WO2018034492A1 - 페디오코쿠스 펜토사세우스를 유효성분으로 포함하는 th1-매개 면역 질환, th17-매개 면역 질환 또는 th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
페디오코쿠스 펜토사세우스를 유효성분으로 포함하는 th1-매개 면역 질환, th17-매개 면역 질환 또는 th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Definitions
- the food composition of the present invention when the food composition of the present invention is prepared with a drink, citric acid, liquid fructose, sugar, glucose, acetic acid, malic acid, fruit juice, tofu extract, jujube extract, licorice extract, etc. may be further included. .
- Figure 11 (b) shows the cytokine (IL-13) expression pattern in the contact dermatitis model by oral administration of the Pediococcus pentosaceus KF159 strain according to an embodiment of the present invention.
- lymph nodes After mesenteric lymph nodes (MLN) were extracted from the mice, immune cells (mostly lymphocytes) present in the lymph nodes were used for experiments by single cell suspension. Since probiotics present in the intestine are recognized by immune cells present in the intestinal immune system, suitable immune cells for characterizing probiotics are immune cells present in the mesenteric lymph nodes. Therefore, pediococcus pentosaceus KF159 was characterized as immune cells isolated from these lymph nodes.
- ELISA is one of the methods of measuring the amount of antigen or antibody using an antigen-antibody reaction using an enzyme as a marker.
- IL-10 Mae IL-10 ELISA Ready-SET-Go, eBioscience
- IL-12p70 Mae IL-12p70 ELISA Ready-
- SET-Go, eBioscience ELISA was performed. After treatment with a coating antibody for detecting each cytokine in 96 wells, the supernatant was added and allowed to react for a certain time, and then another detection antibody for detecting each cytokine was treated.
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Abstract
본 발명은 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus)를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스는 조절 T 세포를 유도하고, 면역 활성 사이토카인(IL-12)에 대한 면역 관용 사이토카인(IL-10; 항염증성 사이토카인)의 비율을 조절하며, 면역글로불린 E(IgE) 생성 및 면역과민반응 시 Th1-관련 사이토카인, Th17-관련 사이토카인 및 Th2-관련 사이토카인을 감소시킴으로써 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환을 효과적으로 제어하는바 항알레르기성 조성물 및 항염증성 조성물로 사용이 가능한 이점이 있다.
Description
본 발명은 대한민국 미래창조과학부의 지원 하에서 과제번호 E0121303-04에 의해 이루어진 것으로서, 상기 과제의 연구관리전문기관은 한국식품연구원, 연구사업명은 "한국식품연구원 주요사업", 연구과제명은 "프로바이오틱스를 이용한 항알레르기 식품의 개발연구", 주관기관은 한국식품연구원, 연구기간은 2012.01.01 ~ 2016.12.31이다.
본 발명은 대한민국 미래창조과학부의 지원 하에서 과제번호 E0121300-04에 의해 이루어진 것으로서, 상기 과제의 연구관리전문기관은 한국식품연구원, 연구사업명은 "한국식품연구원 주요사업", 연구과제명은 "알레르기 대응 기능성식품 연구개발 사업", 주관기관은 한국식품연구원, 연구기간은 2012.01.01 ~ 2016.12.31이다.
본 특허출원은 2016년 8월 16일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제10-2016-0103624호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus)를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
최근 미국을 중심으로 장내 세균의 균총을 규명하는 메타지놈 프로젝트 진행결과 장내균총의 분포와 알레르기를 포함하는 다양한 면역계 질환과 상관관계가 밝혀지고 있다. 따라서, 장내 세균의 분포와 다양성 그리고 장 면역과 면역계가 밀접히 연관되어 있음이 규명되고 있는 단계이다.
프로바이오틱스 관련 시장은 2003년을 기준으로 미국의 시장규모는 1억 4430만불로 시장규모액의 증가는 11.2%이었으며 2010년까지 연평균 성장률은 13.0%로 예상되었으며 2010년 시장 규모는 약 3억 9400만 달러였다. 유럽의 시장 규모는 2003년 기준 4천만 30만불로 15.8% 증가하였으며, 2010년까지의 연평균 성장률은 16.7%로 예상되고 있다. 예상되는 2010년 예상 시장 규모는 1억 3790만 달러이며 국내 프로바이오틱스 시장 규모는 1000억원을 넘는 것으로 추정되고 있다.
알레르기억제와 같은 면역제어용 프로바이오틱스 발굴 및 평가 기술은 아직 확립되지 않은 상태임으로, 체계적인 인 비트로 또는 인 비보 모방 스크리닝 시스템을 개발하고 그 기술을 잘 활용한다면 경제적인 효용가치도 막대할 것으로 예상된다.
근본적 작용기작에 대한 연구는 미비한 상태이며 및 대부분의 연구가 인 비트로에서 행해지고 있다. 즉 프로바이오틱스의 섭취는 구강을 통해 이루어짐에도 불구하고 지금까지의 연구는 대부분 세포주를 이용한 인 비트로 실험이 주를 이루었으며 이러한 실험 방법은 사람이 프로바이오틱스의 섭취 시 나타낼 수 있는 기능에 대한 연구를 대체할 수 없는 큰 단점이 있다. 또한, 프로바이오틱스에 노출되는 장내 면역계(GALT)는 다양한 면역세포가 동시에 존재하여 상호작용을 일으켜 프로바이오틱스의 면역작용을 나타내나 인 비트로 실험은 생체 내 환경과는 차이가 많다.
이에 본 발명에서는 한국형 전통식품에서 분리한 균주의 항알레르기 활성을 평가하기 위해 다양한 면역세포를 생쥐에서 직접 분리한 후 이들에 대한 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus)의 영향을 평가함으로써 인 비보 시스템에 가까운 연구결과를 도출하였다.
현재 해외의 프로바이오틱스에 대한 면역조절 능력의 평가는 다양한 질환 동물모델에 적용되고 있으며, 그 성과 역시 해마다 가파른 속도로 증가하고 있는 단계이다. 1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 궤양성 대장염과 같은 염증성 질환들의 염증 반응 억제를 타겟팅하는 분야만이 아니라 독감 바이러스나 암과 같은 질병에 대항할 수 있도록 면역 반응을 증대시킬 수 있는 프로바이오틱스의 기능에 대해서도 연구가 활발히 진행 중이다. 이외에도 알레르기, 천식, 아토피와 같은 질병의 예방 및 치료 목적으로도 프로바이오틱스의 역할 및 그 기능이 많은 주목을 받고 있다.
대부분의 프로바이오틱스는 유래가 인간의 장 또는 식품이기 때문에 동물모델을 이용한 효능이 입증되면 다른 화학적 약제와 안정성의 입증에 큰 문제가 없다는 장점이 있다. 또한 최근 들어 면역조절제로서 프로바이오틱스의 질병 치료 효능이 다양한 임상실험을 통해 검증되고 있다. 천식, 궤양성 대장염, 관절염 등의 질병이 많이 시도되고 있으며 최근 들어 아토피에 대한 임상시도 및 연구가 가속화 되고 있는 실정이다.
산업화 동향 분석에 따르면 전통적으로 강세인 유럽에서 프로바이오틱스 개발을 주도하고 있으며 미국, 일본 등지에서도 최근에 기능성 프로바이오틱스 개발 및 사업화가 활발히 진행되고 있는 상태이다. 대표적인 상품으로 VSL3#는 캐나다의 VSL Phamaceutical company에 의해서 개발되었으며, 현재 전세계 시장을 대상으로 활발한 판매활동을 벌이고 있으며 최근에 국내시장에도 면역조절 개별인정형으로 판매되고 있다.
본 발명자들은 Th1, Th17 또는 Th2 면역 반응에 의해 유발되는 알레르기 및 염증 질환, 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 프로바이오틱스를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 전통발효식품인 김치로부터 항알레르기 및 항염증 활성을 갖는 신규한 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus) 균주를 선별하고, 상기 균주를 처리한 경우 조절 T 세포 유도, 면역 활성 사이토카인(IL-12)에 대한 면역 관용 사이토카인(IL-10; 항염증성 사이토카인)의 비율 조절, 면역글로불린 E(IgE) 생성 감소 및 면역과민반응 시 Th1-관련 사이토카인, Th17-관련 사이토카인 및 Th2-관련 사이토카인의 감소에 의하여 알레르기 및 염증이 효과적으로 제어됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus)를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료 활성을 갖는 신규한 페디오코쿠스 펜토사세우스 균주를 제공하는데 있다.
본 발명의 일 양태는 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus)를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 Th1 또는 Th2 면역 반응에 의해 유발되는 알레르기 및 염증 질환, 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 프로바이오틱스를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 전통발효식품인 김치로부터 항알레르기 및 항염증 활성을 갖는 신규한 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus) 균주를 선별하고, 상기 균주를 처리한 경우 조절 T 세포 유도, 면역 활성 사이토카인( IL-12)에 대한 면역 관용 사이토카인(IL-10; 항염증성 사이토카인)의 비율 조절, 면역글로불린 E(IgE) 생성 감소 및 면역과민반응 시 Th1-관련 사이토카인, Th17-관련 사이토카인 및 Th2-관련 사이토카인의 감소에 의하여 알레르기 및 염증이 효과적으로 제어됨을 확인하였다.
따라서 본 발명은 페디오코쿠스 펜토사세우스를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 “유효성분으로 포함하는”이란 하기의 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus)의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스는 식품으로부터 분리한 미생물 균주인바 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 상기 페디오코쿠스 펜토사세우스가 본 발명의 조성물에 포함된 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 조절 T 세포를 유도한다. 상기 조절 T 세포 유도는 하기 실시예에서 입증한 바와 같이 조절 T 세포 전사인자인 Foxp3 발현 증가에 의하여 확인할 수 있다(도 1).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 조절 T 세포의 활성화를 음성 대조군과 비교하여 1.5-10배, 1.5-5배, 1.5-3배 또는 1.5-2.5배 증가시킨다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 IL-10 생성을 증가시킨다. IL-10은 대식세포와 모노사이트 및 T-세포 림프구 복제와 염증성 사이토카인 (IL-1, TNF-α, TGF-β, IL-6, IL-8 및 IL-12)의 분비를 억제하는 림프계 세포에 의해 생성되는 항염증성 사이토카인으로서 IL-10이 증가되면 염증반응이 억제된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 IL-12 생성량에 대한 IL-10 생성량의 비율을 5-30이 되도록 한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 IL-12 생성량에 대한 IL-10 생성량의 비율을 10-30, 15-30 또는 15-25가 되도록 한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 IgE 생성을 억제시킨다. IgE는 면역 글로불린 E(immunoglobulin E)로 비만세포 또는 혈중의 호염기구 등에 친화성을 가져 이들에 부착된 IgE 항체와 이에 대응하는 항원(알레르겐)이 반응하면 염증반응을 일으키게 된다. 즉, IgE는 알레르기에 의한 아나필락시 또는 염증반응을 일으키는 항체인바 상기 IgE 생성이 억제되면 알레르기 반응 또는 염증반응이 억제된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 Th1-관련 사이토카인 생성을 억제시킨다. 따라서 본 발명의 조성물은 다양한 Th1-매개 면역 질환, 질병 또는 상태의 예방, 개선 또는 치료에 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 IFN-γ 생성을 억제시킨다.
본 명세서에서, 용어 "Th1-매개 면역 질환"은 Th1 세포의 생성 및/또는 활성에 의해 생성되는 사이토카인(Th1-관련 사이토카인), 예컨대, IL-1β, IL-2, IL-12, IFN-γ 또는 TNF-α 등이 관여하는 질환을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "Th1 세포"는 유전자 발현, 단백질 분비 및 기능적 활성 측면에서 특정되는 헬퍼 T 세포 림포사이트의 서브세트를 의미한다. 예를 들어, Th1 세포는 IL-2 및 IFN-γ를 합성하지만 IL-4, IL-5, IL-10 및 IL-13는 합성하지 않는 사이토카인 발현 패턴을 나타낸다. Th1 세포는 다양한 세포내 병원균에 대한 세포-매개 면역반응, 기관-특이적 자가면역 질환 및 지연성 과민반응에 관여한다.
본 발명의 조성물이 적용되는 Th1-매개 면역 질환은 특별하게 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 조성물이 적용되는 Th1-매개 면역 질환은 대장염, 염증성 장질환, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 류마티스 관절염, 반응성 관절염(Reactive Arthritis), 골관절염, 건선, 공피증, 골다공증, 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심내막염, 심낭염, 낭성 섬유증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 나병, 매독, 라임 질환(Lyme), 보렐리아증(Borreliosis), 신경성-보렐리아증, 결핵, 사르코이드증(Sarcoidosis), 낭창, 원판성 낭창, 동창성 루프스, 루프스 신염, 전신성 홍반성 루프스, 천식, 황반변성, 포도막염, 과민대장 증후군, 크로씨병, 쇼그랜 증후군, 섬유근통, 만성피로 증후군, 만성피로 면역부전 증후군, 근육통성 뇌척수염, 근위축성 측삭경화증, 파킨스병, 다발경화증, 자폐스펙트럼 장애, 주의력결핍 장애 및 주의력 결핍 과잉행동장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 이식 거부, 자가면역질환 또는 염증 질환에 적용된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물이 적용되는 Th1-매개 면역 질환은 염증 질환이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 Th17-관련 사이토카인 생성을 억제시킨다. 따라서 본 발명의 조성물은 다양한 Th17-매개 면역 질환, 질병 또는 상태의 예방, 개선 또는 치료에 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 IL-17 생성을 억제시킨다.
본 명세서에서, 용어 "Th17-매개 면역 질환"은 Th17 세포의 생성 및/또는 활성에 의해 생성되는 사이토카인(Th17-관련 사이토카인), 예컨대, IL-17이 관여하는 질환을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "Th17 세포"는 유전자 발현, 단백질 분비 및 기능적 활성 측면에서 특정되는 헬퍼 T 세포 림포사이트의 서브세트를 의미한다. 예를 들어, Th17 세포는 TGF-β, IL-6 또는 IL-21에 의해 유도되어 IL-17, IL-22 및 IL-21 등을 합성하지만 IL-2, IL-4, IL-5 및 IL-13는 합성하지 않는 사이토카인 발현 패턴을 나타낸다. Th17 세포는 염증 및 자가면역 병인에 직접적인 역할을 하며 병원체에 대한 숙주방어 또는 이상 면역반응을 유도한다고 보고되어 있다.
본 발명의 조성물이 적용되는 Th17-매개 면역 질환은 특별하게 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 조성물이 적용되는 Th17-매개 면역 질환은 류마티스관절염, 건선, 다발성 경화증, 대장염, 염증성 장질환, 전신홍반루프스 등과 같은 염증성 자가면역질환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 이식 거부, 자가면역질환 또는 염증 질환에 적용된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물이 적용되는 Th17-매개 면역 질환은 염증 질환이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 Th2-관련 사이토카인 생성을 억제시킨다. 따라서 본 발명의 조성물은 다양한 Th2-매개 면역 질환, 질병 또는 상태의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 IL-4 및/또는 IL-13 사이토카인 생성을 억제시킨다. IL-4 및 IL-13은 비만세포의 탈과립화를 유도하여 염증성 매개물을 방출함으로써 알레르기 반응을 유도하는 IgE의 분비를 촉진시키는 대표적인 Th2-관련 사이토카인이다. 따라서 IL-4 및 IL-13의 생성이 억제되는 경우 알레르기 증상이 완화된다.
본 명세서에서, 용어 “Th2-매개 면역 질환”은 알레르겐-특이 Th2 세포의 생성 및 활성에 의한 IgE 및 비만세포가 관여하는 질환을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “Th2 세포”는 유전자 발현, 단백질 분비 및 기능적 활성 측면에서 특정되는 헬퍼 T 세포 림포사이트의 서브세트를 의미한다. 예를 들어, Th2 세포는 IL-4, IL-5 및 IL-13 사이토카인(Th2-관련 사이토카인) 발현 패턴을 나타낸다. Th2 세포는 체액성 면역반응에 관여한다.
본 발명의 조성물이 적용되는 Th2-매개 면역 질환은 특별하게 제한되지 않으며, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 Th2-매개 면역 질환은 알레르기 질환이다.
본 명세서에서, 용어 “알레르기”는 인체의 어떤 물질에 대한 과민증, 즉 외부로부터 들어온 물질에 대한 신체 면역계의 과도한 반응으로 유발되는 다양한 질환, 질병 또는 이상 상태를 의미한다. 본 발명의 조성물에 적용되는 알레르기 질환으로는, 바람직하게는, 제 형 즉시형 과민반응 및 제 형 지연형 과민반응이다. 제 형 즉시형 과민반응은 기관지 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 중이염, 두드러기 및 아나필라틱 쇼크(anaphylatic shock)이고, 제 형 지연형 과민반응은 접촉성 과민증, 알레르기성 접촉성 피부염, 세균 알레르기, 진균 알레르기, 바이러스 알레르기, 약물 알레르기, 갑상선염 및 알레르기성 뇌염이다. 제 형 즉시형 과민반응은 2 단계로 나뉘는데 제 1 단계는 알레르겐의 체내 침입에 의하여 IgE 및 IgG1의 분비를 억제하고, IgG2a의 분비를 증가시키는 IL-12 및 IFN-γ를 생산하는 Th1 세포반응과 IL-4, IL-5 및 IL-13 등을 생산하는 Th2 세포반응의 균형이 Th2 쪽으로 기울어지게 되면 Th2의 과도한 면역반응으로 IL-4 및 IL-13 등이 분비되고 그 영향으로 B 세포가 생산한 IgE 특이항체들이 비만세포(mast cell) 및 호염기구(basophil)의 표면에 부착됨으로써 알레르기 발증이 준비된 단계이다. 이를 알레르겐에 감작되었다고 한다. 알레르기 발증의 제 2 단계는 초기반응과 후기반응으로 나뉘며, 초기반응은 알레르겐이 체내에 재침입하여 비만세포를 자극하고 탈과립 반응을 유발하여 이때 방출된, 히스타민, 지질대사물, 사이토카인 등에 의한 혈관확장 등이 일어나는 것이고, 후기반응은 해당 조직에 호중구, 호산구, 대식세포, Th2 세포, 호염기구 등이 침윤하여 활성화됨으로써 염증이 유발되어 아토피피부염, 비염, 천식 등을 일으키는 것이다. 본 발명의 어떠한 구현예에 의하면, 상기 알레르기는 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 아토피 피부염 또는 식품 알레르기이다. 본 발명의 특정 구현 예에 의하면, 상기 알레르기는 식품 알레르기이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스는 김치로부터 분리된 균주이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스는 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주(기탁번호 KCCM 11674P)이다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물, 식품 조성물, 기능성 식품 조성물, 화장료 조성물 또는 사료 조성물이다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에서 용어 “약제학적 유효량”은 상술한 페디오코쿠스 펜토사세우스의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's
Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 일 구현예에 따르면 경구 투여 방식으로 적용된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함된 생리활성물질인 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 투여량은 성인 기준으로 0.0001-1000 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 조성물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 화장료 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스를 유효성분 포함하는 항알레르기용 조성물이 화장료 조성물로 제조되는 경우, 유효 성분으로서의 페디오코쿠스 펜토사세우스 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용 될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 사료 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스를 유효성분 포함하는 항알레르기용 조성물이 사료 조성물로 제조되는 경우, 페디오코쿠스 펜토사세우스를 그대로, 또는 사료 제조시 통상적으로 첨가되는 첨가제 등을 가하여 제조할 수 있다. 예컨대, 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제, 항생물질, 항균제 및 기타의 첨가제이다. 그 형상에는 분체, 과립, 펠릿 또는 현탁액 등이 포함된다.
본 발명의 조성물이 사료 조성물로 제조되는 경우, 육상 또는 수상 동물에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다. 본 발명의 사료에는 분말사료, 고형사료, 모이스트 펠릿사료, 드라이 펠릿사료, EP(Extruder Pellet) 사료, 날먹이 등이 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료 활성을 갖는 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주(기탁번호 KCCM 11674P)에 관한 것이다.
본 발명의 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료 활성을 갖는 균주는 상술한 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물과 대상 질환을 공통으로 하기 때문에, 상기 조성물과의 관계에서 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 다른 양태는 상기 약제학적 조성물을 대상(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus
)를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료 활성을 갖는 신규한 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주(기탁번호 KCCM 11674P)를 제공한다.
(c) 본 발명의 페디오코쿠스 펜토사세우스는 조절 T 세포를 유도하고, 면역 활성 사이토카인(IL-12)에 대한 면역 관용 사이토카인(IL-10; 항염증성 사이토카인)의 비율을 조절하며, 면역글로불린 E(IgE) 생성 및 면역과민반응 시 Th1-관련 사이토카인, Th17-관련 사이토카인 및 Th2-관련 사이토카인을 감소시킴으로써 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환을 효과적으로 제어하는바 항알레르기성 조성물 및 항염증성 조성물로 사용이 가능한 이점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주와 면역세포의 공동배양에 의한 Foxp3의 발현 정도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2(a)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 귀두께 변화를 촬영한 사진이다.
도 2(b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 귀부분의 홍반, 각질, 건조의 수준(Scoring)을 나타낸다.
도 2(c)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 귀 두께(ear thickness) 정도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 병변지역의 면역세포 침윤정도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 4(a)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 총 IgE 변화를 나타낸다.
도 4(b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 mite specific IgE의 함량 변화를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 분변의 IgA 생성량 측정 결과를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 사이토카인 발현 양상을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 식품 알레르기 모델 제작을 위한 스케쥴을 나타낸다.
도 8(a)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 식품 알레르기에 대한 영향을 직장온도 변화로 측정한 결과이다.
도 8(b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 식품 알레르기에 대한 영향을 설사 반응으로 측정한 결과이다.
도 8(c)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 식품 알레르기에 대한 영향을 아나필락시스로 측정한 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 따른 접촉성 피부염 모델에서의 귀두께 변화를 나타낸다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 따른 접촉성 피부염 모델에서의 혈청 IgE 양의 감소를 나타낸다.
도 11(a)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 접촉성 피부염 모델에서의 사이토카인(IL-4) 발현 양상을 나타낸다.
도 11(b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 경구 투여에 의한 접촉성 피부염 모델에서의 사이토카인(IL-13) 발현 양상을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
1: 균주의 분리 및 동정
균주는 락토바실러스 MRS 배지(MRS 배지, BD288130, 디프코社, 미국)를 이용하여 전통식으로 제조된 김치로부터 균주를 분리하였으며, 16S rDNA 시퀀싱을 통해 상기 분리된 균주를 동정하였다. 동정 결과, 상기 균주의 16s rDNA 염기서열(서열목록 제1서열)은 기존의 페디오코쿠스 펜토사세우스 DSM20336(T)균주와 99.52%의 상동성을 보였다.
본 균주들의 배양을 위한 배지 조성은 MRS 배지이며, 배양조건은 pH 6.5 ± 0.2, 온도 37 및 48시간 정치배양이며, 산소요구성은 통성혐기성이고 동결건조보존 또는 세포현탁액 동결을 통해 균주 보존이 가능하다. 이 균주들을 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus
pentosaceus
) KF159로 명명하고, 국제미생물기탁기관인 한국미생물보존센터(KCCM)에 2015년 3월 6일자로 기탁하였으며, 기탁번호 KCCM 11674P를 부여받았다.
실시예
2: 항알레르기 및 항염증 활성 확인
실험동물
본 연구를 위해 유전적으로 어떠한 변형도 일어나지 않은 야생형의 생쥐(계통 번호-C57BL/6, 스탁 번호-000664, the Jackson laboratory)를 사용하였다. 또한, Foxp3의 발현 정도를 비교적 쉽게 확인하기 위해 유전적으로 변형된 생쥐(Foxp3-GFP 넉 인 마우스, 계통 이름-B6.Cg-Foxp3tm2Tch/J, 스탁 번호-006772, Jackson laboratory)를 이용하였다. 이 생쥐의 경우 야생형의 종을 기반으로 만들어졌기 때문에 전반적인 유전 정보는 동일하나, Foxp3가 발현할 때 형광 신호를 낼 수 있는 분자인 EGFP(enhanced green fluorescence protein)가 함께 발현하여 이러한 형광 신호가 Foxp3 발현 정도를 대변해 주기 때문에 이 생쥐를 통해 감지가 어려운 Foxp3의 발현 정도를 항체의 사용 없이도 비교적 용이하게 확인할 수 있다.
면역 세포 분리 및
페디오코쿠스
펜토사세우스와의
공동배양(co-culture)
생쥐의 장간막 림프절(MLN: mesenteric lymph node)을 적출한 후, 림프절에 존재하는 면역 세포(대부분 림프구)를 단일 세포 부유하여 실험에 이용하였다. 장내에 존재하는 프로바이오틱스는 장 내 면역계에 존재하는 면역 세포들에 의해 인지되기 때문에 프로바이오틱스의 특성을 분석하기 위해 적절한 면역 세포는 장간막 림프절에 존재하는 면역 세포이다. 따라서, 이 림프절에서 분리한 면역 세포로 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159의 특성을 분석하였다.
분리한 면역 세포와 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159는 1:10 비율 즉, 면역 세포 3x106과 균주 3x107 cfu를 72시간 동안 37 배양기에서 배양하였다. 이 때 항생제인 젠타마이신(11811-031, 15 μg/mL, GIBCO社)을 함께 처리하여 시험균주의 과잉성장을 방지하였다.
효소면역측정법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)에 의한 공동배양액 내의 사이토카인 측정
ELISA는 효소를 표식자로 하여 항원항체반응을 이용한 항원 또는 항체의 양을 측정하는 방법 중 하나이다. 면역 세포와 유산균을 공동 배양 후 상등액에 존재하는 사이토카인의 양을 측정하기 위해 IL-10(Mouse IL-10 ELISA Ready-SET-Go, eBioscience社) 및 IL-12p70(Mouse IL-12p70 ELISA Ready-SET-Go, eBioscience社) ELISA를 실시하였다. 각각의 사이토카인을 감지하는 코팅용 항체를 96웰에 처리한 후, 상층액을 넣고 일정 시간 동안 반응이 진행되도록 놓아둔 후, 각각의 사이토카인을 감지하는 또 다른 검출용 항체를 처리하였다. 이 때 처리하는 검출용 항체는 효소(HRP)와 결합하고 있는데, 이 때 효소의 기질(Tetramethylbenzidine Substrate Solution, eBioscience)을 첨가하여 효소-기질 반응에 의한 결과물로 색의 변화가 일어난다. 이러한 간접적인 방법을 통해 사이토카인의 절대량을 측정할 수 있다.
IL-10(interleukin 10)은 대표적인 면역관용 사이토카인이며, IL-12(interleukin 12)는 대표적인 면역활성 사이토카인으로 알려져 있으므로 두 사이토카인의 절대적/상대적 양을 파악하여 항알레르기 특성을 갖은 유산균을 선별할 수 있다. 이에 본 실험에서는 Foxp3 넉 인 실험용 생쥐의 장간막 림프절 세포를 분리하여 각각의 시험균주와 1:10 비율 혼합한 후 배양하였다. 3일간 배양 후 배양 상등액을 취하여 면역 활성 사이토카인인 IL-12p70과 항염증 사이토카인인 IL-10의 절대량을 ELISA(Enzyme linked immunosorbent assay)를 통해 측정하였으며, 이 두 분자의 양을 상대적으로 수치화하여 비교하였다.
실험 결과, 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주와 공동배양 시 lL-10 및 IL-12p70의 상대적인 비율(lL-10/IL-12p70)이 20.51로 음성대조군에 비해 높게 나타나 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 항염증활성을 확인하였다.
| IL-10( pg /ml) | IL- 12p70 ( pg /ml) | IL-10/IL- 12p70 | |
| PBS | 241.68 | 0.162 | 0* |
| 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 | 500.831 | 24.41 | 20.51 |
*미검출(not detect), 검출 영역에서 벗어날 정도도 소량이 분비되므로 항염증활성을 기대할 수 없음.
유세포
분석기(Flow
cytometry
)를 통한
Foxp3
발현 측정
유세포 분석기는 레이저를 기반으로 하여 세포의 특정 신호를 감지해 내는 기술로, 분석기에 내재되어 있는 전기 장치에 의해 이러한 신호가 감지되며 이를 통해 살아있는 세포의 생체 분자 발현 정도를 확인할 수 있다. 세포의 표면 분자 발현 정도를 비교하기 위해 페디오코쿠스 펜토사세우스과 공동 배양한 면역 세포들을 이 유세포 분석기(COULTER Epics XL, BECKMAN社)를 통해 Foxp3가 발현할 때 함께 발현하는 GFP 시그널을 측정함으로써 Foxp3의 발현양을 측정ㆍ비교하였다.
조절 T 세포(regulatory T cell)는 T세포의 부분 집합 중 하나로 다른 T 세포와 다르게 과도한 면역 반응을 억제하는 역할을 수행한다. 이러한 조절 T 세포가 알레르기 질환을 억제한다는 것이 다양한 연구 결과를 통해 뒷받침되고 있으므로, 시험균주와 장간막 림프절 세포를 공동배양 시, 조절 T 세포의 분포를 늘릴 수 있는 균주가 항 알레르기 효능을 띠는 프로바이오틱스가 될 가능성이 높다.
Foxp3는 과도한 면역을 억제하는 T 세포의 서브셋(subset)인 조절 T 세포의 전사인자로, Foxp3 발현 정도를 통해 조절 T 세포의 분포를 확인할 수 있다.
실험 결과, MLN 세포에 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주를 처리 시 Foxp3의 발현량(3.08%)이 대조군에서의 발현량(1.48%)에 비하여 약 2배 증가하여 이를 통해 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주가 조절 T 세포 유도 활성이 있어 알레르기 질환을 억제할 수 있음을 확인하였다(도 1).
실시예
3:
Th2
사이토카인 억제에 의한 항알레르기 활성
5주령된 암컷 Balb/c 생쥐에 1주 간격으로 2차례 알레르겐(OVA)을 복강면역하여 알레르기를 유발하였다. OVA(20 μg)와 알럼(aluminum hydroxide gel, 2 mg)의 혼합액을 30분간 섞어준 다음 한 마리당 100 μL씩 복강 주사하였다. 면역 1주 후 생쥐 비장을 적출하여 단세포화 및 용혈한 비장세포를 96-웰 플레이트에 5×106 세포/웰로 분주하였다. 이때 항원(OVA, 100 μg/mL) 및 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159(5×107 CFU/웰을 첨가하고 37 CO2 인큐베이터에서 72 시간 배양 후 상징액을 회수하고 대표적인 Th2-관련 사이토카인인 IL-4의 분비량을 측정하였다.
그 결과, 하기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 처리 시 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주가 IL-4의 생성을 억제함으로써 알레르기 반응을 억제할 수 있음을 확인하였다.
| OVA | 샘플 | IL-4( % ) |
| - | 대조군1 | 25.13 ± 10.18 |
| + | 대조군2 | 100.00 |
| + | 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 | 46.85 ± 5.76 |
실시예
4:
항아토피
활성
아토피 유도
페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159의 항아토피 활성을 평가하기 위해 아토피 유도 3주 전부터 BALB/C 마우스에 균주를 5×108 CFU/day 수준으로 매일 경구 투여를 시작하였다. 경구투여 3주 후, 마우스의 귀를 외과용 테이프(surgical tape)를 이용하여 벗긴 후 2% DNCB(2,4-디나이트로클로로벤젠, 2,4-dinitrochlorobenzene)를 양쪽 귀에 20 μL 씩 도포하였다. 일주일 후 2% DNCB 및 150 μg의 진드기를 주 1회씩 번갈아 처리하는 방법으로 5주 반복하여 아토피 피부염을 유발시킨 후 활성을 평가하였다.
귀 두께 및 조직학적 변화
실험기간 동안 마우스의 귀 두께 변화를 1주일 단위로 측정하였다. 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 투여 시 귀부분의 홍반, 각질, 건조의 수준(Scoring) 및 귀 두께(ear thickness) 정도가 유도군과 달리 증상이 유의미하게 경감되는 효과를 보였으며, 양성 대조군인 덱사메타손과 유사한 수준의 스코어링을 보여 뛰어난 알레르기 억제 활성을 확인할 수 있었다(도 2-a, b, c). 더불어, 아토피 피부염 병변지역에는 비만세포, 림프구, 호산구 등의 면역세포의 침윤이 관찰되는데, 실험종료 후 마우스 귀 조직을 염색하여 면역세포의 침윤정도를 측정한 결과, PBS 투여군은 면역세포가 귀 조직이 많이 침투하였으나 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 경구 투여시 귀 조직으로 면역세포 침투가 감소하여 항아토피 활성을 보였다(도 3).
혈청
IgE
변화
면역글로불린 E(IgE: immunoglobulin E)는 B 세포가 분비하는 면역 글로불린(항체) 중의 하나로 정상적인 상황에서는 발현 정도가 매우 낮으나 알레르기 상황에서는 IgE가 높아짐으로써 다양한 알레르기 반응이 증폭된다. 이 때문에 IgE의 발현 정도는 천식 및 아토피 피부염 등 다양한 알레르기 질환에서 진단 인자로 간주된다.
따라서 실험종료 후 마우스 안와정맥을 통해 채혈한 후, 3500 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리한 후, 혈청 내 IgE 함량을 e-Bioscience의 IgE 정량 키트를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 총 IgE(도 4a)와 mite specific IgE(도 4b)의 함량이 아토피 피부염 유도군에 비해 감소하여, 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159의 경구투여를 통해 아토피의 발병을 억제할 수 있음을 확인하였다.
혈청
IgA
변화
페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 경구투여에 따른 분비형 IgA 측정을 위해, 실험 0일차와 종료 후(8주차)의 분변을 수집하였다. 분변 내 IgA의 측정은 BD사의 마우스 IgA 정량 키트를 사용하여 측정하였다.
실험결과 아토피 피부염 모델에 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 경구 투여 시 분변의 IgA의 생성량이 증가하였다(도 5). 이로 미루어 보아 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159가 점막생성을 유도하여 점막면역 강화시켜 아토피 발병을 억제하는 것으로 판단된다.
사이토카인 변화
각 그룹의 마우스에서 림프절[드레이닝 림프절: 표면 림프절, 액와부 림프절, 기관지 림프절)] 및 비장을 적출한 후, 단세포 현탁 과정 후 3x106 세포 96시간 동안 배양하였다. 이 때 항원 특이적 반응을 확인하기 위해 세포만 배양하는 경우 및 진드기를 10 μg 처리한 두 경우로 나눠 진행하였으며, 96시간 배양후 상층액에 존재하는 사이토카인을 e-Bioscience사의 사이토카인 정량 키트를 이용하여 ELISA 방법을 통해 확인하였다. 그 결과, 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159를 지속적으로 투여한 실험군에서는 아토피 피부염 발병 및 악화를 촉진하는 사이토카인인 IL-4 및 IFN-γ의 양이 감소하는 양상을 보여 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주가 아토피 피부염 억제 활성이 있음을 확인하였다.
| 실험군 | IFN-μ(ug/mL) | IL-4(pg/mL) |
| 음성 대조군(PBS 투여군) | 3.88 | 213.15 |
| 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 | 2.074 | 140.58 |
B220+CD5+
CD1d
+ 세포 증가 확인
B10 세포(표현형: B220+CD5+CD1d+ 또는 CD19+CD5+CD1d+)는 조절 B 세포의 하위 서브세트로 비장에 특이적으로 많은 IL-10 사이토카인을 분비하여 알레르기를 억제할 수 있다고 보고되어 있으며, 염증반응과 자가면역반응을 조절하는데 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.
이에 아토피피부염 마우스 모델에 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주를 경구 투여한 후 마우스의 비장을 적출하여 단세포화 하고 유세포 분석법을 통해 B220+CD5+CD1d+의 발현을 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 투여군의 경우 음성대조군(sham)에 비하여 B220+CD5+CD1d+ B 세포의 population이 증가하는 것을 확인하였다.
실시예
5: 식품 알레르기 억제 활성
식품알레르기
유도 및
페디오코쿠스
펜토사세우스
KF159 투여
실험동물은 5주령의 자성 BALB/c 마우스를 (주)오리엔트바이오로부터 공급받아 실험동물실에서 일주일간 사육, 순화시킨 후 사용하였다. OVA(20 μg) 및 알럼(2 mg) 혼합 용액을 마리당 100 uL씩 복강 주사하여 1차 면역하고, 14일 뒤 동일한 방법으로 2차 면역을 실시하였다. 2차 면역 14일 후 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주를 마리당 5×108 CFU/일 농도로 매일 투여하였고, 3일 간격으로 50 mg/마리/일 농도의 OVA를 경구투여하여 알레르기를 유발시켰다(도 7). OVA와 균주 경구투여 후 3분 간격으로 식품알레르기 유발 지표인 아낙필락시스 반응과 설사반응을 확인하였으며, 직장온도의 변화를 20분 간격으로 60분 동안 측정하였다. 이 때 정상 대조군(Naive)은 1, 2 차 면역 및 OVA를 투여를 진행하지 않은 정상 마우스이며, 샴(sham) 군은 음성 대조군으로 페디오코구스 펜토사세우스 KF159 균주 투여군과 동일하게 1, 2차 면역을 실시하고 3일 간격으로 OVA로 식품알레르기를 유발하였으나, 페디오코구스 펜토사세우스 KF159 균주 대신 PBS만을 투여하였다.
그 결과, 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주를 투여한 경우, 직장온도가 샴(sham)군에 비해 높게 유지되었으며(도 8a), 설사반응이나 아나필락시스 반응도 역시 샴군에 비해 적게 일어나 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주가 식품알레르기 증상완화 활성이 있음을 확인하였다(도 8b 및 8c).
혈청
IgE
변화
실험종료 후 마우스 안와정맥을 통해 채혈한 후, 3500 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청 내 IgE 함량은 BD사의 마우스 IgE 정량 키트를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 하기 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 투여시 알레르기 증상과 밀접한 관련이 있는 IgE가 감소하였다.
사이토카인 변화
각 그룹의 마우스에서 MLN 및 비장을 적출한 후, 단세포 현탁 과정 후 5x106 세포를 72시간 동안 배양하였다. 72시간 배양 후, 상층액에 존재하는 사이토카인을 BD사의 사이토카인 정량 키트를 이용하여 ELISA 방법을 통해 확인하였다.
그 결과, 하기 표 4에서 볼 수 있는 바와 같이 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주 투여시 MLN 배양상등액에서 IgE 생산을 유도하는 IL-4와 IL-13 분비 및 IL-17의 분비가 감소한바, 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주의 식품 알레르기 억제 활성을 확인할 수 있었다.
| 실험군 | IL-4( pg /mL) | IL-13(pg/mL) | IL-17(pg/mL) | IgE (ng/mL) |
| 정상 대조군(Naive) | 8.01 | 46.58 | 23.78 | 1737.40 |
| 샴(sham) | 466.77 | 3049.87 | 38.45 | 27209.26 |
| 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 | 238.69 | 1473.95 | 25.94 | 20202.95 |
| 덱사메타손* | 8.71 | 62.875 | 15.06 | 17434.98 |
* 덱사메타손 : 덱사메타손은 항염증작용이 있는 스테로이드 호르몬의 당질코르티코이드 계열의 약물로서 류머니즘성관절염, 알레르기성 질환, 피부질환, 알레르기성 및 염증성 안질환 등의 치료에 사용되므로, 본 실시예의 양성대조군으로 사용됨.
실시예
6: 접촉성 피부염 억제 활성
접촉성 피부염 유도 및
페디오코쿠스
펜토사세우스
KF159 투여
5주령의 암컷 BALB/c를 1주일간 적응시킨 후 일 0(Day 0)에 정상대조군(Naive)를 제외한 모든 실험군의 옆구리 털을 제모한 후 5% TMA용액[아세톤과 이소프로필미리스테이트(isopropylmyristate)의 4:1(v/v) 혼합액을 용매로 사용] 50 μL를 도포하여 첫 감작을 실시하였다. 감작 5일 후 정상대조군(Naive)를 제외한 모든 실험군을 대상으로 5% TMA 10 μL를 양쪽 귀에 2차 감작시키고, 이후 3일에 한번 2% TMA 10 μL를 양쪽 귀에 도포하였다. 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159는 1차 감작 후 매일 5×108 CFU/마리 농도로 투여하였고, 샴군은 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159를 현탁하는데 사용한 PBS만을 동량 투여하였다.
TMA는 피부외피를 통과하여 피부내부로 침입 후 피부조직의 단백질과 결합하여 면역세포의 알레르기성 과민반응을 유도하는 화학적 합텐(hapten)의 일종으로 Th2 반응을 강하게 유도하며, TMA의 반복 처리는 유발부위의 염증발생 및 조직의 두께 증가를 유도한다. 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159를 투여시 TMA를 처리한 귀 두께가 음성 대조군에 비해 감소하였다(도 9).
혈청
IgE
변화
실험종료 후 마우스 안와정맥을 통해 채혈한 후, 3500 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청 내 IgE 함량은 BD사의 마우스 IgE 정량 키트를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 하기 표 5에서 볼 수 있는 바와 같이 알레르기성 접촉성 피부염 환자에서 높은 발현을 보이는 IgE 함량이 샴군에 비해 감소하였다(도 10).
| 시험군 | IgE (ng/mL) |
| 정상 대조군(Naive) | 242.25 |
| 샴(Sham) | 4729.47 |
| 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 | 3820.30 |
| 프레드니솔론(P: Prednisolone )* | 2264.40 |
사이토카인 변화
각 그룹의 마우스에서 DLN 및 비장을 적출한 후, 단세포 현탁 과정 후 3x106 세포 96시간 동안 배양하였다. 이 때 항원 특이적 반응을 확인하기 위해 세포만 배양하는 경우 및 진드기를 10 μg 처리한 두 경우로 나눠 진행하였으며, 96시간 배양후 상층액에 존재하는 사이토카인을 e-Bioscience사의 사이토카인 정량 키트를 이용하여 ELISA 방법을 통해 확인하였다.
그 결과, 하기 표 6에서 볼 수 있는 바와 같이 DLN에서 Th2-관련 사이토카인인 IL-4와 IL-13의 분비량이 감소하는 것으로 나타나 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159가 알레르기성 접촉성 피부염 억제 활성이 있음을 확인하였다(도 11a 및 11b).
| 실험군 | IL-4( pg /mL) | IL-13( pg /mL) |
| 정상 대조군(Naive) | 10.30833 | 13.32 |
| 샴(Sham) | 196.974 | 1184.98 |
| 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 | 132.282 | 886.36 |
| 프레드니솔론(P: Prednisolone ) | 101.8833 | 896.13 |
[수탁번호]
기탁기관명 : 한국미생물보존센터(국외)
수탁번호 : KCCM11674P
수탁일자 : 20150306
Claims (18)
- 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus )를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 조절 T 세포를 유도하는 것인, Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 IL-12 생성량에 대한 IL-10 생성량의 비율을 5-30이 되도록 하는 것인, Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 IgE 생성을 억제시키는 것인, Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 Th1-관련 사이토카인 생성을 억제시키는 것인, Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 Th17-관련 사이토카인 생성을 억제시키는 것인, Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 Th2-관련 사이토카인 생성을 억제시키는 것인, Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 Th1-매개 면역 질환 또는 Th17-매개 면역 질환은 이식 거부, 자가면역질환 또는 염증 질환인 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 Th2-매개 면역 질환은 알레르기 질환인 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 페디오코쿠스 펜토사세우스는 김치로부터 분리된 균주인 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 페디오코쿠스 펜토사세우스는 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주(기탁번호 KCCM 11674P)인 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus )를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus )를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus )를 유효성분으로 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
- Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료 활성을 갖는 페디오코쿠스 펜토사세우스 KF159 균주(기탁번호 KCCM 11674P).
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 Th1-매개 면역 질환 또는 Th17-매개 면역 질환은 이식 거부, 자가면역질환 또는 염증 질환인 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 Th2-매개 면역 질환은 알레르기 질환인 Th1-매개 면역 질환, Th17-매개 면역 질환 또는 Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료 방법.
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