当量 の注射用水で希釈して使用することもできるが、 注射用水のみを練和液とし て使用すると、 練和物の注入の際にシリンジ等の閉塞が起こる場合や、 練和 物の固化に時間が掛かりすぎる場合もある。
純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物の練和物 （リン酸カルシゥ 厶系骨補強材練和物） を作製するために使用する練和液の液量としては、 穿 刺針通過性および生体組織での固化性等を考慮すると、 当該リン酸カルシゥ 厶系骨補強材含有物 1 g当りの練和液の容量は、 約 0. 3mL/g〜0. 5 mL/gの範囲であることが好ましく、 約 0. 35 mL/g〜0. 5 mL/ gの範囲であることがより好ましい。
[0085] リン酸カルシゥ厶系骨補強材含有物と純金粒子とを練和した純金粒子含有 リン酸カルシウム系骨補強材練和物を病変識別マ一力一として用いることに より、 留置前はペースト状で、 穿刺針で注入可能であり、 体内注入後にリン 酸力ルシゥ厶系骨補強材含有物と純金粒子とを含む病変識別マーカーを球状 等の固体として組織内等の体内に留まらせることができる。
[0086] リン酸カルシゥ厶系骨補強材含有物と純金粒子とを練和した純金粒子含有 リン酸カルシウム系骨補強材練和物を病変識別マ一力一として使用する場合 、 純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物 （粉末） との重量比は、 約
1 ： 2 (純金粒子濃度：約 30重量％) 以上の高濃度で純金粒子が含まれる 練和物が好ましく、 純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物との重量 比は、 1 ： 2 (純金粒子濃度： 33重量％) から 2 ： 1 (純金濃度： 66重 量％) の範囲のいずれかの濃度で純金粒子が含まれる練和物がより好ましい
[0087] リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを練和して得られる混合 物である純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物の細い注射針から の排出性、 および、 臓器に留置した場合の留置部位からの当該べ一ストの漏 出は、 当該ペース卜の粘度に関連する可能性がある。 リン酸カルシウム系骨 補強材含有物および練和液から得られる練和物、 または、 純金粒子、 リン酸 カルシゥ厶系骨補強材含有物および練和液から得られる練和物は、 練和開始 約 5分後の 20°Cでの粘度が 1 08〜 1 010m P a ■ sであることが好ましい
[0088] <放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜 >
本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキッ 卜は、 上記 純金粒子および上記リン酸カルシウム系骨補強材含有物を含む。 本発明の実 施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキッ トは、 体積平均径 （M V ) が 3〜 1 2 yit mの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒 子とを含む。 本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜は、 体積平均径 （M V ) が 3〜 1 2 yLt mの範囲であるリン酸カルシウム系 骨補強材含有物とメディアン径 （D 5 0、 体積基準） 1 6〜4 0 yit mの純金 粒子とを含むことが好ましく、 もしくは体積平均径 （M V ) が 3〜 1 2 m の範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径 （D 5 0、 体積基準） 2 0〜3 5 mの純金粒子とを含むことがより好ましい。 本実施 形態に係る放射線治療用の病変識別マ一力一キッ トは、 必要に応じて、 リン 酸カルシウム系骨補強材含有物の練和物を作製するための、 または、 リン酸 カルシゥ厶系骨補強材含有物と純金粒子とを練和して純金粒子含有リン酸カ ルシゥ厶系骨補強材練和物を作製するための上記練和液をさらに含んでもよ い。
[0089] 体内の任意の部位への病変識別マ一力一である純金粒子の留置に際して、 キッ トに含まれるリン酸カルシゥ厶系骨補強材含有物と練和液とを混合して 、 リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製すればよい。 または、 体内の任 意の部位への病変識別マーカ一である純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強 材含有物との練和物 （純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物） の 留置に際して、 キッ 卜に含まれる純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含 有物と練和液とを混合して、 純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和 物を作製すればよい。 または、 キッ トに含まれる純金粒子とリン酸カルシゥ 厶系骨補強材含有物との混合物とキッ 卜に含まれる練和液を、 体内の任意の 部位へ留置する直前に混合して純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練 和物を作製してもよい。
[0090] 本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜は、 さら に、 練和用具、 注入用シリンジ、 穿刺針、 カテーテル、 ワイヤ一、 注入装置 等を含んでもよい。 実施例
[0091] 以下、 実施例および比較例を挙げ、 本発明をより具体的に詳細に説明する が、 本発明は、 以下の実施例に限定されるものではない。
[0092] なお、 本実施例中では、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物を C PCと、 純金粒子を Gと、 さらに、 純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物の 混合物、 練和物、 もしくは、 それらにより生成されるマ一力一、 およびマ一 力一塊を、 それぞれ G/C PC混合物、 G/C PCペースト、 G/C PCマ —力一、 および G/C PCマ一力一塊と称する場合もある。
[0093] <実施例 1 >
[G/C PC混合物中の純金濃度 （重量％) と画像認識性能 （その 1 ) ] 純金の微粒子を用いた G/C P C混合物の X線マ一力一としての画像認識 性能を、 G/C PC混合物中の純金粒子の重量濃度が [1 ] 0重量％、 [2 ] 20重量％、 [3] 33重量％、 および [4] 50重量％に関して調べた
[0094] ( 1 ) 実験方法
1 ) G/C PC練和物の調製
バイオペックス一 R (ロングタイプ） （H〇YA T e c h n o s u r g i c a I社；医療機器承認番号： 2 1 300 BZZ00274000) のリ ン酸カルシウム系骨補強材含有物 （C PC) 約 3 gと、 種々の重量の粉末純 金粒子 （二ラコ社、 粒径： 1〜2 yLt m、 純度： 99. 99重量％ (品番： A U_ 1 7401 5) ) 、 およびバイオペックス— Rの専用練和液約 1 mLと を付属のすり鉢にて混合することにより、 ペース卜状のリン酸カルシウム系 骨補強材練和物を作製した。 調製した練和物は、 表 1 に示すように、 用いた 純金粒子重量 （g) とバイオペックス一 Rの粉末重量 （g) との比率の異な る 4種の練和物 （純金粒子重量 （g) ： [1 ] バイオペックス一 R粉末重量 (g) =0 ： 1 (純金粒子濃度： 0重量％) 、 [2] 1 ： 4 (純金粒子濃度 ： 20重量％) 、 [3] 1 ： 2 (純金粒子濃度： 33重量％) 、 もしくは、 [4] 1 ： 1 (純金粒子濃度： 50重量％) ) である。 それらをマイクロピ ペッ トで、 ほぼ一定容量 （約 1 0、 30、 または 1 00 Lt L) を n = 3〜4 で 96穴マイクロプレート （丸底） に注入した。 それら G/C PC練和物の 各注入サンプル当たりの純金粒子の重量を算出するために、 金粒子を練和し たペース卜については、 全ての注入サンプル毎に注入重量 （m g) を計測し 、 当該注入箇所の純金粒子重量 （m g) を算出した （表 2参照） 。 なお、 上 記練和物調製に使用した専用練和液の重量 （g) は、 使用した液量 （mL) に本実験時に求めた当該液の比重 （1. 1 085) を乗じて算出した。 上記 のようにして調製したサンプルを、 以下の画像認識性能試験に供した。
[0095] [表 1]
ペースト状の各種純金粒子 ZCPC練和物の調製条件
Figure imgf000027_0001
( * 1 :CPC粉末 6gに対する、専用練和液の推薦容量を 1.6mLとして算出。）
[0096] [表 2]
各種練和物を 96穴プレー卜に注入した際の、注入サンプル毎の純金粒子含量 (mg)
Figure imgf000027_0002
(表中の値は、各ペースト状練和物注入サンプル中の純金粒子の含量 (mg))
[0097] なお、 バイオペックス— Rの粉末組成は、 α型リン酸三カルシウム （75 重量％) 、 リン酸四カルシウム （1 8重量0 /0) 、 リン酸水素カルシウム （5 重量0 /0) 、 水酸ァパタイ 卜 （2重量0 /0) 、 およびリン酸マグネシウムを含有 すること、 また、 その専用練和液は、 コハク酸ニナトリウム無水物 （1 2重 量0 /0) 、 コンドロイチン硫酸エステルナトリウム （5重量0 /0) 、 亜硫酸水素 ナトリウム、 および、 注射用水 （83重量％) を含有することが報告されて いる （丄 Soc. Inorganic Mat. Jap. , Vol. 12, p.262 (2005)) 。
[0098] 2) 視認性、 画像認識性能の評価
上記の純金粒子/ C PC混合物を注入、 固化させた 96穴プレートを、 ァ クリルファントムに載せ、 X線透視装置 （X線発生装置：島津製作所社製、 U D 1 50 B_40、 X線画像取得用フラッ トパネルディテクタ （図 2参照 ) ：バリアンメディカルシステムズ社製、 P a X S c a n 3030) により X線透視画像を取得した （なお、 図 2中のリニアックは、 実験には使用して いない。 ） 。 96穴プレー卜の各穴に充填した試料の純金粒子の重量および 濃度を表 2に示した。 陽性コントロールとして、 現在臨床で用いられている 直径 1. 5 mmおよび 2. 0 m mの純金球形マ一力一 （ i G o I d ) を留置 した。 アクリル板の厚さを 1 c mから 25 c mまで段階的に変化させ、 X線 発生装置の管電圧を 1 1 0 k V、 曝射時間を 3 m s e cで固定とし、 管電流 は状況に応じて 50mA， 80mA, 1 60 m Aから選択し、 各条件におい て X線透視画像を 1 00枚程度取得した。 各条件で得られた純金粒子マ一力 —を含む 96穴プレ一卜の X線透視画像から、 マ一力一の視認性 （画像内で のマ一力一の見やすさ） を客観的 （定性的） に評価した。
[0099] また、 各条件において、 複数の画像のうちの 1枚から評価対象とする純金 粒子マ一力一の画像を切り出してテンプレ一卜画像を作成し、 その他の画像 に対して、 あらかじめ作成したテンプレー卜画像との正規化相互相関による テンプレートパターンマッチングを実施し、 画像認識性能を評価した。 約 1 00枚の画像に対するテンプレー卜パターンマッチングから得られる相関係 数の平均値が 0. 3を超えている場合は画像認識可 （〇） 、 それ以下の場合 には画像認識不可 （X) と判定した。 画像の階調処理とパターンマッチング には、 画像処理ライプラリ （M a t r o x社製、 Ma t r o x I m a g i n g L i b r a r y 9) を利用した。 代表的な事例である純金粒子含量 が 33重量％の場合についてのみ、 その結果を表 3に示す。
[0100] (2) 結果
純金粒子 （粒径： 1〜2yitm) と C PCの重量での混合比が 1 ： 2 (純金 濃度： 33重量％) 以上で、 ペースト注入量 30〜 1 O OyitLの場合、 陽性 コントロールの直径 2 mmまたは直径 1. 5 m mの純金球形マ一力一と同等 もしくはそれ以上の視認性が認められた。 また、 その他の評価条件 （アタリ ル厚さ、 X線管電流） においても、 その傾向は同様であった。 言い換えると 、 純金粒子量が約 20 m g以上の場合は、 陽性コントロールの直径 2 mmま たは直径 1. 5 mmの純金球形マ一力一と同等もしくはそれ以上の視認性が 認められた。 また、 テンプレートパターンマッチングによる評価においても 、 純金粒子量が約 20 m g以上の場合は、 直径 2 m mまたは直径 1. 5 mm の純金球形マ一力一と同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した （表 3 参照） 。
[0101] また、 純金粒子含量を約 5 m g含む練和物 （試験練和物の番号： P 03) においては、 ァクリル板の厚さが 1 5 c m以下であれば、 X線管電流が 50 mAおよび 80mAのいずれの場合も画像認識性能を有することが示された 。 また、 データの詳細を特に示さないが、 試験練和物の番号が P 02や P 0 4の場合も同様に、 純金粒子含量が約 5 m g以上で 20 m g未満の場合は、 ァクリル板の厚さが 1 5 c m以下であれば、 X線画像認識性能を有すること がわかった。
[0102]
[表 3]
純金粒子含量が 33重量％の場合の金粒子/ CPC混合物の画像認識性能評価
Figure imgf000030_0001
(注: O;画像認識可、 x；画像認識不可)
<実施例 2>
[G/C P C混合物の画像認識による追跡性能検証]
( 1 ) 実験方法
実施例 1 にて調製した G/C PC混合物を含む 96穴プレ一卜を、 1次元 駆動制御が可能な可動テ一プルの上に載せ、 胸部ファントム （京都科学社製 、 L U NGMAN) の上で呼吸運動を模擬して動作させ、 X線透視装置 （X 線発生装置：島津製作所社製、 U D 1 50 B_40、 X線画像取得用フラッ 卜パネルディテクタ ：バリアンメディカルシステムズ社製、 P a X S c a n 3030) により X線透視画像を取得した。 これにより、 呼吸などにより肺 の中で動く純金粒子マ一力一の状況を再現した。 X線発生装置の管電圧を 1 1 O k V、 曝射時間を 3m s e c、 撮像の繰り返し 1 5回/秒、 管電流を 8 0 m Aとし、 X線透視画像を 400枚程度取得した。 複数の画像のうちの 1 枚から評価対象とする純金粒子マ一力一の画像を切り出してテンプレート画 像を作成し、 取得した約 400枚の一連の画像に対して、 あらかじめ作成し たテンプレー卜画像との正規化相互相関によるテンプレー卜パターンマッチ ングを実施し、 画像内で動く純金粒子マ一力一を画像認識により追跡できる かどうか （追跡性能） を確認した。 画像の階調処理とパターンマッチングに は、 画像処理ライブラリ （M a t r o x社製、 Ma t r o x I m a g i n g L i b r a r y 9) を利用した。
[0104] (2) 結果
実際の人体の X線透視のように不均質な画像においても、 純金粒子 （粒径 ： 1〜2yitm) と C PCの重量での混合比が 1 ： 2 (純金濃度： 33重量％ ) 以上で、 ペースト注入量 30〜 1 O OyLtLの場合、 陽性コントロールの直 径 2 mmまたは直径 1. 5 mmの純金球形マ一力一と同等もしくはそれ以上 の視認性が認められた。 また、 動的な追跡性能検証の結果、 純金が約 20m g以上含まれる純金粒子マ一力一は、 陽性コントロールの直径 2 mmまたは 直径 1. 5 mmの球状純金マ一力一と同様に、 動きに追従して追跡できるだ けの追跡性能を有することを示した。
[0105] <実施例 3>
[G/C PC混合物中の純金濃度 （重量％) と画像認識性能 （その 2) ] 純金粒子濃度が 30重量％、 33重量％、 または 40重量％間で画像認識 性能に有意な差があるか否かを調べた。 また、 純金粒子の粒子幅の差異によ り画像認識性能に有意な差が有るか否かを実施例 1 と同様の方法で調べた。
[0106] (1 ) 実験方法
1 ) G/C PC練和物の調製
純金粒子含有比率の異なる 3種の練和物 （純金粒子濃度： 30重量％、 3 3重量％、 もしくは、 40重量％) を調製した。 それらをマイクロピペッ ト で、 ほぼ一定容量 （約 30 Lt L、 または、 1 O O LtL) を n =3で 96穴マ イク口プレート （丸底） に注入するとともに、 実施例 1 と同様に当該注入箇 所の純金粒子含量 （m g) を算出した （表 4参照） 。 なお、 各 GZC PC練 和物調製時には専用練和液を C PC 1 gに対して、 約 0. 4mL使用した
[0107] [表 4]
金粒子濂度 30重量％、 33重量％、および 40重量 ¾>の純金粒子/ CPC練和物の各 注入サンプルの金含量 (mg)
Figure imgf000032_0001
(表中の値は、各ペースト状練和物注入サンプル中の金粒子の含量 (mg))
[0108] 2) 画像認識性能の評価
上記の純金粒子/ C PC混合物を含む 96穴プレートを、 アクリルファン トムに載せ、 X線透視装置 （X線発生装置：島津製作所社製、 U D 1 50 B — 40、 X線画像取得用フラッ 卜パネルディテクタ ：バリアンメディカルシ ステムズ社製、 P a xS c a n 3030) により X線透視画像を取得した。 陽性コントロールとして、 現在臨床で用いられている直径 1. 5 mmおよび 2. Ommの純金球形マ一力一 （ i Go I d) を留置した。 アクリル板の厚 さを 1 c mから 25 c mまで段階的に変化させ、 X線発生装置の管電圧を 1 1 0 k V、 曝射時間を 3 m s e cで固定とし、 管電流は状況に応じて 50m A, 80mA, 1 60 m Aから選択し、 各条件において X線透視画像を 1 0 0枚程度取得した。 各条件において、 複数の画像のうちの 1枚から評価対象 とする純金粒子マ一力一の画像を切り出してテンプレー卜画像を作成し、 そ の他の画像に対して、 あらかじめ作成したテンプレー卜画像との正規化相互 相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、 約 1 00枚の画像に 対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が 0 . 3を超えている場合は画像認識可 （〇） 、 それ以下の場合には画像認識不 可 （X) と判定した。 画像の階調処理とパターンマッチングには、 画像処理 ライフラリ (Ma t r o x社製、 Ma t r o x I m a g i n g L i b r a r y 9) を利用した。
[0109] (2) 結果
詳細データは記載しないが、 二ラコ社製 （粒径： 1〜2 yLt m) の純金粒子 を使用した純金濃度 30重量％、 33重量％、 40重量％の混合物に対する 画像認識の可/不可の評価の結果、 いずれの場合も G/C PCマ一力一の純 金含量に相関した画像認識性能を示し、 純金濃度 30〜40重量％の間では 、 有意な差は認められず、 純金含量が約 2 Om g以上の G/C PCマ一力一 では、 純金球形マ一力一と同等の画像認識性能を示した。
[0110] <実施例 4>
[G/C PC混合物中の純金濃度 （重量％) と画像認識性能 （その 3) ] G/C P C混合物中の純金粒子の重量濃度が 66重量％、 および 80重量 %の場合の画像認識性能に関して実施例 1 と同様な方法で調べた。
[0111] (1 ) 実験方法
1 ) G/C PC練和物の調製
実施例 1 とほぼ同様に、 バイオペックス— R (ロングタイプ） 粉末に粒子 幅 33〜53 yLt mの純金粒子を、 G/C PC混合物中での重量濃度が 33重 量％ (純金粒子重量 （g) ： C PC重量 （g) = 1 ： 2) 、 66重量％ (純 金粒子重量 （g) ： C PC重量 （g) =2 ： 1 ) 、 および 80重量％ (純金 粒子重量 （g) ： C PC重量 （g) =4 ： 1 ) になるように混合し、 それぞ れに専用練和液を C PC 1 g当り 0. 4〜0. 5 mL加え、 G/C PCぺ —ストを調製した。 種々の大きさの G/C PCマ一力一塊を形成させるため 、 当該 G/C PCペーストを菡篛畑 （株式会社マンナンライフ製； こんにや く粉やゲル化剤 （増粘多糖類） 等からなる食物繊維を多く含むゲル状食品） 中に種々の容量注入し、 それらを 37°Cで 1晚放置した。 その後、 固化した 塊を取りだし、 大量の精製水中に 1〜3日間放置した。 得られた湿潤状態の 塊の重量を測定、 当該 GZC PCマーカ一塊中に含まれる金の含量を算出し た。 66重量％、 および 80重量％の純金粒子を含む小型の塊は、 大型の塊 を粉砕して作製し、 得られた小型の塊の重量を測定して、 純金粒子の含量を 算出した。 これらをそれぞれ 96穴プレー卜に配置し （表 5参照） 、 画像認 識性能評価用のサンプルとした。
[0112] [表 5]
金粒子を 33重量％、 66重量" ½、もしくは 80重量％含む各 G/CPC塊中の純金含量
(mgノ
Figure imgf000034_0001
'丸文字で表示した値 (①、⑨、及び⑲)は、プレート左端のサンプル番号。
■®及び ®は、対照とした各 1.5mm、 2.0mm径の球状金マーカーの配置位置。 [0113] 2) 視認性、 画像認識性能の評価
実施例 1 と同様な方法で上記の G/C PCマ一力一塊が配置された 96穴 プレ一卜をアクリルファントムに載せ、 X線透視装置 （X線発生装置：島津 製作所社製、 U D 1 50 B_40、 X線画像取得用フラッ 卜パネルディテク タ ：バリアンメディカルシステムズ社製、 P a xS c a n 3030) により X線透視画像を取得、 評価した。 陽性コントロールとして、 現在臨床で用い られている直径 1. 5 mmおよび 2. 0 m mの純金球形マ一力一 （ i G o I d) を留置した。 アクリル板の厚さを 1 c mから 25 c mまで段階的に変化 させ、 X線発生装置の管電圧を 1 1 0 k V、 曝射時間を 3 m s e cで固定と し、 管電流は状況に応じて 50mA， 80mA, 1 60mAから選択し、 各 条件において X線透視画像を 1 00枚程度取得した。 各条件で得られた純金 粒子マ一力一を含む 96穴プレ一卜の X線透視画像から、 マ一力一の視認性 を客観的に評価した。
[0114] また、 各条件において、 複数の画像のうちの 1枚から評価対象とする純金 粒子マ一力一の画像を切り出してテンプレ一卜画像を作成し、 その他の画像 に対して、 あらかじめ作成したテンプレー卜画像との正規化相互相関による テンプレートパターンマッチングを実施し、 約 1 00枚の画像に対するテン プレー卜パターンマッチングから得られる相関係数の平均値が 0. 3を超え ている場合は画像認識可 （〇） 、 それ以下の場合には画像認識不可 （X) と 判定した。 画像の階調処理とパターンマッチングには、 画像処理ライブラリ (Ma t r 0 X社製、 Ma t r o x I m a g i n g L i b r a r y 9 ) を利用した。 図 3に、 アクリル板の厚さを 1 c m、 管電流が 5 OmAのと きの X線透視画像を示す。
[0115] (2) 結果
表 6には、 純金含量 66重量％と80重量％の0/〇 PCマ一力一塊の画 像認識性に関するデータを示す。 いずれの純金濃度の G/C PCマ一力一塊 においても、 純金含量依存的に画像認識性能の向上が認められ、 約 20m g の純金が含まれている G/C P Cマ一力一塊は、 直径 1. 5 mmの球金マ一 力一と同等の画像認識性能が認められた。
[0116] ただし、 今回の練和条件では、 80重量％の G/C PCペーストでは、 顕 著な粘度上昇が認められ、 1 8〜2 1 Gの細径針も通過せず、 練和水を含む 配合比の再検討が必要であることが示唆された。
[0117]
〔〕室us¾05118< - 4〜.
金粒子を 66重量％または 80重量％含む各 G CPC塊の画像認識性能
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
■純金粒子の濃度が 30重量％〜80重量％の G/C PCマ一力一において は、 画像認識性能は、 当該 G/C PCマ一力一に含まれる金含量 （m g) に 依存する。
■ 30〜80重量％の純金粒子を含む （Gの重量： C PCの重量の比が、 約 1 ： 2以上で 4 ： 1以下である） G/C PCマ一力一においては、 純金含量 にして約 20 m g以上含む、 好ましくは球形に近い塊とすれば、 少なくとも 現行の X線透視検出装置 （Flat Panel Detector) において、 X線マ一力一と して現在市販されている直径 1 . 5 mmもしくは 2. O mmの球形金マ一力 —と同等、 もしくはそれ以上の画像認識性能を有すると考えられる。
[0119] <実施例 5 >
[純金粒子の粒子幅の異なる GZC P C練和物の画像認識性能の評価] 純金粒子の粒子幅の差異により画像認識性能に有意な差が有るか否かを実 施例 1 と同様な方法で調べた。
[0120] ( 1 ) 実験方法
1 ) G/C PC練和物の調製
バイオペックス一 R (ロングタイプ） （H〇YA T e c h n o s u r g i c a I社） の粉末約 2 gと 4種の粒子幅の異なる純金粒子 （粒子幅 32 μ, m以下、 33〜5 3 Lt m、 54〜7 5 Lt m、 および 7 6〜 1 50 Lt m) 各約 1 gおよびバイオペックス— Rの専用練和液 0. 8 m Lとを付属のすり鉢に て混合することにより、 表 7に示したような 4種のペース卜状の練和物を調 製した。 それらをマイクロピペッ トで、 ほぼ一定容量 （約 30 yLt L、 または
、 1 0 O L) を n = 3で 9 6穴マイクロプレート （丸底） に注入するとと もに、 実施例 4と同様に当該注入箇所の純金粒子含量を算出した （表 8参照 ) 。 なお、 96穴マイクロプレー卜に注入した G/C PCペーストは、 数時 間後には固化しており、 それらを以下の試験に供した。 また、 用いた粒子幅 32 Lt m以下、 33〜5 3 Lt m、 54〜7 5 Lt m、 および 7 6〜 1 50 ^ m の純金粒子は、 いずれも純度 99. 99重量％以上であり、 加熱溶融させた 純金をァ卜マイザ一で噴霧させて得られた純金の微粒子を、 篩を用いて分画 したものである。
[0121] [表 7]
粒子幅の異なる金粒子の金粒子/ CPC練和物の調製
Figure imgf000038_0001
( * 1 :CPC粉末 6gに対する、専用練和液の推薦容量を 1.6mLとして算出。）
[0122] [表 8]
金粒子幅の異なる金粒子/ CPC練和物の各注入サンブルの金重量 (mg)
Figure imgf000038_0002
(表中の値は、各ペースト状練和物注入サンプル中の金粒子の含量 (mg))
[0123] 2) 画像認識性能の評価
実施例 3と同様に、 上記の G/C PC混合物を含む 96穴プレ一卜をァク リルファントムに載せ、 X線透視装置 （X線発生装置：島津製作所社製、 U D 1 50 B_40、 X線画像取得用フラッ トパネルディテクタ ：バリアンメ ディカルシステムズ社製、 P a xS c a n 3030) により X線透視画像を 取得、 評価した。
[0124] (2) 結果
粒子幅 32 m以下の純金粒子での画像認識評価の結果のみを表 9に示す が、 粒子幅 32 m以下、 33〜5 3 Ltm、 54〜7 5 Ltm、 または 76〜 1 50 mのそれぞれの純金粒子の混合物に対する画像認識の可/不可の評 価の結果、 純金粒子の粒子幅 （32^ 01以下から 1 50〜75 Lt mの間） に よる有意差は見られなかった。 また、 二ラコ社製 （粒径： 1〜2yitm) のい ずれの純金粒子においても、 陽性コントロールの直径 2 mmまたは直径 1. 5 mmの純金球形マ一力一と同等もしくはそれ以上の画像認識性能が認めら れており、 これら純金粒子の粒子幅による画像認識性能の有意差はほとんど ないと考えられる。
[0125] [表 9]
金粒子幅 32ミクロン以下での画像認識評価
Figure imgf000039_0001
[0126] <実施例 6>
[P BS還流プタ肝臓による G/C PCマ一力一留置実験]
冷凍保存または冷蔵保存していたプタ肝臓を用いた G / C P Cぺ一スト留 置試験では、 当該肝臓から摘出した G/C PCマ一力一塊は、 大きな塊を形 成せず、 多くの場合粒状を呈していた。 そこで、 約 37 °Cの擬似体液を灌流 したプタ肝臓でマ一力一塊形成の有無を確認した。 [0127] (1 ) 実験方法
K2H P〇4 2 g、 KC I 2 g、 N a2H P〇4 1 1. 5 g、 N a C I 80 gを撹拌しながら純水に溶解させ、 1 000 m Lの擬似体液 （ダルべ ッコリン酉愛緩衝食塩水： DuLbecco' s Phosphate-Buffered Sa I Ί ne (-) 、 以 下 D— P BS (-) と称す。 ） を調製した。 この D— P BS (-) を純水で 1 0倍に希釈し、 恒温槽で 37 °C以上に加温した。 プタの肝臓の幹肝静脈も しくは門脈にシリコンチューブと結紮した。 この肝臓を網上に置き、 シリコ ンチューブをペリスタポンプと接続し、 加温した上記 1 0倍希釈 b u f f e r (D— P BS (-) ) を灌流した。 プタの肝臓の表面がほぼ 37 °Cになつ てから、 表 1 0に示す組成の G/C PCペーストを 1 8G、 針長 20 c mの 穿刺針にて留置した。 マ一力一留置後、 約 1時間、 加温した 1 0倍希釈 D_ P BS (-) を流入し、 肝臓内部の温度を約 37 °Cに保った。 その肝臓に 1 . 5 mmと 2 mmの純金マ一力一を留置し、 X線透視撮影を実施し、 その後 に当該肝臓からマ一力一塊を摘出した。
[0128] [表 10]
純金粒子と CPCの練和物調製
Figure imgf000040_0001
[0129] なお、 X線透視は、 当該プタ肝臓をヒ卜 X線ファントムに載せて、 X線透 視装置 （シ一メンス社製、 A r t i s Z e e Ce l l i n g) を用いて X線透視を行った。 さらに、 コンピュータ断層画像装置 （シ一メンス社製、 SOMATOM D e f i n i t i o n A S 64) を用いてコンピュータ 断層画像を撮像し、 X線吸収値 （CT値） を測定し、 視認性を評価した。
[0130] (2) 結果
結果を表 1 1 に示す。
[0131] [表 11]
Figure imgf000041_0001
[0132] N o. 1 と N o. 6を除くと、 いずれも ø 2mmの i Go I dと比較して も十分な視認性がある 力一形成が認められた。 摘出した 力一塊は、 およそ 1 O Om g前後あり、 1 k g以上の力を加えても砕けることはないほ ど、 十分に硬い 力一塊が形成されていた。 ただし、 N o. 6に関しては 、 血管に注入したと思われ、 筒状の形をしており視認性も他の塊に比較して 低下していた。 また、 N o. 2 N o. 5の塊は、 組織内に強く埋設してい た。
[0133] データを特に示さないが、 同じような P BS還流プタ肝臓による G/C P Cマ一力一留置実験において、 G/C P Cペース卜の留置部位やペース卜の 水分含量等の違いで、 小さな粒状の塊が生成される場合も多々あり、 塊の形 状ゃ視認性の高い塊形成には、 留置部位の水分が影響することが示唆された 。 また、 バイオペックスと同様な C PCである、 セラペースト （日本特殊陶 業 （株） ） を実施例 7の試験練和物の番号 P 22と同じ配合比で練和した場 合、 P 22より注射用水の使用量が 0. 1 m L少ない配合比で練和した場合 等も、 本試験同様に硬い G/C PCマ一力一塊を形成した。 また、 プタ肝臓 に G/C PCペース卜を留置した場合においても、 純金含量として約 5 m g 以上の金粒子を含む G/C PCマ一力一は、 ヒ卜骨盤ファン卜厶上での X線 透視で十分な視認性が認められた。
[0134] <実施例 7>
[細い注射針での粒子幅の異なる純金粒子による通過性]
暫定的に、 練和開始からの注射針から目的部位への注入時間を約 5分以内 と想定して、 室温 （約 20°C) で練和開始から約 5分以内の各 GZC PCぺ —ストの細い注射針での通過性を粒子幅の異なる純金粒子を用いて調べた。
[0135] (1 ) 試料の調製法
バイオペックス— R (ロングタイプ） の粉末約 2 gと純金粒子 （粒子幅： 32 m以下、 33〜5 3 Ltm、 54〜 7 5 Ltm、 または 76〜 1 50 ^ m ) 各約 1 gを付属のすり鉢にて混合し、 バイオペックスの専用練和液と混合 することにより、 もしくは、 セラペース卜の粉末約 1 g、 純金粒子 （粒子幅 ： 32yitm以下） 約 0. 5 g、 およびセラペース卜の硬化液等を混合するこ とにより、 純金粒子/ C PC練和物を 5種作製した （表 1 2参照） 。 なお、 専用練和液としては、 C P C粉末としてバイオペックス一 Rを使用した場合 は、 バイオペックス— Rの専用練和液を 0. 8mL、 C PC粉末としてセラ ペーストを使用した場合は、 セラペース卜の硬化液 0. 3 mLと粘度調整水 (注射用水） 0. 2 mLを使用した。 調製したこれら練和物を適量充填した 1 m L容シリンジ （M E D A L L I 〇 N社製） に 22 G金属針 （針長：約 4 c m、 内径：約 0. 5 mm) を着装し、 室温 （約 20°C) で練和後約 5分以 内での当該注射針からの排出の可否を調査した。
[0136] [表 12]
異なる CPG品種と粒子幅の異なる純金粒子との練和物の調製
試験練和 純金粒子の 純金粒子の CPC粉末の重量 専用練和液の 物の番号 百標 ife度 重量 (粒子幅） (品種） 液量
2.008g
1.010g
P18 33重量％ (バイオペックス -R 0.8mL
(32jum以下）
ロングタイプ）
2.038g
1.040g
P19 33重量％ (バイオペックス -R 0.8mL
(33-53 μ. m)
ロングタイプ）
2.05g
P20 33重量％ (バイオペックス— R 0.8mL
Figure imgf000042_0001
ロングタイプ）
2.1 Og
1.00g
P21 33重量％ (バイオペックス -R 0.8mL
(76-150 / m)
ロングタイプ）
0.508g 1.050g 0.3mL (硬化液） +
P22 33重量" ½
(32jl m以下) (セラペース卜） 0.2mL (注射用水） [0137] (2) 結果
上記の 5種のペース卜状練和物は、 いずれも問題なく 22 G注射針を通過 した。 しかし、 25 G注射針 （針長：約 4 c m、 内径：約 0. 25 mm) で は通過不可能であった。 バイオペックス— Rのロングタイプと 33重量％の 比率で混合された 1 50 m以下の粒子幅の純金粒子とを専用練和液でぺ一 ス卜状にした練和物は、 22 Gの注射針で通過可能と言える。
[0138] データの詳細を特に示さないが、 ニラコ製の金粒子 （粒径： 1〜2yitm、 純品番： AU— 1 7401 5) を、 上記と同様にバイオペックス— R (ロン グタイプ） との練和物を調製した場合、 22 G注射針から排出できなかった 。 ただし、 当該金粒子をメノ一製乳鉢で再粉砕後、 同様に練和物を調製し、 22 G注射針での通過性を調べると、 問題なく通過した。 本実施例で使用し た二ラコ社製品 （品番： AU_ 1 7401 5 ；粒径 1〜2 yitm) の乳鉢粉砕 品の粒度分布をレーザ一回折■散乱法を用いて測定したところ 2つのピーク が認められ、 粒径約 1 m前後の金粒子のみならず、 約 1 0〜200 Ltmの 範囲にも約 50%もの金粒子が存在していた。 これらのことは二ラコ社製の 微小な純金粒子の場合、 凝集塊が発生し易いことを示唆している。 図 4およ び図 5に、 粒子幅 75〜54 yLt mの純金粒子、 および上記二ラコ社製の乳鉢 粉砕品の走査型電子顕微鏡 （S EM) の写真をそれぞれ示した。 図 4では、 特に、 微細な粒子間での凝集が良く認められ、 さらに、 図 5では、 ほとんど の微細な球形粒子がぶどう状に凝集した大きな塊が高頻度で観察され、 これ らは、 微細な純金粒子では凝集塊が発生し易いことを示唆している。
[0139] <実施例 8>
[G/C PCぺ一ストの粒子幅の異なる金粒子による穿刺針 （針長： 20 c m) 通過性]
上記実施例 7では、 G/C P Cペース卜の細い針の通過性を針長約 4 c m の細径針で評価したが、 医療用の穿刺針としては、 長さ 5 c m〜 20 c mで 1 8 G〜 22 Gの製品が一般的であること、 特に、 内視鏡に装着して使用す る製品では、 先端部分が 1 90〜250で長さが約1 m程度の穿刺針 （Me d i _G l o b e社、 S o n o T l p P r o Co n t r o l ) もあるこ と等を考慮し、 臨床現場で最も代表的に使用されている針長 20 c m穿刺針 で 20 G〜22 Gの細径針での通過性を目標に、 G/C P Cペース卜の通過 性を評価することとした。
[0140] ところで二ラコ社製の金粒子 （品番： AU— 1 7401 5 ；粒径 1〜2 m) を、 特に粉砕処理または篩過処理せずに、 バイオペックス 2 g、 純金粒 子 1 g、 および練和液 0. 8m Lと練和した場合、 1 8G (内径： 1. 07 mm、 断面積： 0. 899 m m 2) の穿刺針 （クリエ一卜 . メディック製、 針 長： 20 c m) を通過させるのが限界で、 1 9G (内径： 0. 73 mm、 断 面積： 0. 4 1 8 m m2) の穿刺針 （クリエ一卜 ■ メディック製、 針長： 20 c m) は通過しなかった。 この二ラコ社製純金粒子 （未粉砕品） の粒度分布 を調べると、 本来の粒径 1〜2 yLt mの粒子はほとんど認められず、 むしろ約 300から 60 O Ltm近辺 （D 50値を示す粒子径：約 446 m) の金粒 子が主流を占めていた。 さらにまた、 純金微粒子の調製過程で 0. 3 mmの 目開きの篩で、 粒子幅 0. 3 mm以上の金粒子分画 （D 50値： 1
、 D 90値： 226 Lt m、 粒子径約 400 Lt mまでの累積分布： 1 00%) ) を取得し、 この純金粒子と市販のバイオペックス— Rおよびその専用練和 液とを用いて 33重量％ (金粒子と C PCの重量比が 1 ： 2) の G/C PC ペーストを調製し、 穿刺針 （針長： 20 c m) での通過性を調べた。 当該べ —ス卜においても 1 8 Gの穿刺針を通過するのが限界で、 1 9 Gの穿刺針は 通過できなかった。 すなわち、 先行技術 （非特許文献 1 1 ) として報告した 、 直径 7 ±0. 1 mmまたは 0. 4±0. 1 m mの純金粒子と市販のバ ィオペックスとを用いた G/C PCペース卜では、 上記 2種の純金粒子と同 様に 1 8 G (内径： 1. 07 m m、 断面積： 0. 899 m m 2) の穿刺針 （針 長： 20 c m) を通過させるのが限界であると考えられた。
[0141] そこで、 純度 99. 99重量％以上の純金の加熱溶融物からアトマイザ一 法で調製した純金粒子で、 目開き （J I S Z 8801 ) 1 5 O yLtm, 7 5 Lt m、 53 Lt m、 および 32 mの篩を用い、 順に篩い分けして得られた 粒子幅 1 50〜7 6 Lt m、 75〜5 4 Lt m、 53〜3 3 Lt m、 および 32 μ, m以下の画分の純金粒子、 および 32 m以下の画分を 20 Ltmの篩でさら に分画した 20 itm以下の画分を用いて G/C P Cペース卜の針長 2 O c m 穿刺針での通過性能を室温 （20〜25°C) で調べることとした。
[0142] ( 1 ) 実験方法および結果
表 1 3に示す条件で、 粒子幅の異なる純金粒子と市販品のバイオペックス - R スタンダードを用いて G/C PCペーストを調製し、 内径の異なる 2 0 G (内径： 0. 70 m m、 断面積： 0. 385 mm2) 、 2 1 G (内径： 0 . 59 m m、 断面積： 0. 273mm2) 、 22 G (内径： 0. 53 m m、 断 面積： 0. 22 1 m m2) の針長 20 c mの穿刺針 （東郷メディキッ 卜製） を 用いて、 それぞれの G/C P Cペース卜の穿刺針での通過性を調べた。
[0143] [表 13]
Figure imgf000045_0001
[0144] この試験により、 粒子幅 1 50〜 76 mおよび 20 m以下の金粒子画 分は明らかに通過性で見劣りがし、 粒子幅 53〜3 3 Lt m、 および 3 2 yLt m 以下の金粒子画分が好ましいこと、 特に粒子幅 32 m以下の画分の純金粒 子を含む場合は、 2 1 Gの針長 20 c m穿刺針を通過することができ、 より 好ましいことが示された。 すなわち、 長い細径針通過性の観点から好ましい 純金粒子は、 粒子幅 53〜33 Ltm、 および 32 m以下であり、 より好ま しくは粒子幅 32 m以下であり、 ただし、 粒子幅 20 m以下の粒子を含 まない純金粒子と言える。 ところで、 粒子幅 20 m以下の画分の粒度分布 を調べると、 むしろ D 50値や D 1 0値の低下は見られずに、 D 90値の増 加が顕著で、 特に約 1 00 mを超す粒子径の部分に肩が認められ、 これら 凝集した純金粒子が通過性に影響したと思われる。
[0145] <実施例 9>
[C PC篩過画分を用いた G/C PCペース卜の穿刺針 （針長： 20 c m) 通過性]
(1 ) 市販の各種 C P Cを篩分けし、 穿刺針 （針長： 20 c m) 通過性に対 する効果を C P C単独のペース卜において、 および G/C P Cペース卜にお いて調べた。
[0146] ( 1 _ 1 ) C PCペース卜の調製
各種バイオペックス製品およびセラペースト （日本特殊陶業製） を目開き
(J I S Z 8801 ) 75 Lt m、 53 u, m% および 32 Lt mの篩を用い て順に篩い分け、 それぞれ粒子幅 75〜54 Lt m、 53〜3 3 Lt m、 および 32 m以下の C P Cをそれぞれ得た。 特に、 32 mの篩を通過した C P C粉末について、 それらを表 1 4に示す量の専用練和液または硬化液を加え てべ一ストを調製し、 それぞれ C PC単独での穿刺針通過性を市販品と比較 した。 穿刺針は、 20G (内径： 0. 7 Omm、 断面積： 0. 385 mm2) , 2 1 G (内径： 0. 59 mm、 断面積： 0. 273mm2) ， 22 G (内径
: 0. 53 mm、 断面積： 0. 22 1 m m 2) の針長 20 c mの穿刺針 （東郷 メディキッ 卜製） を用いた。
[0147]
[表 14]
Figure imgf000047_0001
* 1： CPG1g当りに添加する練和液の量（mし)。
* 2：セラへ'—スト g当りの硬化液： 0.3m L+注射用水: 0.2mL
[0148] (1 -2) 結果
市販品の C PCの 32 mの篩を通過させた画分は、 明らかに穿刺針 （針 長： 20 c m) 通過性が改善しており、 いずれも C P C単独ペース卜で 22 Gの穿刺針通過性を確認した。
[0149] (2) 上記の実施例で、 C PC単独では 32 mの篩で篩過した画分の粉末 が特に穿刺針 （針長： 20 c m) の通過性が好ましかったことより、 純金粒 子および C PCの両者の粒子幅の異なる紛体を混合し、 各種 G/C PCぺ一 ス卜での穿刺針 （針長： 20 c m) 通過性を調べた。
[0150] (2— 1 ) G/C PCペース卜の調製
上記の実験で篩分けした各種 C P C画分を用い、 純金粒子の粒子幅の異な るものと、 実施例 8と同じ配合比で純金粒子、 C P Cおよび練和液を練和し 、 ペース卜を作製した。 20 G (内径： 0. 70 mm、 断面積： 0. 385 mm2) % 2 1 G (内径： 0. 59 m m、 断面積： 0. 273mm2) 、 22 G (内径： 0. 53 m m、 断面積： 0. 22 1 mm2) の針長 20 c mの穿刺 針 （東郷メディキッ ト製） 、 および、 1 8G (内径： 1. 07 mm、 断面積 : 0. 899mm2) 、 1 9 G (内径： 0. 73 m m、 断面積： 0. 4 1 8m m 2) 、 2 1 G (内径： 0. 54 mm、 断面積： 0. 229mm 2) 、 22 G (内径： 0. 54 mm、 断面積： 0. 229 m m 2) の穿刺針 （クリエ一卜 - メディック製、 針長： 20 c m) を用いた。
[0151] (2-2) 結果
結果の一部を表 1 5に示すが、 総じて、 純金粒子の粒子幅が 53〜 33 m、 および 32 m以下の純金粒子で、 C P Cが 53〜 33 ^ m、 および 3 2 m以下の粒子幅の場合が好ましく、 特に純金粒子および C P Cが共に粒 子幅 32 m以下の場合は、 22 Gの穿刺針も通過することがわかった。 す なわち、 上記実施例 8で述べたように非特許文献 1 1で開示した先行技術 （ 0. 4±0. 1 mmの純金粒子と市販のバイオペックスとを用いた G/C P Cペースト） では 1 8 Gの穿刺針 （針長： 20 c m) を通過するのが限界で あつたが、 本発明の G/C PCペーストでは 22 Gの穿刺針 （針長： 20 c m) を通過できた。 1 8 Gと 22 Gの穿刺針の断面積には、 約 4倍もの差異 があり、 純金粒子と C PCの粒子径分布の調整により、 顕著な効果が得られ ることがわかった。 なお、 32 m篩で篩過したバイオペックスの粉末の中 でも、 エクセレントタイプ由来の粒子幅 32 m以下の粉末は、 粒子幅 32 m以下の純金粒子と練和した場合においても、 特に優れた細径針通過性を 示した。
[0152] ところで、 上記試験の大部分は、 1 gの C PCに対して約 0. 4mL〜0 . 5 mLの練和液 （または、 硬化液 +注射用水） で実施したが、 C PCの 2 0 c m穿刺針通過性を調べると、 0. 35 mL/gの練和水配合の場合は、 0. 4 m L/gの場合と同様であつたが、 0. 30 m L / g以下では通過性 の低下傾向が認められた。 一方、 市販品の C PCと混合する純金粒子の粒子 幅を変化させた場合、 G/C PCペース卜の粘度 （国際特許出願公開第 20 1 6/1 3701 3の実施例 1 1参照） 、 および穿刺針通過性に有意な差異 はないこと、 純金粒子と C PCの配合比が極端に高い場合 （80重量％) を 除くと同様な通過性であつたこと、 また、 練和液が 0. 5 m L / gの場合で も灌流プタ肝臓内で十分固化したこと等を考慮すると、 1 gの C PCに対す る練和液の容量での配合比は、 約 0. 3mL/g〜0. 6 m L/gの範囲で あることが好ましく、 約 0. 35 mL/g〜0. 5 mL/gの範囲であるこ とがより好ましいと言える。
[0153] [表 15]
Figure imgf000049_0001
*1:内径/断面積を示す
[0154] 二ラコ社製品 （品番： A U _ 1 7401 5 ；粒径 1〜2 Lt m) においても 、 乳鉢粉砕後に 32 mの篩で篩過した金粒子分画を、 同様に 32 yitmの篩 で篩過したバイオペックス一 R (エクセレント （EX) ) と練和した G/C PCペース トも、 22 Gの穿刺針 （針長： 20 c m) を容易に通過した。
[0155] <実施例 1 0>
[金粒子の粒度分布の測定]
純度 99. 99重量％以上の純金の加熱溶融物からをアトマイザ一法で調 製した純金粒子を目開き （J I S Z 8801 ) 1 5 0 Lt m、 7 5 Lt m、 53 Lt m、 および 32 mの篩を用いて順に篩い分けし、 得られた粒子幅 1 50〜7 6 Lt m、 75〜5 4 Lt m、 53〜3 3 Lt m、 および 32 Lt m以下の 画分の純金粒子、 および 32 m以下の画分を 20 mの篩でさらに分画し た粒子幅 20 m以下の画分の純金粒子、 さらには、 二ラコ社製純金粒子の メノ一乳鉢粉砕品ならびにその純金粒子を 32 mの篩を用いてさらに篩い 分けした粒子幅 32 m以下の画分の純金粒子について、 それぞれの粒度分 布を以下の方法で測定した。
[0156] (1 ) 実験方法
純金粒子の粒度分布は、 M i c r o t r a c製 （MT3000 I I ) 粒子 径分布測定装置を使用し、 I PA ( l s o p r o p y l A l c o h o l ) を分散媒とする湿式法で、 いずれも測定回数は A V g/2、 測定時間は 30 秒で実施した。 粒子径分布を累積分布として表す場合、 細かい粒子の側をゼ 口として表示し、 D 50、 D 1 0、 および D 90等が分布を表すのに使用さ れる。 なお、 D 50値は、 大きい側と小さい側が等量となる径のことでメジ ァン径 （メディアン径） とも呼ばれており、 D 1 0は、 粒子径が小さい側か ら 1 0%の累積分布の粒子径であり、 D 90は、 粒子径が大きい側から 1 0 %の累積分布の粒子径である。 MVは、 体積平均径、 MNは、 個数平均径、 MAは、 面積平均径を表す。
[0157] (2) 結果
結果を図 6 (a) ， （b) ， （c) ， （d) 、 図 7 (a) ， （b) 、 表 1 6に示す。
[0158] [表 16]
各種純金粒子の粒子径分布測定結果
Figure imgf000050_0001
ほ中の値は、粒径 [//m])
[0159] 上記結果から、 長い細径針の通過性に適した純金粒子は、 D 50値では 2
0〜 35 mの範囲であり、 より好ましくは 20〜30 Ltmの範囲であり、 さらに好ましくは 22〜27 Lt mの範囲である。 さらに、 上記 D 50値の範 囲であって、 好ましくは D 1 0値が 1 O Ltm以上で、 かつ D 90値が 55 m以下である純金粒子、 さらに好ましくは、 D 1 0値が 1 2 yLtm以上で、 か つ D 90値が、 48 m以下の純金粒子であり、 特に好ましくは、 上記 D 5 0値の範囲であって、 D 1 0値が 1 3 Lt m以上で、 かつ D 90値が、 44 ^ m以下の純金粒子であると考えられる。 なお、 D 50が約 40 Lt mを超える と針長 2 O c mの 20G〜22 Gの穿刺針を通過することが困難となる場合 がある。
[0160] また、 好ましい純金粒子を体積平均径 （MV) で表示すると、 好ましくは
20〜 38 mの範囲であり、 より好ましくは 20〜30 Ltmの範囲であり 、 さらに好ましくは 23〜29 Ltmの範囲である。 なお、 純金粒子の MVが 約 45 itmを超えると針長 20 c mの 20 G〜22 Gの穿刺針を通過するこ とが困難となる場合がある。
[0161] —方、 表 1 6に示したように粒子幅 32 m以下の純金粒子 （表 1 6_2 ) ) での D 90値は 40. 06 Lt mであり、 その近傍である粒子径 40. 3 5 mまでの累積頻度を比較すると、 上記表 1 6に記載の 1 ) 、 2) 、 3) 、 4) 、 5) および 7) の純金粒子では、 それぞれ 87. 82%、 90. 3 0%、 73. 44%、 47. 86%、 7. 47%、 および、 93. 1 3%で あった。 また、 粒子径 32yitm近傍 （3 1. 1 1 ^m) までの累積頻度を比 較すると、 それぞれ 7 1. 33%、 75. 08%、 47. 20%、 28. 5 0%、 6. 1 4%、 および 86. 82%であった。 さらに、 粒子径約 1 00 近傍 （95. 96 m) までの粒子径分布の累積頻度を比較すると、 そ れぞれ 97. 20%、 99. 95%、 98. 9 1 %、 97. 04%、 3 1. 79%および 99. 02%であった。 したがって、 粒子径分布の累積頻度で 表示すると、 粒子径約 40 m以下の粒子の累積頻度 （体積比） は 70%以 上が好ましく、 85 %以上がより好ましく、 粒子径約 3 1 mまでの累積頻 度 （体積比） では 45 %以上が好ましく、 70 %以上がより好ましいと言え る。 さらには、 粒子径約 96 m以上の粒子の累積頻度 （体積比） では、 好 ましくは約 1. 5 %以下であり、 より好ましくは約 1 %以下であり、 さらに 好ましくは約 0. 2%以下であることが示唆された。 なお、 純金粒子におい て、 粒子径が約 96 mを超す粒子の存在比が約 3 %を超えると、 針長 20 c mの 20G〜22 Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
[0162] <実施例 1 1 >
[C P C粉末の粒度分布の測定]
( 1 ) 実験方法
C P C粉末の粒度分布は、 レーザー回折■散乱式粒子径分布測定装置 M i c r o t r a c MT3300 EX- I I (マイクロトラック ■ベル株式会 社） を使用し、 水を分散媒とする湿式法で、 いずれも測定回数は A V g/3 、 測定時間は 1 0秒で実施した。
[0163] (2) 結果
結果を図 8 (a) ， （b) ， （c) ， （d) 、 および表 1 7に示す。
[0164] [表 17]
各種 CPCの粒子径分布測定結果
Figure imgf000052_0001
(表中の値は、粒径 [jum])
[0165] 図 8および表 1 7より、 長い細径針の通過性に適した C PCは、 体積平均 径 （MV) の観点からは、 3〜 1 2 yLt mの範囲であり、 より好ましくは 4〜 8 Lt mの範囲である。 また、 D 90値では、 好ましくは 1 0〜30 Lt mの範 囲であり、 より好ましくは 1 0〜2 O Lt mの範囲である。 C PC粉末の D 9 0値が約 60 mを超すと、 G/C P Cペース卜の 20 G〜22 Gの穿刺針 (針長： 20 c m) からの通過性が困難となる場合がある。
[0166] ところで、 図 8からわかるように目開き 32 Lt mの篩で篩過した C P C粉 末では、 市販品と比較していずれも粒子径約 30〜40 yLt mを超す粒子の画 分が大幅に減少していた。 ちなみに、 表 1 7の 1 ) 、 2) 、 3) および 4) の C P Cにおける、 3 1. 1 1 mまでの粒径分布の累積頻度 （体積比） は 、 それぞれ 83. 1 4%、 74. 96%、 97. 67%、 および 95. 1 6 %であった。 すなわち、 細い穿刺針通過性に好ましい C PC粉末は、 粒径約 3 1 mを超す粒子の分布 （体積比） が約 1 0%以下であり、 より好ましく は、 約 6%以下であり、 さらに好ましくは、 約 3%以下あることが示された 。 なお、 C PC粉末の粒子径分布において約 3 1 mを超す粒子の存在比率 (体積比） が 20 %を超すと G / C P Cペース卜の 20 G〜 22 Gの穿刺針 (針長： 20 c m) からの通過性が困難となる場合がある。
[0167] <実施例 1 2>
[ィヌ肝臓への留置試験]
生体の肝臓に注入した場合に、 本発明の G/C P C練和物が画像認識性能 を有する塊を速やかに形成するか否か、 それら G/C PCマ一力一は長期に 安定に存在するか、 および、 生体に対する安全性上の問題が有るか否かを把 握するために、 ィヌ生体への留置試験を実施した。
[0168] ( 1 ) 試料の調製および注入法
バイオペックス— R (スタンダードタイプ） の粉末約 3 gと、 純金粒子 （ 粒子幅： 32 yitm以下） 約 1. 5 gを付属のすり鉢にて混合後、 バイオぺッ クス _Rの専用練和液 1. 2mLと練和することにより、 純金粒子/ C PC (以下、 G/C PCと称す。 ） 練和物を調製した。 調製したこれら練和物を 適量充填した 1 m L容シリンジを 20 G金属針 （針長：約 2 O c m) に着装 し、 室温 （約 20°C) でィヌ生体肝臓に対して注入を施行した （図 9参照）
[0169] 4頭のィヌ肝臓に大量の当該ペースト （約 0. 1 mLX l O回） を注入し 、 2頭は当日に、 残り 2頭は 28日後に肝臓内に留置した G/C PCマ一力 —の画像認識性能を調べるとともに、 28日まで経過観察したィヌに関して は、 臨床検査値の推移を追跡、 当該マーカー埋設近傍の組織観察等、 毒性学 的な評価も行った。 G/C PCペーストをィヌ肝臓に注入約 1時間後に肝臓 を取り出し、 速やかに冷却後、 その一部をマ一力一塊形成の有無の評価に供 した。
[0170] 1頭目の注入は、 開腹下に施行し、 目視下に G/C PCペーストを注入し た。 2頭目は皮膚のみ剥離した状態で簡易な超音波画装置 （US) の画像を 参考に、 経皮的に肝臓への注入を試みたが、 使用した us機器の性能などの 問題により正確に注入することが困難であった。 3頭目、 4頭目の注入はい ずれも開腹下に施行し、 目視下に同 G/C PCを注入した。
[0171] (2) 評価方法および結果
2- 1 ) ィヌ肝臓留置 G/C PCマ一力一の塊形成
1頭目、 および 2頭目は G/C PCぺ一スト注入約 1時間後に屠殺し、 肝 臓を取り出した。 目視下で注入した 1頭目は問題なく肝臓に注入されていた が、 簡易な超音波画装置を用いた 2頭目は肝表面や腹腔内に C PCが存在し 、 肝内に正確に注入されていたものはなかった。 一部胃壁内に注入され明ら かな塊を形成していたものがあり、 これは X線透視でも十分確認できたこと より、 本発明の G/C PCマ一力一は、 消化管壁内への注入、 利用が可能で あることが強く示唆された。
[0172] これまでの摘出プタ肝臓への留置試験では、 肝臓の温度が低い場合、 注入 ペース卜の水分が高い場合、 その他の理由で G/C P Cマ一力一塊の形成が 適切でない （小さな粒の形成） 場合等が、 高い頻度で見受けられたが、 ィヌ 肝臓留置 GZC PCマ一力一においては、 GZC PCペースト約 0. 1 mL の留置に対して多くの場合約 1 00 m g前後の塊形成が認められた。 ただし 、 一部では、 G/C PCペース卜の注入部位からの逆流等があり、 形成塊が 小さい場合もあったが、 いずれも肝臓組織にしっかりと埋設されていた。 な お、 国際特許出願公開第 201 6/1 3701 3号で開示したように、 同様 の G/C PCペースト約 0. 1 mLを、 ダルコマンナンを含むゲル状組成物 (商品名 ：菡篛畑、 株式会社マンナンライフ製） に注入した場合や摘出後の プタ肝臓に注入した場合では、 今回の生犬の肝臓に注入した場合のような、 注入部位からの顕著なペース卜の漏出は認められておらず、 原因が不明であ つた。
[0173] 28日後のィヌにおいても、 ほぼ 1 00 m g前後のマ一力一塊が肝臓から 摘出され、 形成されたマ一力一塊が 28日間ほぼ形状保持されることが示唆 された。 [0174] 2-2) ィヌ肝臓留置 G/C PCマ一力一の画像認識性能評価 (評価方法）
ィヌの肝臓に G/C PCペーストを注入し、 注入約 1時間後および注入 2 8曰経過後に摘出した肝臓に留置された G/C P Cマ一力一の画像認識性能 を評価した。 摘出肝臓をアクリルファントムに載せ、 X線透視装置 （X線発 生装置：島津製作所社製、 U D 1 50 B_40、 X線画像取得用フラッ 卜パ ネルディテクタ （F P D) ：バリアンメディカルシステムズ社製、 P a xS c a n 3030) により X線透視画像を取得した。 陽性コントロールとして 、 現在臨床で用いられている直径 1. 5 mmおよび 2. Ommの純金球形マ —力一 （ i Go I d) を、 28日後の摘出肝臓では、 さらに直径 0. 28m m、 長さ 1 0 mmおよび 20 mmの 99. 5重量％の金と 0. 5重量％の鉄 の合金の線状マ一力一 （Go l d A n c h o r) を摘出肝臓に貼り付けた 。 アクリル板の厚さを 1 c mから 25 c mまで段階的に変化させ、 X線発生 装置の管電圧を 1 1 0 k V、 曝射時間を 3 m s e cで固定とし、 管電流は状 況に応じて 50mA， 80mA, 1 60 m Aから選択し、 各条件において X 線透視画像を 1 00枚程度取得した。 各条件で得られた X線透視画像から、 複数の画像のうちの 1枚から評価対象とする純金粒子マ一力一の画像を切り 出してテンプレート画像を作成し、 その他の画像に対して、 あらかじめ作成 したテンプレー卜画像との正規化相互相関によるテンプレー卜パターンマツ チングを実施し、 約 1 00枚の画像に対するテンプレートパターンマツチン グから得られる相関係数の平均値が 0. 3を超えている場合は画像認識可、 それ以下の場合には画像認識不可と判定した。 画像の階調処理とパターンマ ツチングには、 画像処理ライブラリ （Ma t r o x社製、 Ma t r o x I m a g i n g L i b r a r y 9) を禾 U用した。
[0175] (結果）
アクリル板厚さ 1 c mの場合の X線透視画像を図 1 0に示す。 画像の目視 確認による定性的な評価から、 G/C PCマ一力一は、 各陽性コントロール のマ一力一と同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。 また、 テンプレ -卜パターンマッチングによる評価において、 各陽性コントロールのマ一力
—と同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した （表 1 8参照） 。 また、 ィヌ肝臓に注入し、 約 1時間後に取り出した肝臓においても同様に評価し、 G/C PCマ一力一が 28日後の摘出肝臓中の G/C PCマ一力一と同様の 画像認識性能を有していることを確認し、 本発明の G/C PCマ一力一がィ ヌ生体肝臓中でも約 1 ヶ月間安定して存在することを示唆した。
[表 18]
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なお、 上記実験に用いた 28日後の摘出肝臓から G/C PCマ一力一塊を 摘出し、 当該 G/C PCマ一力一塊の画像認識性能を同様に評価したところ 、 摘出肝臓内に留置していた場合のデータとほぼ同じ結果が得られ、 本発明 の G/C PCマ一力一は、 肝臓内で生成した G/C PCマ一力一塊に由来す ることが示唆された。
[0178] 2-3) G/C PCを生体肝臓に留置したィヌでの安全性評価
2 OGの穿刺針においては、 肝臓からの顕著な出血は認められなかった。 術式の都合上、 ィヌ腹部を切開、 肝臓が直接確認できる状態での G/C PC ペース卜注入であったため、 C R Pや総白血球の一過性の増加等、 炎症反応 の惹起を示す血液■生化学的変化が認められたが、 上記術式のためであると
[0179] 肝実質細胞への傷害を反映した検査値異常としては、 （AST (GOT)
： Asparatate Aminotransferase; 、 ( A L 1 (G P Γ) ： Alanine am mot ra nsferase) 、 (AL P: Alkaline phosphatase) の一過や生の上昇が挙げられ るが （図 1 1参照） 、 いずれも一過性であること、 および注入量が臨床での 使用予定 （約 30 yLtL〜5 O yLtL) より大幅に多いことを踏まえると、 本発 明品の肝臓への留置は、 毒性学的に軽微であると言える。 病理学的にも、 肝 臓内の G/C PCマ一力一塊の周囲では被膜を形成しているだけで、 壊死、 炎症等の肝細胞に対する刺激性、 毒性は認められなかった。
[0180] (まとめ）
これまでの摘出プタ肝臓や D— P BS (-) 循環摘出プタ肝臓では、 十分 確認できなかった以下の課題が確認され、 放射線治療用の病変識別マ一力一 として生体に留置可能であることが強く示唆された。
[0181] (1 ) ィヌ肝臓に注入した本発明の G/C PCペーストは、 速やかに塊形成 が生じており、 血流への流出、 肺栓塞を生じさせる小塊の血管流出等は発生 していない。
(2) 得られた G/C PCマ一力一塊は、 既存の金マ一力一と同等の画像認 識性能を有しており、 さらに、 ペースト中の金粒子含量の増加やペースト留 置量の増加を図れば、 X線透視の困難な体幹の大きなヒ卜にも既存の金マ一 カー以上の画像認識性能、 追跡性能を発揮することが十分期待できる。 当然 ながら、 X線透視の容易な部位には注入量を減少させても対応可能である。 (3) 約 1か月後においても生成された G/C PCマ一力一塊は、 追跡可能 性を維持して存在している。
(4) 臨床検査値の推移や病理組織解析から、 注入直後には、 一過性の肝実 質組織へのダメージは認められるものの、 それらは軽微であり、 速やかに回 復することより、 臨床使用可能性が高い。
[0182] 以上のように、 X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、 放 射線治療の種類、 および、 治療標的部位に適した任意の量、 非常に低い侵襲 性で留置することが可能であり、 かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特 定できる、 放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜が得られた。
[0183] <実施例 1 3>
[C P Cの各種篩過品を用いた C P Cペース卜または G/C P Cペース卜の 細径針通過性 （その 2) ]
( 1 ) 実施例 7および実施例 9の結果を参考に、 再度、 市販の各種 C PCを 篩分けした粉末を調製し、 穿刺針 （針長： 20 c m) 、 および針長 3_4 c mの細径針での通過性を C P C単独のペース卜において、 および G/C P C ペース卜において調べた。 穿刺針 （針長： 20 c m) としては実施例 9で使 用した東郷メディキッ 卜製穿刺針とクリエ一卜 ■ メディック穿刺針 （医療機 器承認番号 201 600 BZZ00555000) を使用した。 なお、 クリ ェ一卜 . メディック製の 22 G穿刺針の内径は 0. 54 mmであり、 東郷メ ディキッ ト製の 22 G穿刺針 （内径： 0. 53 mm) とほぼ同等である。
[0184] (2) C PC篩過品の調製
各種バイオペックス製品 （HOYA T e c h n o s u r g i c a l製） およびセラペースト （日本特殊陶業製） を目開き （J I S Z 8801 ) 1 5 0 Ltm、 1 00 Ltm、 75 u, m% 53 u, m% 32 u, m% 25 u, m% また は 20 mのいずれかの篩を用いて篩過した粉末を調製し、 それらの市販品 (未篩過） も含めて代表的なものを表 1 9に表示した。 篩過は、 T a pボ一 ル （鉄心入のポリウレタンボ一ル （Φ 1 5 mm) ) を 5〜 1 0個篩の上面に 添加し、 手動で篩過する方法、 または、 音波篩 （セイシン企業製、 GA— 8 型） を用いる方法にて行った。 篩過施設として、 A (自大学内施設） 、 B ( 企業施設） 、 C (委託先施設） を用いた。
[0185] [表 19]
Figure imgf000060_0001
*本粉末は、 Biopex— Rエクセレント（EX)の 5種の成分をそれぞれ 32jtfnの篩で篩過後、得 られたそれぞれの成分を Biopex—Rの組成比率で混合し得た粉末である。
* * Tap.ポール：鉄心入のポリゥレタンポール（ Φ15)を 5~ 10個篩の上面に添加。
[0186] (3- 1 ) C P Cペース卜の調製および細径針通過性
表 1 9に記載した各種 C PC粉末に対して、 バイオペックス— Rの場合は 各 1 gの C PCに 0. 4 mLの専用練和液、 セラペース卜の場合は各 1 gの C PCに対して 0. 45 mLの硬化液を加え室温で練和し、 練和開始後約 5 分以内に 22 G 25 Gの細径針 （針長： 3 _4 c m、 内径：約 0. 5 mm
(22 G) 、 約 0. 35 mm (23 G) 、 約 0. 3mm (24 G) 、 約 0. 25 mm (25 G) ) における当該ペース卜の通過性を調べた （表 20) 。 すなわち、 セラペース卜以外の C P C市販品では、 23 G以下の細径針を通 過できなかったが、 特に 32 m以下の篩で篩過した粉末では、 短い細径針
(針長： 3_4 c m) であれば 25 Gであっても通過する場合があった。
[0187] [表 20]
Figure imgf000061_0001
*本粉末は、 Biopex— Rエクセレント（EX)の 5種の成分をそれぞれ の篩で篩過後、得 られたそれぞれの成分を Biopex— Rの組成に混合し得た粉末である。
(3-2) G/C PCペース卜の調製および穿刺針 （針長： 20 c m) 通過 性
実施例 9の表 1 5では、 32 mの篩で篩過した各種 C PCと、 同様に 3 2 mの篩で篩過した金粒子を C PC (g) ：金粒子 （g) =2 ： 1 (重量 比） に対して、 専用練和液を C PC (g) ：専用練和液 （mL) = 1 : 0. 4 (重量：用量） の比率で添加■練和した練和物 （ペースト状態） が、 針長 20 c mの 22 Gの穿刺針 （外径約 0. 7 mm、 内径約 0. 5 m m ；市販の ディスポ一ザプル穿刺針としては最も細い針） をも通過することを示した。 そこで本実施例では、 表 1 9に記載したように篩過条件が前述 （表 1 5) と ほぼ同じ、 または異なる各種 C PC粉末を調製し、 各 1 gの C P Cに対して 0. 5 gの金粒子 （32 m篩過品） 、 さらにバイオペックス— Rの場合は 0. 4 mLの専用練和液を、 またはセラペース卜の場合は 0. 45 mLの硬 化液を加え、 それぞれ室温 （約 25°C) で練和し、 練和開始後約 5分以内に 22 Gの穿刺針 （針長： 20 c m ； クリエ一卜 . メデイツク製または東郷メ ディキッ ト製） における当該練和物 （ぺ一スト状） の通過性を再度調べた。 表 2 1 に、 クリエ一卜 ■ メディック製穿刺針 （針長： 20 c m) を使用した 場合の結果を示すが、 22 Gの東郷メディキッ 卜製の穿刺針 （針長： 20 c m) の場合も同様な結果が得られた。 なお、 表 2 1 にデータは特に示さない が、 バイオペックス一 R エクセレントの市販品またはその 1 50 Lt m篩で の篩過品を用いた G/C PCペーストは、 いずれも 1 8G穿刺針 （針長： 2 0 c m ；内径： 1. 07 mm) は通過したが、 それ以上細い穿刺針は通過せ ず、 同様に 1 00 Lt m篩での篩過品を用いた G/C P Cペース卜は 2 1 G穿 刺針 （針長： 20 c m ;内径 0. 59mm) までは通過したが、 22 G穿刺 針は通過しなかった。 また、 C PC単独練和物 （金粒子を含まない C PCの みのべ一スト） においても同様な穿刺針通過性を調べ、 32 Lt mの篩で篩過 した金粒子を含む場合とほぼ同様な穿刺針通過性を示すことを確認した。
[0189] すなわち、 バイオペックス一 Rにおいては、 75 Lt m〜20 Lt mの目開き の篩で篩った篩過品を使用した場合、 32 mの篩で篩過した金粒子の有無 にかかわらず 22 G穿刺針 （針長： 20 c m) を通過することが可能であり 、 さらに、 32 mの篩でのバイオペックス一 R エクセレントの篩過品で は、 25 Gの細径針 （針長： 3 _4 c m) もほぼ通過可能であった。 また、 バイオペックス— Rの各成分を予め 32 Lt mの篩 （表 23の C 1 0のケース ) 、 もしくは 25 mの篩でそれぞれ分級後、 バイオペックス— Rの成分組 成に混合した粉末も、 上記同様に 22 G穿刺針 （針長： 20 c m) を通過す ることが可能であった。 また、 セラペース卜においても 32 Lt mの篩での篩 過品は、 同様に 22 G穿刺針 （針長： 20 c m) を通過することが可能であ つた。 データは示さないが、 32 mの篩での篩過 C PCを 1 gに対して 3 2 it m篩過金粒子を 1 g、 もしくは粒子幅 53〜33 Lt m ( 5 3 Lt m篩を通 過し 33 m篩で通過しなかった分画） の金粒子を 1 gとを上記同様な練和 液比率で練和した場合も、 22 G穿刺針 （針長： 20 c m) を通過すること が可能であった。
[0190] [表 21]
Figure imgf000063_0001
*本粉末は、 Biopex_Rエクセレント（EX)の 5種の成分をそれぞれ 32 iriの篩で篩過後、得 られたそれぞれの成分を Βίορβχ— Rの組成に調製した粉末である。
[0191] <実施例 1 4>
[各種 C P C練和物の粘度]
( 1 ) 実験方法
各種 C P Cに表 22に記載の量の練和液を添加し、 約 30秒間練和 （約 2 4°C) 後、 練和物を約 0. 6mL分取し、 練和開始から 2分経過後に粘度の 測定を開始した （図 1 2および図 1 3のグラフ中の 0m i nは練和開始から 2分経過後を示す） 。 測定中、 レオメータの試料チャンバ一温度は 20°Cに 保持しながら粘度の測定を行った。 なお、 粘度の測定には、 H a a k e社製 、 R S _ 600レオストレスを使用した。
(2) 結果
下記の表 22には、 練和開始約 5分後の粘度 （m P a ■ s) を示す。
[0192] [表 22]
Figure imgf000064_0001
[0193] バイオペックス一 Rのエクセレントタイプ （B i o p e X _ R EX) と ロングタイプおよびスタンダードタイプ （B i o p e x _ R S t . &L o n g) とを比較すると、 粘度の立ち上がりが異なり、 前者は粘度測定開始約 3-5分後ごろから粘度の上昇がみられるが、 口ングタィプぉよびスタンダ —ドタイプでは、 粘度測定開始後 6_ 1 0分後頃までは約 1 06m P a ■ s以 下であり、 粘度が約 1 08m P a ■ sに達するには、 測定開始後約 8分 （練和 開始後約 1 0分） 以降であり、 粘度の立ち上がりが遅い （図 1 2) 。 また、 セラペース卜においてもセラペースト用の練和液を C P C 1 g当たり 0. 4 5 m L使用した練和物は、 バイオペックス一 Rのェクセレン卜タイプの市販 品と類似した粘度の推移を示し、 練和開始約 5分後の 20 °Cでの粘度は 1 04 — 1 06m P a ■ sであった。 一方、 表 22の P 4 (バイオペックス— R ェ クセレン卜、 32 Lt m篩過品） や P 5 (バイオペックス一 R エクセレント 、 25 m篩過品） 等では、 粘度測定開始時点で既に 1 07_ 1 08m P a ■ sであり、 練和開始約 5分後の粘度は 1 08_ 1 010m P a ■ sと非常に高い 粘度を示していた （図 1 3) 。
[0194] このような高い粘度においても 22 Gの穿刺針 （針長： 20 c m) は通過 可能であり、 また、 生犬の肝臓のように組織圧が高い部所に注入した場合、 粘度の低い練和物 （バイオペックス _R スタンダードと金粒子の練和物） を用いた場合ではその留置部位からの顕著な漏出が認められたが （実施例 1 2) 、 表 22の P 4の条件に金粒子を混合した場合では、 留置部位からの G /C PC練和物の漏出はほとんど認められなかった （実施例 1 7参照） 。 な お、 P4と同じ条件の C PCを用いて、 2 gの C PCに対して 1 gまたは 2 gの金粒子 （32 yLt m篩過品） 、 および 0. 4 m Lの練和液をそれぞれ添加 した練和物は、 いずれもその練和開始約 5分後の粘度は 1 08 _ 1 0 m P a - sであり、 金粒子を含まない P4の条件の C PC練和物とほとんど同じ粘 度であった （図 1 4) 。 なお、 C PC 1 g当たりの練和液量を 0. 4mLか ら 0. 5 m Lに増加させると P 6のように明らかに粘度が低下した。 この C PCペーストにおいて市販の高硬度ゲル （ヒ卜肌のゲル （硬度 5) 、 （株） ェクシ一ルコーポレーション製） を活用して 37°Cで漏出試験を行ったとこ ろ、 P4 (練和液を 0. 4 mL用いた練和物） と比較して P 6のペース卜で は明らかに多くの漏出が認められた。 なお、 P 7で示した 75 mの篩で篩 過したバイオペックス— Rでは、 市販品とほぼ同じ粘度 （1 04_ 1 06m P a ■ s) を示し、 かつその粒子径分布では約 3 1 mや約 52 mを超す粒 子の分布が、 市販品とほぼ同等であった。 このことより、 針長 2 O c mでの 穿刺針通過性の観点からは、 粒子幅 7 5 Lt m以下 （7 5 Lt mの篩で篩過した 粉末） の篩過品が好ましいと考えられたが、 ぺ一ストの粘度も考慮すると粒 子幅 75 yLt mより粒子径分布がより細かい粉末が好ましいと考えられた。 な お、 市販の高硬度ゲル （ヒ卜肌のゲル （硬度 5) 、 （株） ェクシ一ルコーポ レ一シヨン製） を活用した 37 °Cでの漏出試験は、 当該ゲルを直径約 4 c m のプラスチック容器中で高さ 3 _4 c mになるように作製し、 それを 37°C のインキュベータ一で予め保温したものに、 本発明の C P Cペースト、 また は G/C PCぺ一ストを約 0. 1 mL注入し、 注入後約 5分後の漏出量を調 ベて判定した。 市販品のバイオペックス— Rでは、 大部分で約 20%以上の 漏出が認められた。 特に、 バイオペックス— R スタンダードタイプやバイ オペックス— R ロングタイプでは約 30%を超す漏出が認められ、 ペース 卜の粘度推移とゲルからの漏出性に相関があることが示唆された。
これらの事象からも、 バイオペックス— Rの場合は、 練和開始約 5分後で の粘度が 1 08_ 1 01 °m P a ■ sとなるような P4の条件での練和物を G/ C PCマ一力一の基材として使用するのが最も好ましいと考えられた。 デ一 タは特に示さないが、 表 1 9の C 1 0の条件で調製した C PCや篩の目開き が 25 yLt mである以外は C 1 0と同じ条件で調製した C PC粉末においても P 4と同じ量の練和液で調製した練和物の粘度も、 P 4または P 5と同等で あった。 また、 ペース卜の粘度の観点からは、 練和液の添加量は、 C PC 1 gに対して 0. 3 m L以下では脱気困難になる傾向が認められること、 0. 5 m L添加では練和開始約 5分後の粘度が 1 08 m P a ■ sであったことより 、 C PC 1 gに対して 0. 3mL〜0. 5 m Lが好ましいことが示された。
[0196] なお、 バイオペックス— R エクセレントの 20 mの篩での篩過品は、
32 yitmもしくは 25 mの篩で分級する場合と比較すると分級収率に低下 傾向が認められること、 および練和物中からの脱気がスムーズに行かない場 合も生じること等を考慮すると、 目開き 20 m以上、 好ましくは 25 m 以上、 より好ましくは 32 yitm以上の目開きでの篩過品が好ましいと考えら れた。
[0197] <実施例 1 5>
[C PCの各種篩過品の粒度分布 （その 2) ]
( 1 ) 実験方法
実施例 1 1 と同様、 各種 C P C粉末の粒度分布は、 レーザー回折■散乱式 粒子径分布測定装置 M i c r o t r a c MT3300 EX_ I I (マイク ロトラック ■ベル株式会社） を使用し、 水を分散媒とする湿式法で、 いずれ も測定回数は Av g/3、 測定時間は 1 0秒で実施した。
(2) 結果
これらの結果を表 1 7と合わせて下記の表 23に示す。
[0198] [表 23]
Figure imgf000067_0001
(表の中の値は、粒径（ /η)を示す。 )
[0199] なお、 上記表 23中、 32 mの篩を用いて取得した篩過品 （C4〜C 1
0) の MV値の標準偏差は、 約 1 yitmであった。 したがって、 MV値の好ま しい範囲を設定する際には、 実測値から標準偏差の 2〜 3倍程度をプラスま たはマイナスするのが望ましい。
[0200] 実施例 9， 1 1， 1 3， 1 4および 1 5の結果より、 本発明の G/C PC 練和物の長い穿刺針の通過性に適した C PCは、 体積平均径 （MV) の観点 からは、 好ましくは 3〜 1 2 yLt mの範囲であり、 より好ましくは 4〜 1 2 mの範囲であり、 さらに好ましくは 5〜 1 1 mの範囲であり、 特に好まし くは 5〜 1 0 Lt mの範囲である。 また、 D 90値では、 好ましくは 3 9 Lt m 未満であり、 より好ましくは 34 m以下であり、 さらに好ましくは 30 m以下であり、 特に好ましくは 1 0〜30 Lt mの範囲である。 C PC粉末の D 90値が約 50 mを超すと、 G/C P Cペース 卜の 20 G〜22 Gの穿 刺針 （針長： 20 c m) からの通過性が困難となる場合がある。
[0201] ところで、 図 8からわかるように目開き 32 Lt mの篩で篩過した C P C粉 末では、 市販品と比較していずれも粒子径約 30〜40 yLt mを超す粒子の画 分が大幅に減少していた。 ちなみに、 表 1 7の 1 ) 、 2) 、 3) および 4) の C P Cにおける、 3 1. 1 1 mまでの粒径分布の累積頻度 （体積比） は 、 それぞれ 83. 1 4%、 74. 96%、 97. 67%、 および 95. 1 6 %であった。 すなわち、 細い穿刺針通過性に好ましい C PC粉末は、 粒径約 3 1 mを超す粒子の分布 （体積比） が約 1 5%以下であり、 より好ましく は、 約 1 0%以下であることが示された。 なお、 C PC粉末の粒子径分布に おいて約 3 1 mを超す粒子の存在比率 （体積比） が 1 5%を超すと G/C 〇ぺ一ス卜の200〜220の穿刺針 （針長： 20 c m) からの通過性が 困難となる場合がある。
[0202] <実施例 1 6 >
[金粒子の各種篩過品を用いた GZC PCペース卜の細径針の通過性 （その 2) および金粒子の粒度分布]
(1 ) 実施例 7， 8および 9の結果を参考に、 再度、 市販のバイオペックス -R エクセレントを篩分けした粉末 （32 m篩過品） と、 篩過条件の異 なる各種金粒子とを練和し、 得られたペース卜の穿刺針 （針長： 20 c m) 通過性、 および短い細径針での通過性を調べた。 穿刺針 （針長： 20 c m) としては実施例 9で使用したクリエ一卜 ■ メディック穿刺針 （医療機器承認 番号 201 600 BZZ00555000) を使用した。 なお、 クリエ一卜 ■ メディック製の 22 G穿刺針の内径は 0. 54 mmであり、 東郷メディキ ッ 卜製の 22 G穿刺針とほぼ同等である。
[0203] (2) 練和液の調製
目開き 1 5 0 Lt m、 7 5 Ltm、 53 u, m% 32 u, m% および 20 Lt mの篩 を用いて順に篩い分け、 それぞれ粒子幅 75〜54 Lt m、 53〜3 3 Lt m、 32〜2 1 Lt m、 32 m以下および 20 m以下の金粒子をそれぞれ調製 した。 それら各 0. 5 gと 32 Lt mの篩を通過したバイオペックス一 R ェ クセレン卜の粉末 1 g、 およびバイオペックス— Rの専用練和液 0. 4mL を加えてペーストを調製し、 得られた G/C PC練和物 （ペースト状） の穿 刺針通過性を再度と比較した。 [0204] (3) 各種金粒子の粒度分布の測定
実施例 1 0に記載したように、 各種金粒子の粒度分布は、 M i c r o t r a c製 （MT 3000 I I ) 粒子径分布測定装置を使用し、 I P A ( I s o p r o p y l A l c o h o l ) を分散媒とする湿式法で実施し、 D 50、 D 1 0、 および D 90等を求めた。
[0205] (4) 結果
図 4および図 5に示したように、 微細な金粒子は凝集塊を生じやすいこと 、 実施例 8で示したように 20 mの篩で篩過した金粒子では D 50値の低 下はほとんど認められず、 むしろ 1 00 mを超す粒子の明らかな増加が認 められたこと、 および C PCとしてバイオペックス一 R エクセレントの 3 2 m篩過品を用いた場合は、 粒子幅 20 m以下および粒子幅 75〜54 mの金粒子においても 22 Gの穿刺針を通過する場合もあったことより （ 表 24参照） 、 穿刺針 （針長： 20 c m) の通過性に適した金粒子は、 D 5 0値では 1 6〜 40 mの範囲であり、 より好ましくは 1 8〜 36 mの範 囲であり、 さらに好ましくは 20〜35 mの範囲である。 さらに、 上記 D 50値の範囲であって、 好ましくは、 D 1 0値が 5 Lt m以上で、 かつ D 90 値が 70 m以下、 より好ましくは D 1 0値が 7 ^ m以上で、 かつ D 90値 が 6 0 Lt m以下、 さらに好ましくは D 1 0値が 1 O Ltm以上で、 かつ D 90 値が 55 m以下である純金粒子であると考えられる。 なお、 D 50が約 4 0 Lt mを超えると針長 20 c mの 20 G〜22 Gの穿刺針を通過することが 困難となる場合がある。
[0206] また、 好ましい純金粒子を体積平均径 （MV) で表示すると、 好ましくは
1 7〜 44 mの範囲であり、 より好ましくは 1 7〜 38 mの範囲であり 、 さらに好ましくは 20〜38 mの範囲である。 なお、 純金粒子の MVが 約 45 itmを超えると針長 20 c mの 20 G〜22 Gの穿刺針を通過するこ とが困難となる場合がある。
[0207] —方、 表 1 6に示したように粒子幅 32 m以下の純金粒子 （表 1 6_2 ) ) での D 90値は 40. 06 Lt mであり、 その近傍である粒子径 40. 3 5 mまでの累積頻度を比較すると、 上記表 1 6に記載の 1 ) 2) 3) 4) 5) および 7) の純金粒子では、 それぞれ 87. 82% 90. 3 0% 73. 44% 47. 86% 7. 47%、 および、 93. 1 3%で あった。 また、 粒子径 32yitm近傍 （3 1. 1 1 ^m) までの累積頻度を比 較すると、 それぞれ 7 1. 33% 75. 08% 47. 20% 28. 5 0% 6. 1 4%、 および 86. 82%であった。 さらに、 粒子径約 1 00 近傍 （95. 96 m) までの粒子径分布の累積頻度を比較すると、 そ れぞれ 97. 20% 99. 95% 98. 9 1 % 97. 04% 3 1. 79%および 99. 02%であり、 言い替えると粒子径約 96 mを超す粒 子径の分布は、 それぞれ 2. 8% 0. 05% 1. 09% 2. 96%
68. 2 1 %ぉょび0. 98%であった。 したがって、 粒子径分布の累積頻 度で表示すると、 粒子径約 40 m以下の粒子の累積頻度 （体積比） は、 約 50 %以上が好ましく、 65 %以上がより好ましく、 70 %以上がさらに好 ましく、 85%以上が特に好ましく、 粒子径約 3 1 mまでの累積頻度 （体 積比） では 30 %以上が好ましく、 35 %以上がより好ましく、 70 %以上 がさらに好ましいと言える。 なお、 純金粒子において、 粒子径が約 96 Lt m を超す粒子の存在比が約 3%を超えると、 針長 20 c mの 20G 22Gの 穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
[0208] [表 24]
Figure imgf000070_0001
[0209] <実施例 1 7 >
[ィヌ肝臓等への留置試験 （その 2) ]
生体の肝臓等に本発明の G/C PC練和物を注入した場合に、 注入量に応 じた塊が速やかに形成するか否か、 それらは画像認識性能を有するか、 さら には、 当該 G/C PCマ一力一は長期に安定に存在するか、 および、 生体に 対する安全性上の問題が有るか否か等を把握するために、 ィヌ生体への留置 試験を開腹下で再度実施した。 今回の留置対象臓器としては、 肝臓、 腠臓お よび胃とした。
[0210] ( 1 ) 試料の調製および注入法
バイオペックス— R エクセレント （粒子幅： 32 m以下） の粉末約 2 gと、 純金粒子 （粒子幅： 32 yitm以下） 約 1. 0 gを付属のすり鉢にて混 合後、 バイオペックス— Rの専用練和液 0. 8mLと練和することにより、 純金粒子/ C P C (以下、 G/C PCと称す。 ） 練和物 （G/C PCペース 卜とも呼ぶ。 ） を調製した。 調製したこれら練和物を適量充填した 1 mL容 シリンジに 22 G金属針 （針長：約 2 O c m) を着装し、 室温 （約 20〜 2 6°C) でィヌ生体肝臓 '腠臓■ 胃に対して前記シリンジ目盛で約 0. 1 mL 相当を注入した。
[0211] 8頭のィヌに対して、 2頭はコントロール群として上記 G/C PCペース 卜注入をせず開腹■閉腹のみを施行し終了した。 その後、 残りの 6頭は、 2 頭は肝臓、 2頭は腠臓、 2頭は胃に対して、 それぞれ各々 5力所前後 （当該 ペースト約 0. 1 mL) の注入を施行した。 この 6頭はいずれも開腹下に施 行し、 目視下に当該 G/C PCペーストを注入した。
[0212] これら 6頭は、 いずれも 28日後に肝臓■ 胃壁内 '腠臓に留置した G/C
P Cマ一力一の画像認識性能、 摘出したマ一力一塊の重量を調べるとともに 、 28日まで臨床検査値の推移を追跡、 当該マーカー埋設近傍の組織観察等 、 毒性学的な評価も行った。
[0213] (2) 評価方法および結果
2- 1 ) ィヌ肝臓■ 胃壁内■腠臓留置 G/C PCマ一力一の塊形成 6頭は、 それぞれ G/C PCペース卜注入直後に X線透視によリマ一力一 塊が形成されていることを確認した。 さらに、 留置 28日後に屠殺し、 それ ぞれの肝臓■ 胃壁■腠臓を取り出した。 肝臓への注入の際、 実施例 1 2で認 められたような G/C PCペース卜の顕著な漏出はなく、 注入部位に形成さ れた塊は肝臓組織内に固着するように塊形成が見られた。 腠臓への留置でも 注入物は綺麗な塊形成が見られ腠組織内にしつかりと固定され、 本発明の G /C PCマ一力一は、 腠臓への注入、 利用が可能であることが強く示唆され た。 胃壁内に注入したマ一力一群はいずれも壁内で固定され塊形成しており 、 これは X線透視でも十分確認できたことより、 本発明の G/C PCマ一力 —は、 消化管壁内への注入、 利用が可能であることが示唆された。 代表例と して、 留置 28日後に屠殺したィヌから摘出した肝臓中の 5個の G/C PC マ一力一の X線透視画像 （図 1 5) 、 および腠臓中の 6個の G/C PCマ一 力一の X線透視画像を示す （図 1 6) 。
[0214] 前回のィヌ肝臓留置 G/C PCマ一力一においては、 G/C PCペースト の注入部位からの逆流 （漏出） 等があり、 多くの場合、 当該肝臓から摘出し たマ一力一塊は、 大部分が約 1 0 Om g前後の重量であり、 時には形成塊が 約 50 m g以下で小さい場合もあった。 しかし、 今回はペースト基剤として バイオペックス一 R エクセレント （粒子幅： 32 以下） を用いて調製した ため、 ほとんどにおいて約 200 m g〜 300 m gの塊形成が認められた （ 図 1 5) (図 1 5において （1 ) 〜 （5) の塊の内、 （2) 以外は全て約 2 0 Om g〜30 Om gの塊が形成されていた。 ） 。 G/C PCペース卜が高 粘度 （1 08〜 1 010m P a ■ s) になるバイオペックス一 R エクセレント の篩過品を用いた場合は、 市販品のバイオペックス _ Rを用いた場合に比較 し、 留置部位からの逆流が少なく注入量に比例したマ一力一作成が可能であ ることが示唆された。 腠臓内、 胃壁内に留置した G/C PCマ一力一に関し ても肝臓同様、 留置 28日後に摘出■調査したところ、 得られたマ一力一塊 は 1 50〜200m g前後の物が大部分であり、 留置時の注入量のバラッキ を考慮すると、 当該マ一力一塊は、 28日間安定して存在していたと考えら れる。
[0215] 2-2) ィヌ肝臓■ 胃壁内 '腠臓の留置 G/C PCマ一力一の画像認識性 能評価 (評価方法）
ィヌの肝臓に G/C PCペーストを注入し、 注入 28日経過後に摘出した 肝臓に留置された G/C PCマ一力一の画像認識性能を評価した。 摘出肝臓 をアクリルファントムに載せ、 X線透視装置 （X線発生装置：島津製作所社 製、 U D 1 50 B_40、 X線画像取得用フラッ トパネルディテクタ （F P D) ：バリアンメディカルシステムズ社製、 P a X S c a n 3030) によ り X線透視画像を取得した。 陽性コントロールとして、 肝臓■ 胃壁内では現 在臨床で用いられている直径 1. 5 mmおよび 2. Ommの純金球形マ一力 - ( i Go I d) を摘出肝臓■ 胃に貼り付けた。 ァクリル板の厚さを 1 c m から 25 c mまで段階的に変化させ、 X線発生装置の管電圧を 1 1 0 k V、 曝射時間を 3 m s e cで固定とし、 管電流は状況に応じて 50 m A， 80m A， 1 60 m Aから選択し、 各条件において X線透視画像を 1 00枚程度取 得した。 各条件で得られた X線透視画像から、 複数の画像のうちの 1枚から 評価対象とする純金粒子マ一力一の画像を切り出してテンプレート画像を作 成し、 その他の画像に対して、 あらかじめ作成したテンプレート画像との正 規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、 約 1 00枚 の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平 均値が 0. 3を超えている場合は画像認識可、 それ以下の場合には画像認識 不可と判定した。 画像の階調処理とパターンマッチングには、 画像処理ライ プラリ (Ma t r o X社製、 Ma t r o x I m a g i n g L i b r a r y 9) を利用した。
(結果）
画像の目視確認による定性的な評価から、 G/C PCマ一力一は、 各陽性 コントロールのマ一力一と同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。 ま た、 テンプレー卜パターンマッチングによる肝臓■ 胃壁内に留置したマ一力 —の画像認識性能の評価において、 各陽性コン卜ロールのマ一力一と同等も しくはそれ以上の画像認識性能を示した （表 25および表 26) 。 また、 腠 臓においても各評価条件において肝臓■ 胃壁と同様の画像認識性能が得られ ていること （表 27) から、 陽性コントロールのマ一力一と同等もしくはそ れ以上の画像認識性能が得られると考えられる。
[0217] 2-3) G/C PCを生体肝臓■ 胃壁 '腠臓に留置したィヌでの安全性評 価
22 Gの穿刺針においては、 肝臓■ 胃壁 .腠臓からの顕著な出血は認めら れなかった。 術式の都合上、 ィヌ腹部を切開、 肝臓■ 胃壁■腠臓が直接確認 できる状態での G/C PCペース卜注入であったため、 C R Pや総白血球の 一過性の増加等、 炎症反応の惹起を示す血液■生化学的変化が認められたが 、 上記術式のためであると言える。
[0218] 肝実質細胞への傷害を反映した検査値異常としては、 AST (GOT) ： A sparatate Aminotransferase^ ALT (G P ) ： Alanine aminotransferas e、 AL P ： Alkaline phosphataseの一過性の上昇が挙げられるが、 いずれも
—過性であること、 および注入量が臨床での使用予定 （約 30 yLt L〜 1 00 yltLX2〜3箇所） より明らかに多いことを踏まえると、 本発明品の肝臓へ の留置は、 毒性学的に軽微であると言える。 また、 腠臓への留置を行ったが 特に腠炎を示唆するリパーゼなどの腠酵素上昇を示唆する所見は認めなかつ た。
[0219] (まとめ）
これまでの摘出プタ肝臓や D— P BS (-) 循環摘出プタ肝臓では、 十分 確認できなかった以下の課題が確認され、 放射線治療用の病変識別マ一力一 として生体に留置可能であることが強く示唆された。 今回の実験により、 肝 臓だけでなく、 胃壁■腠臓でもマ一力一として使用可能であることが示唆さ れた。
[0220] (1 ) ィヌ肝臓■ 胃壁 '腠臓に注入した本発明の G/C PCペーストは、 速 やかに塊形成が生じており、 血流への流出、 肺栓塞を生じさせる小塊の血管 流出等は発生していない。
(2) 得られた G/C PCマ一力一塊は、 既存の金マ一力一と同等の画像認 識性能を有しており、 さらに、 ペースト中の金粒子含量の増加やペースト留 置量の増加を図れば、 X線透視の困難な体幹の大きなヒ卜にも既存の金マ一 カー以上の画像認識性能、 追跡性能を発揮することが十分期待できる。 当然 ながら、 X線透視の容易な部位には注入量を減少させても対応可能である。
( 3 ) 約 1か月後においても生成された G / C P Cマ一力一塊は、 十分な追 跡可能性を維持して存在している。
( 4 ) 臨床検査値の推移や病理組織解析から、 注入直後には、 一過性の肝実 質組織へのダメージは認められるものの、 それらは軽微であり、 速やかに回 復することより、 臨床使用可能性が高い。 その他の胃壁■腠臓内でも同様で あった。
以上のように、 本発明において、 X線吸収性のある純金の微粒子を体内の 任意の部位に、 放射線治療の種類、 および、 治療標的部位に適した任意の量 を非常に低い侵襲性で留置することが可能であり、 かつ放射線治療装置で留 置部位を長期間特定できる、 放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線 治療用の病変識別マ一力一キッ 卜が得られた。
[表 25]
肝臓に留置した G/CPCマ一力一の画像認識性能
Figure imgf000076_0001
[表 26]
胃に留置した G/CPCマ一力一の画像認識性能
Figure imgf000077_0001
[表 27]
睦臓に留置した G/CPCマ一力一の画像認識性能
条件 アクリル板厚さ
No. /X線管電流 (1 ) (2) (3) (4) (5) (6)
1 1 cm/50mA O 〇 O O O O
2 5cm/50mA O O O O O O
3 5cm/80mA O O O O O O
4 10cm/50mA O O O O O O
5 10cm/80mA O O O O O O
6 15cm/50mA O 〇 O O O O
7 15cm/80mA O 〇 O O O O
8 20cm/50mA X X X X O X
9 20cm/80mA X 0 X X O 0
10 20cm/ 160mA O 0 X 0 O 0
1 1 25cm/80mA X X X X X X
12 25cm/160mA X X X X X X

Claims

請求の範囲
リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、 または 、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物 を含み、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径 （M V ) は、 3〜 1 2 yitmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一。
請求項 1 に記載の放射線治療用の病変識別マ一力一であって、 前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得ら れる練和物は、 練和開始約 5分後の 20 °Cでの粘度が 1 08〜 1 01 ° m P a ■ sの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ —力一。
請求項 1 または 2に記載の放射線治療用の病変識別マ一力一であつ て、
前記純金粒子のメディアン径 （D 50) は、 1 6〜40 Lt mの範囲 であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ一 力一であって、
前記純金粒子のメディアン径 （D 50) は、 20〜35 Lt mの範囲 であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ一 力一であって、
前記純金粒子において、 D 1 0は 5 Lt m以上であり、 かつ D 90は 70yitm以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力
[請求項 6] 請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マー 力一であって、
前記純金粒子において、 D 1 0は 1 0 Lt m以上であり、 かつ D 90 は 5 5 yit m以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一 力一。
請求項 1 〜 6のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ一 力一であって、
前記純金粒子の体積平均径 （M V ) は、 1 7〜4 4 yit mの範囲であ ることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
請求項 1 〜 7のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ一 力一であって、
前記純金粒子の体積平均径 （M V ) は、 2 0〜3 8 Lt mの範囲であ ることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
請求項 1 〜 8のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ一 力一であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の D 9 0は、 3 9 m未満であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一。 請求項 1 〜 9のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ一 力一であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の D 9 0は、 1 0〜 3 0 yit mの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一 力一。
請求項 1 〜 1 0のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記純金粒子において、 粒子径が約 9 6 mを超す粒子の存在比が 約 3 %未満 （体積比） であることを特徴とする放射線治療用の病変識 別マ一力一。
請求項 1 〜 1 1のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記純金粒子において、 粒子径が約 9 6 mを超す粒子の存在比が 約 1 . 5 %以下 （体積比） であることを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一。
[請求項 13] 請求項 1〜 1 2のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、 粒子径が約 3 1 mを超す粒子の存在比が約 1 5%以下 （体積比） であることを特徴 とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
[請求項 14] 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記混合物が、 針長 20 c mの 20G〜22Gの穿刺針を通過する ことが可能であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一
[請求項 15] 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物 1 g当りの前記練和液の容 量での配合比は、 約 0. 3mL/g〜0. 5 mL/gの範囲であるこ とを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
[請求項 16] 請求項 1〜 1 5のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記純金粒子と前記リン酸カルシゥ厶系骨補強材含有物との重量比 が 1 ： 2以上で 2 ： 1以下であることを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一。
[請求項 17] 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記純金粒子が、 純度 99重量％以上の純金粒子であることを特徴 とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
[請求項 18] 請求項 1〜 1 7のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記純金粒子を 5 m g以上含むことを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一。
[請求項 19] 請求項 1 〜 1 8のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、 α型リン酸三カルシゥ 厶、 リン酸四カルシウム、 リン酸水素カルシウム （無水物または水和 物） 、 およびS型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも 1つを含む ことを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一。
[請求項 20] 請求項 1 〜 1 9のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別マ —力一であって、
前記練和液は、 コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、 コハク酸 ニナトリウム無水物、 亜硫酸水素ナトリウム、 および水を含む練和液 、 ならびに、 デキストラン硫酸エステルナトリウム ィォゥ 5、 およ び水を含む練和液のうちの少なくとも 1つであることを特徴とする放 射線治療用の病変識別マ一力一。
[請求項 21 ] 純金粒子およびリン酸カルシウム系骨補強材含有物、 または、 純金 粒子、 リン酸カルシウム系骨補強材含有物および練和液を含み、 前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径 （Μ V ) は、 3〜 1 2 yit mの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一キッ 卜。
[請求項 22] 請求項 2 1 に記載の放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜であつ て、
前記純金粒子、 前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記 練和液から得られる練和物は、 練和開始約 5分後の 2 0 °Cでの粘度が 1 0 8〜 1 O i o m P a ■ sであることを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一キッ 卜。
[請求項 23] 請求項 2 1 または 2 2に記載の放射線治療用の病変識別マ一力一キ ッ 卜であって、
前記純金粒子のメディアン径 （D 5 0 ) は、 1 6〜4 0 Lt mの範囲 であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ ト。 請求項 2 1〜23のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子のメディアン径 （D 50) は、 20〜35 Lt mの範囲 であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ ト。 請求項 2 1〜 24のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子において、 D 1 0は 5 Lt m以上であり、 かつ D 90は 70yitm以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力 —キッ 卜。
請求項 2 1〜25のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子において、 D 1 0は 1 0 Lt m以上であり、 かつ D 90 は 55 yitm以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一 力一キッ 卜。
請求項 2 1〜26のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子の体積平均径 （MV) は、 1 7〜44 yitmの範囲であ ることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ ト。
請求項 2 1〜27のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子の体積平均径 （MV) は、 20〜38 Lt mの範囲であ ることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ ト。
請求項 2 1〜 28のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の D 90は、 39 m未満であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ ho 請求項 2 1 〜2 9のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の D 9 0は、 1 0〜 3 0 yit mの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一 力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 0のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子において、 粒子径が約 9 6 mを超す粒子の存在比が 約 3 %未満 （体積比） であることを特徴とする放射線治療用の病変識 別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 1のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子において、 粒子径が約 9 6 mを超す粒子の存在比が 約 1 . 5 %以下 （体積比） であることを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 2のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、 粒子径が約 3 1 mを超す粒子の存在比が約 1 5 %以下 （体積比） であることを特徴 とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 3のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子および前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物から得 られる練和物、 または、 前記純金粒子、 前記リン酸カルシウム系骨補 強材含有物および前記練和液から得られる練和物が、 針長 2 0 c mの 2 0 G〜2 2 Gの穿刺針を通過することが可能であることを特徴とす る放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 4のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物 1 g当りの前記練和液の容 量での配合比は、 約 0 . 3 m L / g〜0 . 5 m L / gの範囲であるこ とを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 5のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子と前記リン酸カルシゥ厶系骨補強材含有物との重量比 が 1 ： 2以上で 2 ： 1以下であることを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 6のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子が、 純度 9 9重量％以上の純金粒子であることを特徴 とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 7のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記純金粒子を 5 m g以上含むことを特徴とする放射線治療用の病 変識別マ一力一キッ 卜。
請求項 2 1 〜3 8のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、 α型リン酸三カルシゥ 厶、 リン酸四カルシウム、 リン酸水素カルシウム （無水物または水和 物） 、 およびS型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも 1つを含む ことを特徴とする放射線治療用の病変識別マ一力一キッ ト。
請求項 2 1 〜3 9のいずれか 1項に記載の放射線治療用の病変識別 マ一力一キッ 卜であって、
前記練和液は、 コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、 コハク酸 ニナトリウム無水物、 亜硫酸水素ナトリウム、 および水を含む練和液 、 ならびに、 デキストラン硫酸エステルナトリウム ィォゥ 5、 およ び水を含む練和液のうちの少なくとも 1つであることを特徴とする放 射線治療用の病変識別マ一力一キッ 卜。
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