JPWO2018038223A1 - 骨セメントを活用した放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキット - Google Patents
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Abstract
X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量、非常に低い侵襲性で留置することが可能であり、かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特定できる、放射線治療用の病変識別マーカーを提供する。リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含み、リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径(MV)は、3〜12μmの範囲である、放射線治療用の病変識別マーカーである。
Description
本発明は、細い穿刺針等を経由して体内の様々な部位に留置が可能な放射線治療用の病変識別マーカーであって、微細な純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物とを含有する、放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキットに関する。
強度変調放射線治療(Intensity Modulated Radiation Therapy(IMRT))、画像誘導放射線治療(Image Guided Radiation Therapy(IGRT))、動体追跡放射線治療(Real-time Tumor-Tracking Radiation Therapy(RTRT))等の技術開発により、肺、前立腺、肝、副腎といった様々な臓器で高精度の放射線治療が可能になった(非特許文献1参照)。
本治療では、X線透視で正確な標的病変の位置情報を得るため、臓器に病変識別のための金属マーカーを埋設する(非特許文献1,2参照)。金属マーカーはX線透視画像で腫瘍の位置を示す指標となり、正常組織を可能な限り避け、効率的に病変へ放射線を照射することが可能になる。これによって、治療効果を高めるとともに、周囲の正常組織への放射線照射量を低減し、有害事象の発生のリスクを軽減することができる。
現在、本邦で承認されている放射線治療用マーカーとしては、iGold(登録商標)(メディキット)、VISICOIL(セティメディカルラボ)、およびGold Anchor(安西メディカル)等がある。
iGoldは純金製の2mm径の球体で、X線透視での視認性が高く、あらゆる方向から同じ形状で認識可能で、正確な位置情報の把握に優れ、また気管内や消化管、膀胱粘膜への留置も可能である(非特許文献2,3,4,5および6参照)。しかし、経皮的留置の場合は2.55mm径のシースイントロデューサー(筒)を穿刺する必要があり、部位や臓器によっては安全な穿刺経路の確保ができない場合がある。
VISICOILは細径(0.35〜1.10mm)、長さ10〜30mmのコイルで、19G(1.10mm)〜17G(1.25mm)の針で留置が可能であり、穿刺経路の選択は比較的容易である(非特許文献7参照)。しかし、細径のコイルであるため、方向によっては(特に正接方向)X線透視で認識できず、複数個のコイルを留置しなければ位置情報が得られない場合がある。複数回の穿刺は出血や臓器損傷などのリスクが高まるため、避けるべきである。
Gold Anchorは、金の合金(鉄含有量:0.5重量%)からなる直径(0.28mm)、長さ10mmまたは20mmの鋸歯状の切込み加工された金線で、22G(外径0.70mm)〜25G(外径0.50mm)の針で留置が可能であり、穿刺経路の選択は比較的容易である。しかし、細径であるため方向によっては(特に正接方向)X線透視で認識できず、複数個の留置をしなければ位置情報が得られない場合がある。折り畳んでボール状にして使用することも可能だが、留置中に臓器内で針の出し入れ操作が必要で、手技は煩雑である。また、出血や臓器損傷などのリスクも高まる。
また、非特許文献8にも、金のナノ粒子を用いたX線マーカーの記載があるが、金粒子の量が少なく視認性が不十分であり、骨がある箇所での視認性も不十分である。
一方、リン酸カルシウムと放射線不透過材料との混合物を用いた技術として、リン酸カルシウムに金粉を約2重量%混合した事例が開示されているが(特許文献1参照)、放射線治療用の病変識別マーカーとしての目的のためには視認性が不十分であり、使用に耐えない。金粒子等を高濃度含有させた場合、当該リン酸カルシウムと放射線不透過材料との混合物は高い粘度になり、細径針を通過できなくなる傾向があり、一方、粘度が低くなりすぎると比重の高い大きめの金粒子などの均一分散が難しくなるなど、複数の観点からの条件検討が必須であり、至適条件を見出すのは容易ではない。また、使用され得る放射線不透過性を向上するための金属および無機金属化合物として、非常に微細な金属を推奨しており、高純度の純金粒子の場合では特に粒子の凝集が発生しやすく、微細な金粒子を用いるのは、むしろ現実的ではない。
特許文献2〜4、非特許文献9,10には、各種のリン酸カルシウム系の組成物の記載がある。
非特許文献11では、粒子幅0.7±0.1mm、および0.4±0.1mmの純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物(以下、CPCと称す場合がある。)および当該骨補強材の専用練和液のペースト状の混合物を18Gの短い針(針長:約3〜4cm)で、解凍した摘出ブタ肝臓に0.1〜0.2mL注入、留置し、放射線治療用の病変識別マーカーとして十分な視認性が得られるかを確認している。純金粒子/CPC混合物中の純金粒子の割合を種々変化させて調査し、重量比が1:4(純金濃度:20質量%)以上である混合物、好ましくは重量比が1:2(純金濃度:33質量%)以上である混合物が、放射線治療用の病変識別マーカーとして好ましいことが示唆された。ただし、上記条件の純金粒子/CPCペーストでは、18Gより細く、かつ長い針を通過させるのは容易ではなく、特に、0.7±0.1mm径の金粒子では、18Gの針も通過できない場合もあり、特に、内径の細い穿刺針(針長:約20cm)や内視鏡等を使用するには不向きであった。
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これからの放射線治療用の病変識別マーカーには、(1)生体適合性の高い基材であること、(2)患者負担の低減や、適用拡大(種々の臓器、組織への留置が可能)等の点から、細い穿刺針(20G〜22G(外径:約0.9〜0.7mm/内径:約0.7〜0.5mm))等で留置可能であること、(3)部位に適した任意の金粒子の留置量で視認性(画像内でのマーカーの見やすさ)、画像認識性能および追跡性能が確保できること、(4)短時間での固形化(医療時間の短縮)や、脱落、遊走の低減(長期に使用可)等の点から、形状保持性が高いこと等が求められている(図1参照)。
本発明の目的は、X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量、非常に低い侵襲性で留置することが可能であり、かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特定できる、放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキットを提供することにある。
本発明は、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含み、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径(MV)は、3〜12μmの範囲である、放射線治療用の病変識別マーカーである。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおける前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得られる練和物は、練和開始約5分後の20℃での粘度が108〜1010mPa・sの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記純金粒子のメディアン径(D50)は、16〜40μmの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記純金粒子のメディアン径(D50)は、20〜35μmの範囲であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおける前記純金粒子において、D10は5μm以上であり、かつD90は70μm以下であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおける前記純金粒子において、D10は10μm以上であり、かつD90は55μm以下であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記純金粒子の体積平均径(MV)は、17〜44μmの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記純金粒子の体積平均径(MV)は、20〜38μmの範囲であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、39μm未満であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、10〜30μmの範囲であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおける前記純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約3%未満(体積比)であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおける前記純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約1.5%以下(体積比)であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおける前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、粒子径が約31μmを超す粒子の存在比が約15%以下(体積比)であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記混合物が、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが可能であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物1g当りの前記練和液の容量での配合比は、約0.3mL/g〜0.5mL/gの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記純金粒子と前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物との重量比が1:2以上で2:1以下であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記純金粒子が、純度99重量%以上の純金粒子であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記純金粒子を5mg以上含むことが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム(無水物または水和物)、およびβ型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも1つを含むことが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーにおいて、前記練和液は、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、コハク酸二ナトリウム無水物、亜硫酸水素ナトリウム、および水を含む練和液、ならびに、デキストラン硫酸エステルナトリウム イオウ5、および水を含む練和液のうちの少なくとも1つであることが好ましい。
また、本発明は、純金粒子およびリン酸カルシウム系骨補強材含有物、または、純金粒子、リン酸カルシウム系骨補強材含有物および練和液を含み、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径(MV)は、3〜12μmの範囲である、放射線治療用の病変識別マーカーキットである。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおける前記純金粒子、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得られる練和物は、練和開始約5分後の20℃での粘度が108〜1010mPa・sであることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子のメディアン径(D50)は、16〜40μmの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子のメディアン径(D50)は、20〜35μmの範囲であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおける前記純金粒子において、D10は5μm以上であり、かつD90は70μm以下であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおける前記純金粒子において、D10は10μm以上であり、かつD90は55μm以下であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子の体積平均径(MV)は、17〜44μmの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子の体積平均径(MV)は、20〜38μmの範囲であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径(MV)は、3〜12μmの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、39μm未満であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、10〜30μmの範囲であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおける前記純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約3%未満(体積比)であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおける前記純金粒子において、粒子幅が約96μmを超す粒子の存在比が約1.5%以下(体積比)であることがより好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおける前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、粒子幅が約31μmを超す粒子の存在比が約15%以下(体積比)であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子および前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物から得られる練和物、または、前記純金粒子、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得られる練和物が、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが可能であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物1g当りの前記練和液の容量での配合比は、約0.3mL/g〜0.5mL/gの範囲であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子と前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物との重量比が1:2以上で2:1以下であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子が、純度99重量%以上の純金粒子であることが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記純金粒子を5mg以上含むが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム(無水物または水和物)、およびβ型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも1つを含むことが好ましい。
前記放射線治療用の病変識別マーカーキットにおいて、前記練和液は、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、コハク酸二ナトリウム無水物、亜硫酸水素ナトリウム、および水を含む練和液、ならびに、デキストラン硫酸エステルナトリウム イオウ5、および水を含む練和液のうちの少なくとも1つであることが好ましい。
本発明では、X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量、非常に低い侵襲性で留置することが可能であり、かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特定できる、放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキットを提供することができる。
本発明の実施の形態について以下説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。
<放射線治療用の病変識別マーカー>
本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)16〜40μmの純金粒子との混合物を含むことが好ましく、もしくは体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)20〜35μmの純金粒子との混合物を含むことがより好ましい。また、本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)16〜40μmの純金粒子と練和物の混合物を含むことが好ましく、もしくは体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)20〜35μmの純金粒子と練和液との混合物を含むことがより好ましい。
本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)16〜40μmの純金粒子との混合物を含むことが好ましく、もしくは体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)20〜35μmの純金粒子との混合物を含むことがより好ましい。また、本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)16〜40μmの純金粒子と練和物の混合物を含むことが好ましく、もしくは体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)20〜35μmの純金粒子と練和液との混合物を含むことがより好ましい。
本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを混合したもの、またはリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液とを混合したものを、穿刺針等によって体内の任意の部位に留置、埋設することができるものである。本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、X線吸収性と生体適合性が高い金属である純金(純度:99重量%以上)の微粒子を、体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量で留置することが可能で、針長20cmの20〜22G(外径:約0.9〜0.7mm/内径:約0.7〜0.5mm)の穿刺針での留置も可能にすることで、現行のiGold(直径2.0mmの場合、外径2.6mmのイントロデューサーを用いて留置)に比較し、侵襲性を大幅に改善し、かつ放射線治療装置で長期に留置部位を特定できるものである。すなわち、本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーにより、(1)生体適合性の高い基材である、(2)患者負担の低減や、適用拡大(種々の臓器、組織への留置が可能)等の点から、例えば針長5cm〜20cmの細い穿刺針(20G〜22G(外径:約0.9〜0.7mm/内径:約0.7〜0.5mm))等で留置可能である、(3)部位に適した視認性(画像内でのマーカーの見やすさ)、画像認識性能および追跡性能が確保できる、(4)短時間での固形化(医療時間の短縮)や、脱落、遊走の低減(長期に使用可)等の点から、形状保持性が高い等の顕著な効果が得られる。本明細書では、純金(純度:99.99重量%以上)の微粒子を用いて実証しているが、金の合金(例えば、金の含量が99重量%以上の金属で生体適合性が高いもの)でも、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と練和液とを混合練和したものは、放射線治療用の病変識別マーカーとして使用可能である。なお、本明細書では、視認性、画像認識性能、追跡性能とは、以下のような意味で使用する。
1)視認性:画像内でのマーカーの見やすさを人の目で判断した定性的評価
2)画像認識性能:パターンマッチングを利用し、マーカーの画像認識性能を数値として定量的に評価
3)追跡性能:パターンマッチングを利用して動いているマーカーを追跡できるかどうかの可否を評価
1)視認性:画像内でのマーカーの見やすさを人の目で判断した定性的評価
2)画像認識性能:パターンマッチングを利用し、マーカーの画像認識性能を数値として定量的に評価
3)追跡性能:パターンマッチングを利用して動いているマーカーを追跡できるかどうかの可否を評価
本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーにより、X線吸収性のある純金または金の合金(例えば、金99重量%以上、その他金属1重量%未満)の微粒子を体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量で留置することが可能であり、かつ放射線治療装置で留置部位を特定することができる。例えば、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが可能であり、従来は使用不可能だったデリバリーシステムによる留置が可能で、従来の2mm径の純金マーカーに匹敵するまたはそれ以上の視認性を有する。動物体内に留置した場合も十分な形状保持性、追跡性能(動いているマーカーを追跡できるかどうか)および安全性が示唆され、体内のあらゆる部位(種々の臓器、組織等)に安全に留置できる病変識別マーカーとして、高精度放射線治療の適応をさらに拡大し、新たな癌治療への道を開拓することができる。本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーは、ペーストであることより、従来の金属マーカーと異なり、異なる条件下でも視認性、追跡性能を確保するために、留置対象部位や対象患者に応じて留置量を任意に選択可能である。例えば、小児では少量を、太った成人でX線透過性の低い部位には、多量のペーストを留置する等も可能であり、従来の金属マーカーと比較して大いに優位があると言える。本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーにより、従来よりも非常に細い穿刺器具で留置できるため、留置のときの穿刺による出血のリスクが低く、臓器への障害等、患者への負担が極めて少ない。また、カテーテルのような細い管から留置することができるため、内視鏡を用いた消化管や気管、気管支内からの留置、尿道を経由した膀胱内への留置、膣を経由した子宮内への留置等も可能であり、侵襲性の面でも従来法より明らかに優れている。
本発明の実施形態に係る病変識別マーカーを体内の任意の部位に留置する方法としては、例えば、留置針の先端にコラーゲンスポンジ等の多孔質体を着装し、純金粒子をそこに充填したものを準備し、リン酸カルシウム系骨補強材含有物および練和液を混合した練和物(リン酸カルシウム系骨補強材練和物)を適量充填したシリンジを着装し、リン酸カルシウム系骨補強材練和物で純金粒子塊を臓器内に押し出す方法や、リン酸カルシウム系骨補強材含有物、純金粒子および練和液を混合して純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製し、それをシリンジに移し、針を着装して、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを含む病変識別マーカーを臓器内に注入する方法等が挙げられる。
リン酸カルシウム系骨補強材練和物等を用いて純金粒子塊を押し出す方法は、少量の純金粒子で高い視認性を示すこと、およびリン酸カルシウム系骨補強材練和物と純金粒子との混合操作が不要という利点がある。
純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を使用する方法は、注入のときにペースト状であるため、針だけではなくカテーテル等からも注入可能であり、カテーテルを経由して消化管粘膜、膵臓、膀胱等へリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを含む病変識別マーカーを留置することも可能である。
純金粒子は、生体適合性が高く、視認性が良好である。純金粒子としては、純度99重量%以上の純金粒子が好ましく、純度99.9重量%以上の純金粒子がより好ましく、純度99.99重量%以上の純金粒子が特に好ましい。
純金粒子は、球形状または異形状等を有しており、その粒子幅は、一般的には小さければ小さいほどよいが、粒子径が小さすぎると純金粒子間での凝集が認められ、特に粒径1〜2μmの製品(ニラコ製)では、数100μm以上の粒子塊も含まれていた。以下に述べるアトマイザー法で調製後、篩で分画した金粒子においても同様な現象が認められ、少なくでも純金粒子においては、小さければ小さいほどよいという考えは、適切でないことが判り、最終的には臨床で使用する針長20cmの穿刺針での通過性で判断した。その結果、粒子幅(使用した篩の目開きでの定義)が53〜33μm、および32μm以下の純金粒子が好ましく、粒子幅32μm以下の純金粒子がより好ましいことが示された。なお、ニラコ社製(品番:AU−174015)の純金粒子においても32μmの篩で篩過した金微粒子分画では、上記同様に21〜22Gの穿刺針を通過することが確認された。純金粒子の粒子幅は、下記(A)に示すように、所定の目開き(JIS Z 8801)の篩の通過および不通過によって決定したものであるが、粒子径分布の測定結果を活用してメディアン径(D50)や、D10およびD90等によってより適切に規定できる。
なお、粒子径分布を累積分布として表す場合、細かい粒子の側をゼロとして表示し、D50、D10、およびD90等が分布を表すのに使用される。D50値は、大きい側と小さい側が等量となる径のことでメジアン径(メディアン径)とも呼ばれており、D10は、粒子径が小さい側から10%の累積分布の粒子径であり、D90は、粒子径が大きい側から10%の累積分布の粒子径である。MVは、体積平均径、MNは、個数平均径、MAは、面積平均径を表す。
長い細径針の通過性に適する等の観点から、純金粒子のD50値は、好ましくは16〜40μmの範囲であり、より好ましくは18〜36μmの範囲であり、さらに好ましくは20〜35μmの範囲であり、特に好ましくは20〜32μmの範囲である。さらには、上記D50値の範囲であって、好ましくはD10値が5μm以上で、かつD90値が70μm以下であり、より好ましくはD10値が7μm以上で、かつD90値が60μm以下であり、さらに好ましくはD10値が10μm以上で、かつD90値が55μm以下である。なお、純金粒子のD50値が約40μmを超えると針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
また、好ましい純金粒子を体積平均径(MV)で表示すると、好ましくは17〜44μmの範囲であり、より好ましくは17〜38μmの範囲であり、さらに好ましくは20〜38μmの範囲である。なお、純金粒子のMVが約45μmを超えると針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
また、純金粒子において、粒子径が約96μm(例えば、95.96μm)を超す粒子の存在比(体積比)が約3%未満であることが好ましく、約2.5%以下であることがより好ましく、約1.5%以下であることが特に好ましい。純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約3%を超えると、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。粒子径が約40μm(例えば、40.35μm)以下の粒子の累積頻度(体積分布)は50%以上が好ましく、65%以上がより好ましく、70%以上がさらに好ましく、85%以上が特に好ましく、粒子径約31μm(例えば、31.11μm)までの累積頻度では30%以上が好ましく、35%以上がより好ましく、70%以上がさらに好ましい。
なお、本明細書では、主として下記に記載の方法で製造した金粒子を使用し、それぞれ粒子幅150〜76μm、75〜54μm、53〜33μm、32μm以下、および20μm以下の純金粒子と呼ぶこととした。
(A)以下に上記純金粒子の製造法の概略を示す。
(1)カーボンノズルおよび石英ノズルのうち少なくとも1つを有するアトマイザーから純金(99.99重量%以上)の加熱溶融物を噴霧、急冷して純金粒子を作製する。
(2)目開き(JIS Z 8801)150μm、75μm、53μm、および32μmの篩を用いて順に篩い分け、それぞれ粒子幅が150〜76μm、75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下の純金粒子を得る。さらに、粒子幅32μm以下の純金粒子を20μmの篩を用いて篩過、粒子幅20μm以下の純金粒子を得た。なお、篩過は、鉄心入のポリウレタンボール等のタッピングボールを用いて手動で篩過する方法や、音波篩を用いる方法を用いて行ってもよい。
(A)以下に上記純金粒子の製造法の概略を示す。
(1)カーボンノズルおよび石英ノズルのうち少なくとも1つを有するアトマイザーから純金(99.99重量%以上)の加熱溶融物を噴霧、急冷して純金粒子を作製する。
(2)目開き(JIS Z 8801)150μm、75μm、53μm、および32μmの篩を用いて順に篩い分け、それぞれ粒子幅が150〜76μm、75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下の純金粒子を得る。さらに、粒子幅32μm以下の純金粒子を20μmの篩を用いて篩過、粒子幅20μm以下の純金粒子を得た。なお、篩過は、鉄心入のポリウレタンボール等のタッピングボールを用いて手動で篩過する方法や、音波篩を用いる方法を用いて行ってもよい。
それぞれの純金粒子の粒度分布は、Microtrac製(MT3000II)粒子径分布測定装置を使用し、IPA(Isopropyl Alcohol)を分散媒とする湿式法で測定し、それらの粒子径分布のD50(メディアン径)、D10、D90、MV(体積平均径)、MN(個数平均径)およびMA(面積平均径)を求めるとともに、それら純金粒子の粒子径分布のグラフを表示した。なお、本機器の測定法では、原理上、体積分布を測定しており、粒子の存在比率の基準としては体積基準である。また、粒子径分布を累積分布として表す場合、細かい粒子の側をゼロとして表示している。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を病変識別マーカーとして体内の任意の部位に留置する場合、X線のマーカーとしては、約5mg以上の重量の純金粒子を含むことが好ましく、20mg以上の重量の純金粒子を含むことがより好ましい。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、リン酸カルシウム系組成物であり、α型リン酸三カルシウム(例えば、特開2002−255603号公報参照)、リン酸四カルシウム(例えば、特開2002−291866号公報参照)、リン酸水素カルシウム(例えば、特開昭64−037445号公報参照)、もしくはβ型リン酸三カルシウム(例えば、特開2010−075247号公報参照)を主要成分として含むもの等が知られており、これらリン酸カルシウム系骨補強材は、生体内ではハイドロキシアパタイトに変換すると言われており、その化学式は、Ca10(PO4)6(OH)2で示される。
リン酸カルシウム系骨補強材もX線透視下で視認可能だが、放射線治療の際に必要なX線透視下での視認性を確保することが困難であるため、生体適合性の高い純金粒子等の純金粒子の十分量をリン酸カルシウム系骨補強材含有物にできるだけ均等に混合した病変識別マーカーを用いることにより、X線透視下での視認性を十分に確保することができる。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、例えば、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム(無水物または水和物)、およびβ型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも1つを含み、その他に、ハイドロキシアパタイト、リン酸マグネシウム、非晶質リン酸カルシウム、およびリン酸カルシウム系ガラス等のリン酸化合物、さらには、多糖、コラーゲン、リン酸カルシウム/コラーゲン複合体、骨形成タンパク質(BMP)、およびインシュリン様因子(IGF)等のうちから選択される少なくとも1つを含んでもよい。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、例えば、粉末形態である。リン酸カルシウム系骨補強材含有物としては、例えば、α型リン酸三カルシウム(75重量%)、リン酸四カルシウム(18重量%)、リン酸水素カルシウム(5重量%)、水酸アパタイト(2重量%)、およびリン酸マグネシウムを含有するバイオペックス−R(スタンダードタイプ、ロングタイプ、エクセレントタイプ)(HOYA Technosurgical社製)や、リン酸四カルシウム、および無水リン酸水素カルシウムの混合組成物であるセラペースト(日本特殊陶業社製)等を用いることができる。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物(CPC)についても、目開き(JIS Z 8801)75μm、53μm、および32μmの篩を用いて順に篩い分け、それぞれを粒子幅が75μm以上、75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下のCPCと呼ぶこととする。また、単に目開き150μm、100μm、75μm、53μm、32μm、25μm、および20μmの篩それぞれ単独で分級したCPCを調製する場合もある。したがって、例えば粒子幅53μm以下と表示した場合は、目開き53μmの篩を通過した画分を意味する。
これらのCPCの中で市販品および粒子幅75μm、53μm、32μm、25μmおよび20μm以下のものについて、それぞれの粒度分布を、粒子径分布測定装置Microtrac MT3300EX−II(マイクロトラック・ベル株式会社)を使用し、水を分散媒とする湿式法で測定し、それらの粒子径分布のD50(メディアン径)、D10、D90、MV(体積平均径)、MN(個数平均径)およびMA(面積平均径)を求めるとともに、それらCPCの粒子径分布のグラフを表示した。なお、この場合も測定原理上、体積分布を測定しており、粒子の存在比率の基準としては体積基準である。また、粒子径分布を累積分布として表す場合、細かい粒子の側をゼロとして表示している。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子幅は、75μm以下、53〜33μm以下、53μm以下、32μm以下、および25μm以下であることが好ましく、53μm以下、32μm以下、および25μm以下であることがより好ましく、32μm以下および25μm以下であることがさらに好ましく、それらの粒子の体積平均径(MV)は、3〜12μmの範囲であることが好ましく、4〜12μmの範囲であることがより好ましく、5〜11μmの範囲がさらに好ましく、5〜10μmの範囲が特に好ましい。さらに、リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90値は、39μm未満であることが好ましく、34μm以下であることがより好ましく、30μm以下であることがさらに好ましく、10〜30μmの範囲であることが特に好ましい。一方、D90値が50μmを超えると、針長20cmの19G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
また、リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、細い穿刺針通過性に好ましいCPC粒子を、約31μm(例えば、31.11μm)を超す粒子径分布で表現すると、好ましくは約31μmを超す粒径の分布(頻度)が約15%以下であり、より好ましくは、約10%以下である。リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子径分布において約31μmを超す粒子の存在比率(体積比)が15%を超すと、当該G/CPCペーストが針長20cmの19G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物の練和物(リン酸カルシウム系骨補強材練和物)を作製するための練和液として、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを練和して純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製するための練和液として、リン酸カルシウム系の骨補強材の練和液として用いられるものであればよく、特に制限はないが、例えば、易水溶性のハロゲン化物、硫酸塩、有機酸塩の単独または2種以上の混合液に水と酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸等)を使用する練和液(特開昭59−88351号公報参照)、不飽和カルボン酸(例えば、アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸)の単重合体または共重合体を含有する酸性溶液を用いる練和液(特開昭60−253454号公報参照)、抗菌剤(例えば、プロピレングリコール、エチレングリコール等)および水溶性高分子(例えば、キチン、キトサン、溶性デンプン、コンドロイチン硫酸およびこれらの塩、カルボキシメチルセルロース等)を含有する練和液(特開平3−267067号公報参照)、コハク酸ナトリウム等の水溶性ナトリウム塩類を含有する練和液(特開平4−12044号公報参照)等が挙げられる。好ましくは、上記を組み合わせたコンドロイチン硫酸エステルナトリウム(コンドロイチン硫酸ナトリウム)、コハク酸二ナトリウム無水物、亜硫酸水素ナトリウム、注射用水(日本薬局方)等の水等を含む練和液(特開2002−255603号公報参照)、デキストラン硫酸エステルナトリウム イオウ5(デキストラン硫酸ナトリウム イオウ5)、注射用水等の水等を含む練和液(特開2002−291866号公報参照)、注射用水等の水からなる練和液、リン酸ナトリウム等の水溶性ナトリウム塩類を含む練和液、クエン酸等の各種有機酸を含む練和液等を用いればよい。練和液としては、例えば、コハク酸二ナトリウム無水物(12重量%)、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム(5重量%)、亜硫酸水素ナトリウム、および、注射用水(83重量%)を含有する、バイオペックス−Rの専用練和液(HOYA Technosurgical社製)や、セラペーストの硬化液(組成:デキストラン硫酸エステルナトリウム イオウ5、注射用水)等を用いることができる。また、これら市販の練和液を適当量の注射用水で希釈して使用することもできるが、注射用水のみを練和液として使用すると、練和物の注入の際にシリンジ等の閉塞が起こる場合や、練和物の固化に時間が掛かりすぎる場合もある。
純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物の練和物(リン酸カルシウム系骨補強材練和物)を作製するために使用する練和液の液量としては、穿刺針通過性および生体組織での固化性等を考慮すると、当該リン酸カルシウム系骨補強材含有物1g当りの練和液の容量は、約0.3mL/g〜0.5mL/gの範囲であることが好ましく、約0.35mL/g〜0.5mL/gの範囲であることがより好ましい。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを練和した純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を病変識別マーカーとして用いることにより、留置前はペースト状で、穿刺針で注入可能であり、体内注入後にリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを含む病変識別マーカーを球状等の固体として組織内等の体内に留まらせることができる。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを練和した純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を病変識別マーカーとして使用する場合、純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物(粉末)との重量比は、約1:2(純金粒子濃度:約30重量%)以上の高濃度で純金粒子が含まれる練和物が好ましく、純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物との重量比は、1:2(純金粒子濃度:33重量%)から2:1(純金濃度:66重量%)の範囲のいずれかの濃度で純金粒子が含まれる練和物がより好ましい。
リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを練和して得られる混合物である純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物の細い注射針からの排出性、および、臓器に留置した場合の留置部位からの当該ペーストの漏出は、当該ペーストの粘度に関連する可能性がある。リン酸カルシウム系骨補強材含有物および練和液から得られる練和物、または、純金粒子、リン酸カルシウム系骨補強材含有物および練和液から得られる練和物は、練和開始約5分後の20℃での粘度が108〜1010mPa・sであることが好ましい。
<放射線治療用の病変識別マーカーキット>
本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、上記純金粒子および上記リン酸カルシウム系骨補強材含有物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)16〜40μmの純金粒子とを含むことが好ましく、もしくは体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)20〜35μmの純金粒子とを含むことがより好ましい。本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、必要に応じて、リン酸カルシウム系骨補強材含有物の練和物を作製するための、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを練和して純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製するための上記練和液をさらに含んでもよい。
本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、上記純金粒子および上記リン酸カルシウム系骨補強材含有物を含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを含む。本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)16〜40μmの純金粒子とを含むことが好ましく、もしくは体積平均径(MV)が3〜12μmの範囲であるリン酸カルシウム系骨補強材含有物とメディアン径(D50、体積基準)20〜35μmの純金粒子とを含むことがより好ましい。本実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、必要に応じて、リン酸カルシウム系骨補強材含有物の練和物を作製するための、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子とを練和して純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製するための上記練和液をさらに含んでもよい。
体内の任意の部位への病変識別マーカーである純金粒子の留置に際して、キットに含まれるリン酸カルシウム系骨補強材含有物と練和液とを混合して、リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製すればよい。または、体内の任意の部位への病変識別マーカーである純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物との練和物(純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物)の留置に際して、キットに含まれる純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物と練和液とを混合して、純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製すればよい。または、キットに含まれる純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物との混合物とキットに含まれる練和液を、体内の任意の部位へ留置する直前に混合して純金粒子含有リン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製してもよい。
本発明の実施形態に係る放射線治療用の病変識別マーカーキットは、さらに、練和用具、注入用シリンジ、穿刺針、カテーテル、ワイヤー、注入装置等を含んでもよい。
以下、実施例および比較例を挙げ、本発明をより具体的に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
なお、本実施例中では、リン酸カルシウム系骨補強材含有物をCPCと、純金粒子をGと、さらに、純金粒子とリン酸カルシウム系骨補強材含有物の混合物、練和物、もしくは、それらにより生成されるマーカー、およびマーカー塊を、それぞれG/CPC混合物、G/CPCペースト、G/CPCマーカー、およびG/CPCマーカー塊と称する場合もある。
<実施例1>
[G/CPC混合物中の純金濃度(重量%)と画像認識性能(その1)]
純金の微粒子を用いたG/CPC混合物のX線マーカーとしての画像認識性能を、G/CPC混合物中の純金粒子の重量濃度が[1]0重量%、[2]20重量%、[3]33重量%、および[4]50重量%に関して調べた。
[G/CPC混合物中の純金濃度(重量%)と画像認識性能(その1)]
純金の微粒子を用いたG/CPC混合物のX線マーカーとしての画像認識性能を、G/CPC混合物中の純金粒子の重量濃度が[1]0重量%、[2]20重量%、[3]33重量%、および[4]50重量%に関して調べた。
(1)実験方法
1)G/CPC練和物の調製
バイオペックス−R(ロングタイプ)(HOYA Technosurgical社;医療機器承認番号:21300BZZ00274000)のリン酸カルシウム系骨補強材含有物(CPC)約3gと、種々の重量の粉末純金粒子(ニラコ社、粒径:1〜2μm、純度:99.99重量%(品番:AU−174015))、およびバイオペックス−Rの専用練和液約1mLとを付属のすり鉢にて混合することにより、ペースト状のリン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製した。調製した練和物は、表1に示すように、用いた純金粒子重量(g)とバイオペックス−Rの粉末重量(g)との比率の異なる4種の練和物(純金粒子重量(g):[1]バイオペックス−R粉末重量(g)=0:1(純金粒子濃度:0重量%)、[2]1:4(純金粒子濃度:20重量%)、[3]1:2(純金粒子濃度:33重量%)、もしくは、[4]1:1(純金粒子濃度:50重量%))である。それらをマイクロピペットで、ほぼ一定容量(約10、30、または100μL)をn=3〜4で96穴マイクロプレート(丸底)に注入した。それらG/CPC練和物の各注入サンプル当たりの純金粒子の重量を算出するために、金粒子を練和したペーストについては、全ての注入サンプル毎に注入重量(mg)を計測し、当該注入箇所の純金粒子重量(mg)を算出した(表2参照)。なお、上記練和物調製に使用した専用練和液の重量(g)は、使用した液量(mL)に本実験時に求めた当該液の比重(1.1085)を乗じて算出した。上記のようにして調製したサンプルを、以下の画像認識性能試験に供した。
1)G/CPC練和物の調製
バイオペックス−R(ロングタイプ)(HOYA Technosurgical社;医療機器承認番号:21300BZZ00274000)のリン酸カルシウム系骨補強材含有物(CPC)約3gと、種々の重量の粉末純金粒子(ニラコ社、粒径:1〜2μm、純度:99.99重量%(品番:AU−174015))、およびバイオペックス−Rの専用練和液約1mLとを付属のすり鉢にて混合することにより、ペースト状のリン酸カルシウム系骨補強材練和物を作製した。調製した練和物は、表1に示すように、用いた純金粒子重量(g)とバイオペックス−Rの粉末重量(g)との比率の異なる4種の練和物(純金粒子重量(g):[1]バイオペックス−R粉末重量(g)=0:1(純金粒子濃度:0重量%)、[2]1:4(純金粒子濃度:20重量%)、[3]1:2(純金粒子濃度:33重量%)、もしくは、[4]1:1(純金粒子濃度:50重量%))である。それらをマイクロピペットで、ほぼ一定容量(約10、30、または100μL)をn=3〜4で96穴マイクロプレート(丸底)に注入した。それらG/CPC練和物の各注入サンプル当たりの純金粒子の重量を算出するために、金粒子を練和したペーストについては、全ての注入サンプル毎に注入重量(mg)を計測し、当該注入箇所の純金粒子重量(mg)を算出した(表2参照)。なお、上記練和物調製に使用した専用練和液の重量(g)は、使用した液量(mL)に本実験時に求めた当該液の比重(1.1085)を乗じて算出した。上記のようにして調製したサンプルを、以下の画像認識性能試験に供した。
なお、バイオペックス−Rの粉末組成は、α型リン酸三カルシウム(75重量%)、リン酸四カルシウム(18重量%)、リン酸水素カルシウム(5重量%)、水酸アパタイト(2重量%)、およびリン酸マグネシウムを含有すること、また、その専用練和液は、コハク酸二ナトリウム無水物(12重量%)、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム(5重量%)、亜硫酸水素ナトリウム、および、注射用水(83重量%)を含有することが報告されている(J.Soc.Inorganic Mat.Jap., Vol.12, p.262 (2005))。
2)視認性、画像認識性能の評価
上記の純金粒子/CPC混合物を注入、固化させた96穴プレートを、アクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ(図2参照):バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した(なお、図2中のリニアックは、実験には使用していない。)。96穴プレートの各穴に充填した試料の純金粒子の重量および濃度を表2に示した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を留置した。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られた純金粒子マーカーを含む96穴プレートのX線透視画像から、マーカーの視認性(画像内でのマーカーの見やすさ)を客観的(定性的)に評価した。
上記の純金粒子/CPC混合物を注入、固化させた96穴プレートを、アクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ(図2参照):バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した(なお、図2中のリニアックは、実験には使用していない。)。96穴プレートの各穴に充填した試料の純金粒子の重量および濃度を表2に示した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を留置した。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られた純金粒子マーカーを含む96穴プレートのX線透視画像から、マーカーの視認性(画像内でのマーカーの見やすさ)を客観的(定性的)に評価した。
また、各条件において、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、画像認識性能を評価した。約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可(〇)、それ以下の場合には画像認識不可(×)と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。代表的な事例である純金粒子含量が33重量%の場合についてのみ、その結果を表3に示す。
(2)結果
純金粒子(粒径:1〜2μm)とCPCの重量での混合比が1:2(純金濃度:33重量%)以上で、ペースト注入量30〜100μLの場合、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、その他の評価条件(アクリル厚さ、X線管電流)においても、その傾向は同様であった。言い換えると、純金粒子量が約20mg以上の場合は、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、テンプレートパターンマッチングによる評価においても、純金粒子量が約20mg以上の場合は、直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した(表3参照)。
純金粒子(粒径:1〜2μm)とCPCの重量での混合比が1:2(純金濃度:33重量%)以上で、ペースト注入量30〜100μLの場合、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、その他の評価条件(アクリル厚さ、X線管電流)においても、その傾向は同様であった。言い換えると、純金粒子量が約20mg以上の場合は、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、テンプレートパターンマッチングによる評価においても、純金粒子量が約20mg以上の場合は、直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した(表3参照)。
また、純金粒子含量を約5mg含む練和物(試験練和物の番号:P03)においては、アクリル板の厚さが15cm以下であれば、X線管電流が50mAおよび80mAのいずれの場合も画像認識性能を有することが示された。また、データの詳細を特に示さないが、試験練和物の番号がP02やP04の場合も同様に、純金粒子含量が約5mg以上で20mg未満の場合は、アクリル板の厚さが15cm以下であれば、X線画像認識性能を有することがわかった。
<実施例2>
[G/CPC混合物の画像認識による追跡性能検証]
(1)実験方法
実施例1にて調製したG/CPC混合物を含む96穴プレートを、1次元駆動制御が可能な可動テーブルの上に載せ、胸部ファントム(京都科学社製、LUNGMAN)の上で呼吸運動を模擬して動作させ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。これにより、呼吸などにより肺の中で動く純金粒子マーカーの状況を再現した。X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msec、撮像の繰り返し15回/秒、管電流を80mAとし、X線透視画像を400枚程度取得した。複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、取得した約400枚の一連の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、画像内で動く純金粒子マーカーを画像認識により追跡できるかどうか(追跡性能)を確認した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
[G/CPC混合物の画像認識による追跡性能検証]
(1)実験方法
実施例1にて調製したG/CPC混合物を含む96穴プレートを、1次元駆動制御が可能な可動テーブルの上に載せ、胸部ファントム(京都科学社製、LUNGMAN)の上で呼吸運動を模擬して動作させ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。これにより、呼吸などにより肺の中で動く純金粒子マーカーの状況を再現した。X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msec、撮像の繰り返し15回/秒、管電流を80mAとし、X線透視画像を400枚程度取得した。複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、取得した約400枚の一連の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、画像内で動く純金粒子マーカーを画像認識により追跡できるかどうか(追跡性能)を確認した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
(2)結果
実際の人体のX線透視のように不均質な画像においても、純金粒子(粒径:1〜2μm)とCPCの重量での混合比が1:2(純金濃度:33重量%)以上で、ペースト注入量30〜100μLの場合、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、動的な追跡性能検証の結果、純金が約20mg以上含まれる純金粒子マーカーは、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの球状純金マーカーと同様に、動きに追従して追跡できるだけの追跡性能を有することを示した。
実際の人体のX線透視のように不均質な画像においても、純金粒子(粒径:1〜2μm)とCPCの重量での混合比が1:2(純金濃度:33重量%)以上で、ペースト注入量30〜100μLの場合、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、動的な追跡性能検証の結果、純金が約20mg以上含まれる純金粒子マーカーは、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの球状純金マーカーと同様に、動きに追従して追跡できるだけの追跡性能を有することを示した。
<実施例3>
[G/CPC混合物中の純金濃度(重量%)と画像認識性能(その2)]
純金粒子濃度が30重量%、33重量%、または40重量%間で画像認識性能に有意な差があるか否かを調べた。また、純金粒子の粒子幅の差異により画像認識性能に有意な差が有るか否かを実施例1と同様の方法で調べた。
[G/CPC混合物中の純金濃度(重量%)と画像認識性能(その2)]
純金粒子濃度が30重量%、33重量%、または40重量%間で画像認識性能に有意な差があるか否かを調べた。また、純金粒子の粒子幅の差異により画像認識性能に有意な差が有るか否かを実施例1と同様の方法で調べた。
(1)実験方法
1)G/CPC練和物の調製
純金粒子含有比率の異なる3種の練和物(純金粒子濃度:30重量%、33重量%、もしくは、40重量%)を調製した。それらをマイクロピペットで、ほぼ一定容量(約30μL、または、100μL)をn=3で96穴マイクロプレート(丸底)に注入するとともに、実施例1と同様に当該注入箇所の純金粒子含量(mg)を算出した(表4参照)。なお、各G/CPC練和物調製時には専用練和液をCPC 1gに対して、約0.4mL使用した。
1)G/CPC練和物の調製
純金粒子含有比率の異なる3種の練和物(純金粒子濃度:30重量%、33重量%、もしくは、40重量%)を調製した。それらをマイクロピペットで、ほぼ一定容量(約30μL、または、100μL)をn=3で96穴マイクロプレート(丸底)に注入するとともに、実施例1と同様に当該注入箇所の純金粒子含量(mg)を算出した(表4参照)。なお、各G/CPC練和物調製時には専用練和液をCPC 1gに対して、約0.4mL使用した。
2)画像認識性能の評価
上記の純金粒子/CPC混合物を含む96穴プレートを、アクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を留置した。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件において、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可(〇)、それ以下の場合には画像認識不可(×)と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
上記の純金粒子/CPC混合物を含む96穴プレートを、アクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を留置した。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件において、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可(〇)、それ以下の場合には画像認識不可(×)と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
(2)結果
詳細データは記載しないが、ニラコ社製(粒径:1〜2μm)の純金粒子を使用した純金濃度30重量%、33重量%、40重量%の混合物に対する画像認識の可/不可の評価の結果、いずれの場合もG/CPCマーカーの純金含量に相関した画像認識性能を示し、純金濃度30〜40重量%の間では、有意な差は認められず、純金含量が約20mg以上のG/CPCマーカーでは、純金球形マーカーと同等の画像認識性能を示した。
詳細データは記載しないが、ニラコ社製(粒径:1〜2μm)の純金粒子を使用した純金濃度30重量%、33重量%、40重量%の混合物に対する画像認識の可/不可の評価の結果、いずれの場合もG/CPCマーカーの純金含量に相関した画像認識性能を示し、純金濃度30〜40重量%の間では、有意な差は認められず、純金含量が約20mg以上のG/CPCマーカーでは、純金球形マーカーと同等の画像認識性能を示した。
<実施例4>
[G/CPC混合物中の純金濃度(重量%)と画像認識性能(その3)]
G/CPC混合物中の純金粒子の重量濃度が66重量%、および80重量%の場合の画像認識性能に関して実施例1と同様な方法で調べた。
[G/CPC混合物中の純金濃度(重量%)と画像認識性能(その3)]
G/CPC混合物中の純金粒子の重量濃度が66重量%、および80重量%の場合の画像認識性能に関して実施例1と同様な方法で調べた。
(1)実験方法
1)G/CPC練和物の調製
実施例1とほぼ同様に、バイオペックス−R(ロングタイプ)粉末に粒子幅33〜53μmの純金粒子を、G/CPC混合物中での重量濃度が33重量%(純金粒子重量(g):CPC重量(g)=1:2)、66重量%(純金粒子重量(g):CPC重量(g)=2:1)、および80重量%(純金粒子重量(g):CPC重量(g)=4:1)になるように混合し、それぞれに専用練和液をCPC 1g当り0.4〜0.5mL加え、G/CPCペーストを調製した。種々の大きさのG/CPCマーカー塊を形成させるため、当該G/CPCペーストを蒟蒻畑(株式会社マンナンライフ製;こんにゃく粉やゲル化剤(増粘多糖類)等からなる食物繊維を多く含むゲル状食品)中に種々の容量注入し、それらを37℃で1晩放置した。その後、固化した塊を取りだし、大量の精製水中に1〜3日間放置した。得られた湿潤状態の塊の重量を測定、当該G/CPCマーカー塊中に含まれる金の含量を算出した。66重量%、および80重量%の純金粒子を含む小型の塊は、大型の塊を粉砕して作製し、得られた小型の塊の重量を測定して、純金粒子の含量を算出した。これらをそれぞれ96穴プレートに配置し(表5参照)、画像認識性能評価用のサンプルとした。
1)G/CPC練和物の調製
実施例1とほぼ同様に、バイオペックス−R(ロングタイプ)粉末に粒子幅33〜53μmの純金粒子を、G/CPC混合物中での重量濃度が33重量%(純金粒子重量(g):CPC重量(g)=1:2)、66重量%(純金粒子重量(g):CPC重量(g)=2:1)、および80重量%(純金粒子重量(g):CPC重量(g)=4:1)になるように混合し、それぞれに専用練和液をCPC 1g当り0.4〜0.5mL加え、G/CPCペーストを調製した。種々の大きさのG/CPCマーカー塊を形成させるため、当該G/CPCペーストを蒟蒻畑(株式会社マンナンライフ製;こんにゃく粉やゲル化剤(増粘多糖類)等からなる食物繊維を多く含むゲル状食品)中に種々の容量注入し、それらを37℃で1晩放置した。その後、固化した塊を取りだし、大量の精製水中に1〜3日間放置した。得られた湿潤状態の塊の重量を測定、当該G/CPCマーカー塊中に含まれる金の含量を算出した。66重量%、および80重量%の純金粒子を含む小型の塊は、大型の塊を粉砕して作製し、得られた小型の塊の重量を測定して、純金粒子の含量を算出した。これらをそれぞれ96穴プレートに配置し(表5参照)、画像認識性能評価用のサンプルとした。
2)視認性、画像認識性能の評価
実施例1と同様な方法で上記のG/CPCマーカー塊が配置された96穴プレートをアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得、評価した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を留置した。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られた純金粒子マーカーを含む96穴プレートのX線透視画像から、マーカーの視認性を客観的に評価した。
実施例1と同様な方法で上記のG/CPCマーカー塊が配置された96穴プレートをアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得、評価した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を留置した。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られた純金粒子マーカーを含む96穴プレートのX線透視画像から、マーカーの視認性を客観的に評価した。
また、各条件において、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可(〇)、それ以下の場合には画像認識不可(×)と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。図3に、アクリル板の厚さを1cm、管電流が50mAのときのX線透視画像を示す。
(2)結果
表6には、純金含量66重量%と80重量%のG/CPCマーカー塊の画像認識性に関するデータを示す。いずれの純金濃度のG/CPCマーカー塊においても、純金含量依存的に画像認識性能の向上が認められ、約20mgの純金が含まれているG/CPCマーカー塊は、直径1.5mmの球金マーカーと同等の画像認識性能が認められた。
表6には、純金含量66重量%と80重量%のG/CPCマーカー塊の画像認識性に関するデータを示す。いずれの純金濃度のG/CPCマーカー塊においても、純金含量依存的に画像認識性能の向上が認められ、約20mgの純金が含まれているG/CPCマーカー塊は、直径1.5mmの球金マーカーと同等の画像認識性能が認められた。
ただし、今回の練和条件では、80重量%のG/CPCペーストでは、顕著な粘度上昇が認められ、18〜21Gの細径針も通過せず、練和水を含む配合比の再検討が必要であることが示唆された。
[実施例1〜4のまとめ]
実施例1〜4の結果より、以下のことが判明した。
・純金粒子の濃度が30重量%〜80重量%のG/CPCマーカーにおいては、画像認識性能は、当該G/CPCマーカーに含まれる金含量(mg)に依存する。
・30〜80重量%の純金粒子を含む(Gの重量:CPCの重量の比が、約1:2以上で4:1以下である)G/CPCマーカーにおいては、純金含量にして約20mg以上含む、好ましくは球形に近い塊とすれば、少なくとも現行のX線透視検出装置(Flat Panel Detector)において、X線マーカーとして現在市販されている直径1.5mmもしくは2.0mmの球形金マーカーと同等、もしくはそれ以上の画像認識性能を有すると考えられる。
実施例1〜4の結果より、以下のことが判明した。
・純金粒子の濃度が30重量%〜80重量%のG/CPCマーカーにおいては、画像認識性能は、当該G/CPCマーカーに含まれる金含量(mg)に依存する。
・30〜80重量%の純金粒子を含む(Gの重量:CPCの重量の比が、約1:2以上で4:1以下である)G/CPCマーカーにおいては、純金含量にして約20mg以上含む、好ましくは球形に近い塊とすれば、少なくとも現行のX線透視検出装置(Flat Panel Detector)において、X線マーカーとして現在市販されている直径1.5mmもしくは2.0mmの球形金マーカーと同等、もしくはそれ以上の画像認識性能を有すると考えられる。
<実施例5>
[純金粒子の粒子幅の異なるG/CPC練和物の画像認識性能の評価]
純金粒子の粒子幅の差異により画像認識性能に有意な差が有るか否かを実施例1と同様な方法で調べた。
[純金粒子の粒子幅の異なるG/CPC練和物の画像認識性能の評価]
純金粒子の粒子幅の差異により画像認識性能に有意な差が有るか否かを実施例1と同様な方法で調べた。
(1)実験方法
1)G/CPC練和物の調製
バイオペックス−R(ロングタイプ)(HOYA Technosurgical社)の粉末約2gと4種の粒子幅の異なる純金粒子(粒子幅32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、および76〜150μm)各約1gおよびバイオペックス−Rの専用練和液0.8mLとを付属のすり鉢にて混合することにより、表7に示したような4種のペースト状の練和物を調製した。それらをマイクロピペットで、ほぼ一定容量(約30μL、または、100μL)をn=3で96穴マイクロプレート(丸底)に注入するとともに、実施例4と同様に当該注入箇所の純金粒子含量を算出した(表8参照)。なお、96穴マイクロプレートに注入したG/CPCペーストは、数時間後には固化しており、それらを以下の試験に供した。また、用いた粒子幅32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、および76〜150μmの純金粒子は、いずれも純度99.99重量%以上であり、加熱溶融させた純金をアトマイザーで噴霧させて得られた純金の微粒子を、篩を用いて分画したものである。
1)G/CPC練和物の調製
バイオペックス−R(ロングタイプ)(HOYA Technosurgical社)の粉末約2gと4種の粒子幅の異なる純金粒子(粒子幅32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、および76〜150μm)各約1gおよびバイオペックス−Rの専用練和液0.8mLとを付属のすり鉢にて混合することにより、表7に示したような4種のペースト状の練和物を調製した。それらをマイクロピペットで、ほぼ一定容量(約30μL、または、100μL)をn=3で96穴マイクロプレート(丸底)に注入するとともに、実施例4と同様に当該注入箇所の純金粒子含量を算出した(表8参照)。なお、96穴マイクロプレートに注入したG/CPCペーストは、数時間後には固化しており、それらを以下の試験に供した。また、用いた粒子幅32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、および76〜150μmの純金粒子は、いずれも純度99.99重量%以上であり、加熱溶融させた純金をアトマイザーで噴霧させて得られた純金の微粒子を、篩を用いて分画したものである。
2)画像認識性能の評価
実施例3と同様に、上記のG/CPC混合物を含む96穴プレートをアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得、評価した。
実施例3と同様に、上記のG/CPC混合物を含む96穴プレートをアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ:バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得、評価した。
(2)結果
粒子幅32μm以下の純金粒子での画像認識評価の結果のみを表9に示すが、粒子幅32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、または76〜150μmのそれぞれの純金粒子の混合物に対する画像認識の可/不可の評価の結果、純金粒子の粒子幅(32μm以下から150〜75μmの間)による有意差は見られなかった。また、ニラコ社製(粒径:1〜2μm)のいずれの純金粒子においても、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能が認められており、これら純金粒子の粒子幅による画像認識性能の有意差はほとんどないと考えられる。
粒子幅32μm以下の純金粒子での画像認識評価の結果のみを表9に示すが、粒子幅32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、または76〜150μmのそれぞれの純金粒子の混合物に対する画像認識の可/不可の評価の結果、純金粒子の粒子幅(32μm以下から150〜75μmの間)による有意差は見られなかった。また、ニラコ社製(粒径:1〜2μm)のいずれの純金粒子においても、陽性コントロールの直径2mmまたは直径1.5mmの純金球形マーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能が認められており、これら純金粒子の粒子幅による画像認識性能の有意差はほとんどないと考えられる。
<実施例6>
[PBS還流ブタ肝臓によるG/CPCマーカー留置実験]
冷凍保存または冷蔵保存していたブタ肝臓を用いたG/CPCペースト留置試験では、当該肝臓から摘出したG/CPCマーカー塊は、大きな塊を形成せず、多くの場合粒状を呈していた。そこで、約37℃の擬似体液を潅流したブタ肝臓でマーカー塊形成の有無を確認した。
[PBS還流ブタ肝臓によるG/CPCマーカー留置実験]
冷凍保存または冷蔵保存していたブタ肝臓を用いたG/CPCペースト留置試験では、当該肝臓から摘出したG/CPCマーカー塊は、大きな塊を形成せず、多くの場合粒状を呈していた。そこで、約37℃の擬似体液を潅流したブタ肝臓でマーカー塊形成の有無を確認した。
(1)実験方法
K2HPO4 2g、KCl 2g、Na2HPO4 11.5g、NaCl 80gを撹拌しながら純水に溶解させ、1000mLの擬似体液(ダルベッコリン酸緩衝食塩水:Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline(−)、以下D−PBS(−)と称す。)を調製した。このD−PBS(−)を純水で10倍に希釈し、恒温槽で37℃以上に加温した。ブタの肝臓の幹肝静脈もしくは門脈にシリコンチューブと結紮した。この肝臓を網上に置き、シリコンチューブをペリスタポンプと接続し、加温した上記10倍希釈buffer(D−PBS(−))を潅流した。ブタの肝臓の表面がほぼ37℃になってから、表10に示す組成のG/CPCペーストを18G、針長20cmの穿刺針にて留置した。マーカー留置後、約1時間、加温した10倍希釈D−PBS(−)を流入し、肝臓内部の温度を約37℃に保った。その肝臓に1.5mmと2mmの純金マーカーを留置し、X線透視撮影を実施し、その後に当該肝臓からマーカー塊を摘出した。
K2HPO4 2g、KCl 2g、Na2HPO4 11.5g、NaCl 80gを撹拌しながら純水に溶解させ、1000mLの擬似体液(ダルベッコリン酸緩衝食塩水:Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline(−)、以下D−PBS(−)と称す。)を調製した。このD−PBS(−)を純水で10倍に希釈し、恒温槽で37℃以上に加温した。ブタの肝臓の幹肝静脈もしくは門脈にシリコンチューブと結紮した。この肝臓を網上に置き、シリコンチューブをペリスタポンプと接続し、加温した上記10倍希釈buffer(D−PBS(−))を潅流した。ブタの肝臓の表面がほぼ37℃になってから、表10に示す組成のG/CPCペーストを18G、針長20cmの穿刺針にて留置した。マーカー留置後、約1時間、加温した10倍希釈D−PBS(−)を流入し、肝臓内部の温度を約37℃に保った。その肝臓に1.5mmと2mmの純金マーカーを留置し、X線透視撮影を実施し、その後に当該肝臓からマーカー塊を摘出した。
なお、X線透視は、当該ブタ肝臓をヒトX線ファントムに載せて、X線透視装置(シーメンス社製、Artis Zee Celling)を用いてX線透視を行った。さらに、コンピュータ断層画像装置(シーメンス社製、SOMATOM Definition AS64)を用いてコンピュータ断層画像を撮像し、X線吸収値(CT値)を測定し、視認性を評価した。
(2)結果
結果を表11に示す。
結果を表11に示す。
No.1とNo.6を除くと、いずれもφ2mmのiGoldと比較しても十分な視認性があるマーカー形成が認められた。摘出したマーカー塊は、およそ100mg前後あり、1kg以上の力を加えても砕けることはないほど、十分に硬いマーカー塊が形成されていた。ただし、No.6に関しては、血管に注入したと思われ、筒状の形をしており視認性も他の塊に比較して低下していた。また、No.2〜No.5の塊は、組織内に強く埋設していた。
データを特に示さないが、同じようなPBS還流ブタ肝臓によるG/CPCマーカー留置実験において、G/CPCペーストの留置部位やペーストの水分含量等の違いで、小さな粒状の塊が生成される場合も多々あり、塊の形状や視認性の高い塊形成には、留置部位の水分が影響することが示唆された。また、バイオペックスと同様なCPCである、セラペースト(日本特殊陶業(株))を実施例7の試験練和物の番号P22と同じ配合比で練和した場合、P22より注射用水の使用量が0.1mL少ない配合比で練和した場合等も、本試験同様に硬いG/CPCマーカー塊を形成した。また、ブタ肝臓にG/CPCペーストを留置した場合においても、純金含量として約5mg以上の金粒子を含むG/CPCマーカーは、ヒト骨盤ファントム上でのX線透視で十分な視認性が認められた。
<実施例7>
[細い注射針での粒子幅の異なる純金粒子による通過性]
暫定的に、練和開始からの注射針から目的部位への注入時間を約5分以内と想定して、室温(約20℃)で練和開始から約5分以内の各G/CPCペーストの細い注射針での通過性を粒子幅の異なる純金粒子を用いて調べた。
[細い注射針での粒子幅の異なる純金粒子による通過性]
暫定的に、練和開始からの注射針から目的部位への注入時間を約5分以内と想定して、室温(約20℃)で練和開始から約5分以内の各G/CPCペーストの細い注射針での通過性を粒子幅の異なる純金粒子を用いて調べた。
(1)試料の調製法
バイオペックス−R(ロングタイプ)の粉末約2gと純金粒子(粒子幅:32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、または76〜150μm)各約1gを付属のすり鉢にて混合し、バイオペックスの専用練和液と混合することにより、もしくは、セラペーストの粉末約1g、純金粒子(粒子幅:32μm以下)約0.5g、およびセラペーストの硬化液等を混合することにより、純金粒子/CPC練和物を5種作製した(表12参照)。なお、専用練和液としては、CPC粉末としてバイオペックス−Rを使用した場合は、バイオペックス−Rの専用練和液を0.8mL、CPC粉末としてセラペーストを使用した場合は、セラペーストの硬化液0.3mLと粘度調整水(注射用水)0.2mLを使用した。調製したこれら練和物を適量充填した1mL容シリンジ(MEDALLION社製)に22G金属針(針長:約4cm、内径:約0.5mm)を着装し、室温(約20℃)で練和後約5分以内での当該注射針からの排出の可否を調査した。
バイオペックス−R(ロングタイプ)の粉末約2gと純金粒子(粒子幅:32μm以下、33〜53μm、54〜75μm、または76〜150μm)各約1gを付属のすり鉢にて混合し、バイオペックスの専用練和液と混合することにより、もしくは、セラペーストの粉末約1g、純金粒子(粒子幅:32μm以下)約0.5g、およびセラペーストの硬化液等を混合することにより、純金粒子/CPC練和物を5種作製した(表12参照)。なお、専用練和液としては、CPC粉末としてバイオペックス−Rを使用した場合は、バイオペックス−Rの専用練和液を0.8mL、CPC粉末としてセラペーストを使用した場合は、セラペーストの硬化液0.3mLと粘度調整水(注射用水)0.2mLを使用した。調製したこれら練和物を適量充填した1mL容シリンジ(MEDALLION社製)に22G金属針(針長:約4cm、内径:約0.5mm)を着装し、室温(約20℃)で練和後約5分以内での当該注射針からの排出の可否を調査した。
(2)結果
上記の5種のペースト状練和物は、いずれも問題なく22G注射針を通過した。しかし、25G注射針(針長:約4cm、内径:約0.25mm)では通過不可能であった。バイオペックス−Rのロングタイプと33重量%の比率で混合された150μm以下の粒子幅の純金粒子とを専用練和液でペースト状にした練和物は、22Gの注射針で通過可能と言える。
上記の5種のペースト状練和物は、いずれも問題なく22G注射針を通過した。しかし、25G注射針(針長:約4cm、内径:約0.25mm)では通過不可能であった。バイオペックス−Rのロングタイプと33重量%の比率で混合された150μm以下の粒子幅の純金粒子とを専用練和液でペースト状にした練和物は、22Gの注射針で通過可能と言える。
データの詳細を特に示さないが、ニラコ製の金粒子(粒径:1〜2μm、純品番:AU−174015)を、上記と同様にバイオペックス−R(ロングタイプ)との練和物を調製した場合、22G注射針から排出できなかった。ただし、当該金粒子をメノー製乳鉢で再粉砕後、同様に練和物を調製し、22G注射針での通過性を調べると、問題なく通過した。本実施例で使用したニラコ社製品(品番:AU−174015;粒径1〜2μm)の乳鉢粉砕品の粒度分布をレーザー回折・散乱法を用いて測定したところ2つのピークが認められ、粒径約1μm前後の金粒子のみならず、約10〜200μmの範囲にも約50%もの金粒子が存在していた。これらのことはニラコ社製の微小な純金粒子の場合、凝集塊が発生し易いことを示唆している。図4および図5に、粒子幅75〜54μmの純金粒子、および上記ニラコ社製の乳鉢粉砕品の走査型電子顕微鏡(SEM)の写真をそれぞれ示した。図4では、特に、微細な粒子間での凝集が良く認められ、さらに、図5では、ほとんどの微細な球形粒子がぶどう状に凝集した大きな塊が高頻度で観察され、これらは、微細な純金粒子では凝集塊が発生し易いことを示唆している。
<実施例8>
[G/CPCペーストの粒子幅の異なる金粒子による穿刺針(針長:20cm)通過性]
上記実施例7では、G/CPCペーストの細い針の通過性を針長約4cmの細径針で評価したが、医療用の穿刺針としては、長さ5cm〜20cmで18G〜22Gの製品が一般的であること、特に、内視鏡に装着して使用する製品では、先端部分が19G〜25Gで長さが約1m程度の穿刺針(Medi−Globe社、SonoTIp Pro Control)もあること等を考慮し、臨床現場で最も代表的に使用されている針長20cm穿刺針で20G〜22Gの細径針での通過性を目標に、G/CPCペーストの通過性を評価することとした。
[G/CPCペーストの粒子幅の異なる金粒子による穿刺針(針長:20cm)通過性]
上記実施例7では、G/CPCペーストの細い針の通過性を針長約4cmの細径針で評価したが、医療用の穿刺針としては、長さ5cm〜20cmで18G〜22Gの製品が一般的であること、特に、内視鏡に装着して使用する製品では、先端部分が19G〜25Gで長さが約1m程度の穿刺針(Medi−Globe社、SonoTIp Pro Control)もあること等を考慮し、臨床現場で最も代表的に使用されている針長20cm穿刺針で20G〜22Gの細径針での通過性を目標に、G/CPCペーストの通過性を評価することとした。
ところでニラコ社製の金粒子(品番:AU−174015;粒径1〜2μm)を、特に粉砕処理または篩過処理せずに、バイオペックス2g、純金粒子1g、および練和液0.8mLと練和した場合、18G(内径:1.07mm、断面積:0.899mm2)の穿刺針(クリエート・メディック製、針長:20cm)を通過させるのが限界で、19G(内径:0.73mm、断面積:0.418mm2)の穿刺針(クリエート・メディック製、針長:20cm)は通過しなかった。このニラコ社製純金粒子(未粉砕品)の粒度分布を調べると、本来の粒径1〜2μmの粒子はほとんど認められず、むしろ約300から600μm近辺(D50値を示す粒子径:約446μm)の金粒子が主流を占めていた。さらにまた、純金微粒子の調製過程で0.3mmの目開きの篩で、粒子幅0.3mm以上の金粒子分画(D50値:182μm、D90値:226μm、粒子径約400μmまでの累積分布:100%))を取得し、この純金粒子と市販のバイオペックス−Rおよびその専用練和液とを用いて33重量%(金粒子とCPCの重量比が1:2)のG/CPCペーストを調製し、穿刺針(針長:20cm)での通過性を調べた。当該ペーストにおいても18Gの穿刺針を通過するのが限界で、19Gの穿刺針は通過できなかった。すなわち、先行技術(非特許文献11)として報告した、直径0.7±0.1mmまたは0.4±0.1mmの純金粒子と市販のバイオペックスとを用いたG/CPCペーストでは、上記2種の純金粒子と同様に18G(内径:1.07mm、断面積:0.899mm2)の穿刺針(針長:20cm)を通過させるのが限界であると考えられた。
そこで、純度99.99重量%以上の純金の加熱溶融物からアトマイザー法で調製した純金粒子で、目開き(JIS Z 8801)150μm、75μm、53μm、および32μmの篩を用い、順に篩い分けして得られた粒子幅150〜76μm、75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下の画分の純金粒子、および32μm以下の画分を20μmの篩でさらに分画した20μm以下の画分を用いてG/CPCペーストの針長20cm穿刺針での通過性能を室温(20〜25℃)で調べることとした。
(1)実験方法および結果
表13に示す条件で、粒子幅の異なる純金粒子と市販品のバイオペックス−R スタンダードを用いてG/CPCペーストを調製し、内径の異なる20G(内径:0.70mm、断面積:0.385mm2)、21G(内径:0.59mm、断面積:0.273mm2)、22G(内径:0.53mm、断面積:0.221mm2)の針長20cmの穿刺針(東郷メディキット製)を用いて、それぞれのG/CPCペーストの穿刺針での通過性を調べた。
表13に示す条件で、粒子幅の異なる純金粒子と市販品のバイオペックス−R スタンダードを用いてG/CPCペーストを調製し、内径の異なる20G(内径:0.70mm、断面積:0.385mm2)、21G(内径:0.59mm、断面積:0.273mm2)、22G(内径:0.53mm、断面積:0.221mm2)の針長20cmの穿刺針(東郷メディキット製)を用いて、それぞれのG/CPCペーストの穿刺針での通過性を調べた。
この試験により、粒子幅150〜76μmおよび20μm以下の金粒子画分は明らかに通過性で見劣りがし、粒子幅53〜33μm、および32μm以下の金粒子画分が好ましいこと、特に粒子幅32μm以下の画分の純金粒子を含む場合は、21Gの針長20cm穿刺針を通過することができ、より好ましいことが示された。すなわち、長い細径針通過性の観点から好ましい純金粒子は、粒子幅53〜33μm、および32μm以下であり、より好ましくは粒子幅32μm以下であり、ただし、粒子幅20μm以下の粒子を含まない純金粒子と言える。ところで、粒子幅20μm以下の画分の粒度分布を調べると、むしろD50値やD10値の低下は見られずに、D90値の増加が顕著で、特に約100μmを超す粒子径の部分に肩が認められ、これら凝集した純金粒子が通過性に影響したと思われる。
<実施例9>
[CPC篩過画分を用いたG/CPCペーストの穿刺針(針長:20cm)通過性]
(1)市販の各種CPCを篩分けし、穿刺針(針長:20cm)通過性に対する効果をCPC単独のペーストにおいて、およびG/CPCペーストにおいて調べた。
[CPC篩過画分を用いたG/CPCペーストの穿刺針(針長:20cm)通過性]
(1)市販の各種CPCを篩分けし、穿刺針(針長:20cm)通過性に対する効果をCPC単独のペーストにおいて、およびG/CPCペーストにおいて調べた。
(1−1)CPCペーストの調製
各種バイオペックス製品およびセラペースト(日本特殊陶業製)を目開き(JIS Z 8801)75μm、53μm、および32μmの篩を用いて順に篩い分け、それぞれ粒子幅75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下のCPCをそれぞれ得た。特に、32μmの篩を通過したCPC粉末について、それらを表14に示す量の専用練和液または硬化液を加えてペーストを調製し、それぞれCPC単独での穿刺針通過性を市販品と比較した。穿刺針は、20G(内径:0.70mm、断面積:0.385mm2),21G(内径:0.59mm、断面積:0.273mm2),22G(内径:0.53mm、断面積:0.221mm2)の針長20cmの穿刺針(東郷メディキット製)を用いた。
各種バイオペックス製品およびセラペースト(日本特殊陶業製)を目開き(JIS Z 8801)75μm、53μm、および32μmの篩を用いて順に篩い分け、それぞれ粒子幅75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下のCPCをそれぞれ得た。特に、32μmの篩を通過したCPC粉末について、それらを表14に示す量の専用練和液または硬化液を加えてペーストを調製し、それぞれCPC単独での穿刺針通過性を市販品と比較した。穿刺針は、20G(内径:0.70mm、断面積:0.385mm2),21G(内径:0.59mm、断面積:0.273mm2),22G(内径:0.53mm、断面積:0.221mm2)の針長20cmの穿刺針(東郷メディキット製)を用いた。
(1−2)結果
市販品のCPCの32μmの篩を通過させた画分は、明らかに穿刺針(針長:20cm)通過性が改善しており、いずれもCPC単独ペーストで22Gの穿刺針通過性を確認した。
市販品のCPCの32μmの篩を通過させた画分は、明らかに穿刺針(針長:20cm)通過性が改善しており、いずれもCPC単独ペーストで22Gの穿刺針通過性を確認した。
(2)上記の実施例で、CPC単独では32μmの篩で篩過した画分の粉末が特に穿刺針(針長:20cm)の通過性が好ましかったことより、純金粒子およびCPCの両者の粒子幅の異なる紛体を混合し、各種G/CPCペーストでの穿刺針(針長:20cm)通過性を調べた。
(2−1)G/CPCペーストの調製
上記の実験で篩分けした各種CPC画分を用い、純金粒子の粒子幅の異なるものと、実施例8と同じ配合比で純金粒子、CPCおよび練和液を練和し、ペーストを作製した。20G(内径:0.70mm、断面積:0.385mm2)、21G(内径:0.59mm、断面積:0.273mm2)、22G(内径:0.53mm、断面積:0.221mm2)の針長20cmの穿刺針(東郷メディキット製)、および、18G(内径:1.07mm、断面積:0.899mm2)、19G(内径:0.73mm、断面積:0.418mm2)、21G(内径:0.54mm、断面積:0.229mm2)、22G(内径:0.54mm、断面積:0.229mm2)の穿刺針(クリエート・メディック製、針長:20cm)を用いた。
上記の実験で篩分けした各種CPC画分を用い、純金粒子の粒子幅の異なるものと、実施例8と同じ配合比で純金粒子、CPCおよび練和液を練和し、ペーストを作製した。20G(内径:0.70mm、断面積:0.385mm2)、21G(内径:0.59mm、断面積:0.273mm2)、22G(内径:0.53mm、断面積:0.221mm2)の針長20cmの穿刺針(東郷メディキット製)、および、18G(内径:1.07mm、断面積:0.899mm2)、19G(内径:0.73mm、断面積:0.418mm2)、21G(内径:0.54mm、断面積:0.229mm2)、22G(内径:0.54mm、断面積:0.229mm2)の穿刺針(クリエート・メディック製、針長:20cm)を用いた。
(2−2)結果
結果の一部を表15に示すが、総じて、純金粒子の粒子幅が53〜33μm、および32μm以下の純金粒子で、CPCが53〜33μm、および32μm以下の粒子幅の場合が好ましく、特に純金粒子およびCPCが共に粒子幅32μm以下の場合は、22Gの穿刺針も通過することがわかった。すなわち、上記実施例8で述べたように非特許文献11で開示した先行技術(0.4±0.1mmの純金粒子と市販のバイオペックスとを用いたG/CPCペースト)では18Gの穿刺針(針長:20cm)を通過するのが限界であったが、本発明のG/CPCペーストでは22Gの穿刺針(針長:20cm)を通過できた。18Gと22Gの穿刺針の断面積には、約4倍もの差異があり、純金粒子とCPCの粒子径分布の調整により、顕著な効果が得られることがわかった。なお、32μm篩で篩過したバイオペックスの粉末の中でも、エクセレントタイプ由来の粒子幅32μm以下の粉末は、粒子幅32μm以下の純金粒子と練和した場合においても、特に優れた細径針通過性を示した。
結果の一部を表15に示すが、総じて、純金粒子の粒子幅が53〜33μm、および32μm以下の純金粒子で、CPCが53〜33μm、および32μm以下の粒子幅の場合が好ましく、特に純金粒子およびCPCが共に粒子幅32μm以下の場合は、22Gの穿刺針も通過することがわかった。すなわち、上記実施例8で述べたように非特許文献11で開示した先行技術(0.4±0.1mmの純金粒子と市販のバイオペックスとを用いたG/CPCペースト)では18Gの穿刺針(針長:20cm)を通過するのが限界であったが、本発明のG/CPCペーストでは22Gの穿刺針(針長:20cm)を通過できた。18Gと22Gの穿刺針の断面積には、約4倍もの差異があり、純金粒子とCPCの粒子径分布の調整により、顕著な効果が得られることがわかった。なお、32μm篩で篩過したバイオペックスの粉末の中でも、エクセレントタイプ由来の粒子幅32μm以下の粉末は、粒子幅32μm以下の純金粒子と練和した場合においても、特に優れた細径針通過性を示した。
ところで、上記試験の大部分は、1gのCPCに対して約0.4mL〜0.5mLの練和液(または、硬化液+注射用水)で実施したが、CPCの20cm穿刺針通過性を調べると、0.35mL/gの練和水配合の場合は、0.4mL/gの場合と同様であったが、0.30mL/g以下では通過性の低下傾向が認められた。一方、市販品のCPCと混合する純金粒子の粒子幅を変化させた場合、G/CPCペーストの粘度(国際特許出願公開第2016/137013の実施例11参照)、および穿刺針通過性に有意な差異はないこと、純金粒子とCPCの配合比が極端に高い場合(80重量%)を除くと同様な通過性であったこと、また、練和液が0.5mL/gの場合でも潅流ブタ肝臓内で十分固化したこと等を考慮すると、1gのCPCに対する練和液の容量での配合比は、約0.3mL/g〜0.6mL/gの範囲であることが好ましく、約0.35mL/g〜0.5mL/gの範囲であることがより好ましいと言える。
ニラコ社製品(品番:AU−174015;粒径1〜2μm)においても、乳鉢粉砕後に32μmの篩で篩過した金粒子分画を、同様に32μmの篩で篩過したバイオペックス−R(エクセレント(EX))と練和したG/CPCペーストも、22Gの穿刺針(針長:20cm)を容易に通過した。
<実施例10>
[金粒子の粒度分布の測定]
純度99.99重量%以上の純金の加熱溶融物からをアトマイザー法で調製した純金粒子を目開き(JIS Z 8801)150μm、75μm、53μm、および32μmの篩を用いて順に篩い分けし、得られた粒子幅150〜76μm、75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下の画分の純金粒子、および32μm以下の画分を20μmの篩でさらに分画した粒子幅20μm以下の画分の純金粒子、さらには、ニラコ社製純金粒子のメノー乳鉢粉砕品ならびにその純金粒子を32μmの篩を用いてさらに篩い分けした粒子幅32μm以下の画分の純金粒子について、それぞれの粒度分布を以下の方法で測定した。
[金粒子の粒度分布の測定]
純度99.99重量%以上の純金の加熱溶融物からをアトマイザー法で調製した純金粒子を目開き(JIS Z 8801)150μm、75μm、53μm、および32μmの篩を用いて順に篩い分けし、得られた粒子幅150〜76μm、75〜54μm、53〜33μm、および32μm以下の画分の純金粒子、および32μm以下の画分を20μmの篩でさらに分画した粒子幅20μm以下の画分の純金粒子、さらには、ニラコ社製純金粒子のメノー乳鉢粉砕品ならびにその純金粒子を32μmの篩を用いてさらに篩い分けした粒子幅32μm以下の画分の純金粒子について、それぞれの粒度分布を以下の方法で測定した。
(1)実験方法
純金粒子の粒度分布は、Microtrac製(MT3000II)粒子径分布測定装置を使用し、IPA(Isopropyl Alcohol)を分散媒とする湿式法で、いずれも測定回数はAvg/2、測定時間は30秒で実施した。粒子径分布を累積分布として表す場合、細かい粒子の側をゼロとして表示し、D50、D10、およびD90等が分布を表すのに使用される。なお、D50値は、大きい側と小さい側が等量となる径のことでメジアン径(メディアン径)とも呼ばれており、D10は、粒子径が小さい側から10%の累積分布の粒子径であり、D90は、粒子径が大きい側から10%の累積分布の粒子径である。MVは、体積平均径、MNは、個数平均径、MAは、面積平均径を表す。
純金粒子の粒度分布は、Microtrac製(MT3000II)粒子径分布測定装置を使用し、IPA(Isopropyl Alcohol)を分散媒とする湿式法で、いずれも測定回数はAvg/2、測定時間は30秒で実施した。粒子径分布を累積分布として表す場合、細かい粒子の側をゼロとして表示し、D50、D10、およびD90等が分布を表すのに使用される。なお、D50値は、大きい側と小さい側が等量となる径のことでメジアン径(メディアン径)とも呼ばれており、D10は、粒子径が小さい側から10%の累積分布の粒子径であり、D90は、粒子径が大きい側から10%の累積分布の粒子径である。MVは、体積平均径、MNは、個数平均径、MAは、面積平均径を表す。
(2)結果
結果を図6(a),(b),(c),(d)、図7(a),(b)、表16に示す。
結果を図6(a),(b),(c),(d)、図7(a),(b)、表16に示す。
上記結果から、長い細径針の通過性に適した純金粒子は、D50値では20〜35μmの範囲であり、より好ましくは20〜30μmの範囲であり、さらに好ましくは22〜27μmの範囲である。さらに、上記D50値の範囲であって、好ましくはD10値が10μm以上で、かつD90値が55μm以下である純金粒子、さらに好ましくは、D10値が12μm以上で、かつD90値が、48μm以下の純金粒子であり、特に好ましくは、上記D50値の範囲であって、D10値が13μm以上で、かつD90値が、44μm以下の純金粒子であると考えられる。なお、D50が約40μmを超えると針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
また、好ましい純金粒子を体積平均径(MV)で表示すると、好ましくは20〜38μmの範囲であり、より好ましくは20〜30μmの範囲であり、さらに好ましくは23〜29μmの範囲である。なお、純金粒子のMVが約45μmを超えると針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
一方、表16に示したように粒子幅32μm以下の純金粒子(表16−2))でのD90値は40.06μmであり、その近傍である粒子径40.35μmまでの累積頻度を比較すると、上記表16に記載の1)、2)、3)、4)、5)および7)の純金粒子では、それぞれ87.82%、90.30%、73.44%、47.86%、7.47%、および、93.13%であった。また、粒子径32μm近傍(31.11μm)までの累積頻度を比較すると、それぞれ71.33%、75.08%、47.20%、28.50%、6.14%、および86.82%であった。さらに、粒子径約100μm近傍(95.96μm)までの粒子径分布の累積頻度を比較すると、それぞれ97.20%、99.95%、98.91%、97.04%、31.79%および99.02%であった。したがって、粒子径分布の累積頻度で表示すると、粒子径約40μm以下の粒子の累積頻度(体積比)は70%以上が好ましく、85%以上がより好ましく、粒子径約31μmまでの累積頻度(体積比)では45%以上が好ましく、70%以上がより好ましいと言える。さらには、粒子径約96μm以上の粒子の累積頻度(体積比)では、好ましくは約1.5%以下であり、より好ましくは約1%以下であり、さらに好ましくは約0.2%以下であることが示唆された。なお、純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約3%を超えると、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
<実施例11>
[CPC粉末の粒度分布の測定]
(1)実験方法
CPC粉末の粒度分布は、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置Microtrac MT3300EX−II(マイクロトラック・ベル株式会社)を使用し、水を分散媒とする湿式法で、いずれも測定回数はAvg/3、測定時間は10秒で実施した。
[CPC粉末の粒度分布の測定]
(1)実験方法
CPC粉末の粒度分布は、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置Microtrac MT3300EX−II(マイクロトラック・ベル株式会社)を使用し、水を分散媒とする湿式法で、いずれも測定回数はAvg/3、測定時間は10秒で実施した。
(2)結果
結果を図8(a),(b),(c),(d)、および表17に示す。
結果を図8(a),(b),(c),(d)、および表17に示す。
図8および表17より、長い細径針の通過性に適したCPCは、体積平均径(MV)の観点からは、3〜12μmの範囲であり、より好ましくは4〜8μmの範囲である。また、D90値では、好ましくは10〜30μmの範囲であり、より好ましくは10〜20μmの範囲である。CPC粉末のD90値が約60μmを超すと、G/CPCペーストの20G〜22Gの穿刺針(針長:20cm)からの通過性が困難となる場合がある。
ところで、図8からわかるように目開き32μmの篩で篩過したCPC粉末では、市販品と比較していずれも粒子径約30〜40μmを超す粒子の画分が大幅に減少していた。ちなみに、表17の1)、2)、3)および4)のCPCにおける、31.11μmまでの粒径分布の累積頻度(体積比)は、それぞれ83.14%、74.96%、97.67%、および95.16%であった。すなわち、細い穿刺針通過性に好ましいCPC粉末は、粒径約31μmを超す粒子の分布(体積比)が約10%以下であり、より好ましくは、約6%以下であり、さらに好ましくは、約3%以下あることが示された。なお、CPC粉末の粒子径分布において約31μmを超す粒子の存在比率(体積比)が20%を超すとG/CPCペーストの20G〜22Gの穿刺針(針長:20cm)からの通過性が困難となる場合がある。
<実施例12>
[イヌ肝臓への留置試験]
生体の肝臓に注入した場合に、本発明のG/CPC練和物が画像認識性能を有する塊を速やかに形成するか否か、それらG/CPCマーカーは長期に安定に存在するか、および、生体に対する安全性上の問題が有るか否かを把握するために、イヌ生体への留置試験を実施した。
[イヌ肝臓への留置試験]
生体の肝臓に注入した場合に、本発明のG/CPC練和物が画像認識性能を有する塊を速やかに形成するか否か、それらG/CPCマーカーは長期に安定に存在するか、および、生体に対する安全性上の問題が有るか否かを把握するために、イヌ生体への留置試験を実施した。
(1)試料の調製および注入法
バイオペックス−R(スタンダードタイプ)の粉末約3gと、純金粒子(粒子幅:32μm以下)約1.5gを付属のすり鉢にて混合後、バイオペックス−Rの専用練和液1.2mLと練和することにより、純金粒子/CPC(以下、G/CPCと称す。)練和物を調製した。調製したこれら練和物を適量充填した1mL容シリンジを20G金属針(針長:約20cm)に着装し、室温(約20℃)でイヌ生体肝臓に対して注入を施行した(図9参照)。
バイオペックス−R(スタンダードタイプ)の粉末約3gと、純金粒子(粒子幅:32μm以下)約1.5gを付属のすり鉢にて混合後、バイオペックス−Rの専用練和液1.2mLと練和することにより、純金粒子/CPC(以下、G/CPCと称す。)練和物を調製した。調製したこれら練和物を適量充填した1mL容シリンジを20G金属針(針長:約20cm)に着装し、室温(約20℃)でイヌ生体肝臓に対して注入を施行した(図9参照)。
4頭のイヌ肝臓に大量の当該ペースト(約0.1mL×10回)を注入し、2頭は当日に、残り2頭は28日後に肝臓内に留置したG/CPCマーカーの画像認識性能を調べるとともに、28日まで経過観察したイヌに関しては、臨床検査値の推移を追跡、当該マーカー埋設近傍の組織観察等、毒性学的な評価も行った。G/CPCペーストをイヌ肝臓に注入約1時間後に肝臓を取り出し、速やかに冷却後、その一部をマーカー塊形成の有無の評価に供した。
1頭目の注入は、開腹下に施行し、目視下にG/CPCペーストを注入した。2頭目は皮膚のみ剥離した状態で簡易な超音波画装置(US)の画像を参考に、経皮的に肝臓への注入を試みたが、使用したUS機器の性能などの問題により正確に注入することが困難であった。3頭目、4頭目の注入はいずれも開腹下に施行し、目視下に同G/CPCを注入した。
(2)評価方法および結果
2−1)イヌ肝臓留置G/CPCマーカーの塊形成
1頭目、および2頭目はG/CPCペースト注入約1時間後に屠殺し、肝臓を取り出した。目視下で注入した1頭目は問題なく肝臓に注入されていたが、簡易な超音波画装置を用いた2頭目は肝表面や腹腔内にCPCが存在し、肝内に正確に注入されていたものはなかった。一部胃壁内に注入され明らかな塊を形成していたものがあり、これはX線透視でも十分確認できたことより、本発明のG/CPCマーカーは、消化管壁内への注入、利用が可能であることが強く示唆された。
2−1)イヌ肝臓留置G/CPCマーカーの塊形成
1頭目、および2頭目はG/CPCペースト注入約1時間後に屠殺し、肝臓を取り出した。目視下で注入した1頭目は問題なく肝臓に注入されていたが、簡易な超音波画装置を用いた2頭目は肝表面や腹腔内にCPCが存在し、肝内に正確に注入されていたものはなかった。一部胃壁内に注入され明らかな塊を形成していたものがあり、これはX線透視でも十分確認できたことより、本発明のG/CPCマーカーは、消化管壁内への注入、利用が可能であることが強く示唆された。
これまでの摘出ブタ肝臓への留置試験では、肝臓の温度が低い場合、注入ペーストの水分が高い場合、その他の理由でG/CPCマーカー塊の形成が適切でない(小さな粒の形成)場合等が、高い頻度で見受けられたが、イヌ肝臓留置G/CPCマーカーにおいては、G/CPCペースト約0.1mLの留置に対して多くの場合約100mg前後の塊形成が認められた。ただし、一部では、G/CPCペーストの注入部位からの逆流等があり、形成塊が小さい場合もあったが、いずれも肝臓組織にしっかりと埋設されていた。なお、国際特許出願公開第2016/137013号で開示したように、同様のG/CPCペースト約0.1mLを、グルコマンナンを含むゲル状組成物(商品名:蒟蒻畑、株式会社マンナンライフ製)に注入した場合や摘出後のブタ肝臓に注入した場合では、今回の生犬の肝臓に注入した場合のような、注入部位からの顕著なペーストの漏出は認められておらず、原因が不明であった。
28日後のイヌにおいても、ほぼ100mg前後のマーカー塊が肝臓から摘出され、形成されたマーカー塊が28日間ほぼ形状保持されることが示唆された。
2−2)イヌ肝臓留置G/CPCマーカーの画像認識性能評価
(評価方法)
イヌの肝臓にG/CPCペーストを注入し、注入約1時間後および注入28日経過後に摘出した肝臓に留置されたG/CPCマーカーの画像認識性能を評価した。摘出肝臓をアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ(FPD):バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を、28日後の摘出肝臓では、さらに直径0.28mm、長さ10mmおよび20mmの99.5重量%の金と0.5重量%の鉄の合金の線状マーカー(Gold Anchor)を摘出肝臓に貼り付けた。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られたX線透視画像から、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可、それ以下の場合には画像認識不可と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
(評価方法)
イヌの肝臓にG/CPCペーストを注入し、注入約1時間後および注入28日経過後に摘出した肝臓に留置されたG/CPCマーカーの画像認識性能を評価した。摘出肝臓をアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ(FPD):バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。陽性コントロールとして、現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を、28日後の摘出肝臓では、さらに直径0.28mm、長さ10mmおよび20mmの99.5重量%の金と0.5重量%の鉄の合金の線状マーカー(Gold Anchor)を摘出肝臓に貼り付けた。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られたX線透視画像から、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可、それ以下の場合には画像認識不可と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
(結果)
アクリル板厚さ1cmの場合のX線透視画像を図10に示す。画像の目視確認による定性的な評価から、G/CPCマーカーは、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、テンプレートパターンマッチングによる評価において、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した(表18参照)。また、イヌ肝臓に注入し、約1時間後に取り出した肝臓においても同様に評価し、G/CPCマーカーが28日後の摘出肝臓中のG/CPCマーカーと同様の画像認識性能を有していることを確認し、本発明のG/CPCマーカーがイヌ生体肝臓中でも約1ヶ月間安定して存在することを示唆した。
アクリル板厚さ1cmの場合のX線透視画像を図10に示す。画像の目視確認による定性的な評価から、G/CPCマーカーは、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、テンプレートパターンマッチングによる評価において、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した(表18参照)。また、イヌ肝臓に注入し、約1時間後に取り出した肝臓においても同様に評価し、G/CPCマーカーが28日後の摘出肝臓中のG/CPCマーカーと同様の画像認識性能を有していることを確認し、本発明のG/CPCマーカーがイヌ生体肝臓中でも約1ヶ月間安定して存在することを示唆した。
なお、上記実験に用いた28日後の摘出肝臓からG/CPCマーカー塊を摘出し、当該G/CPCマーカー塊の画像認識性能を同様に評価したところ、摘出肝臓内に留置していた場合のデータとほぼ同じ結果が得られ、本発明のG/CPCマーカーは、肝臓内で生成したG/CPCマーカー塊に由来することが示唆された。
2−3)G/CPCを生体肝臓に留置したイヌでの安全性評価
20Gの穿刺針においては、肝臓からの顕著な出血は認められなかった。術式の都合上、イヌ腹部を切開、肝臓が直接確認できる状態でのG/CPCペースト注入であったため、CRPや総白血球の一過性の増加等、炎症反応の惹起を示す血液・生化学的変化が認められたが、上記術式のためであると言える。
20Gの穿刺針においては、肝臓からの顕著な出血は認められなかった。術式の都合上、イヌ腹部を切開、肝臓が直接確認できる状態でのG/CPCペースト注入であったため、CRPや総白血球の一過性の増加等、炎症反応の惹起を示す血液・生化学的変化が認められたが、上記術式のためであると言える。
肝実質細胞への傷害を反映した検査値異常としては、(AST(GOT):Asparatate Aminotransferase)、(ALT(GPT):Alanine aminotransferase)、(ALP: Alkaline phosphatase)の一過性の上昇が挙げられるが(図11参照)、いずれも一過性であること、および注入量が臨床での使用予定(約30μL〜50μL)より大幅に多いことを踏まえると、本発明品の肝臓への留置は、毒性学的に軽微であると言える。病理学的にも、肝臓内のG/CPCマーカー塊の周囲では被膜を形成しているだけで、壊死、炎症等の肝細胞に対する刺激性、毒性は認められなかった。
(まとめ)
これまでの摘出ブタ肝臓やD−PBS(−)循環摘出ブタ肝臓では、十分確認できなかった以下の課題が確認され、放射線治療用の病変識別マーカーとして生体に留置可能であることが強く示唆された。
これまでの摘出ブタ肝臓やD−PBS(−)循環摘出ブタ肝臓では、十分確認できなかった以下の課題が確認され、放射線治療用の病変識別マーカーとして生体に留置可能であることが強く示唆された。
(1)イヌ肝臓に注入した本発明のG/CPCペーストは、速やかに塊形成が生じており、血流への流出、肺栓塞を生じさせる小塊の血管流出等は発生していない。
(2)得られたG/CPCマーカー塊は、既存の金マーカーと同等の画像認識性能を有しており、さらに、ペースト中の金粒子含量の増加やペースト留置量の増加を図れば、X線透視の困難な体幹の大きなヒトにも既存の金マーカー以上の画像認識性能、追跡性能を発揮することが十分期待できる。当然ながら、X線透視の容易な部位には注入量を減少させても対応可能である。
(3)約1か月後においても生成されたG/CPCマーカー塊は、追跡可能性を維持して存在している。
(4)臨床検査値の推移や病理組織解析から、注入直後には、一過性の肝実質組織へのダメージは認められるものの、それらは軽微であり、速やかに回復することより、臨床使用可能性が高い。
(2)得られたG/CPCマーカー塊は、既存の金マーカーと同等の画像認識性能を有しており、さらに、ペースト中の金粒子含量の増加やペースト留置量の増加を図れば、X線透視の困難な体幹の大きなヒトにも既存の金マーカー以上の画像認識性能、追跡性能を発揮することが十分期待できる。当然ながら、X線透視の容易な部位には注入量を減少させても対応可能である。
(3)約1か月後においても生成されたG/CPCマーカー塊は、追跡可能性を維持して存在している。
(4)臨床検査値の推移や病理組織解析から、注入直後には、一過性の肝実質組織へのダメージは認められるものの、それらは軽微であり、速やかに回復することより、臨床使用可能性が高い。
以上のように、X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量、非常に低い侵襲性で留置することが可能であり、かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特定できる、放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキットが得られた。
<実施例13>
[CPCの各種篩過品を用いたCPCペーストまたはG/CPCペーストの細径針通過性(その2)]
(1)実施例7および実施例9の結果を参考に、再度、市販の各種CPCを篩分けした粉末を調製し、穿刺針(針長:20cm)、および針長3−4cmの細径針での通過性をCPC単独のペーストにおいて、およびG/CPCペーストにおいて調べた。穿刺針(針長:20cm)としては実施例9で使用した東郷メディキット製穿刺針とクリエート・メディック穿刺針(医療機器承認番号201600BZZ00555000)を使用した。なお、クリエート・メディック製の22G穿刺針の内径は0.54mmであり、東郷メディキット製の22G穿刺針(内径:0.53mm)とほぼ同等である。
[CPCの各種篩過品を用いたCPCペーストまたはG/CPCペーストの細径針通過性(その2)]
(1)実施例7および実施例9の結果を参考に、再度、市販の各種CPCを篩分けした粉末を調製し、穿刺針(針長:20cm)、および針長3−4cmの細径針での通過性をCPC単独のペーストにおいて、およびG/CPCペーストにおいて調べた。穿刺針(針長:20cm)としては実施例9で使用した東郷メディキット製穿刺針とクリエート・メディック穿刺針(医療機器承認番号201600BZZ00555000)を使用した。なお、クリエート・メディック製の22G穿刺針の内径は0.54mmであり、東郷メディキット製の22G穿刺針(内径:0.53mm)とほぼ同等である。
(2)CPC篩過品の調製
各種バイオペックス製品(HOYA Technosurgical製)およびセラペースト(日本特殊陶業製)を目開き(JIS Z 8801)150μm、100μm、75μm、53μm、32μm、25μm、または20μmのいずれかの篩を用いて篩過した粉末を調製し、それらの市販品(未篩過)も含めて代表的なものを表19に表示した。篩過は、Tapボール(鉄心入のポリウレタンボール(Φ15mm))を5〜10個篩の上面に添加し、手動で篩過する方法、または、音波篩(セイシン企業製、GA−8型)を用いる方法にて行った。篩過施設として、A(自大学内施設)、B(企業施設)、C(委託先施設)を用いた。
各種バイオペックス製品(HOYA Technosurgical製)およびセラペースト(日本特殊陶業製)を目開き(JIS Z 8801)150μm、100μm、75μm、53μm、32μm、25μm、または20μmのいずれかの篩を用いて篩過した粉末を調製し、それらの市販品(未篩過)も含めて代表的なものを表19に表示した。篩過は、Tapボール(鉄心入のポリウレタンボール(Φ15mm))を5〜10個篩の上面に添加し、手動で篩過する方法、または、音波篩(セイシン企業製、GA−8型)を用いる方法にて行った。篩過施設として、A(自大学内施設)、B(企業施設)、C(委託先施設)を用いた。
(3−1)CPCペーストの調製および細径針通過性
表19に記載した各種CPC粉末に対して、バイオペックス−Rの場合は各1gのCPCに0.4mLの専用練和液、セラペーストの場合は各1gのCPCに対して0.45mLの硬化液を加え室温で練和し、練和開始後約5分以内に22G〜25Gの細径針(針長:3−4cm、内径:約0.5mm(22G)、約0.35mm(23G)、約0.3mm(24G)、約0.25mm(25G))における当該ペーストの通過性を調べた(表20)。すなわち、セラペースト以外のCPC市販品では、23G以下の細径針を通過できなかったが、特に32μm以下の篩で篩過した粉末では、短い細径針(針長:3−4cm)であれば25Gであっても通過する場合があった。
表19に記載した各種CPC粉末に対して、バイオペックス−Rの場合は各1gのCPCに0.4mLの専用練和液、セラペーストの場合は各1gのCPCに対して0.45mLの硬化液を加え室温で練和し、練和開始後約5分以内に22G〜25Gの細径針(針長:3−4cm、内径:約0.5mm(22G)、約0.35mm(23G)、約0.3mm(24G)、約0.25mm(25G))における当該ペーストの通過性を調べた(表20)。すなわち、セラペースト以外のCPC市販品では、23G以下の細径針を通過できなかったが、特に32μm以下の篩で篩過した粉末では、短い細径針(針長:3−4cm)であれば25Gであっても通過する場合があった。
(3−2)G/CPCペーストの調製および穿刺針(針長:20cm)通過性
実施例9の表15では、32μmの篩で篩過した各種CPCと、同様に32μmの篩で篩過した金粒子をCPC(g):金粒子(g)=2:1(重量比)に対して、専用練和液をCPC(g):専用練和液(mL)=1:0.4(重量:用量)の比率で添加・練和した練和物(ペースト状態)が、針長20cmの22Gの穿刺針(外径約0.7mm、内径約0.5mm;市販のディスポーザブル穿刺針としては最も細い針)をも通過することを示した。そこで本実施例では、表19に記載したように篩過条件が前述(表15)とほぼ同じ、または異なる各種CPC粉末を調製し、各1gのCPCに対して0.5gの金粒子(32μm篩過品)、さらにバイオペックス−Rの場合は0.4mLの専用練和液を、またはセラペーストの場合は0.45mLの硬化液を加え、それぞれ室温(約25℃)で練和し、練和開始後約5分以内に22Gの穿刺針(針長:20cm;クリエート・メディック製または東郷メディキット製)における当該練和物(ペースト状)の通過性を再度調べた。表21に、クリエート・メディック製穿刺針(針長:20cm)を使用した場合の結果を示すが、22Gの東郷メディキット製の穿刺針(針長:20cm)の場合も同様な結果が得られた。なお、表21にデータは特に示さないが、バイオペックス−R エクセレントの市販品またはその150μm篩での篩過品を用いたG/CPCペーストは、いずれも18G穿刺針(針長:20cm;内径:1.07mm)は通過したが、それ以上細い穿刺針は通過せず、同様に100μm篩での篩過品を用いたG/CPCペーストは21G穿刺針(針長:20cm;内径0.59mm)までは通過したが、22G穿刺針は通過しなかった。また、CPC単独練和物(金粒子を含まないCPCのみのペースト)においても同様な穿刺針通過性を調べ、32μmの篩で篩過した金粒子を含む場合とほぼ同様な穿刺針通過性を示すことを確認した。
実施例9の表15では、32μmの篩で篩過した各種CPCと、同様に32μmの篩で篩過した金粒子をCPC(g):金粒子(g)=2:1(重量比)に対して、専用練和液をCPC(g):専用練和液(mL)=1:0.4(重量:用量)の比率で添加・練和した練和物(ペースト状態)が、針長20cmの22Gの穿刺針(外径約0.7mm、内径約0.5mm;市販のディスポーザブル穿刺針としては最も細い針)をも通過することを示した。そこで本実施例では、表19に記載したように篩過条件が前述(表15)とほぼ同じ、または異なる各種CPC粉末を調製し、各1gのCPCに対して0.5gの金粒子(32μm篩過品)、さらにバイオペックス−Rの場合は0.4mLの専用練和液を、またはセラペーストの場合は0.45mLの硬化液を加え、それぞれ室温(約25℃)で練和し、練和開始後約5分以内に22Gの穿刺針(針長:20cm;クリエート・メディック製または東郷メディキット製)における当該練和物(ペースト状)の通過性を再度調べた。表21に、クリエート・メディック製穿刺針(針長:20cm)を使用した場合の結果を示すが、22Gの東郷メディキット製の穿刺針(針長:20cm)の場合も同様な結果が得られた。なお、表21にデータは特に示さないが、バイオペックス−R エクセレントの市販品またはその150μm篩での篩過品を用いたG/CPCペーストは、いずれも18G穿刺針(針長:20cm;内径:1.07mm)は通過したが、それ以上細い穿刺針は通過せず、同様に100μm篩での篩過品を用いたG/CPCペーストは21G穿刺針(針長:20cm;内径0.59mm)までは通過したが、22G穿刺針は通過しなかった。また、CPC単独練和物(金粒子を含まないCPCのみのペースト)においても同様な穿刺針通過性を調べ、32μmの篩で篩過した金粒子を含む場合とほぼ同様な穿刺針通過性を示すことを確認した。
すなわち、バイオペックス−Rにおいては、75μm〜20μmの目開きの篩で篩った篩過品を使用した場合、32μmの篩で篩過した金粒子の有無にかかわらず22G穿刺針(針長:20cm)を通過することが可能であり、さらに、32μmの篩でのバイオペックス−R エクセレントの篩過品では、25Gの細径針(針長:3−4cm)もほぼ通過可能であった。また、バイオペックス−Rの各成分を予め32μmの篩(表23のC10のケース)、もしくは25μmの篩でそれぞれ分級後、バイオペックス−Rの成分組成に混合した粉末も、上記同様に22G穿刺針(針長:20cm)を通過することが可能であった。また、セラペーストにおいても32μmの篩での篩過品は、同様に22G穿刺針(針長:20cm)を通過することが可能であった。データは示さないが、32μmの篩での篩過CPCを1gに対して32μm篩過金粒子を1g、もしくは粒子幅53〜33μm(53μm篩を通過し33μm篩で通過しなかった分画)の金粒子を1gとを上記同様な練和液比率で練和した場合も、22G穿刺針(針長:20cm)を通過することが可能であった。
<実施例14>
[各種CPC練和物の粘度]
(1)実験方法
各種CPCに表22に記載の量の練和液を添加し、約30秒間練和(約24℃)後、練和物を約0.6mL分取し、練和開始から2分経過後に粘度の測定を開始した(図12および図13のグラフ中の0minは練和開始から2分経過後を示す)。測定中、レオメータの試料チャンバー温度は20℃に保持しながら粘度の測定を行った。なお、粘度の測定には、Haake社製、RS−600レオストレスを使用した。
(2)結果
下記の表22には、練和開始約5分後の粘度(mPa・s)を示す。
[各種CPC練和物の粘度]
(1)実験方法
各種CPCに表22に記載の量の練和液を添加し、約30秒間練和(約24℃)後、練和物を約0.6mL分取し、練和開始から2分経過後に粘度の測定を開始した(図12および図13のグラフ中の0minは練和開始から2分経過後を示す)。測定中、レオメータの試料チャンバー温度は20℃に保持しながら粘度の測定を行った。なお、粘度の測定には、Haake社製、RS−600レオストレスを使用した。
(2)結果
下記の表22には、練和開始約5分後の粘度(mPa・s)を示す。
バイオペックス−Rのエクセレントタイプ(Biopex−R EX)とロングタイプおよびスタンダードタイプ(Biopex−R St.&Long)とを比較すると、粘度の立ち上がりが異なり、前者は粘度測定開始約3−5分後ごろから粘度の上昇がみられるが、ロングタイプおよびスタンダードタイプでは、粘度測定開始後6−10分後頃までは約106mPa・s以下であり、粘度が約108mPa・sに達するには、測定開始後約8分(練和開始後約10分)以降であり、粘度の立ち上がりが遅い(図12)。また、セラペーストにおいてもセラペースト用の練和液をCPC1g当たり0.45mL使用した練和物は、バイオペックス−Rのエクセレントタイプの市販品と類似した粘度の推移を示し、練和開始約5分後の20℃での粘度は104−106mPa・sであった。一方、表22のP4(バイオペックス−R エクセレント、32μm篩過品)やP5(バイオペックス−R エクセレント、25μm篩過品)等では、粘度測定開始時点で既に107−108mPa・sであり、練和開始約5分後の粘度は108−1010mPa・sと非常に高い粘度を示していた(図13)。
このような高い粘度においても22Gの穿刺針(針長:20cm)は通過可能であり、また、生犬の肝臓のように組織圧が高い部所に注入した場合、粘度の低い練和物(バイオペックス−R スタンダードと金粒子の練和物)を用いた場合ではその留置部位からの顕著な漏出が認められたが(実施例12)、表22のP4の条件に金粒子を混合した場合では、留置部位からのG/CPC練和物の漏出はほとんど認められなかった(実施例17参照)。なお、P4と同じ条件のCPCを用いて、2gのCPCに対して1gまたは2gの金粒子(32μm篩過品)、および0.4mLの練和液をそれぞれ添加した練和物は、いずれもその練和開始約5分後の粘度は108−1010mPa・sであり、金粒子を含まないP4の条件のCPC練和物とほとんど同じ粘度であった(図14)。なお、CPC1g当たりの練和液量を0.4mLから0.5mLに増加させるとP6のように明らかに粘度が低下した。このCPCペーストにおいて市販の高硬度ゲル(ヒト肌のゲル(硬度5)、(株)エクシールコーポレーション製)を活用して37℃で漏出試験を行ったところ、P4(練和液を0.4mL用いた練和物)と比較してP6のペーストでは明らかに多くの漏出が認められた。なお、P7で示した75μmの篩で篩過したバイオペックス−Rでは、市販品とほぼ同じ粘度(104−106mPa・s)を示し、かつその粒子径分布では約31μmや約52μmを超す粒子の分布が、市販品とほぼ同等であった。このことより、針長20cmでの穿刺針通過性の観点からは、粒子幅75μm以下(75μmの篩で篩過した粉末)の篩過品が好ましいと考えられたが、ペーストの粘度も考慮すると粒子幅75μmより粒子径分布がより細かい粉末が好ましいと考えられた。なお、市販の高硬度ゲル(ヒト肌のゲル(硬度5)、(株)エクシールコーポレーション製)を活用した37℃での漏出試験は、当該ゲルを直径約4cmのプラスチック容器中で高さ3−4cmになるように作製し、それを37℃のインキュベーターで予め保温したものに、本発明のCPCペースト、またはG/CPCペーストを約0.1mL注入し、注入後約5分後の漏出量を調べて判定した。市販品のバイオペックス−Rでは、大部分で約20%以上の漏出が認められた。特に、バイオペックス−R スタンダードタイプやバイオペックス−R ロングタイプでは約30%を超す漏出が認められ、ペーストの粘度推移とゲルからの漏出性に相関があることが示唆された。
これらの事象からも、バイオペックス−Rの場合は、練和開始約5分後での粘度が108−1010mPa・sとなるようなP4の条件での練和物をG/CPCマーカーの基材として使用するのが最も好ましいと考えられた。データは特に示さないが、表19のC10の条件で調製したCPCや篩の目開きが25μmである以外はC10と同じ条件で調製したCPC粉末においてもP4と同じ量の練和液で調製した練和物の粘度も、P4またはP5と同等であった。また、ペーストの粘度の観点からは、練和液の添加量は、CPC1gに対して0.3mL以下では脱気困難になる傾向が認められること、0.5mL添加では練和開始約5分後の粘度が108mPa・sであったことより、CPC1gに対して0.3mL〜0.5mLが好ましいことが示された。
なお、バイオペックス−R エクセレントの20μmの篩での篩過品は、32μmもしくは25μmの篩で分級する場合と比較すると分級収率に低下傾向が認められること、および練和物中からの脱気がスムーズに行かない場合も生じること等を考慮すると、目開き20μm以上、好ましくは25μm以上、より好ましくは32μm以上の目開きでの篩過品が好ましいと考えられた。
<実施例15>
[CPCの各種篩過品の粒度分布(その2)]
(1)実験方法
実施例11と同様、各種CPC粉末の粒度分布は、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置Microtrac MT3300EX−II(マイクロトラック・ベル株式会社)を使用し、水を分散媒とする湿式法で、いずれも測定回数はAvg/3、測定時間は10秒で実施した。
(2)結果
これらの結果を表17と合わせて下記の表23に示す。
[CPCの各種篩過品の粒度分布(その2)]
(1)実験方法
実施例11と同様、各種CPC粉末の粒度分布は、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置Microtrac MT3300EX−II(マイクロトラック・ベル株式会社)を使用し、水を分散媒とする湿式法で、いずれも測定回数はAvg/3、測定時間は10秒で実施した。
(2)結果
これらの結果を表17と合わせて下記の表23に示す。
なお、上記表23中、32μmの篩を用いて取得した篩過品(C4〜C10)のMV値の標準偏差は、約1μmであった。したがって、MV値の好ましい範囲を設定する際には、実測値から標準偏差の2〜3倍程度をプラスまたはマイナスするのが望ましい。
実施例9,11,13,14および15の結果より、本発明のG/CPC練和物の長い穿刺針の通過性に適したCPCは、体積平均径(MV)の観点からは、好ましくは3〜12μmの範囲であり、より好ましくは4〜12μmの範囲であり、さらに好ましくは5〜11μmの範囲であり、特に好ましくは5〜10μmの範囲である。また、D90値では、好ましくは39μm未満であり、より好ましくは34μm以下であり、さらに好ましくは30μm以下であり、特に好ましくは10〜30μmの範囲である。CPC粉末のD90値が約50μmを超すと、G/CPCペーストの20G〜22Gの穿刺針(針長:20cm)からの通過性が困難となる場合がある。
ところで、図8からわかるように目開き32μmの篩で篩過したCPC粉末では、市販品と比較していずれも粒子径約30〜40μmを超す粒子の画分が大幅に減少していた。ちなみに、表17の1)、2)、3)および4)のCPCにおける、31.11μmまでの粒径分布の累積頻度(体積比)は、それぞれ83.14%、74.96%、97.67%、および95.16%であった。すなわち、細い穿刺針通過性に好ましいCPC粉末は、粒径約31μmを超す粒子の分布(体積比)が約15%以下であり、より好ましくは、約10%以下であることが示された。なお、CPC粉末の粒子径分布において約31μmを超す粒子の存在比率(体積比)が15%を超すとG/CPCペーストの20G〜22Gの穿刺針(針長:20cm)からの通過性が困難となる場合がある。
<実施例16>
[金粒子の各種篩過品を用いたG/CPCペーストの細径針の通過性(その2)および金粒子の粒度分布]
(1)実施例7,8および9の結果を参考に、再度、市販のバイオペックス−R エクセレントを篩分けした粉末(32μm篩過品)と、篩過条件の異なる各種金粒子とを練和し、得られたペーストの穿刺針(針長:20cm)通過性、および短い細径針での通過性を調べた。穿刺針(針長:20cm)としては実施例9で使用したクリエート・メディック穿刺針(医療機器承認番号201600BZZ00555000)を使用した。なお、クリエート・メディック製の22G穿刺針の内径は0.54mmであり、東郷メディキット製の22G穿刺針とほぼ同等である。
[金粒子の各種篩過品を用いたG/CPCペーストの細径針の通過性(その2)および金粒子の粒度分布]
(1)実施例7,8および9の結果を参考に、再度、市販のバイオペックス−R エクセレントを篩分けした粉末(32μm篩過品)と、篩過条件の異なる各種金粒子とを練和し、得られたペーストの穿刺針(針長:20cm)通過性、および短い細径針での通過性を調べた。穿刺針(針長:20cm)としては実施例9で使用したクリエート・メディック穿刺針(医療機器承認番号201600BZZ00555000)を使用した。なお、クリエート・メディック製の22G穿刺針の内径は0.54mmであり、東郷メディキット製の22G穿刺針とほぼ同等である。
(2)練和液の調製
目開き150μm、75μm、53μm、32μm、および20μmの篩を用いて順に篩い分け、それぞれ粒子幅75〜54μm、53〜33μm、32〜21μm、32μm以下および20μm以下の金粒子をそれぞれ調製した。それら各0.5gと32μmの篩を通過したバイオペックス−R エクセレントの粉末1g、およびバイオペックス−Rの専用練和液0.4mLを加えてペーストを調製し、得られたG/CPC練和物(ペースト状)の穿刺針通過性を再度と比較した。
目開き150μm、75μm、53μm、32μm、および20μmの篩を用いて順に篩い分け、それぞれ粒子幅75〜54μm、53〜33μm、32〜21μm、32μm以下および20μm以下の金粒子をそれぞれ調製した。それら各0.5gと32μmの篩を通過したバイオペックス−R エクセレントの粉末1g、およびバイオペックス−Rの専用練和液0.4mLを加えてペーストを調製し、得られたG/CPC練和物(ペースト状)の穿刺針通過性を再度と比較した。
(3)各種金粒子の粒度分布の測定
実施例10に記載したように、各種金粒子の粒度分布は、Microtrac製(MT3000II)粒子径分布測定装置を使用し、IPA(Isopropyl Alcohol)を分散媒とする湿式法で実施し、D50、D10、およびD90等を求めた。
実施例10に記載したように、各種金粒子の粒度分布は、Microtrac製(MT3000II)粒子径分布測定装置を使用し、IPA(Isopropyl Alcohol)を分散媒とする湿式法で実施し、D50、D10、およびD90等を求めた。
(4)結果
図4および図5に示したように、微細な金粒子は凝集塊を生じやすいこと、実施例8で示したように20μmの篩で篩過した金粒子ではD50値の低下はほとんど認められず、むしろ100μmを超す粒子の明らかな増加が認められたこと、およびCPCとしてバイオペックス−R エクセレントの32μm篩過品を用いた場合は、粒子幅20μm以下および粒子幅75〜54μmの金粒子においても22Gの穿刺針を通過する場合もあったことより(表24参照)、穿刺針(針長:20cm)の通過性に適した金粒子は、D50値では16〜40μmの範囲であり、より好ましくは18〜36μmの範囲であり、さらに好ましくは20〜35μmの範囲である。さらに、上記D50値の範囲であって、好ましくは、D10値が5μm以上で、かつD90値が70μm以下、より好ましくはD10値が7μm以上で、かつD90値が60μm以下、さらに好ましくはD10値が10μm以上で、かつD90値が55μm以下である純金粒子であると考えられる。なお、D50が約40μmを超えると針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
図4および図5に示したように、微細な金粒子は凝集塊を生じやすいこと、実施例8で示したように20μmの篩で篩過した金粒子ではD50値の低下はほとんど認められず、むしろ100μmを超す粒子の明らかな増加が認められたこと、およびCPCとしてバイオペックス−R エクセレントの32μm篩過品を用いた場合は、粒子幅20μm以下および粒子幅75〜54μmの金粒子においても22Gの穿刺針を通過する場合もあったことより(表24参照)、穿刺針(針長:20cm)の通過性に適した金粒子は、D50値では16〜40μmの範囲であり、より好ましくは18〜36μmの範囲であり、さらに好ましくは20〜35μmの範囲である。さらに、上記D50値の範囲であって、好ましくは、D10値が5μm以上で、かつD90値が70μm以下、より好ましくはD10値が7μm以上で、かつD90値が60μm以下、さらに好ましくはD10値が10μm以上で、かつD90値が55μm以下である純金粒子であると考えられる。なお、D50が約40μmを超えると針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
また、好ましい純金粒子を体積平均径(MV)で表示すると、好ましくは17〜44μmの範囲であり、より好ましくは17〜38μmの範囲であり、さらに好ましくは20〜38μmの範囲である。なお、純金粒子のMVが約45μmを超えると針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
一方、表16に示したように粒子幅32μm以下の純金粒子(表16−2))でのD90値は40.06μmであり、その近傍である粒子径40.35μmまでの累積頻度を比較すると、上記表16に記載の1)、2)、3)、4)、5)および7)の純金粒子では、それぞれ87.82%、90.30%、73.44%、47.86%、7.47%、および、93.13%であった。また、粒子径32μm近傍(31.11μm)までの累積頻度を比較すると、それぞれ71.33%、75.08%、47.20%、28.50%、6.14%、および86.82%であった。さらに、粒子径約100μm近傍(95.96μm)までの粒子径分布の累積頻度を比較すると、それぞれ97.20%、99.95%、98.91%、97.04%、31.79%および99.02%であり、言い替えると粒子径約96μmを超す粒子径の分布は、それぞれ2.8%、0.05%、1.09%、2.96%、68.21%および0.98%であった。したがって、粒子径分布の累積頻度で表示すると、粒子径約40μm以下の粒子の累積頻度(体積比)は、約50%以上が好ましく、65%以上がより好ましく、70%以上がさらに好ましく、85%以上が特に好ましく、粒子径約31μmまでの累積頻度(体積比)では30%以上が好ましく、35%以上がより好ましく、70%以上がさらに好ましいと言える。なお、純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約3%を超えると、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが困難となる場合がある。
<実施例17>
[イヌ肝臓等への留置試験(その2)]
生体の肝臓等に本発明のG/CPC練和物を注入した場合に、注入量に応じた塊が速やかに形成するか否か、それらは画像認識性能を有するか、さらには、当該G/CPCマーカーは長期に安定に存在するか、および、生体に対する安全性上の問題が有るか否か等を把握するために、イヌ生体への留置試験を開腹下で再度実施した。今回の留置対象臓器としては、肝臓、膵臓および胃とした。
[イヌ肝臓等への留置試験(その2)]
生体の肝臓等に本発明のG/CPC練和物を注入した場合に、注入量に応じた塊が速やかに形成するか否か、それらは画像認識性能を有するか、さらには、当該G/CPCマーカーは長期に安定に存在するか、および、生体に対する安全性上の問題が有るか否か等を把握するために、イヌ生体への留置試験を開腹下で再度実施した。今回の留置対象臓器としては、肝臓、膵臓および胃とした。
(1)試料の調製および注入法
バイオペックス−R エクセレント(粒子幅:32μm以下)の粉末約2gと、純金粒子(粒子幅:32μm以下)約1.0gを付属のすり鉢にて混合後、バイオペックス−Rの専用練和液0.8mLと練和することにより、純金粒子/CPC(以下、G/CPCと称す。)練和物(G/CPCペーストとも呼ぶ。)を調製した。調製したこれら練和物を適量充填した1mL容シリンジに22G金属針(針長:約20cm)を着装し、室温(約20〜26℃)でイヌ生体肝臓・膵臓・胃に対して前記シリンジ目盛で約0.1mL相当を注入した。
バイオペックス−R エクセレント(粒子幅:32μm以下)の粉末約2gと、純金粒子(粒子幅:32μm以下)約1.0gを付属のすり鉢にて混合後、バイオペックス−Rの専用練和液0.8mLと練和することにより、純金粒子/CPC(以下、G/CPCと称す。)練和物(G/CPCペーストとも呼ぶ。)を調製した。調製したこれら練和物を適量充填した1mL容シリンジに22G金属針(針長:約20cm)を着装し、室温(約20〜26℃)でイヌ生体肝臓・膵臓・胃に対して前記シリンジ目盛で約0.1mL相当を注入した。
8頭のイヌに対して、2頭はコントロール群として上記G/CPCペースト注入をせず開腹・閉腹のみを施行し終了した。その後、残りの6頭は、2頭は肝臓、2頭は膵臓、2頭は胃に対して、それぞれ各々5カ所前後(当該ペースト約0.1mL)の注入を施行した。この6頭はいずれも開腹下に施行し、目視下に当該G/CPCペーストを注入した。
これら6頭は、いずれも28日後に肝臓・胃壁内・膵臓に留置したG/CPCマーカーの画像認識性能、摘出したマーカー塊の重量を調べるとともに、28日まで臨床検査値の推移を追跡、当該マーカー埋設近傍の組織観察等、毒性学的な評価も行った。
(2)評価方法および結果
2−1)イヌ肝臓・胃壁内・膵臓留置G/CPCマーカーの塊形成
6頭は、それぞれG/CPCペースト注入直後にX線透視によりマーカー塊が形成されていることを確認した。さらに、留置28日後に屠殺し、それぞれの肝臓・胃壁・膵臓を取り出した。肝臓への注入の際、実施例12で認められたようなG/CPCペーストの顕著な漏出はなく、注入部位に形成された塊は肝臓組織内に固着するように塊形成が見られた。膵臓への留置でも注入物は綺麗な塊形成が見られ膵組織内にしっかりと固定され、本発明のG/CPCマーカーは、膵臓への注入、利用が可能であることが強く示唆された。胃壁内に注入したマーカー群はいずれも壁内で固定され塊形成しており、これはX線透視でも十分確認できたことより、本発明のG/CPCマーカーは、消化管壁内への注入、利用が可能であることが示唆された。代表例として、留置28日後に屠殺したイヌから摘出した肝臓中の5個のG/CPCマーカーのX線透視画像(図15)、および膵臓中の6個のG/CPCマーカーのX線透視画像を示す(図16)。
2−1)イヌ肝臓・胃壁内・膵臓留置G/CPCマーカーの塊形成
6頭は、それぞれG/CPCペースト注入直後にX線透視によりマーカー塊が形成されていることを確認した。さらに、留置28日後に屠殺し、それぞれの肝臓・胃壁・膵臓を取り出した。肝臓への注入の際、実施例12で認められたようなG/CPCペーストの顕著な漏出はなく、注入部位に形成された塊は肝臓組織内に固着するように塊形成が見られた。膵臓への留置でも注入物は綺麗な塊形成が見られ膵組織内にしっかりと固定され、本発明のG/CPCマーカーは、膵臓への注入、利用が可能であることが強く示唆された。胃壁内に注入したマーカー群はいずれも壁内で固定され塊形成しており、これはX線透視でも十分確認できたことより、本発明のG/CPCマーカーは、消化管壁内への注入、利用が可能であることが示唆された。代表例として、留置28日後に屠殺したイヌから摘出した肝臓中の5個のG/CPCマーカーのX線透視画像(図15)、および膵臓中の6個のG/CPCマーカーのX線透視画像を示す(図16)。
前回のイヌ肝臓留置G/CPCマーカーにおいては、G/CPCペーストの注入部位からの逆流(漏出)等があり、多くの場合、当該肝臓から摘出したマーカー塊は、大部分が約100mg前後の重量であり、時には形成塊が約50mg以下で小さい場合もあった。しかし、今回はペースト基剤としてバイオペックス−R エクセレント(粒子幅:32μ以下)を用いて調製したため、ほとんどにおいて約200mg〜300mgの塊形成が認められた(図15)(図15において(1)〜(5)の塊の内、(2)以外は全て約200mg〜300mgの塊が形成されていた。)。G/CPCペーストが高粘度(108〜1010mPa・s)になるバイオペックス−R エクセレントの篩過品を用いた場合は、市販品のバイオペックス−Rを用いた場合に比較し、留置部位からの逆流が少なく注入量に比例したマーカー作成が可能であることが示唆された。膵臓内、胃壁内に留置したG/CPCマーカーに関しても肝臓同様、留置28日後に摘出・調査したところ、得られたマーカー塊は150〜200mg前後の物が大部分であり、留置時の注入量のバラツキを考慮すると、当該マーカー塊は、28日間安定して存在していたと考えられる。
2−2)イヌ肝臓・胃壁内・膵臓の留置G/CPCマーカーの画像認識性能評価
(評価方法)
イヌの肝臓にG/CPCペーストを注入し、注入28日経過後に摘出した肝臓に留置されたG/CPCマーカーの画像認識性能を評価した。摘出肝臓をアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ(FPD):バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。陽性コントロールとして、肝臓・胃壁内では現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を摘出肝臓・胃に貼り付けた。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られたX線透視画像から、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可、それ以下の場合には画像認識不可と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
(評価方法)
イヌの肝臓にG/CPCペーストを注入し、注入28日経過後に摘出した肝臓に留置されたG/CPCマーカーの画像認識性能を評価した。摘出肝臓をアクリルファントムに載せ、X線透視装置(X線発生装置:島津製作所社製、UD150B−40、X線画像取得用フラットパネルディテクタ(FPD):バリアンメディカルシステムズ社製、PaxScan3030)によりX線透視画像を取得した。陽性コントロールとして、肝臓・胃壁内では現在臨床で用いられている直径1.5mmおよび2.0mmの純金球形マーカー(iGold)を摘出肝臓・胃に貼り付けた。アクリル板の厚さを1cmから25cmまで段階的に変化させ、X線発生装置の管電圧を110kV、曝射時間を3msecで固定とし、管電流は状況に応じて50mA,80mA,160mAから選択し、各条件においてX線透視画像を100枚程度取得した。各条件で得られたX線透視画像から、複数の画像のうちの1枚から評価対象とする純金粒子マーカーの画像を切り出してテンプレート画像を作成し、その他の画像に対して、あらかじめ作成したテンプレート画像との正規化相互相関によるテンプレートパターンマッチングを実施し、約100枚の画像に対するテンプレートパターンマッチングから得られる相関係数の平均値が0.3を超えている場合は画像認識可、それ以下の場合には画像認識不可と判定した。画像の階調処理とパターンマッチングには、画像処理ライブラリ(Matrox社製、Matrox Imaging Library 9)を利用した。
(結果)
画像の目視確認による定性的な評価から、G/CPCマーカーは、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、テンプレートパターンマッチングによる肝臓・胃壁内に留置したマーカーの画像認識性能の評価において、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した(表25および表26)。また、膵臓においても各評価条件において肝臓・胃壁と同様の画像認識性能が得られていること(表27)から、陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能が得られると考えられる。
画像の目視確認による定性的な評価から、G/CPCマーカーは、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の視認性が認められた。また、テンプレートパターンマッチングによる肝臓・胃壁内に留置したマーカーの画像認識性能の評価において、各陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能を示した(表25および表26)。また、膵臓においても各評価条件において肝臓・胃壁と同様の画像認識性能が得られていること(表27)から、陽性コントロールのマーカーと同等もしくはそれ以上の画像認識性能が得られると考えられる。
2−3)G/CPCを生体肝臓・胃壁・膵臓に留置したイヌでの安全性評価
22Gの穿刺針においては、肝臓・胃壁・膵臓からの顕著な出血は認められなかった。術式の都合上、イヌ腹部を切開、肝臓・胃壁・膵臓が直接確認できる状態でのG/CPCペースト注入であったため、CRPや総白血球の一過性の増加等、炎症反応の惹起を示す血液・生化学的変化が認められたが、上記術式のためであると言える。
22Gの穿刺針においては、肝臓・胃壁・膵臓からの顕著な出血は認められなかった。術式の都合上、イヌ腹部を切開、肝臓・胃壁・膵臓が直接確認できる状態でのG/CPCペースト注入であったため、CRPや総白血球の一過性の増加等、炎症反応の惹起を示す血液・生化学的変化が認められたが、上記術式のためであると言える。
肝実質細胞への傷害を反映した検査値異常としては、AST(GOT):Asparatate Aminotransferase、ALT(GPT):Alanine aminotransferase、ALP:Alkaline phosphataseの一過性の上昇が挙げられるが、いずれも一過性であること、および注入量が臨床での使用予定(約30μL〜100μL×2〜3箇所)より明らかに多いことを踏まえると、本発明品の肝臓への留置は、毒性学的に軽微であると言える。また、膵臓への留置を行ったが特に膵炎を示唆するリパーゼなどの膵酵素上昇を示唆する所見は認めなかった。
(まとめ)
これまでの摘出ブタ肝臓やD−PBS(−)循環摘出ブタ肝臓では、十分確認できなかった以下の課題が確認され、放射線治療用の病変識別マーカーとして生体に留置可能であることが強く示唆された。今回の実験により、肝臓だけでなく、胃壁・膵臓でもマーカーとして使用可能であることが示唆された。
これまでの摘出ブタ肝臓やD−PBS(−)循環摘出ブタ肝臓では、十分確認できなかった以下の課題が確認され、放射線治療用の病変識別マーカーとして生体に留置可能であることが強く示唆された。今回の実験により、肝臓だけでなく、胃壁・膵臓でもマーカーとして使用可能であることが示唆された。
(1)イヌ肝臓・胃壁・膵臓に注入した本発明のG/CPCペーストは、速やかに塊形成が生じており、血流への流出、肺栓塞を生じさせる小塊の血管流出等は発生していない。
(2)得られたG/CPCマーカー塊は、既存の金マーカーと同等の画像認識性能を有しており、さらに、ペースト中の金粒子含量の増加やペースト留置量の増加を図れば、X線透視の困難な体幹の大きなヒトにも既存の金マーカー以上の画像認識性能、追跡性能を発揮することが十分期待できる。当然ながら、X線透視の容易な部位には注入量を減少させても対応可能である。
(3)約1か月後においても生成されたG/CPCマーカー塊は、十分な追跡可能性を維持して存在している。
(4)臨床検査値の推移や病理組織解析から、注入直後には、一過性の肝実質組織へのダメージは認められるものの、それらは軽微であり、速やかに回復することより、臨床使用可能性が高い。その他の胃壁・膵臓内でも同様であった。
(2)得られたG/CPCマーカー塊は、既存の金マーカーと同等の画像認識性能を有しており、さらに、ペースト中の金粒子含量の増加やペースト留置量の増加を図れば、X線透視の困難な体幹の大きなヒトにも既存の金マーカー以上の画像認識性能、追跡性能を発揮することが十分期待できる。当然ながら、X線透視の容易な部位には注入量を減少させても対応可能である。
(3)約1か月後においても生成されたG/CPCマーカー塊は、十分な追跡可能性を維持して存在している。
(4)臨床検査値の推移や病理組織解析から、注入直後には、一過性の肝実質組織へのダメージは認められるものの、それらは軽微であり、速やかに回復することより、臨床使用可能性が高い。その他の胃壁・膵臓内でも同様であった。
以上のように、本発明において、X線吸収性のある純金の微粒子を体内の任意の部位に、放射線治療の種類、および、治療標的部位に適した任意の量を非常に低い侵襲性で留置することが可能であり、かつ放射線治療装置で留置部位を長期間特定できる、放射線治療用の病変識別マーカーおよび放射線治療用の病変識別マーカーキットが得られた。
Claims (40)
- リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子との混合物、または、リン酸カルシウム系骨補強材含有物と純金粒子と練和液との混合物を含み、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径(MV)は、3〜12μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得られる練和物は、練和開始約5分後の20℃での粘度が108〜1010mPa・sの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1または2に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子のメディアン径(D50)は、16〜40μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子のメディアン径(D50)は、20〜35μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子において、D10は5μm以上であり、かつD90は70μm以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子において、D10は10μm以上であり、かつD90は55μm以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子の体積平均径(MV)は、17〜44μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子の体積平均径(MV)は、20〜38μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、39μm未満であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、10〜30μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約3%未満(体積比)であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約1.5%以下(体積比)であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、粒子径が約31μmを超す粒子の存在比が約15%以下(体積比)であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記混合物が、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが可能であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物1g当りの前記練和液の容量での配合比は、約0.3mL/g〜0.5mL/gの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子と前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物との重量比が1:2以上で2:1以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子が、純度99重量%以上の純金粒子であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記純金粒子を5mg以上含むことを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム(無水物または水和物)、およびβ型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも1つを含むことを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーであって、
前記練和液は、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、コハク酸二ナトリウム無水物、亜硫酸水素ナトリウム、および水を含む練和液、ならびに、デキストラン硫酸エステルナトリウム イオウ5、および水を含む練和液のうちの少なくとも1つであることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカー。 - 純金粒子およびリン酸カルシウム系骨補強材含有物、または、純金粒子、リン酸カルシウム系骨補強材含有物および練和液を含み、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子の体積平均径(MV)は、3〜12μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得られる練和物は、練和開始約5分後の20℃での粘度が108〜1010mPa・sであることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21または22に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子のメディアン径(D50)は、16〜40μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜23のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子のメディアン径(D50)は、20〜35μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜24のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子において、D10は5μm以上であり、かつD90は70μm以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜25のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子において、D10は10μm以上であり、かつD90は55μm以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜26のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子の体積平均径(MV)は、17〜44μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜27のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子の体積平均径(MV)は、20〜38μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜28のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、39μm未満であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜29のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物の粒子のD90は、10〜30μmの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜30のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約3%未満(体積比)であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜31のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子において、粒子径が約96μmを超す粒子の存在比が約1.5%以下(体積比)であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜32のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物において、粒子径が約31μmを超す粒子の存在比が約15%以下(体積比)であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜33のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子および前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物から得られる練和物、または、前記純金粒子、前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物および前記練和液から得られる練和物が、針長20cmの20G〜22Gの穿刺針を通過することが可能であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜34のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物1g当りの前記練和液の容量での配合比は、約0.3mL/g〜0.5mL/gの範囲であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜35のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子と前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物との重量比が1:2以上で2:1以下であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜36のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子が、純度99重量%以上の純金粒子であることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜37のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記純金粒子を5mg以上含むことを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜38のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記リン酸カルシウム系骨補強材含有物は、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム(無水物または水和物)、およびβ型リン酸三カルシウムのうちの少なくとも1つを含むことを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。 - 請求項21〜39のいずれか1項に記載の放射線治療用の病変識別マーカーキットであって、
前記練和液は、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、コハク酸二ナトリウム無水物、亜硫酸水素ナトリウム、および水を含む練和液、ならびに、デキストラン硫酸エステルナトリウム イオウ5、および水を含む練和液のうちの少なくとも1つであることを特徴とする放射線治療用の病変識別マーカーキット。
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