CN116942890B - 具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶及其制备方法，该温敏性水凝胶包括酸酐酰化多糖、多酚酰化多糖、温敏性高分子材料、交联剂、引发剂和促引发剂；酸酐酰化多糖的接枝率为10％‑50％，多酚酰化多糖的接枝率为10％～80％；多酚酰化多糖与酸酐酰化多糖的质量比为8:1～0.1:1；温敏性高分子材料的质量与多酚酰化多糖和酸酐酰化多糖的总质量比为0.1:1～100:1。本发明中的水凝胶具有好的粘附性能，且在体温温度下，能带动伤口边缘进行缩合，改善传统伤口敷料不具备伤口闭合性能以及其他生化功能的抗菌抗炎温敏性水凝胶。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶及其制备方法。
背景技术
皮肤作为人体的第一道防线和最大的器官，很容易受到外界的破坏。因此，皮肤创伤的治疗和护理已成为临床和日常生活中严重关注的问题。人体大面积或开放性损伤的伤口目前是无法通过自我收缩闭合的，使得伤口愈合变得很困难。因此，伤口闭合是外科手术和创伤处理中的必要步骤，它是通过伤口两端边缘的结合来实现愈合的。消毒后尽快闭合伤口可以有效避免异物和细菌的入侵，从而避免伤口的进一步感染。此外，伤口闭合还可以促进伤口愈合，防止疤痕组织形成。
经调研发现，现有的伤口敷料材料不具备促伤口闭合性能以及其他生化功能，同时还存在粘附性能不佳的问题。
发明内容
为了解决现有伤口敷料无法促进创面闭合以及粘附性差的问题，本发明的目的之一是提供一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶，包括酸酐酰化多糖、多酚酰化多糖、温敏性高分子材料、交联剂、引发剂和促引发剂；酸酐酰化多糖的接枝率为10％-50％，多酚酰化多糖的接枝率为10％～80％；多酚酰化多糖与酸酐酰化多糖的质量比为8:1～0.1:1；温敏性高分子材料的质量与多酚酰化多糖和酸酐酰化多糖的总质量比为0.1:1～100:1。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
进一步，酸酐酰化多糖的制备为：将酸酐和多糖分散于超纯水中形成混合物Ⅰ，将混合物Ⅰ的pH值调节为2～6，然后在20～90℃条件下反应1～5h，制得酸酐酰化多糖；
多酚酰化多糖的制备为：将多酚和多糖分散于超纯水中形成混合物Ⅱ，然后加入氧化还原引发体系并在室温无氧条件下反应1～48h，制得多酚酰化多糖。
进一步，混合物Ⅰ中酸酐的浓度为0.4μL/mL～200μL/mL，混合物Ⅰ中多糖的浓度为1mg/mL～100mg/mL；
混合物Ⅱ中多酚的浓度为10mg/mL～1000mg/mL，混合物Ⅱ中多糖的浓度为1mg/mL～10mg/mL；
酸酐包括甲基丙烯酸酐、乙酸酐、己酸酐、苯硫代甲酸酐、丙硫代酸酐、环己甲酸酐、苯磺酸酐、氯乙酸酐、2-氯代乙亚磺酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐、环己烷-1,2,3,4-四甲酸-3,4-酐、1,8,8-三甲基-3-氧杂双环[3.2.1]辛-2,4-二酮、乙丙酸酐、苯亚磺(酸)乙磺酸酐、苯甲(酸)硫代乙酸酐、氯乙(酸)-4-硝基苯磺酸酐、乙(酸)氯乙酸酐、乙(酸)氰酸酐、苯甲酸硫代酸酐、乙磺酸苯硫代甲酸硫代酸酐、4-氯环己烷-1-硫代甲酸硫代酸酐、乙酸丙酸酐、乙酸丙酸硫代酸酐和乙酸丙硫代酸酸酐中的至少一种；
多糖包括植物多糖、动物多糖、微生物多糖和海洋生物多糖中的至少一种；
多酚包括酚酸类、儿茶素类、黄酮类和花青素中的至少一种；
氧化还原引发体系包括氧化剂和还原剂，氧化剂包括过氧化物、二芳酮、高氧化态过渡金属和超常价态过渡金属中的任意一种；还原剂包括过渡金属单质及其低氧化态盐、非金属低氧化态物质和胺类中的任意一种。
进一步，抗菌抗炎温敏性水凝胶还包括促细胞生长药物；
促细胞生长药物包括重组牛碱性成纤维细胞生长因子、甲磺酸去铁胺、壳聚糖、冻干鼠表皮生长因子、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子和康复新液中的至少一种。
进一步，温敏性高分子材料包括聚甲基乙烯基醚、聚甲基丙烯酸羟乙酯、羟丙基(甲基)纤维素、聚乙烯醇一醋酸乙烯酯、丙烯酸羟丙酯与乙烯基毗咯烷酮共聚物、聚(2-乙基嗯唑啉)和N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种；
交联剂包括多异氰酸酯化合物、多元胺类、多元醇类、无机物、有机硅类、苯磺酸类、丙烯酸酯类、有机过氧化物、金属有机化合物、氮丙啶类、多功能聚碳化二亚胺类、封闭型交联剂、异氰酸酯类交联剂和外交联剂中的至少一种；
引发剂包括过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、高碘酸钠、高氯酸盐、氯酸盐、硝酸盐和高锰酸盐中的至少一种；
促引发剂包括三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或四甲基乙二胺。
本发明的目的之二是提供一种促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将多酚酰化多糖分散在超纯水中，加入碱性物质将其pH值调节至7～14进行氧化反应；
步骤2、步骤1反应结束后，加入酸酐酰化多糖和温敏性高分子材料并搅拌混合，继续加入交联剂、引发剂和促引发剂在无氧且温度为4～40℃的条件下搅拌混合，制得水凝胶前驱液；
步骤3、将步骤2制得的水凝胶前驱液静置形成抗菌抗炎温敏性水凝胶。
进一步，步骤1中氧化反应时间为1～20min；碱性物质为NaOH。
进一步，多酚酰化多糖与酸酐酰化多糖的质量比为8:1～0.1:1；
温敏性高分子材料的质量与多酚酰化多糖和酸酐酰化多糖的质量和的比为0.1:1～100:1；
步骤2中水凝胶前驱液中温敏性高分子材料的浓度为1mg/mL～100mg/mL，水凝胶前驱液中交联剂浓度为1mg/mL～15mg/mL，水凝胶前驱液中引发剂浓度为0.5mg/mL～50mg/mL，水凝胶前驱液中促引发剂浓度为0.2μL/mL～20μL/mL。
进一步，步骤2中的水凝胶前驱液中还包括促细胞生长药物，水凝胶前驱液中促细胞生长药物浓度为1μg/mL～200μg/mL。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过将酸酐酰化多糖与温敏高分子材料进行自由基反应交联构建水凝胶敷料主体网络结构，同时通过加入多酚酰化多糖，调节其分子组成和氧诱导的自交联度，发生迈克尔加成及席夫碱反应，实现水凝胶网络二次交联，使其能通过温度调控进行缩合，实现带动伤口边缘闭合，减少异物及细菌的入侵，从而达到抗菌抗炎的效果。
2、本发明中的温敏性水凝胶可作为药物载体，当其负载促细胞生长药物时，可使水凝胶敷料有进一步促进组织细胞生长的效果，在一定程度上提高形成的水凝胶的抗菌抗炎效果。
3、本发明中的温敏性水凝胶其合成方法简单、反应条件要求低，合成成本较低、价格低廉。
4、根据多场景伤口应用，本发明的温敏性水凝胶敷料既具有多种生化功能，又能在体温温度下，带动伤口边缘进行缩合，通过生物力学活动从而促进创面闭合，还能快速促进伤口愈合。
5、根据水凝胶的相变要求，以及伤口应用场景，选取合适的多糖类物质，对其进行改性，使其具有抗炎活性、抗氧化性等，然后再与温敏性高分子材料进行交联。本发明中通过控制酸酐酰化多糖的接枝率、多酚酰化多糖的接枝率、温敏高分子材料的浓度、交联剂的种类以及其它试剂的浓度，实现多场景应用的一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶。
附图说明
图1为本发明制备的抗菌抗炎温敏性水凝胶的红外光谱图；
图2为本发明制备的抗菌抗炎温敏性水凝胶的抗菌实验结果图；
图3为本发明制备的抗菌抗炎温敏性水凝胶的实物图；
图4为本发明制备的抗菌抗炎温敏性水凝胶的粘附性能结果图；
图5为本发明制备的抗菌抗炎温敏性水凝胶的热收缩性能结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的中的一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶及其制备方法进行描述。
然而，本发明可按照许多不同的形式示例并且不应被解释为限于在此阐述的具体实施例，更确切地说，提供这些实施例的目的是使得本发明将是彻底的和完整的，并且将要把本发明的范围充分地传达给本领域技术人员。
发明人深耕于生物医药用材料领域，特别涉及伤口敷料材料的研究，经发明人调研发现，目前对于多场景伤口应用，且既具有多种生化功能，又能通过生物力学活动从而促进创面闭合，还能快速促进伤口愈合的温敏性抗菌抗炎水凝胶敷料的研究较少。
并且，现有的伤口敷料材料不具备促伤口闭合性能以及其他生化功能，同时还存在粘附性能不佳的问题。
基于此，本发明提供一种具有好的粘附性能，且在体温温度下，能带动伤口边缘进行缩合，改善传统伤口敷料不具备的伤口闭合性能以及其他生化功能的抗菌抗炎温敏性水凝胶。
本发明第一方面的实施例提供一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶，该抗菌抗炎温敏性水凝胶包括酸酐酰化多糖、多酚酰化多糖、温敏性高分子材料、交联剂、引发剂和促引发剂；酸酐酰化多糖的接枝率为10％-50％，多酚酰化多糖的接枝率为10％～80％；多酚酰化多糖与酸酐酰化多糖的质量比为8:1～0.1:1；温敏性高分子材料的质量与多酚酰化多糖和酸酐酰化多糖的总质量比为0.1:1～100:1。
本实例中的抗菌抗炎温敏性水凝胶包含两种具有止血功能酰化后的多糖(酸酐酰化多糖和多酚酰化多糖)，同时还含有温敏性高分子材料；因此，本实施例中的抗菌抗炎温敏性水凝胶能够通过体温调控进行缩合，实现带动伤口边缘闭合，还具备抗菌抗炎和促进皮肤愈合的效果，进而减少异物及细菌的入侵。此外，该抗菌抗炎温敏性水凝胶还具有多功能性、适用性广等优点。
同时，本实施例中的酸酐酰化多糖引入“双键”，利于其与温敏性高分子材料进行交联，形成主体网络结构；而多酚酰化多糖则在保留多酚抗炎性的同时还进一步提高水凝胶的粘附性。
另外，由于氨基具有止血功能，因此，本实施例中酸酐酰化多糖和多酚酰化多糖的接枝率确保改性后的多糖(即，酸酐酰化多糖和多酚酰化多糖)仍然具有止血作用；并且，上述范围的接枝率也确保本发明中的温敏性水凝胶能够成型且可作为敷料使用，还具有较好的粘性，同时避免接枝率过低导致交联形成水凝胶的分子较小，水凝胶胶体较软或无法成型导致其无法作为敷料使用。
另外，在一些实施例中，为了能够制备出上述接枝率的酸酐酰化多糖和多酚酰化多糖，酸酐酰化多糖的制备为：将酸酐和多糖分散于超纯水中形成混合物Ⅰ，将混合物Ⅰ的pH值调节为2～6，然后在20～90℃条件下反应1～5h，制得酸酐酰化多糖；在本实施例中，主要是选用pH值为1的稀盐酸溶液将混合物Ⅰ的pH值调节至2～6。
多酚酰化多糖的制备为：将多酚和多糖分散于超纯水中形成混合物Ⅱ，然后加入氧化还原体系并在室温无氧条件下反应1～48h，制得多酚酰化多糖。
另外，在一些实施例中，混合物Ⅰ中酸酐的浓度为0.4μL/mL～200μL/mL，混合物Ⅰ中多糖的浓度为1mg/mL～100mg/mL；
在本实例中，混合物Ⅱ中多酚的浓度为10mg/mL～1000mg/mL，混合物Ⅱ中多糖的浓度为1mg/mL～10mg/mL。
在本实例中，酸酐包括甲基丙烯酸酐、乙酸酐、己酸酐、苯硫代甲酸酐、丙硫代酸酐、环己甲酸酐、苯磺酸酐、氯乙酸酐、2-氯代乙亚磺酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐、环己烷-1,2,3,4-四甲酸-3,4-酐、1,8,8-三甲基-3-氧杂双环[3.2.1]辛-2,4-二酮、乙丙酸酐、苯亚磺(酸)乙磺酸酐、苯甲(酸)硫代乙酸酐、氯乙(酸)-4-硝基苯磺酸酐、乙(酸)氯乙酸酐、乙(酸)氰酸酐、苯甲酸硫代酸酐、乙磺酸苯硫代甲酸硫代酸酐、4-氯环己烷-1-硫代甲酸硫代酸酐、乙酸丙酸酐、乙酸丙酸硫代酸酐和乙酸丙硫代酸酸酐中的至少一种；
本实施例中的多糖富含氨基，多糖包括植物多糖、动物多糖、微生物多糖和海洋生物多糖中的至少一种；其中，植物多糖可以是淀粉、糖原、纤维素、琼脂、当归多糖、枸杞多糖和水不溶性多糖中的任意一种；动物多糖可以是透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素和猪胎盘脂多糖中的任意一种；微生物多糖可以是香菇多糖、茯苓多糖、银耳多糖、猪苓多糖、云芝多糖和壳寡糖中的任意一种；海洋生物多糖可以是甲壳素(例如壳多糖、壳聚糖、几丁质)和螺旋藻多糖中的任意一种。
在本实施例中，多酚包括酚酸类、儿茶素类、黄酮类和花青素中的至少一种；酚酸类可以是咖啡酸(例如氢化咖啡酸)、绿原酸、五倍子酸、没食子酸、阿魏酸和介子酸中任意一种，儿茶素类可以是表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素(EGC)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)中的任意一种；黄酮类可以是芹菜素、黄芩苷和木犀草素中的任意一种，花青素可以是矢车菊素、天竺葵素、芍药色素、飞燕草素和牵牛花素中的任意一种。
在本实施例中，多酚酰化多糖的制备过程中的氧化还原引发体系包括氧化剂和还原剂，氧化剂包括过氧化物、二芳酮、高氧化态过渡金属和超常价态过渡金属中的任意一种；还原剂包括过渡金属单质及其低氧化态盐、非金属低氧化态物质和胺类中的任意一种；例如，过氧化氢-抗坏血酸体系、过硫酸盐-乙二胺体系。
另外，为了进一步促进组织细胞生长以及提高温敏性水凝胶的抗菌抗炎效果，在一些实施例中，抗菌抗炎温敏性水凝胶还包括促细胞生长药物；在本实施例中，促细胞生长药物包括重组牛碱性成纤维细胞生长因子、甲磺酸去铁胺、壳聚糖、冻干鼠表皮生长因子、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子和康复新液中的至少一种。通过加入促细胞生长药物进一步促进皮肤愈合，进一步减少异物及细菌的入侵。
另外，在一些实施例中，温敏性高分子材料包括聚甲基乙烯基醚、聚甲基丙烯酸羟乙酯、羟丙基(甲基)纤维素、聚乙烯醇一醋酸乙烯酯、丙烯酸羟丙酯与乙烯基毗咯烷酮共聚物、聚(2-乙基嗯唑啉)和N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种。
本实例中的交联剂包括多异氰酸酯化合物、多元胺类、多元醇类、无机物、有机硅类、苯磺酸类、丙烯酸酯类、有机过氧化物、金属有机化合物、氮丙啶类、多功能聚碳化二亚胺类、封闭型交联剂、异氰酸酯类交联剂和外交联剂中的至少一种。具体地，多异氰酸酯可以是JQ-1、JQ-1E、JQ-2E、JQ-3E、JQ-4、JQ-5、JQ-6、PAPI、可乳化MDI和四异氰酸酯中的任意一种；多元胺类可以是丙二胺或MOCA；多元醇类可以是聚乙二醇、聚丙二醇、三羟甲基丙烷和三羟甲基乙烷中的任意一种；缩水甘油醚可以是聚丙二醇缩水甘油醚；无机物可以是氧化锌、氯化铝、硫酸铝、硫黄、硼酸、硼砂和硝酸中的任意一种；有机硅类可以是正硅酸乙酯、正硅酸甲酯和三甲氧基硅烷中的任意一种；苯磺酸类可以是对甲苯磺酸或对甲苯磺酰氯；丙烯酸酯类可以是二丙烯酸-1,4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、TAC、丙烯酸丁酯、HEA、HPA、HEMA、HPMA和MMA中的任意一种；有机过氧化物可以是过氧化二异丙苯或过氧化双2,4一二氯苯甲酰；金属有机化合物可以是异丙醇铝、醋酸锌和乙酰丙酮钛中的任意一种；氮丙啶类可以是氮杂环丙烷；多功能聚碳化二亚胺类交联剂可以是聚碳化二亚胺；封闭型交联剂可以是水性异氰酸酯；异氰酸酯类交联剂可以是异氰酸酯；外交联剂可以是丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺和双丙酮丙烯酰胺中的任意一种；交联剂还可以是苯乙烯、a-甲基苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙二醛和氮丙啶中的任意一种。
本实施例中的引发剂包括过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、高碘酸钠、高氯酸盐、氯酸盐、硝酸盐和高锰酸盐中的至少一种；
本实施例中的促引发剂包括三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或四甲基乙二胺。
本发明第二方面的实施例提供一种制备第一方面实施例中的具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的方法，包括以下步骤：
步骤1、将多酚酰化多糖分散在超纯水中，加入碱性物质将其pH值调节至7～14进行氧化反应；
步骤2、步骤1反应结束后，加入酸酐酰化多糖和温敏性高分子材料并搅拌混合，继续加入交联剂、引发剂和促引发剂在无氧且温度为4～40℃的条件下搅拌混合，制得水凝胶前驱液；
步骤3、将步骤2制得的水凝胶前驱液静置形成抗菌抗炎温敏性水凝胶；在本实施例中，静置的温度通常为4～40℃。
在本实例中，首先通过对多酚酰化多糖进行氧化，促使多酚酰化多糖中的酚羟基被氧化为醌基；然后在交联剂、引发剂以及促引发剂的作用下，酸酐酰化多糖与温敏高分子材料进行自由基反应交联构建温敏性水凝胶敷料主体网络结构，氧化后多酚酰化多糖自交联的同时与酸酐酰化多糖、温敏高分子材料以及酸酐酰化多糖与温敏高分子材料交联形成的网络结构进行交联，实现水凝胶网络二次交联，最终制得可通过温度调控进行缩合，实现带动伤口边缘闭合，减少异物及细菌的入侵的温敏性水凝胶，从而温敏性水凝胶具有抗菌抗炎的效果。
另外，在一些实施例中，步骤1中氧化反应时间为1～20min；碱性物质为NaOH，优选地，本实施例中的碱性物质为pH值为14的NaOH溶液。
另外，在一些实施例中，多酚酰化多糖与酸酐酰化多糖的质量比为8:1～0.1:1；温敏性高分子材料的质量与多酚酰化多糖和酸酐酰化多糖的质量和的比为0.1:1～100:1；步骤2中水凝胶前驱液中温敏性高分子材料的浓度为1mg/mL～100mg/mL，水凝胶前驱液中交联剂浓度为1mg/mL～15mg/mL，水凝胶前驱液中引发剂浓度为0.5mg/mL～50mg/mL，水凝胶前驱液中促引发剂浓度为0.2μL/mL～20μL/mL。
另外，在一些实施例中，为了进一步利于组织细胞的生长，步骤2中的水凝胶前驱液中还包括促细胞生长药物，水凝胶前驱液中促细胞生长药物浓度为1μg/mL-200μg/mL。
实施例
实施例1
一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的制备
将甲基丙烯酸酐和壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅰ，其中，混合物Ⅰ中甲基丙烯酸酐的浓度为10μL/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后用pH值为1的稀盐酸溶液将混合物Ⅰ的pH值调节至4.5，并在50℃下反应3h，反应结束后经透析和冻干制得接枝率为20％的甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖。
步骤2、没食子酸酰化壳聚糖的制备
将没食子酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中没食子酸的浓度为50mg/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后加入0.3mM抗坏血酸和40mM过氧化氢于溶液中，并在室温无氧环境(通入惰性气体氩气)下反应24小时，最后经透析、冻干制得接枝率为50％的没食子酸酰化壳聚糖。
步骤3、将没食子酸酰化壳聚糖分散在超纯水中，用NaOH溶液(NaOH溶液的pH值为14)将pH值调节至11进行氧化反应20min。
步骤4、步骤3反应结束后，继续加入甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺并搅拌10min，然后继续加入亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸铵和四甲基乙二胺并于25℃无氧条件下搅拌10min，制得水凝胶前驱液；其中，没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的质量比为3:1，N-异丙基丙烯酰胺的质量与没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的总质量比为25:1，水凝胶前驱液中N-异丙基丙烯酰胺的浓度为50mg/mL、亚甲基双丙烯酰胺的浓度为1.5mg/mL、过硫酸铵的浓度为5mg/mL、四甲基乙二胺的浓度为2.5μL/mL。
步骤5、将甲磺酸去铁胺加入水凝胶前驱液中并混合，水凝胶前驱液中甲磺酸去铁胺的浓度为5μg/mL，最后将其放置25mm×25mm的模具中，于室温下静置形成具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶。
实施例2
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤1、甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的制备
将甲基丙烯酸酐和壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅰ，其中，混合物Ⅰ中甲基丙烯酸酐的浓度为4μL/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后用pH值为1的稀盐酸溶液将混合物Ⅰ的pH值调节至5，并在25℃下反应3h，反应结束后经透析和冻干制得接枝率为12％的甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖。
步骤4中没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的质量比为5:1，N-异丙基丙烯酰胺的质量与没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的总质量比为5:1，水凝胶前驱液中N-异丙基丙烯酰胺的浓度为25mg/mL。
实施例3
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤2、没食子酸酰化壳聚糖的制备
将没食子酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中没食子酸的浓度为30mg/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后加入0.3mM抗坏血酸和40mM过氧化氢于溶液中，并在室温无氧环境(通入惰性气体氩气)下反应48小时，最后经透析、冻干制得接枝率为30％的没食子酸酰化壳聚糖。
步骤4中没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的质量比为0.1:1；N-异丙基丙烯酰胺的质量与没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的总质量比为45:1，水凝胶前驱液中N-异丙基丙烯酰胺的浓度为25mg/mL。
将步骤4中的亚甲基双丙烯酰胺替换成聚(乙二醇)二丙烯酸酯。
实施例4
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤2、氢化咖啡酸酰化壳聚糖的制备
将氢化咖啡酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中氢化咖啡酸的浓度为30mg/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后加入0.3mM抗坏血酸和40mM过氧化氢于溶液中，并在室温无氧环境(通入惰性气体氩气)下反应24小时，最后经透析、冻干制得接枝率为22％的氢化咖啡酸酰化壳聚糖。
步骤4中氢化咖啡酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的质量比为1:1，N-异丙基丙烯酰胺的质量与没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的总质量比为50:1，水凝胶前驱液中N-异丙基丙烯酰胺的浓度为50mg/mL。
将步骤4中的亚甲基双丙烯酰胺替换成聚(乙二醇)二丙烯酸酯。
实施例5
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤2、没食子酸酰化壳聚糖的制备
将没食子酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中没食子酸的浓度为30mg/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后在室温无氧环境下反应24小时，最后透析，冻干得到接枝率为15％的没食子酸酰化壳聚糖材料。
步骤5中将甲磺酸去铁胺替换成重组牛碱性成纤维细胞生长因子。
实施例6
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
将步骤1和步骤2中的壳聚糖替换成透明质酸。
实施例7
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤5中不加入甲磺酸去铁胺。
实施例8
一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的制备
将甲基丙烯酸酐和壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅰ，其中，混合物Ⅰ中甲基丙烯酸酐的浓度为0.4μL/mL、壳聚糖的浓度为1mg/mL；然后用pH值为1的稀盐酸溶液将混合物Ⅰ的pH值调节至2，并在20℃下反应5h，反应结束后经透析和冻干制得接枝率为10％的甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖。
步骤2、没食子酸酰化壳聚糖的制备
将没食子酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中没食子酸的浓度为10mg/mL、壳聚糖的浓度为1mg/mL；然后加入0.3mM抗坏血酸和40mM过氧化氢于溶液中，并在室温无氧环境(通入惰性气体氩气)下反应1小时，最后经透析、冻干制得接枝率为10％的没食子酸酰化壳聚糖。
步骤3、将没食子酸酰化壳聚糖分散在超纯水中，用NaOH溶液(NaOH溶液的pH值为14)将pH值调节至7进行氧化反应1min。
步骤4、步骤3反应结束后，继续加入甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺并搅拌10min，然后继续加入亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸铵和四甲基乙二胺并于4℃无氧条件下搅拌10min，制得水凝胶前驱液；其中，没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的质量比为0.1:1，N-异丙基丙烯酰胺的质量与没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的总质量比为0.1:1，水凝胶前驱液中N-异丙基丙烯酰胺的浓度为1mg/mL、亚甲基双丙烯酰胺的浓度为1mg/mL、过硫酸铵的浓度为0.5mg/mL、四甲基乙二胺的浓度为0.2μL/mL。
步骤5、将甲磺酸去铁胺加入水凝胶前驱液中并混合，水凝胶前驱液中甲磺酸去铁胺的浓度为1μg/mL，最后将其放置25mm×25mm的模具中，于室温下静置形成具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶。
实施例9
步骤1、甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的制备
将甲基丙烯酸酐和壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅰ，其中，混合物Ⅰ中甲基丙烯酸酐的浓度为200μL/mL、壳聚糖的浓度为100mg/mL；然后用pH值为1的稀盐酸溶液将混合物Ⅰ的pH值调节至6，并在90℃下反应1h，反应结束后经透析和冻干制得接枝率为30％的甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖。
步骤2、没食子酸酰化壳聚糖的制备
将没食子酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中没食子酸的浓度为1000mg/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后加入0.3mM抗坏血酸和40mM过氧化氢于溶液中，并在室温无氧环境(通入惰性气体氩气)下反应24小时，最后经透析、冻干制得接枝率为80％的没食子酸酰化壳聚糖。
步骤3、将没食子酸酰化壳聚糖分散在超纯水中，用NaOH溶液(NaOH溶液的pH值为14)将pH值调节至14进行氧化反应20min。
步骤4、步骤3反应结束后，继续加入甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺并搅拌10min，然后继续加入亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸铵和四甲基乙二胺并于40℃无氧条件下搅拌10min，制得水凝胶前驱液；其中，没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的质量比为8:1，N-异丙基丙烯酰胺的质量与没食子酸酰化壳聚糖与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的总质量比为100:1，水凝胶前驱液中N-异丙基丙烯酰胺的浓度为100mg/mL、亚甲基双丙烯酰胺的浓度为15mg/mL、过硫酸铵的浓度为50mg/mL、四甲基乙二胺的浓度为20μL/mL。
步骤5、将甲磺酸去铁胺加入水凝胶前驱液中并混合，水凝胶前驱液中甲磺酸去铁胺的浓度为5μg/mL，最后将其放置25mm×25mm的模具中，于室温下静置形成具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶。
对比例1
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤1、甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的制备
将甲基丙烯酸酐和壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅰ，其中，混合物Ⅰ中甲基丙烯酸酐的浓度为15μL/mL、壳聚糖的浓度为110mg/mL；然后用pH值为1的稀盐酸溶液将混合物Ⅰ的pH值调节至4.5，并在50℃下反应3h，反应结束后经透析和冻干制得甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖，甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖的接枝率为3％。
对比例2
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤3、将没食子酸酰化壳聚糖直接分散在超纯水中，不用NaOH溶液将pH值调节至14进行氧化处理。
对比例3
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤2、没食子酸酰化壳聚糖的制备
将没食子酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中没食子酸的浓度为5mg/mL、壳聚糖的浓度为10mg/mL；然后加入0.3mM抗坏血酸和40mM过氧化氢于溶液中，并在室温无氧环境(通入惰性气体氩气下反应12小时，最后经透析、冻干制得没食子酸酰化壳聚糖，没食子酸酰化壳聚糖的接枝率为5％。
对比例4
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤2、没食子酸酰化壳聚糖的制备
将没食子酸与壳聚糖分散在超纯水中形成混合物Ⅱ，其中，混合物Ⅱ中没食子酸的浓度为1mg/mL、壳聚糖的浓度为50mg/mL；然后加入0.3mM抗坏血酸和40mM过氧化氢于溶液中，并在室温无氧环境(通入惰性气体氩气下反应12小时，最后经透析、冻干制得没食子酸酰化壳聚糖，没食子酸酰化壳聚糖的接枝率为1％。
对比例5
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
不加入甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺。
对比例6
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
步骤4中不加入没食子酸酰化壳聚糖。
对比例7
本实施例中一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于：
不加入甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖。
测试分析：
1、对上述实施例1～9以及对比例1～7制备的水凝胶的形态进行观察，其结果如表1中所示。
表1.水凝胶的物理形态
| 组别 | 水凝胶的物理形态 |
| 实施例1 | 透明凝胶 |
| 实施例2 | 透明凝胶 |
| 实施例3 | 透明凝胶 |
| 实施例4 | 透明凝胶 |
| 实施例5 | 透明凝胶 |
| 实施例6 | 透明凝胶 |
| 实施例7 | 透明凝胶 |
| 实施例8 | 透明凝胶 |
| 实施例9 | 透明凝胶 |
| 对比例1 | 透明凝胶(胶体较软) |
| 对比例2 | 无法成胶 |
| 对比例3 | 粘稠液体 |
| 对比例4 | 无法成胶 |
| 对比例5 | 无法成胶 |
| 对比例6 | 透明凝胶(粘性较差) |
| 对比例7 | 无法成胶 |
2、红外光谱分析
将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)以及实施例1中基丙烯酸酰化壳聚糖(CSMA)、没食子酸酰化壳聚糖(CSGA)、实施例7制备的水凝胶(CMPCG)以及对比例6中制备的水凝胶(CMP)进行红外光谱测试分析，测试结果如图1所示。
从图1可知，在1640cm-1出现了酰胺Ⅰ带上C＝O的伸缩振动峰；在1538cm-1处为酰胺Ⅱ带上N-H的弯曲振动峰，吸收峰增强，CMPCG比CSGA、CSMA、CMP在1640cm-1处的吸收峰都宽，是因为随着反应增加，酰胺基团和希夫碱反应增多。2970cm-1处为NIPAM的甲基的对称伸缩振动峰，3280cm-1处为NIPAM单体自带的酰胺二代的N-H伸缩振动峰，这两个峰为NIPAM的特征峰，说明了NIPAM合成在水凝胶中，即其与甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖和没食子酸酰化壳聚糖发生了交联反应。
3、抗菌测试分析
将实施例1中制备的水凝胶(CMPCG@DFO)、实施例7制备的水凝胶(CMPCG)以及对比例6制备的水凝胶(CMP)进行抗菌测试，测试时以不加水凝胶的空白组作为对照组；抗菌测试具体包括以下步骤：
步骤1)菌种活化：将购买的菌种用接种环取一环放入装有5mL生理盐水的细胞培养瓶中，摇晃均匀。然后用接种环取一环菌液，采用划线法在固体培养基上划线。结束后将固体培养基倒置，放入37℃孵箱中孵育24h。
步骤2)摇菌：配取5mL液体培养基置于细胞培养瓶中，待液体培养基凉至室温，用接种环从步骤1)中的固体培养基中挑取一环菌落，放入液体培养基中，摇晃均匀，结束后将细胞培养瓶放入37℃孵箱孵育24h。
步骤3)接种细菌：首先，将步骤2)中的液体培养基注射0.5mL入500mL生理盐水中，然后用注射器吸取9mL加入培养基的生理盐水，并依次稀释。取最后稀释好的细菌菌液100μL接种到样品表面中间区域，并在孔板空隙加入生理盐水防止细菌菌液在37℃挥发，最后将种好细菌的样品孔板放入37℃孵箱中孵育24h。
步骤4)菌落培养：每个样品内加入1mL生理盐水，用移液枪吹打液体，向提前凝固好的琼脂培养基皿中加50μL细菌菌液，用涂布珠涂板后倒置，放入孵箱培养24h，24h后观察菌落数量并进行拍照。
测试所用菌种为大肠杆菌和葡萄球菌，测试所用菌种为大肠杆菌和表皮葡萄球菌，其中，用于大肠杆菌的液体培养基和固体培养基分别是LB肉汤、LB琼脂，用于表皮葡萄球菌的液体培养基和固体培养基分别是胰酪大豆胨液体培养基和胰酪大豆胨琼脂培养基。
测试结果如图2所示，在大肠杆菌抗菌实验和表皮葡萄球菌抗菌实验中，实施例1和实施例7中的水凝胶具有良好的抗菌性能，并且随着没食子酸酰化壳聚糖和去铁胺的添加，水凝胶的表面菌落数减少，产生良好的抗菌性能。
4、实物图
观察实施例1制备的水凝胶和对比例5制备的水凝胶的物理形态，发现不加入酸酐酰化多糖(即甲基丙烯酸酐酰化壳聚糖)和温敏性高分子材料(即N-异丙基丙烯酰胺)时，无法交联形成水凝胶。
5、粘附性测试
将实施例7制备的水凝胶(CMPCG)以及对比例6制备的水凝胶(CMP)进行粘附性测试，该测试具体为：采用搭接剪切试验来评估CMPCG水凝胶和对照CMP水凝胶对皮肤组织的黏附能力。其测试结果详见图4，从图4中可以看出，与CMP水凝胶与皮肤的2.46kPa的粘合强度相比，CMPCG水凝胶的粘接强度增加到5.68kPa，这是由于壳聚糖中的正电荷氨基和季胺基团以及没食子酸中的邻苯三酚基团，从而在体积收缩时对皮肤提供了强大的粘附力。即，没食子酸酰化壳聚糖能够提高水凝胶的粘附能力。
6、水凝胶热收缩性能
将实施例7中制备的水凝胶进行热收缩实验，实验结果详见图5；其中a图为制好的25mm×25mm水凝胶，b图为25mm×25mm水凝胶在37℃放置30min后实物图，c图为25mm×25mm水凝胶在37℃放置60min后的实物图，d图为水凝胶放置于37℃下其面积随时间的变化统计图。
从b图中可以看出，制好的25mm×25mm水凝胶在37℃放置30min后，实施例7中的水凝胶发生明显收缩；从c图中可以看出，水凝胶放置60min后，其面积收缩到原始面积的一半；从d图中可以看出，水凝胶60min后收缩面积缓慢下降至稳定水平，最后，水凝胶不再随着时间的延长而继续收缩。
以上仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶，其特征在于，包括酸酐酰化多糖、多酚酰化多糖、温敏性高分子材料、交联剂、引发剂和促引发剂；所述酸酐酰化多糖的接枝率为10%-50%，所述多酚酰化多糖的接枝率为10%~80%；所述多酚酰化多糖与酸酐酰化多糖的质量比为8:1~0.1:1；所述温敏性高分子材料的质量与多酚酰化多糖和酸酐酰化多糖的总质量比为0.1:1~100:1；
酸酐酰化多糖的制备为：将酸酐和多糖分散于超纯水中形成混合物Ⅰ，将混合物Ⅰ的pH值调节为2~6，然后在20~90°C条件下反应1~5h，制得酸酐酰化多糖；其中，酸酐为甲基丙烯酸酐；
多酚酰化多糖的制备为：将多酚和多糖分散于超纯水中形成混合物Ⅱ，然后加入氧化还原引发体系并在室温无氧条件下反应1~48h，制得多酚酰化多糖；
酸酐酰化多糖和多酚酰化多糖的制备中所用多糖为壳聚糖；所用多酚为没食子酸；
具有促伤口闭合的抗菌抗炎温敏性水凝胶通过以下方法制得：
步骤1、将多酚酰化多糖分散在超纯水中，加入碱性物质将其pH值调节至7~14进行氧化反应；
步骤2、步骤1反应结束后，加入酸酐酰化多糖和温敏性高分子材料并搅拌混合，继续加入交联剂、引发剂和促引发剂在无氧且温度为4~40°C的条件下搅拌混合，制得水凝胶前驱液；
步骤3、将步骤2制得的水凝胶前驱液静置形成抗菌抗炎温敏性水凝胶。
2.根据权利要求1所述的抗菌抗炎温敏性水凝胶，其特征在于，所述混合物Ⅰ中酸酐的浓度为0.4μL/mL~200μL/mL，所述混合物Ⅰ中多糖的浓度为1mg/mL~100mg/mL；
所述混合物Ⅱ中多酚的浓度为10mg/mL~1000mg/mL，所述混合物Ⅱ中多糖的浓度为1mg/mL~10mg/mL；
所述氧化还原引发体系包括氧化剂和还原剂，所述氧化剂包括过氧化物、二芳酮、高氧化态过渡金属和超常价态过渡金属中的任意一种；所述还原剂包括过渡金属单质及其低氧化态盐、非金属低氧化态物质和胺类中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的抗菌抗炎温敏性水凝胶，其特征在于，所述抗菌抗炎温敏性水凝胶还包括促细胞生长药物；
所述促细胞生长药物包括重组牛碱性成纤维细胞生长因子、甲磺酸去铁胺、壳聚糖、冻干鼠表皮生长因子、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子和康复新液中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的抗菌抗炎温敏性水凝胶，其特征在于，所述温敏性高分子材料包括聚甲基乙烯基醚、聚甲基丙烯酸羟乙酯、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸羟丙酯与乙烯基毗咯烷酮共聚物、聚（2-乙基嗯唑啉）和N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种；
所述交联剂包括多元胺类、多元醇类、无机物、有机硅类、苯磺酸类、丙烯酸酯类、有机过氧化物、金属有机化合物、氮丙啶类、多功能聚碳化二亚胺类、异氰酸酯类交联剂和外交联剂中的至少一种；其中，无机物为氧化锌、氯化铝、硫酸铝、硫黄、硼酸、硼砂和硝酸中的任意一种；金属有机化合物为异丙醇铝、醋酸锌和乙酰丙酮钛中的任意一种；外交联剂为丙烯酸、甲基丙烯酸、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺和双丙酮丙烯酰胺中的任意一种；
所述引发剂包括过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、高碘酸钠、高氯酸盐、氯酸盐、硝酸盐和高锰酸盐中的至少一种；
所述促引发剂包括三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或四甲基乙二胺。
5.根据权利要求1所述的抗菌抗炎温敏性水凝胶，其特征在于，所述步骤1中氧化反应时间为1~20min；所述碱性物质为NaOH。
6.根据权利要求1所述的抗菌抗炎温敏性水凝胶，其特征在于，所述步骤2中水凝胶前驱液中温敏性高分子材料的浓度为1mg/mL~100mg/mL，水凝胶前驱液中交联剂浓度为1mg/mL~15mg/mL，水凝胶前驱液中引发剂浓度为0.5mg/mL~50mg/mL，水凝胶前驱液中促引发剂浓度为0.2μL/mL~20μL/mL。
7.根据权利要求6所述的抗菌抗炎温敏性水凝胶，其特征在于，所述步骤2中的水凝胶前驱液中还包括促细胞生长药物，所述水凝胶前驱液中促细胞生长药物浓度为1μg/mL~200μg/mL。
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