WO2018026210A1 - 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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tumor
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하기태
정태욱
소재현
이한나
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National Development Institute Of Korean Medicine
University Industry Cooperation Foundation of Pusan National University
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating cancer containing autobaphenol as an active ingredient.
  • the term 'tumor' refers to a lump grown abnormally by autonomous overgrowth of body tissues, and can be classified into a benign tumor and a malignant tumor. While benign tumors grow relatively slowly and do not metastasize (move away from where they originally occurred), malignant tumors invade surrounding tissues and grow rapidly and spread or metastasize to parts of the body to save lives. Threatens. Malignant tumors can therefore be thought of as cancer.
  • cancer cells While normal cells produce ATP, an energy source through the TCA cycle, cancer cells are known to have specific metabolic processes that produce large amounts of ATP even in a hypoxic state using a glycolytic process rather than undergoing the TCA cycle. Metabolic processes favor the growth of cancer cells in aerobic as well as in poor oxygen (Tennant et al. Nat Rev Cancer. 2010). In addition, cancer cells are proposed to create a beneficial environment for cancer cells by acidifying the tissues surrounding cancer cells by producing a large amount of lactate through lactic acid fermentation of pyruvate made through glycolysis through this specific metabolic process.
  • lactic acid excreted around cancer cells inhibits the activation of extracellular matrix, which is an important characteristic of cancer cells, induces extracellular matrix degradation and immune cell activity, that is, inhibits the activity of natural killer cells, and is cytotoxic. Inhibits proliferation, cytokine production and activity of T lymphocytes (CTLs).
  • CTLs T lymphocytes
  • the hypoxia-inducible factor (HIF) is activated to promote cancer metastasis and angiogenesis, which has the characteristics of malignant tumors.
  • pyruvate acts as a gateway between cancer and normal cell metabolism during the course of cancer metabolism, the degradation of pyruvate dehydrogenase (PDH), which is essential for the metabolism of pyruvate, is an important biochemical key for cancer metabolism.
  • PDH pyruvate dehydrogenase
  • Pyruvate dehydrogenase kinase phosphorylates pyruvate dehydrogenase, which degrades its function as an enzyme, and consequently prevents pyruvate from entering the TCA cycle, producing large amounts of lactic acid through lactic fermentation even in aerobic conditions. Has become a key enzyme. Therefore, researches are actively underway to develop a new concept of cancer therapy that kills cancer cells by inhibiting the function of pyruvate dehydrogenase kinase (Le et al. Clin Cancer Res. 2012).
  • autobaphenol (otobaphenol) is nutmeg ( Myristica A type of lignan first isolated from fragrans Houtt. (Phytother Res. 2006, 20 (8): 680), bulls blood ( Iryanthera juruensis Warb .; Rev. Bol. Quim 2006, 23 (1)), Kadsura longipedunculata FINET et GAGNEP) and was found to be the major component in such plants (Chem Pharm Bull 2008, 56 ( 8%): 1143).
  • Known physiological activities include antioxidant activity (Antioxid Redox Signal. 2003, 5 (3): 281), inhibition of protein tyrosine dephosphatase 1B (Phytother Res. 2006, 20 (8): 680), and Parasite action (Nat Prod Commun. 2011, 6 (2): 231) has been reported, but there have been no reports on the function of autobaphenol related to the inhibition of cancer cells.
  • the inventors of the present invention while studying how to effectively prevent cancer cell proliferation and promote apoptosis, confirm that autobaphenol has an excellent effect of inhibiting the activity of pyruvate dehydrogenase kinase and inhibiting cancer cell growth. Completed.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing autobaphenol as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing autobaphenol as an active ingredient.
  • the present invention also provides a food composition for preventing or improving cancer containing autobaphenol as an active ingredient.
  • Autobaphenol according to the present invention has an excellent effect of inhibiting the activity of pyruvate dehydrogenase kinase and inhibiting cancer cell growth, and thus can be usefully used for the prevention, improvement or treatment of cancer.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results obtained by confirming the phosphorylation degree of pyruvate dehydrogenase A after treatment with autobaphenol of the present invention in vitro through Western blot.
  • Figure 2 is a diagram showing the results obtained by confirming the phosphorylation of pyruvate dehydrogenase A after the autobaphenol treatment of the present invention in the cells by Western blot.
  • Figure 3 is a diagram showing the results of confirming the cancer cell growth inhibitory effect through the cell survival rate after the autobaphenol treatment of the present invention.
  • Figure 4a is a diagram showing the results of confirming and comparing the growth inhibitory effect of breast cancer cell line (MDA-MB231) after the treatment of the autobaphenol and nutmeg extract of the present invention through the cell survival rate.
  • Figure 4b is a diagram showing the results of confirming and comparing the leukemia cell line (K462) growth inhibition effect through the cell survival rate after each treatment of the autobaphenol and nutmeg extract of the present invention.
  • Figure 4c is a diagram showing the results of confirming and comparing the growth inhibitory effect of colon cancer cell line (HT29) through the cell survival rate after each treatment of the autobaphenol and nutmeg extract of the present invention.
  • Figure 4d is a diagram showing the results of confirming and comparing the effect of inhibiting the growth of liver cancer cell line (Hep3B) after treating the autobaphenol and nutmeg extract of the present invention through the cell survival rate.
  • Hep3B liver cancer cell line
  • Figure 4e is a diagram showing the results of confirming and comparing the effect of inhibiting the growth of colorectal cancer cell line (DLD1) after treating the autobaphenol and nutmeg extract of the present invention through the cell survival rate.
  • DLD1 colorectal cancer cell line
  • the present invention provides a composition for preventing or treating cancer containing otobaphenol as an active ingredient.
  • the composition comprises a pharmaceutical composition or a food composition.
  • Autobaphenol which is an active ingredient of the present invention, can be obtained from a natural product by a conventional extraction and fractionation method, or may be purchased by using a synthetic or commercially available reagent by an organic synthetic method.
  • Autobaphenol of the present invention is a kind of lignan C 19 H 20 O 4 ((8R, 8'R, 7R) -4'-hydroxy-5'-methoxy-3,4-methylenedioxy-2 ', 7,8, 8'-neolignan), it may be represented by the following formula (1).
  • the autobaphenol inhibits pyruvate dehydrogenase phosphorylation by inhibiting the function of pyruvate dehydrogenase kinase.
  • Phosphorylation of pyruvate dehydrogenase kinase plays an important role in glucose metabolism of cancer, and cancer cells are inhibited by pyruvate dehydrogenase activity by hyperactivity of pyruvate dehydrogenase kinase.
  • the expression of pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDHK-1) is known to be increased by transcriptional regulatory proteins such as MYC and HIF-1 and to inactivate the pyruvate dehydrogenase complex by phosphorylating serine residues of the pyruvate dehydrogenation effect.
  • the types of cancer include brain tumor, benign astrocytoma, malignant astrocytoma, pituitary adenoma, meningioma, cerebral lymphoma, oligodendrocyte, intracranial carcinoma, epithelial cell tumor, brain stem tumor, head and neck tumor, laryngeal cancer, oropharyngeal cancer, nasal cancer, sinus cancer, Nasopharyngeal cancer, salivary gland cancer, hypopharyngeal cancer, thyroid cancer, thoracic tumor, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymic cancer, mediastinal tumor, esophageal cancer, breast cancer, breast cancer, abdominal tumor, stomach cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, small intestine Cancer, colon cancer, anal cancer, bladder cancer, kidney cancer, genital cancer, penile cancer, urethral cancer, prostate cancer, female genital tumor, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, uterine
  • composition of the present invention may contain at least one known active ingredient having an anticancer effect together with the autobaphenol.
  • composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent in addition to the above-mentioned active ingredient for administration.
  • Carriers, excipients or diluents usable in the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like.
  • compositions according to the present invention may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants may be used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations may include at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose ( sucrose or lactose, gelatin and the like can be used. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used. Liquid preparations for oral use may be formulated in the form of suspensions, solvents, emulsions, syrups, and the like. In addition to the commonly used simple diluents, water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, etc. And preservatives. Furthermore, it may be preferably formulated according to each disease or component by a suitable method in the art or using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
  • administration means providing a subject with a composition of the present invention in any suitable manner.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex and health of the patient. The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
  • the dosage of the autobaphenol is 0.1 to 100 mg / m 2 / day. It is preferred to administer it once or twice a week, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention can be administered to a subject by various routes. All modes of administration can be expected, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or cerebrovascular injections.
  • composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, hormone therapy, drug therapy and biological response modifiers for the prevention or treatment of cancer.
  • the active ingredient of the present invention may be added to a dietary supplement for the purpose of preventing or improving cancer.
  • the "health functional food” refers to a food having a bioregulatory function, such as prevention and improvement of disease, biodefence, immunity, recovery of disease, inhibition of aging, and should be harmless to the human body when taken in the long term.
  • the autobaphenol of the present invention When the autobaphenol of the present invention is used as a food additive, the autobaphenol may be added as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixed amount of the active ingredient can be determined suitably according to the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
  • the active ingredient of the present invention in the production of food or beverage is added in an amount of 15% by weight or less, preferably 10% by weight or less with respect to the raw material.
  • the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • foods to which the substance may be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, dairy products including gum, ice cream, various soups, beverages, teas, drinks, Alcoholic beverages and vitamin complexes, and the like and include all of the health foods in the conventional sense.
  • the health beverage composition of the present invention may include various flavors or natural carbohydrates, and the like as an additional ingredient, as in a general beverage.
  • the natural carbohydrates described above may be used as monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, and natural sweeteners such as dextrin and cyclodextrin, and synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01 to 10 g, preferably about 0.01 to 0.1 g per 100 ml of the composition of the present invention.
  • the composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, And carbonating agents used in the carbonated beverage.
  • the composition of the present invention may include a pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice drinks and vegetable drinks. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not critical but is usually selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • pyruvate dehydrogenase phosphatase dissolved in a buffer solution was added to the pyruvate dehydrogenase A (PDHA) and adenosine triphosphate (ATP) as substrates, and autobaphenol was treated by concentration. The reaction was continued for 30 minutes in a constant temperature water bath. Thereafter, the degree of phosphorylation of pyruvate dehydrogenase A, a substrate of pyruvate dehydrogenase kinase, was confirmed by Western blot, and the results are shown in FIG. 1.
  • breast cancer cell line MDA-MB231
  • leukemia cell line K562
  • colon cancer cell line HT29
  • liver cancer cell line Hep3B
  • colon cancer cell line DLD1
  • lung cancer Cell lines H460
  • prostate cancer cell lines DU145
  • neuroblastomas SH-SY5Y
  • gastric cancer cell lines SNU-620
  • breast cancer cell line MDA-MB231
  • leukemia cell line K562
  • colon cancer cell line HT29
  • liver cancer cell line Hep3B
  • colon cancer cell line DLD1
  • lung cancer cell line H460
  • prostate cancer cell line DU145
  • neuroblastoma SH-SY5Y
  • gastric cancer cell line SNU-620
  • FIG. 4E DLD1
  • Fig. 4A MDA-MB231
  • leukemia cell lines Fig. 4B, K562
  • colon cancer cell lines Fig. 4C, HT29
  • liver cancer cell lines Fig. 4D, Hep3B
  • colon cancer Fig. 4E, DLD1
  • cell viability was significantly lower than the nutmeg extract when treated with autobaphenol, and the IC50 value was lowered as shown in Table 2.
  • Autobaphenol is a breast cancer cell line (MDA-MB231), leukemia cell line (K562), It was confirmed that the anticancer effect was remarkably superior to nutmeg extract containing similar chemicals such as inhibiting the growth of colorectal cancer cell line (HT29), liver cancer cell line (Hep3B) and colorectal cancer cell line (DLD1).
  • MDA-MB231 breast cancer cell line
  • K562 leukemia cell line
  • HT29 colorectal cancer cell line
  • Hep3B liver cancer cell line
  • DLD1 colorectal cancer cell line
  • the autobaphenol according to the present invention is excellent in inhibiting the activity of pyruvate dehydrogenase kinase and inhibiting cancer cell growth.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • Injectables were prepared by mixing the above ingredients per ampoule (2 ml) according to the usual method for preparing injectables.
  • Vitamin B6 0.5 mg
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixtures is mixed with a component suitable for a health food in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and the above ingredients are mixed according to a conventional health food manufacturing method.
  • the granules may be prepared and used for preparing a health food composition according to a conventional method.
  • the resulting solution is filtered and obtained in a sterilized 2 L container, sealed sterilized and then refrigerated Used to prepare the healthy beverage composition of the invention.
  • composition ratio is mixed with a component suitable for a favorite beverage in a preferred embodiment, the composition ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.

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Abstract

본 발명은 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 오토바페놀은 피루브산 탈수소효소 키나아제의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수하여, 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
보통 '종양(tumor)'이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 덩어리를 의미하며, 양성종양(benign tumor)과 악성종양(malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 양성종양이 비교적 성장 속도가 느리고 전이(metastasis; 종양이 원래 발생한 곳에서 멀리 떨어진 곳으로 이동함)되지 않는 것에 반해 악성종양은 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 생명을 위협하게 된다. 따라서 악성종양을 암과 동일한 의미로 생각할 수 있다.
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포(cell)는 정상적으로는 세포 자체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고, 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸(죽어 없어짐)하여 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원인에 의해 이러한 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로는 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다 증식하게 되며, 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴(덩어리)를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는데, 이러한 상태를 암(cancer)으로 정의할 수 있다.
정상적인 세포가 TCA cycle을 통해서 에너지원인 ATP를 생성하는데 비하여 암세포는 TCA cycle을 거치지 않고 주로 해당과정을 이용하여 저산소 상태에서도 대량의 ATP를 생성하는 특이적 대사과정을 가진 것으로 알려져 있으며, 이러한 암세포 특이적 대사과정은 호기성 상태뿐만 아니라 척박한 산소 결핍 상태에서도 암세포의 성장을 이롭게 한다(Tennant et al. Nat Rev Cancer. 2010). 또한 암세포는 이러한 특이적 대사과정을 통하여 해당과정을 통해 만들어진 피루브산(pyruvate)을 젖산 발효를 통하여 다량의 젖산(lactate)을 생성함으로써 암세포 주위의 조직을 산성화시켜 암세포에 이로운 환경을 만드는 것으로 제시되고 있으며, 특히 암세포 주변으로 배출된 젖산은 암세포의 중요한 특성인 침윤, 이동에 필요한 세포외 기질 분해 유도 그리고 면역세포 활성 억제 즉, NK 세포(natural killer cell)의 활성을 저해하고, 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL)의 증식 및 사이토카인 생성 그리고 활성을 억제한다. 또한 저산소 유도 인자(hypoxia-inducible factor, HIF)를 활성화하여 암전이와 혈관신생을 증진시켜 악성종양의 특성을 지니게 한다. 암대사의 과정 중 피루브산은 암과 정상세포의 대사를 구분하는 관문의 역할을 하기 때문에, 피루브산의 대사에 핵심적인 피루브산 탈수소효소(pyruvate dehydrogenase, PDH)의 기능 저하가 암대사에 중요한 생화학적 핵심으로 알려져 있다. 피루브산 탈수소효소 인산화효소(pyruvate dehydrogenase kinase, PDHK)는 피루브산 탈수소효소를 인산화시킴으로서 효소로서의 기능을 저하시키며, 결과적으로 피루브산이 TCA cycle로 유입되는 것을 방해하여 호기성 상태에서도 젖산 발효를 통하여 다량의 젖산을 생성하는데 핵심적 효소가 되고 있다. 따라서 피루브산 탈수소효소 인산화효소의 기능을 저해함으로써 암세포를 굶겨 죽이는 새로운 개념의 암치료제를 개발하려는 연구가 최근 활발히 진행되고 있다(Le et al. Clin Cancer Res. 2012).
한편, 오토바페놀(otobaphenol)은 육두구(Myristica fragrans Houtt.)에서 처음 분리된 리그난의 일종으로(Phytother Res. 2006, 20(8):680), bulls blood (Iryanthera juruensis Warb.; Rev. Bol. Quim 2006, 23(1)), 장경남오미자(Kadsura longipedunculata FINET et GAGNEP)와 같은 식물에서 주요 성분으로 확인되었다(Chem. Pharm. Bull. 2008, 56(8):1143). 알려진 생리활성으로는 항산화활성(Antioxid Redox Signal. 2003, 5(3):281), 단백질 티로신 탈인산효소 1B의 억제(Phytother Res. 2006, 20(8):680), 리슈만편모충에 대한 항기생충 작용(Nat Prod Commun. 2011, 6(2):231) 등이 보고되어 있으나, 암세포의 억제와 관련된 오토바페놀의 기능과 관련한 보고는 현재까지 없는 실정이다.
본 발명자들은 효과적으로 암세포 증식을 막고 세포사멸을 촉진시킬 수 있는 방법에 대해 연구하던 중, 오토바페놀이 피루브산 탈수소효소 키나아제의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 오토바페놀은 피루브산 탈수소효소 키나아제의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수하여, 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 오토바페놀 처리 후 피루브산 탈수소효소 A의 인산화 정도를 시험관 내에서 웨스턴 블랏을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 오토바페놀 처리 후 피루브산 탈수소효소 A의 인산화 정도를 세포 내에서 웨스턴 블랏을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 오토바페놀 처리 후 암세포 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4a는 본 발명의 오토바페놀 및 육두구 추출물을 각각 처리한 후 유방암 세포주(MDA-MB231) 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인 및 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 4b는 본 발명의 오토바페놀 및 육두구 추출물을 각각 처리한 후 백혈병 세포주(K462) 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인 및 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 4c는 본 발명의 오토바페놀 및 육두구 추출물을 각각 처리한 후 대장암 세포주(HT29) 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인 및 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 4d는 본 발명의 오토바페놀 및 육두구 추출물을 각각 처리한 후 간암 세포주(Hep3B) 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인 및 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 4e는 본 발명의 오토바페놀 및 육두구 추출물을 각각 처리한 후 대장암 세포주(DLD1) 성장 억제 효과를 세포 생존률을 통해 확인 및 비교한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 오토바페놀(otobaphenol)을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
이하 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명의 유효성분인 오토바페놀은 천연물로부터 통상적인 추출 및 분획 방법에 의해 얻을 수 있고, 또는 유기 합성적인 방법으로 합성하거나 시판되는 시약을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 오토바페놀은 리그난의 일종인 C19H20O4((8R,8'R,7R)-4'-hydroxy-5'-methoxy-3,4-methylenedioxy-2',7,8,8'-neolignan)로, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017008396-appb-I000001
상기 오토바페놀은 피루브산 탈수소효소 키나아제의 기능을 저해함으로써 피루브산 탈수소효소 인산화를 억제한다.
피루브산 탈수소효소 키나아제의 인산화는 암의 당대사에 중요한 역할을 하는 것으로, 암세포는 피루브산 탈수소효소 키나아제의 활성 항진에 의해 피루브산 탈수소효소의 활성이 억제되어 있다. 피루브산 탈수소효소 카이나제 1(PDHK-1)의 발현은 MYC나 HIF-1과 같은 전사조절 단백질에 의해 증가하고 피루브산 탈수소효과의 세린 잔기를 인산화시킴으로써 피루브산 탈수소효소 복합체가 비활성화된다고 알려져 있다.
상기 암의 종류로는 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 오토바페놀과 함께 항암 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 사용하여 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 제형으로 제제화할 수 있고, 여기에는 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 오토바페놀의 투여량은 0.1 내지 100 mg/㎡/day이다. 이를 주 2회 1~4 주기로 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 암의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명에서,‘건강기능식품’이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 오토바페놀을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 오토바페놀을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 오토바페놀의 피루브산 탈수소효소 키나아제의 활성 억제 효과 확인
1-1. 시험관 내에서 확인
오토바페놀이 피루브산 탈수소효소 인산화효소의 활성을 저해하는지를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 시험관 내에 완충용액에 용해된 피루브산 탈수소효소 인산화효소(PDHK)에 그 기질인 피루브산 탈수소효소 A(PDHA) 및 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 첨가하고, 오토바페놀을 농도별로 처리하였으며, 30℃의 항온수조에서 30분간 반응시켰다. 그 후 피루브산 탈수소효소 키나아제의 기질인 피루브산 탈수소효소 A의 인산화 정도를 웨스턴 블랏을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 오토바페놀은 약 300 μM의 농도에서부터 효과적으로 피루브산 탈수소효소 인산화효소의 활성을 억제함을 확인하였다.
1-2. 세포 내에서 확인
오토바페놀이 실제 세포 내에서도 피루브산 탈수소효소 인산화효소의 활성을 저해하는지를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 인간 대장암 세포인 DLD1을 배양한 후 오토바페놀을 농도별로 처리하고 4시간을 배양하였다. 그 후 세포를 파쇄하여 단백질을 추출하고, 피루브산 탈수소효소 A의 인산화 정도를 웨스턴 블랏을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 오토바페놀은 10 μM의 농도에서부터 효과적으로 피루브산 탈수소효소 인산화효소의 활성을 억제함을 확인하였다.
실험예 2. 오토바페놀의 암세포에 대한 세포성장 억제 효과
오토바페놀의 암세포에 대한 세포성장 억제 효과를 확인하기 위하여, 유방암 세포주(MDA-MB231), 백혈병 세포주(K562), 대장암 세포주(HT29), 간암 세포주(Hep3B), 대장암 세포주(DLD1), 폐암 세포주(H460), 전립선암 세포주(DU145), 신경아세포종 (SH-SY5Y) 및 위암 세포주(SNU-620)를 96 웰 플레이트에 접종하고, 오토바페놀을 농도별로 처리하였다. 그 후 세포 생존율을 측정하고 이를 분석하였으며, 그 결과를 도 3 및 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2017008396-appb-T000001
도 3 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포주(MDA-MB231), 백혈병 세포주(K562), 대장암 세포주(HT29), 간암 세포주(Hep3B), 대장암 세포주(DLD1), 폐암 세포주(H460), 전립선암 세포주(DU145), 신경아세포종 (SH-SY5Y) 및 위암 세포주(SNU-620) 등 다양한 암세포의 성장을 10 내지 30 μM의 농도에서 효과적으로 억제함을 확인하였다.
실험예 3. 오토바페놀의 암세포에 대한 세포성장 억제 효과 비교
상기 실험예 2에서 확인한, 오토바페놀의 항암 효과를 유사 화학 구조의 활성 물질과 비교하기 위하여, 유방암 세포주(MDA-MB231), 백혈병 세포주(K562), 대장암 세포주(HT29), 간암 세포주(Hep3B) 및 대장암 세포주(DLD1)를 96 웰 플레이트에 접종하고, 오토바페놀을 농도별로 처리하였다. 대조군으로는 오토바페놀과 유사한 화학 구조의 활성물질을 포함하며 항암 효과가 공지된 육두구 추출물을 처리하였다. 그 후 세포 생존율을 측정하고 이를 대조군과 비교하였으며, 그 결과를 도 4a 내지 4e에 나타내었다.
도 4a 내지 4e에 나타낸 바와 같이, 유방암 세포주(도 4a, MDA-MB231), 백혈병 세포주(도 4b, K562), 대장암 세포주(도 4c, HT29), 간암 세포주(도 4d, Hep3B) 및 대장암 세포주(도 4e, DLD1)에서 모두 오토바페놀 처리시 육두구 추출물에 비해 세포 생존률이 현저히 낮으며 표 2와 같이 IC50 값이 낮게 나타나, 오토바페놀이 유방암 세포주(MDA-MB231), 백혈병 세포주(K562), 대장암 세포주(HT29), 간암 세포주(Hep3B) 및 대장암 세포주(DLD1)의 성장을 효과적으로 억제하는 등 유사한 화학 물질을 포함하는 육두구 추출물에 비해 항암 효과가 현저하게 우수함을 확인하였다.
Figure PCTKR2017008396-appb-T000002
이상의 실험 결과를 통하여, 본 발명에 따른 오토바페놀이 피루브산 탈수소효소 키나아제의 활성을 억제하고, 암세포 성장을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다.
이하 본 발명의 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 제제의 제조
1-1. 정제의 제조
오토바페놀 3.5㎎
암로디핀 4mg
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
1-2. 캡슐제의 제조
오토바페놀 3.5㎎
암로디핀 4mg
옥수수전분 50㎎
유 당 50㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-3. 주사제의 제조
오토바페놀 3.5㎎
암로디핀 4mg
소듐 메타비설파이트 3.0㎎
메틸파라벤 0.8㎎
프로필파라벤 0.1㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.
제제예 2. 식품 제제의 제조
2-1. 건강식품의 제조
오토바페놀 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2. 건강음료의 제조
오토바페놀 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (6)

  1. 오토바페놀(otobaphenol)을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오토바페놀은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017008396-appb-I000002
  3. 제1항에 있어서, 상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서 상기 오토바페놀은 피루브산 탈수소효소 키나아제의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 오토바페놀은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017008396-appb-I000003
PCT/KR2017/008396 2016-08-04 2017-08-03 오토바페놀을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 Ceased WO2018026210A1 (ko)

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