WO2018030631A1 - 가시광선 광경화 수용성 키토산 유도체, 키토산 하이드로겔 및 이의 제조방법 - Google Patents

가시광선 광경화 수용성 키토산 유도체, 키토산 하이드로겔 및 이의 제조방법 Download PDF

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chitosan hydrogel
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양대혁
전흥재
서동인
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    • C08K5/3442—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring having two nitrogen atoms in the ring
    • C08K5/3462—Six-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a visible light curable glycol chitosan derivative, a glycol chitosan hydrogel, and a method for preparing the same, and more particularly, to a visible light curable glycol chitosan derivative, a glycol chitosan hydrogel, and a preparation thereof, which are cured by light in the visible light range and have a wound healing ability. It is about a method.
  • regenerative epithelial cells develop smoothly along the window, but under dry conditions, they do not develop along the window but progress along the way of the moist skin, making the process slower and wound healing inefficient. do.
  • substances involved in wound healing such as multinuclear leukocytes, macrophages, proteolytic enzymes, and cell growth factors contained in the effluent are discharged to the outside or dried in a dry environment, but do not play a role in a wet environment. Because it can be performed, wound healing proceeds efficiently.
  • Ideal wet dressings should create a wet environment at the wound site and absorb leach from the wound site, in particular hydrogels serving as an ideal wet dressing.
  • the wet dressing manufacturing method includes a freeze-thaw method, a chemical reaction method using a crosslinking agent such as boric acid, glutaraldehyde and formaldehyde, and a radiation method by electron beam or g-ray. Freeze-thaw can ensure the stability of drugs such as antibiotics, but chemical reaction methods or radiation methods modify the drug, so wet dressings are generally prepared by freeze-thaw methods.
  • the conventional freeze-thaw method dissolves and mixes various water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol (PVA), chitosan and sodium alginate, and drug-containing aqueous solution at a temperature of -20 ° C for 18 hours.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • chitosan and sodium alginate drug-containing aqueous solution
  • drug-containing aqueous solution at a temperature of -20 ° C for 18 hours.
  • chitosan is a kind of polysaccharide that exists in nature. It is a compound obtained by deacetylating chitin contained in cell walls of microorganisms such as crab, shrimp shell, squid bone, mold and bacteria. It is used in various industries. In the past, chitosan's main use was mainly limited to the fields of wastewater treatment such as flocculants, heavy metal adsorbents, dye wastewater purifiers, and agricultural fields such as soil improvers, insecticides, plant antiviral agents, and pesticides. It is expanding its scope to food and beverage applications, health and hygiene applications, cosmetic applications, textile applications, and pharmaceutical applications. In particular, the use of chitosan in wound healing agents, artificial skin, embolic materials, blood coagulants, artificial kidney membranes, biodegradable surgical sutures, and antimicrobial materials has been reported since the 1990s.
  • chitosan is a polysaccharide bearing a ⁇ -1,4 bond between Glucose amine and N-Acetylglucose amine, and has a very strong acetylamino group between molecules.
  • it is difficult to be applied to the industry because it is insoluble in water and organic solvents.
  • Chitosan dissolved in water has low molecular weight chitosan or chitooligosaccharides, but chitosan has been reported to have higher efficacy with higher molecular weight (Jung BO et al., J. Chitin Chitosan , 6 (1), 12-17). (2004)).
  • Patent No. 3,533,940 has deacetylated chitin to prepare chitosan which is dissolved in an acidic aqueous solution such as acetic acid. When applied to wet dressing formulations, the residual acid can cause severe skin irritation.
  • glycol chitosan a water-soluble chitosan derivative introduced with a hydrophilic ethylene glycol group, exhibits water solubility at neutral pH.
  • Such glycol chitosan attracts attention as a biomedical material because it exhibits biocompatibility, antibiosis, biodegradability, non-toxicity, and non-immunogenetics.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 0546793 "Foam dressing material using chitosan and its manufacturing method"
  • Non-Patent Document 1 Jung B. O. et al., J. Chitin Chitosan, 6 (1), 12-17, 2004
  • the present invention also provides a glycol chitosan hydrogel comprising a visible light curable glycol chitosan derivative and a method for preparing the same.
  • the present invention also provides a wet dressing material for wound healing comprising the glycol chitosan hydrogel.
  • Hydrogel cross-linked by the visible light curable glycol chitosan derivatives according to the present invention by the visible light itself is effective in wound healing, hydrogel cross-linked by growth factors alone or in combination of two or more excellent wound healing effect Do.
  • the crosslinking by visible light can prevent the denaturation of the drug and growth factors contained, it is possible to prepare a glycol chitosan hydrogel optimized for application to wet dressing formulations.
  • Figure 2 is a cytotoxicity graph of glycol chitosan hydrogel by microbial culture according to the present invention.
  • Figure 3 is a graph of L-929 cell viability of three-dimensional culture of glycol chitosan hydrogel according to the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the release behavior as a function of time from a glycol chitosan hydrogel comprising VEGF according to the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the release behavior as a function of time from a glycol chitosan hydrogel comprising EGF according to the present invention.
  • FIG. 9 is an explanatory diagram showing a series of processes of applying a sample to a mouse or the like from which skin tissue has been removed according to the present invention.
  • Figure 10 is a photograph showing the wound healing effect using Duoderm ® , glycol chitosan hydrogel (GCH) and glycol chitosan hydrogel, including PDGF-BB, VEGF, PDGF-BB / VEGF.
  • GCH glycol chitosan hydrogel
  • Figure 11 is a photograph showing the wound healing effect using glycol chitosan hydrogel, including Duoderm ® , glycol chitosan hydrogel (GCH) and EGF.
  • Duoderm ® glycol chitosan hydrogel (GCH) and PDGF-BB, VEGF, PDGF- BB / VEGF glycol chitosan is a graph showing the area of wound healing in accordance with the passage of time of the hydrogel in% containing .
  • FIG. 15 is a graph showing the area of wound area healed over time of Duoderm ® , glycol chitosan hydrogel (GCH) and glycol chitosan hydrogel comprising CUR and beta-CD / CUR.
  • the present invention provides a glycol chitosan derivative represented by the following formula (1).
  • Glycol chitosan derivatives according to the present invention can be cured by the visible light to form a hydrogel.
  • composition comprising the glycol chitosan hydrogel is effective in wound healing, and may be molded into various forms before curing is induced by visible light, and then, after molding according to the purpose and use, performing visible light irradiation, Depending on the site, it may be formulated into a film form, a form including a curved surface, and the like.
  • the wound healing composition comprising the glycol chitosan hydrogel of the present invention may be formulated to include a pharmaceutical carrier. Such compositions may be introduced into the skin or wound in creams, sprays, foams, gels or any other dosage form.
  • glycol chitosan hydrogel (GCH) formulation prepared in Example 2 and glycol chitosan hydrogel (GCH) including PDGF-BB, VEGF, and PDGF-BB / VEGF to the wound site This is a data that shows the degree of healing according to.
  • the control group was treated with a compatible wound healing ointment, Duoderm ® .
  • the wound site healed faster with glycol chitosan hydrogel (GCH) alone compared to Duoderm ® , and more with glycol chitosan hydrogel (GCH) containing PDGF-BB, VEGF, and PDGF-BB / VEGF It was confirmed that the wound area healed quickly.
  • PDGF-BB / VEGF mixed by mixing the two growth factors, it was visually confirmed that the wound healing effect is promoted more than when growth factors were used alone.

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Abstract

본 발명은 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체, 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 가시광 영역대의 빛에 의해 경화되고 상처 치유능이 있는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체, 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체가 가시광에 의해 가교된 하이드로겔은 그 자체로도 상처 치유에 효과가 있으며, 나아가 성장인자를 1종 또는 2종 이상 조합하여 가교된 하이드로겔은 상처 치유 효과가 우수하다. 또한 가시광에 의해 가교되기 때문에 함유되는 약물 및 성장인자의 변성을 방지할 수 있으며, 습윤 드레싱재 제형에 적용하기에 최적화된 글리콜 키토산 하이드로겔을 제조할 수 있다.

Description

가시광선 광경화 수용성 키토산 유도체, 키토산 하이드로겔 및 이의 제조방법
본 출원은 2016년 08월 11일자 한국 특허 출원 제10-2016-0102602호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체, 글리콜 키토산 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 가시광 영역대의 빛에 의해 경화되고 상처 치유능이 있는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체, 글리콜 키토산 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상처를 덮어 습윤한 환경을 유지하는 습윤 드레싱에 있어서, 최근 20여년 동안의 발전은 지난 백 여년 동안의 발전을 능가한다. 이러한 습윤 드레싱에 대한 임상 자료는 급성 상처와 치료 불가능한 상처로 간주되던 만성 상처 치료에 있어 습윤 드레싱이 제공하는 습윤 환경의 안정성과 유효성을 증명하고 있다.
습윤 환경 하에서는, 재생 상피세포가 창면을 따라 원활히 전개되나, 건조 환경 하에서는 창면을 따라 전개하지 못하고 습윤 환경인 피부 속을 따라 길을 만들면서 진행하기 때문에, 시간이 더디게 되고 창상 치유가 비효율적으로 진행되게 된다. 또한 삼출액에 포함되어 있는 다핵 백혈구, 대식세포, 단백질 분해효소, 세포성장 인자 등의 창상 치유에 관여하는 물질들이 건조 환경에서는 외부로 배출되거나 건조되어 그 역할을 못하게 되나, 습윤 환경에서는 원활히 그 역할을 수행할 수 있기 때문에 상처 치유가 효율적으로 진행된다.
이상적인 습윤 드레싱은 상처 부위에 습윤 환경을 조성하고 상처 부위로부터 침출물을 흡수하여야 하며, 특히 하이드로겔은 이상적인 습윤 드레싱 역할을 한다. 습윤 드레싱 제조방법은 기존에 동결-해동법, 붕산, 글루타르알데히드 및 포름알데히드 등과 같은 가교제를 이용한 화학 반응 방법 및 전자빔이나 g-선에 의한 방사선 방법 등이 있다. 동결-해동법은 항생제 등 약물의 안정성을 확보할 수 있으나, 화학 반응 방법이나 방사선 방법은 약물을 변형시키기 때문에 일반적으로 습윤 드레싱은 동결-해동법으로 제조한다. 아울러, 기존 동결-해동법은 폴리비닐알코올(PVA), 키토산(Chitosan) 및 알긴산 나트륨(Sodium alginate) 등 여러 수용성 고분자들 및 약물 함유 수용액의 온도를 높여 잘 용해하고 혼합시켜 18시간 동안 -20℃에서 동결시키고 6시간 동안 실온에서 해동하는 과정을 3번 반복하여 제조하는 방법으로서 열에 강한 약물의 경우에는 안정성에 문제가 없으나, 단백질이나 펩타이드성 약물 또는 성장인자의 경우에는 변성을 일으킬 우려가 있다.
한편, 키토산은 자연계에 존재하는 다당류의 일종으로 게, 새우의 껍질과 오징어의 뼈, 곰팡이 및 세균과 같은 미생물의 세포벽에 함유되어 있는 키틴을 탈아세틸화하여 수득되는 화합물로서, 1980년대 중반부터 그 다양한 산업분야에서 이용되고 있다. 이러한 키토산의 주요 용도는, 과거에는 주로 응집제, 중금속 흡착제, 염료폐수 정화제와 같은 폐수처리 분야와 토양 개량제, 살충제, 식물 항바이러스제, 농약과 같은 농업분야에 한정되었으나, 키토산의 장점과 다양한 특성이 밝혀지면서 식품과 음료 응용분야, 보건위생 응용분야, 화장품 응용분야, 섬유관련 응용분야, 의약품 응용분야로 그 범위를 더욱 확대해 가고 있다. 특히 1990년대부터 의료용 재료로서 사용 가능한 물질로서 주목받으면서 상처 치유제, 인공 피부, 색전성 재료, 혈액 응고제, 인공 신장막, 생분해성 수술용 봉합사, 항균성 재료에서의 키토산 이용이 보고되고 있다.
그러나 키토산은 글루코오스아민(Glucose amine)과 N-아세틸글루코오스아민 (N-Acetylglucose amine)이 β-1,4 결합을 한 양이온을 띄는 다당류로서, 분자 내에 분자 간 수소결합이 매우 강한 아세틸아미노기를 가지고 있어서, 물과 유기 용매에도 용해되지 않기 때문에 산업에 응용하는데 어려운 문제점이 많았다. 물에 용해되는 키토산은 저분자량의 키토산이나 키토올리고당이 있으나, 키토산은 분자량이 높을수록 그의 효능이 우수한 것으로 보고하고 있다(Jung B. O. et al., J. Chitin Chitosan, 6(1), 12~17(2004)). 이러한 고분자량의 수용성 키토산을 제조하기 위하여 미국특허 제3,533,940호에서는 키틴을 탈아세틸화하여 초산과 같은 산성의 수용액에 용해되는 키토산을 제조하여 상업적으로 이용을 가능하게 하였으나, 상처치료 등의 인체에 사용하는 습윤 드레싱 제형에 응용할 경우에는 잔류되어 있는 산에 의해 심각한 피부 자극을 일으킬 수 있다.
이러한 키토산의 문제점을 해결하고자, 친수성 에틸렌글리콜기의 도입한 수용성인 키토산 유도체인 글리콜 키토산(Glycol chitosan)은 중성 pH에서 수용성을 나타낸다. 이러한 글리콜 키토산은 생체적합성(Biocompatibility), 항균성(Antibiosis), 생분해성(Biodegradability), 무독성(Non-toxicity) 및 비면역성(Non-immunogenetics)을 나타내므로 생체 의료용 재료로서 주목받고 있다.
[선행문헌]
(특허문헌 1) 한국등록특허공보 제0546793호 "키토산을 이용한 폼 드레싱재 및 이의 제조방법"
(비특허문헌 1)Jung B. O. et al., J. Chitin Chitosan, 6(1), 12~17, 2004
상기 전술한 바의 키토산을 피부에 적용하는 데 있어서의 문제점을 해결하고, 이를 습윤 드레싱재에 최적화하기 위한 방법을 다각적으로 모색하던 중, 본 발명자들은 생체 적합성을 높이기 위해, 글리콜 키토산 유도체를 이용하여 화학적 가교나 자외선 가교가 아닌, 가시광 가교를 위한 관능기를 도입하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 가시광으로 광경화되는 수용성 글리콜 키토산 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 글리콜 키토산 유도체를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 글리콜 키토산 하이드로겔을 포함하는 상처 치유용 습윤 드레싱재를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하고자 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017006393-appb-I000001
(상기 화학식 1에서, x + y는 20 내지 100의 정수이며, z는 20 내지 115의 정수임)
또한 본 발명은 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 글리콜 키토산 하이드로겔을 포함하는 상처 치유용 습윤 드레싱재를 제공한다.
본 발명에 따른 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체가 가시광에 의해 가교된 하이드로겔은 그 자체로도 상처 치유에 효과가 있으며, 성장인자를 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 가교된 하이드로겔은 상처 치유 효과가 우수하다. 또한 가시광에 의해 가교되기 때문에 함유되는 약물 및 성장인자의 변성을 방지할 수 있으며, 습윤 드레싱재 제형에 적용하기에 최적화된 글리콜 키토산 하이드로겔을 제조할 수 있다.
도 1a는 본 발명에 따른 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체의 제조방법이며, 도 1b는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체의 1H NMR 분석(D2O) 데이터이다.
도 2는 본 발명에 따른 미생물 배양에 의한 글리콜 키토산 하이드로겔의 세포독성 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 글리콜 키토산 하이드로겔을 3차원 배양한 L-929 cell viability 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 PDGF-BB를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 시간 함수에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 VEGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 시간 함수에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 PDGF-BB/VEGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 시간 함수에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 EGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 시간 함수에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 CUR 및 beta-CD/CUR를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 시간 함수에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따라 피부 조직을 떼어낸 마우스 등에 샘플을 도포하는 일련의 처리과정을 보여주는 설명도이다.
도 10은 Duoderm®, 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH) 및 PDGF-BB, VEGF, PDGF-BB/VEGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔을 이용한 상처 치유 효과를 보여주는 사진들이다.
도 11은 Duoderm®, 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH) 및 EGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔을 이용한 상처 치유 효과를 보여주는 사진들이다.
도 12는 Duoderm®, 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH) 및 CUR와 beta-CD/CUR를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔을 이용한 상처 치유 효과를 보여주는 사진들이다.
도 13은 Duoderm®, 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH) 및 PDGF-BB, VEGF, PDGF-BB/VEGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔의 시간의 흐름에 따라 치유된 상처 부위의 면적을 %로 나타낸 그래프이다.
도 14는 Duoderm®, 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH) 및 EGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔의 시간의 흐름에 따라 치유된 상처 부위의 면적을 %로 나타낸 그래프이다.
도 15는 Duoderm®, 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH) 및 CUR와 beta-CD/CUR를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔의 시간의 흐름에 따라 치유된 상처 부위의 면적을 %로 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 글리콜 키토산 유도체를 제공한다. 본 발명에 따른 글리콜 키토산 유도체는 가시광에 의해 경화가 유도되어 하이드로겔을 형성할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017006393-appb-I000002
(상기 화학식 1에서, x + y는 20 내지 100의 정수이며, z는 20 내지 115의 정수임)
상기 화학식 1의 글리콜 키토산 유도체는 하기 반응식 1에 의하여 화학식 2로 표시되는 글리콜 키토산(Glycol chitosan: GC)에 1) 글리시딜메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate: GM)와 2) 폴리에틸렌글리콜 비스 카르복실산(Polyethylene glycol-bis carboxylic acid)를 순차적으로 반응시켜 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017006393-appb-I000003
(상기 반응식 1에서 x, y, z는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
상기 1)의 글리시딜메타크릴레이트(GM)는 가시광선 광경화를 위한 관능기로 작용하며, 상기 2) 폴리에틸렌글리콜 비스 카르복실산(Polyethylene glycol-bis carboxylic acid)은 생체 적합성 향상을 위하여 수용성으로 개질시키기 위한 관능기로서 작용한다. 결과적으로 글리콜 키토산(GC)의 아민(amine) 그룹에 축합반응에 의한 아마이드(amide) 결합에 의해 상기 글리시딜메타크릴레이트(GM) 및 PEG-biscarboxylci acid가 화학적으로 결합하게 된다.
상기 화학식 1로 표시되는 글리콜 키토산 유도체는 리보플라빈(Riboflavin)을 광개시제로 하여 435 내지 480 nm의 영역대의 가시광에 의하여 가교되어 글리콜 키토산 하이드로겔을 형성할 수 있다. 이때 상기 글리콜 키토산 유도체는 상처 치유용 조성물로서, 단독으로 또는 성장인자나 약물을 포함하여 광경화될 수 있다.
이때 적용 가능한 성장 인자는 예컨대 혈소판 유래 성장인자(Platelet-Derived Growth Factor: PDGF), 혈관 내피 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF), 상피세포 성장인자(Epidermal Growth Factor: EGF), 섬유아세포 성장인자(Fibroblast Growth Factor: FGF), 간세포 성장인자(Hepatocyte Growth Factor: HGF), 형질전환 성장인자(Trans-forming Growth Factor: TGF), 인슐린 유사 성장인자(Insulin-like Growth Factor: IGF), 태반 성장 인자(Placental Growth Factor: PlGF), 신경 성장인자(Nerve Growth Factor: NGF), 뼈 유래 성장인자(Bone-Derived Growth Factor: BDF), 뇌 유래 신경 영양인자(Brain-Derived Neutrophic Factor: BDNF), 콜로니 자극인자(Colony Stimulation Factor: CSF) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 약물은 수용성 약물로서, 난용성 약물인 커큐민(Curcumin)을 beta-CD를 이용하여 친수화 처리한 약물일 수 있다.
상기 글리콜 키토산 하이드로겔을 포함하는 조성물은 상처 치유에 효과가 있으며, 가시광에 의해 경화가 유도되기 전에는 다양한 형태로 성형이 가능하므로, 그 목적과 용도에 맞게 성형 후, 가시광 조사를 수행하면, 다양한 생체 부위에 따라 필름 형태, 굴곡면을 포함하는 형태 등으로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 글리콜 키토산 하이드로겔을 포함하는 상처 치유용 조성물은 제약학적인 담체를 포함하여 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 크림제, 스프레이제, 포말제, 겔제 또는 임의의 다른 투여 형태로 피부 또는 상처에 도입될 수 있다.
또한, 상기 글리콜 키토산 하이드로겔을 포함하는 상처 치유용 조성물은 추가적으로 콜라겐, 젤라틴, 잔탄검, 카라기난, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 히아루론산 또는 그의 염, 펙틴, 전분, 폴리아크릴산 또는 그의 염, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 메틸비닐에테르무수말레인산공중합체, 이소부틸렌무수말레인산공중합체, 메타아크릴산아크릴산부틸공중합체, 메톡시에틸렌무수말레인산공중합체, 소디움카르복시메틸셀룰로오즈, 가용성 전분 및 카르복시메틸전분에서 선택된 1종이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
특히 상기 글리콜 키토산 하이드로겔을 포함하는 상처 치유용 조성물은 바람직하게 커버링 또는 드레싱 재료로 함침되거나 공유 부착되어, 치료 유효량을 포함하는 상처 치유용 습윤 드레싱재로 제형화될 수 있다. 상기 드레싱 재료는 붕대, 거즈, 무균 포장 재료, 하이드로겔, 하이드로콜로이드 또는 이의 유사 재료를 포함하는 당업계에서 사용되는 임의의 물질일 수 있다. 본 발명에서 키토산 유도체의 치료 유효량은 건강한 피부 발생 또는 상처 치유를 촉진 시키기에 필요한 양이다. 상기 치료 유효량은 투여 경로뿐만 아니라, 치료될 증상의 특성, 환자의 연령 및 증상에 따라 달라지며, 이는 의사 또는 임상의에 의해 고려될 수 있다.
상기 글리콜 키토산 하이드로겔을 지지체에 적층시키는 패드로는 폴리우레탄 필름, 폴리에틸렌프탈레이트 필름 또는 폴리에틸렌 필름에 부직포, 섬유, 면, 레이온의 천연 및 화학섬유에서 선택된 성분 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것을 합지시킨 것일 수 있다.
일례로, 본 발명에 따른 상처 치유용 습윤 드레싱재는 절단 지지체가 합지되어 있고, 피부의 수분 방출과 외부로부터 수분 침투를 막는 기능을 가진 점착성 폴리우레탄 필름에 본 발명에 따른 글리콜 키토산 하이드로겔, 폴리아크릴산 또는 그의 염, 소디움카르복시메칠셀룰로오즈 등의 수용성고분자, 글리세린 등의 폴리올 및 가교제 등으로 구성되는 하이드로겔을 지지체에 적층시킨 하이드로겔 패드를 합지시키고, 상처부위에 직접 닿는 하이드로겔 층을 외부 오염으로부터 보호할 수 있도록 이형필름 또는 이형지로 피복한 구조로 이루어지는 투명상 또는 반투명상의 상처치료용 키토산 하이드로겔 패치로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 글리콜 키토산 유도체는 가시광 조사에 의해 경화되는 가시광 경화 특성을 가지므로, 세포의 부착을 억제하는 특성을 가지므로 유착방지제로서 효과적으로 사용될 수 있으며, 상처 치유 약물 없이도 상처 치유 촉진 효과를 나타냄으로써 상처 치유 촉진제로서도 개발이 가능하다. 또한 본 발명에 따르면 종래의 화학적 가교나 UV로 인한 가교가 아니기 때문에, 함유되는 성장인자나 약물의 변성을 방지할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부된 예시도면에 의거하여 상세히 설명한다. 이러한 도면은 본 발명을 설명하기 위한 일 구현예로서 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본 명세서에 한정되지 않는다.
<실시예 1> 가시광 경화성 가능 글리콜 키토산 유도체 합성
Glycol chitosan(1.8 x 10- 6 mol, 1 g)과 Glycidyl methacrylate(0.0035 mol, 0.5 g)을 NaOH 수용액(pH 9, 100 mL)에 녹인 후, 상온에서 3일 동안 반응시키고 3일 동안의 투석(MWCO 2,000) 후 동결건조 하였다(GC/GM). GC/GM(8.8 x 10- 7 mol, 0.5 g), polyethyleneglycol bicaboxylic acid1k(8.8 x 10- 4 mol, 0.88 g) 및 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride(DMT-MM) (8.8 x 10- 4 mol, 0.25 g)을 넣고 상온에서 3일 동안 반응시킨 후, 3일 동안의 투석(MWCO 10,000)하고 동결건조하여 D2O 상에서 1H NMR 분석하였다. 그 결과를 도 1에 도시하였으며, 생체적합성 향상을 위한 PEG-biscarboxylic acid1k 및 가시광 영역대의 광경화를 위한 glycidyl methymetacrylate(GM)가 glycol chitosan(GC)의 아민(amine) 그룹에 축합반응에 의한 아마이드(amide) 결합에 의해 화학적으로 결합되었음을 확인하였다.
<실시예 2> 글리콜 키토산 하이드로겔 형성
글리콜 키토산 하이드로겔의 멸균을 위하여 상기 실시예 1에서 제조한 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체를 0.22 um 필터(filter)를 이용하여 여과한 후, 여과된 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체(2 wt%, 900 ul)와 리보플라빈(120 uM, 100 ul)의 혼합용액 1 ml를 15 ml 튜브에 넣은 후, 가시광선 조사기(460 nm)를 이용하여 40초간 조사하여 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 제조하였다.
<실험예 1> 글리콜 키토산 하이드로겔의 in vitro 세포독성 평가
상기 실시예 2에서 제조된 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)에 LB broth 5 ml을 첨가하였으며, 미생물이 배양되는 것을 보기 위하여 LB broth는 암피실린(ampicillin)이 첨가되지 않은 것을 사용하였다. 대조군(control)으로서 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)이 없는 LB broth 5 ml를 사용하였다. 두 가지 샘플을 인큐베이터(incubator)에 넣고 48시간 동안 배양 후 spectorphotometer 장비를 이용하여 600 nm의 흡광도에서 측정하였다.
도 2에서 보는 바와 같이, 대조군(control)과 비교하여 상기 글리콜 키토산 하이드로겔의 세포 독성에 큰 문제가 없는 것으로 확인되었다.
<실험예 2> Cell viability 분석
L-929(6.25 ×105 cell/mL) 세포를 글리콜 키토산 유도체 용액에 섞은 후, 96-well plate에 60 μl씩 분주하여, 1, 3, 7 및 14일 동안 cell viability를 확인하였다. 가시광선 조사기를 이용하여 각 well 당 40초간 조사하여 겔화(gelation)시킨 후, media를 100μl씩 추가하였으며 Media는 RPMI 1640 89%, FBS 10%, Penicillin/Streptomycin 1%를 혼합하여 사용하였다. 1, 3, 7 및 14일 후 CCK-8 (6 μl)시약을 넣어, 2시간 동안 incubation 한 후 ELISA를 이용하여 470 nm의 흡광도에 측정하였다.
도 3에서 보는 바와 같이, 상기 제조한 글리콜 키토산의 cell viability는 시간이 흐름에 따라 증가함을 확인할 수 있었다. 물론, 7일차에서 3일차보다 약간의 평균 cell viability가 떨어졌으나, 오차범위 안에 있기 때문에 cell viability가 떨어지는 것으로 판단하기에는 무리가 있는 것으로 판단되었다. 본 결과로부터, 상기 글리콜 키토산 하이드로겔은 상처 치료용 습윤 드레싱재 개발에 이용하기에 적합한 것으로 판단된다.
<실험예 3> PDGF-BB, VEGF, PDGF-BB/VEGF 및 EGF의 in vitro 방출 테스트
상기 실시예 2에서 제조된 글리콜 키토산 하이드로겔(초기 질량 10 mg)에 PDGF-BB, VEGF, PDGF-BB/VEGF 및 EGF를 각각 10 ul씩 첨가한 네 가지 샘플을 100 kDa의 투석막에 넣은 후 0.1 M PBS(pH 7.4) 5 ml이 들어있는 튜브 안에 담궜다. 각각의 샘플을 30일 동안 지정된 시간(0h, 1h, 3h, 7h, 12h, 1d, 2d, 3d, 5d, 10d, 15d, 20d, 25d, 30d)에 1 ml씩 PBS를 수거하고 새로운 PBS 1 ml을 채워 넣었다. 방출 거동은 제조사의 지침에 따라 ELISA를 이용하여 분석하였다.
도 4 내지 도 7은 성장인자를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 시간의 함수에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프로서, 도 4는 PDGF-BB, 도 5는 VEGF, 도 6은 PDGF-BB/VEGF, 도 7은 EGF의 방출거동 그래프다. PDGF-BB와 VEGF의 경우 각각의 성장인자를 포함하는 하이드로겔로부터 1일 동안 initial burst가 50 ~ 60% 정도 발생하며 30일 동안 지속적으로 약물을 방출하는 거동을 보여준다. PDGF-BB와 VEGF 두 가지의 성장인자를 혼합하여 방출거동을 확인해본 결과, 도 4와 도 5에서 나타난 각각의 약물 방출과 같은 거동을 보여준다. 도 7의 경우, EGF의 방출 거동은 도 4 내지 도 6의 방출 거동 그래프와 유사하다.
<실험예 4> Curcumin(CUR)의 in vitro 방출 테스트
1 mg CUR과 3 mg/1 mg beta-CD/CUR을 함유하는 글리콜 키토산 하이드로겔(초기질량 10 mg)을 3 ml의 PBS(pH 7.4)가 들어 있는 15 ml 튜브에 각각 넣은 후, 37℃, 100 rpm의 인큐베이터에서 방출 거동을 살펴보았다. 각각의 샘플을 30일 동안 지정된 시간(0h, 1h, 3h, 7h, 12h, 1d, 2d, 3d, 5d, 10d, 15d, 20d, 25d, 30d)에 1 ml씩 PBS를 수거하고 새로운 PBS 1 ml을 채워 넣었다. 방출 거동은 UV-vis spectrophotometer를 이용하여 λmax = 491.2 nm의 흡광도를 측정하였다.
도 8은 CUR 및 beta-CD/CUR을 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 시간의 함수에 따른 방출 거동을 나타낸 그래프이다. 도 8에서 보는 바와 같이, 난용성인 CUR은 글리콜 키토산 하이드로겔로부터 방출이 원활히 일어나지 않음을 확인하였으나, beta-CD/CUR의 경우 CUR이 beta-CD와 inclusion complex가 형성되어 수용화됨으로써, 방출 거동이 상대적으로 원활히 진행됨을 확인할 수 있었다. 성장인자 및 beta-CD/CUR 서방형 방출 거동의 이유는 글리콜 키토산 하이드로겔이 방출을 제어할 수 있도록 도와주기 때문인 것으로 판단된다.
<실험예 5> 마우스를 이용한 예비 동물 실험
PDGF-BB, VEGF, PDGF-BB/VEGF, EGF, CUR 및 beta-CD/CUR을 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔의 상처 난 피부의 치료 효능을 확인하기 위하여 Balb C 마우스(수컷, 평균 몸무게: 20g)를 사용하여 동물 실험을 실시하였다. 동물실험은 강동경희대병원 동물실험윤리위원회(IACUC)로부터 승인받아 진행하였다(KHNMC AP 2015-008). 마우스들은 졸레틸과 럼푼을 섞은 혼합 용액을 투여하여 마취시킨 후, 등쪽의 털은 전기 면도기를 이용하여 제거하였다. 면도된 표면에 5 mm의 직경을 가진 펀치를 이용하여 피부 조직을 떼어낸 후, 준비한 샘플을 이용하여 3일에 한번씩 도포를 시켰다. 3일 간격으로 총 15일간 피부 조직이 재생되는 것을 사진으로 남겼으며 15일에 마우스를 희생시킨 후 재생된 피부 조직을 떼어내, 조직염색 및 면역화학 염색을 위하여 블록을 제조하였다. 도 9는 마우스 등 부위에 5 mm 직경을 가지도록 피부 조직을 떼어낸 부분을 찍은 사진이다.
도 10은 상기 실시예 2에서 제조한 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH) 단독 제형과 PDGF-BB, VEGF, 및 PDGF-BB/VEGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 상처 부위에 도포한 후 시간에 따른 치유 정도를 시각적으로 보여주는 데이터이다. 대조군으로는 상용성 상처 치료 연고제인 Duoderm®을 처리하였다. Duoderm®에 비해 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)를 단독으로 처리한 경우 상처 부위가 빠르게 치유되었으며, 이보다 PDGF-BB, VEGF, 및 PDGF-BB/VEGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)의 경우 더욱 상처 부위가 빠르게 치유되는 것을 확인하였다. 특히, 두 성장인자를 혼합하여 섞은 PDGF-BB/VEGF의 경우, 단독으로 성장인자가 쓰였을 때보다 상처 치유 효과가 촉진됨을 시각적으로 확인하였다.
도 11은 EGF를 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔을 상처 부위에 도포한 후 시간에 따른 치유 정도를 시각적으로 보여주는 데이터이다. Duoderm®과 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 단독으로 처리한 경우보다 EGF를 포함한 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)에서 상처 부위의 피부가 빠르게 치유됨을 확인하였으며, 15일째에는 상처 부위가 완전히 회복된 것을 확인하였다.
도 12는 CUR(curcumin) 및 beta-CD/CUR을 포함하는 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 상처 부위에 도포한 후 시간에 따른 치유 정도를 시각적으로 보여주는 데이터이다. Duoderm®과 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 단독으로 처리한 경우보다 CUR 및 beta-CD/CUR을 포함한 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)에서 상처 부위의 피부가 빠르게 치유됨을 확인하였다. 특히, beta-CD/CUR을 포함한 하이드로겔이 CUR을 포함하는 하이드로겔 보다 상처 치유가 촉진됨을 확인하였다. 이것은 난용성인 CUR을 beta-CD를 이용하여 수용화 함으로써 CUR의 생체이용률을 향상시켰기 때문으로 사료된다.
도 13 내지 도 15는 전술한 도 10 내지 도 12를 이용하여 시간의 흐름에 따라 치유된 상처 부위의 면적을 %로 나타낸 그래프이다. 도 13을 보면 Duoderm® 및 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 이용한 상처 치유 효과보다 성장인자를 포함한 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 이용한 상처 치유 효과가 더 빠름을 확인할 수 있다. 뿐만 아니라, PDGF-BB와 VEGF의 혼합물을 포함한 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 이용하여 상처를 치유하는 것이 가장 효율적임을 확인하였다. 도 14에서는 성장인자 EGF를 포함한 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 이용하여 상처를 치유하는 것이 Duoderm® 및 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 단독으로 이용한 상처 치유보다 효과적임을 확인하였다. 도 15에서는 CUR을 함유한 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 이용하여 상처 치유하는 것이 Duoderm® 및 글리콜 키토산 하이드로겔(GCH)을 단독으로 이용한 상처 치유보다 효과적이였으며, 특히 CUR의 수용성을 향상시키는 것이 상처 치유하는 데 도움이 되는 것으로 판단되었다. 이런 결과는, CUR의 수용성을 향상시킴으로써 생체이용률을 증가시킨 결과로 판단된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017006393-appb-I000004
    (상기 화학식 1에서, x + y는 20 내지 100의 정수이며, z는 20 내지 115의 정수임)
  2. 하기 반응식 1에 의하여 화학식 2로 표시되는 글리콜 키토산(Glycol chitosan)에 글리시딜메타크릴레이트(Glycidyl methacrylate)와 폴리에틸렌글리콜 카르복실산(PEG-biscarboxylci acid)이 순차적으로 반응하여 제조되는 하기 화학식 1로 표시되는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017006393-appb-I000005
    (상기 반응식 1에서, x + y는 20 내지 100의 정수이며, z는 20 내지 115의 정수임)
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체를 포함하여 가교된 글리콜 키토산 하이드로겔:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017006393-appb-I000006
    (단, 상기 화학식 1에서 x + y는 20 내지 100의 정수이며, z는 20 내지 115의 정수임)
  4. 제3항에 있어서,
    상기 글리콜 키토산 하이드로겔은 상기 화학식 1로 표시되는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체와 성장인자를 포함하여 가교된 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 성장인자는 혈소판 유래 성장인자(Platelet-Derived Growth Factor: PDGF), 혈관 내피 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF), 상피세포 성장인자(Epidermal Growth Factor: EGF), 섬유아세포 성장인자(Fibroblast Growth Factor: FGF), 간세포 성장인자(Hepatocyte Growth Factor: HGF), 형질전환 성장인자(Trans-forming Growth Factor: TGF), 인슐린 유사 성장인자(Insulin-like Growth Factor: IGF), 태반 성장 인자(Placental Growth Factor: PlGF), 신경 성장인자(Nerve Growth Factor: NGF), 뼈 유래 성장인자(Bone-Derived Growth Factor: BDF), 뇌 유래 신경 영양인자(Brain-Derived Neutrophic Factor: BDNF), 콜로니 자극인자(Colony Stimulation Factor: CSF) 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 글리콜 키토산 하이드로겔은 상기 화학식 1로 표시되는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체와 약물을 포함하여 가교되는 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약물은 수용성 약물인 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 수용성 약물은 beta-CD를 이용하여 친수화한 커큐민(curcumin)인 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항의 글리콜 키토산 하이드로겔은 상처 치유 효과가 있는 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔.
  10. 제9항의 글리콜 키토산 하이드로겔을 포함하는 상처 치유용 습윤 드레싱재.
  11. 하기 화학식 1으로 표시되는 가시광 경화성 글리콜 키토산 유도체는 광개시제 존재 하에 가시광에 의해 가교되는 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017006393-appb-I000007
    (상기 화학식 1에서, x + y는 20 내지 100의 정수이며, z는 20 내지 115의 정수임)
  12. 제11항에 있어서,
    상기 광개시제는 리보플라빈(Riboflavin)인 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 가시광은 435 내지 480 nm 파장 내의 가시광인 것을 특징으로 하는 글리콜 키토산 하이드로겔의 제조방법.
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