WO2017222362A1 - 99mtc-edda/hynic-ipsma como un radiofármaco para la detección de la sobre-expresión del antigeno prostático de membrana - Google Patents

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Guillermina FERRO FLORES
Blanca Eli OCAMPO GARCÍA
Clara Leticia SANTOS CUEVAS
Myrna Alejandra LUNA GUTIÉRREZ
Erika Patricia AZORÍN VEGA
Nallely Patricia JIMÉNEZ MANCILLA
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Definitions

  • the present invention relates to a new radiopharmaceutical inhibitor of! membrane-specific prosthetic antigen (IPSMA) containing hydrazinonicotinamide (HYNIC) as a critical chemical group in e! increase in lipophilicity of the molecule for e! coupling to the hydrophobic sites of the PSMA » combined with the conventional use of HYNIC as a chelating agent for the 99m Tc radiometal, where ethylenediamine diacetic acid (EDDA) is used to complete the radiometal coordination sphere.
  • IPSMA radiopharmaceutical inhibitor of! membrane-specific prosthetic antigen
  • HYNIC hydrazinonicotinamide
  • the new 99m Tc-EDDA / HYNIC ⁇ iPSIvIA radiopharmaceutical detects, with high affinity in vivo, the PSMA protein overexpressed in prostate cancer cells using SPECT molecular imaging techniques in nuclear medicine,
  • BACKGROUND Prostate cancer is e! second most common cancer in men worldwide [Jemal A, et al. Cancer statlstics, 2Q10. CA Cancer J Clin. 201Q, 60: 277-300], In patients with localized PCa, the five-year survival rate is close to 100%; however, in patients with metastases, the survival rate at five years is 31% [Wei Q. er a /. Global ana ⁇ ysis heard ⁇ sfferentially expmssed genes in androg & n-independent prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007, 10: 167 ⁇ -174 ⁇ . Almost all patients with metastases respond well to anti-androgen treatments. However, the main cause of death in patients with PCa is the progression to androgen independence.
  • PSMA membrane-specific prostate antigen
  • the PSMA gene is composed of 19 exons that span - 60 kb of genomic DNA. This gene encodes a transmembrane type II protein! with short ctoptasmatic fragment (19 amino acid), a hydrophobic transmembrane domain (24 amino acids), and a large extracellular domain (707 amino acids).
  • PSMA contains Zn in the active center of the enzyme, so the sequence Glu ⁇ hH-CO-NH-Lys (p-naphthyl alanine and Glu-Urea-LystNal), has been proposed as an effective inhibitor of its activity [ Beneaová, M, et el.
  • radiopharmaceutical coughs of PSMA can also be used in another unit of neoplasms other than CaP, as in the case of mestatic breast cancer, osteosarcomas, gltomas and thyroid cancer, among others [Fougere, et al. In vivo visualization of prostate-sped ⁇ c antigen membrane In güoblastoma. Eur J Nud Med and Molglig, 2015, 42: 170-171; Verburg FA, et al.
  • the uptake of the radiopharmaceutical in tumors or their metastases should be evaluated by nuclear imaging to confirm whether or not the treatment will be useful for the patient, as well as to determine the activity necessary to administer to impart the dose of abtotive radiation to cough tumors, that is, personalized medicine is practiced. It is therefore necessary to use radlottrmacos day nosis g Inhibldoff- PSMA in order to obtain molecular imaging tornograffa emission tomography (PET) or photon emission tomograffa ⁇ nk »(SPECT).
  • PET molecular imaging tornograffa emission tomography
  • SPECT photon emission tomograffa ⁇ nk »
  • PET is the one with the highest spatial resolution and sensitivity, so most of the iadiof & maco8 commercial PSMA inhibitor diagnoses have been developed based on * Ga, which is a radionuclide for PET [ Eder M et al. Novel predlnlcal and radtopharmaceut ⁇ cal spice of [68Ga] Ga-PSMA-HBED-CC; a naw PET trocar fot Imaglng of prostate cancar. PharmaceutfcaJs, 2014, 7: 779-796; Eder M et al.
  • a new InhbkJor radtofármaco of the membrane-specific prosthetic antigen (IPSMA) containing hk-razironicotinamide (HYNIC) is presented as a critical chemical group in the Increase of the HpofiVa of the molecule for coupling to the hydrophobic sites of PSMA , in addition to the conventional use of HYNIC as a chelating agent for the radometal "Te, where ethylenedylaminodiaoatic acid (EDDA) is used to complete the sphere of coordination of the radtometal.
  • IPSMA membrane-specific prosthetic antigen
  • HYNIC hk-razironicotinamide
  • the new radiopharmaceutical of" ⁇ c-EDDA / HYNIC-iPSMA detects, with aria affinity In vivo, to the PSMA protein overexpressed in prostate cancer cells by SPECT molecular imaging techniques in nuclear medicine.
  • Figure 1 shows schematically the structure of the radiopharmaceutical to be patented ( 99m Tc EDDA / HYNIC-IPSMA).
  • HYNIC also functions as a spacer between the biological recognition site and the tomato radius, while in other radiophannacs, HYNIC uses exdueWaments as a bifunctonal agent for marking with "Te [ Decristofóro C et al "" ToEDDA / HYNIC-TOC: a new "" Tc-tebeHed radlopharmaceutlcal for Imagino somatoatatin receptor-positive tumours; f ⁇ rst cUnlcal result and Intra-patient oompar ⁇ son with i11 ln-labelhd octreotide N derivatives, 2000, J , 1318-26; Ferro-Flores G et al.
  • the guHámk acid dUer-butfl ester was used, which was reacted with carbonyldiimidazole (CDI) in the presence of triethylamine (TEA) to form the acylmidazole derivative, which was activated with motyl triflate ( MeOTT) to react with the (S) -er-butyl-2-amino-e- (beridloxlcarbonylamino) hexanoate (Cbz-Lys-Ot-Bu) with subsequent deprotection of the Cbz via hydrogenolysis, thus obtaining the Glu-Urea-Lys derivative , which was reacted in solid phase (MBHA resin) with the arnlnoóckk) Frnoo ⁇ -naphthyl alanine (HBTU / HOBt), followed by 6-Boc4ikjraztoopiridin-3- acid TABLE
  • HYNIC-IPSMA (37.5 pg) was formulated as a lyophilized pharmaceutical form containing 10 mg of EDDA, 20 mg of tricine, 20 ug of stannous chloride and 50 mg of mantle.
  • the radiopharmaceutical remains stable with a radiochemical purity greater than 95% after 24 h of labeling.
  • Vital stability tests in human serum show a serum protein binding of 8.3 ⁇ 2.1% and high radiochemical stability (> 90%).
  • the compound showed no toxicity or adverse effects when administered at a dose of 40 mg / kg in laboratory baJb-C mice.
  • Blodlstribution tests of 99m Tc -ECX) A / HYNIC-IPSMA in athymic mice with LNCaP induced tumors, showed a tumor uptake of 8.7 ⁇ 1.3% of the activity administered per gram of tissue (% ID / g) with route of mainly renal elimination.
  • Btokinetic and dosimetry tests in healthy volunteers show rapid blood clearance with greater renal uptake and excretion, lower hepatic uptake and high uptake in parathyroid, salivary and lacrimal glands, with an average effective dose of 4 ⁇ 2 mSv per 740 MBq managed.
  • Figure 4 shows a SPECT image of the 99m Tc-EDDA / HYNIC-IPSMA radiopharmaceutical obtained in a healthy volunteer.
  • Flguni 5 shows a SPECT image of the 99m Tc-EDDA / HYNIC-IPSMA radbharmaceutical obtained in a patient with prostate cancer, confirming the ability of the radiopharmaceutical to detect in vivo PSMA over-expressed in prostate cancer cells.
  • FIG. 6 shows the PET and SPECT image of the same patient with advanced metastatic prostate cancer who was given both 68 Ga-PSMAr617 (PET) and "Tc-EDDA / HYNIC-iPSMA (SPECT), showing that both radiopharmaceuticals Highly sensitive tumors and prostate cancer metastases associated with the recognition of PSMA overexpression are detected
  • PET 68 Ga-PSMAr617
  • SPECT positron emission tomography
  • This image confirms and is the main evidence that due to its affinity properties Increased by the Itpofllia of the incorporated molecule of HYNIC, 99m Tc-EDDA / HYNIC-fPSMA is able to match the high image sensitivity of PET radionuclides in the detection of tumor lesions that overexpress PSMA.
  • the 99m Tc-EDDA / HYNIC-IPSMA is obtained with the following characteristics:

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Abstract

Esta invención se refiere un nuevo radiofármaco inhibidor del antígeno prostático específico de membrana (iPSMA) que contiene hidrazinonicotinamida (HYNIC) como un grupo químico crítico en el incremento de la lipofilia de la molécula para el acoplamiento a los sitios hidrófobos del PSMA, aunado al uso convencional del HYNIC como un agente quelante para el radiometal 99mTc, donde el ácido etilendiaminodiacético (EDDA) es usado para completar la esfera de coordinación del radiometal. El nuevo radiofármaco de 99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA detecta, con alta afinidad y sensibilidad in vivo, a la proteína PSMA sobre-expresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de imagen molecular SPECT en medicina nuclear. El objeto de esta invención es proporcionar un nuevo radiofármaco específico (radiofármaco de blancos moleculares) de SPECT con alta sensibilidad para la detección de tumores con sobre-expresión de PSMA.

Description

99mTc-EDDA/HYNIC-iPSMA como un radiofármaco para la detección de la s©bre-expresián del antígeno prostético de membrana
DESCRIPCIÓN
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente Invención se refiere a un nuevo radiofármaco inhibidor de! antígeno prostético especifico de membrana (IPSMA) que contiene hidrazinonicotinamida (HYNIC) como un grupo químico crítico en e! incremento de la lipofilia de la molécula para e! acoplamiento a ¡os sitios hidrófobos del PSMA» aunado ai uso convencional del HYNIC como un agente queíante para el radiometal 99mTc, donde el ácido etilendiaminodiacético (EDDA) es usado para completar la esfera de coordinación del radiometal. El nuevo radiofármaco de 99mTc-EDDA/HYNIC~ iPSIvIA detecta, con alta afinidad in vivo, a la proteína PSMA sobre-expresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de imagen molecular SPECT en medicina nuclear,
ANTECEDENTES El cáncer de próstata (CaP) es e! segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo [Jemal A, et al. Cáncer statlstics, 2Q10. CA Cáncer J Clin. 201Q, 60: 277-300], En los pacientes con CaP localizado, la tasa de sobrevivencia a cinco años se aproxima al 100%; sin embargo, en ios pacientes con metástasis, la tasa de sobrevivencia a ios cinco años es de 31 % [Wei Q. er a/. Global anaíysis oí úsfferentially expmssed genes in androg&n-independent prostate cáncer. Prostate Cáncer Prostatic Dis. 2007, 10: 167~-174¡. Casi todos los pacientes con metástasis responden iniciaimente bien a los tratamientos anti- andrógenos. Sin embargo, la principal causa de muerte en pacientes con CaP es la progresión a la independencia de andrógenos.
La enzima glutamato carboxipepíidasa II, también conocida como antígeno prostático específico de membrana (PSMA), está expresada en las células epiteliales de la próstata y altamente sobre-expresada en el 95 % de los cánceres de próstata avanzados. Los niveles de expresión del PSMA se correlacionan directamente a la independencia de andrógenos, la metástasis y a la progresión de CaP [Santoni M., et al. Targeting prostate-spedfk membrana antlgan for personalizad theraplee üri próstata cancar: morphotoglc and molecular backgrounds and futura promlsaa. J Btol Regul Homaoat Agenta. 2014, 28: 555-6631. Por Ό tanto, el PSMA es un blanco molecular adecuado para la detección por imagen y la radioterapia de cáncer de próstata meta8táslco utilizando radtofarmacos específicos.
El gen de PSMA se compone de 19 exones que abarcan - 60 kb del ADN genómico. Este gen codifica una protefna de tipo II transmembrana! con fragmento ctoptasmático corto (19 aminoácido), un dominio transmembranal hidrófobo (24 aminoácidos), y un gran dominio extracelular (707 aminoácidos). El PSMA contiene Zn en el centro activo de la enzima, por lo que la secuencia Glu^hH-CO-NH-Lys(p-naftil alaninay-Glu-Urea-LystNal), se ha propuesto como un inhibidor efectivo de su actividad [Beneaová, M, et el. PredlnfcaJ evaluation of a taUor-made DOTA-conJugated PSMA inhibttor with optimizad Unker molety for ¡magjng and andoradbtharapy of próstata cancar. J Nud Mad, 56, 2015: 914- 920]. En la interacción química específica, los 3 grupos carboxflco del fragmento Glu-Urea-Lys Inteiactúan electrostáticamente con las cadenas laterales peptfdlcas en el centro activo del PSMA, el oxigeno de la urea se coordina al Zinc y la estructura aromática en Nal interactúa para el acopiamiento con el sitio hidrofobia) activo de la enzima. En estudios clínicos recientes, la aplicación de dos diferentes derivados de IPSMA marcados con Lu-177, han mostrado una disminución significativa en tos niveles del antigeno prostático (PSA) en el 70-80% de tos pacientes con CaP, sin mostrar efectos secundarios severos Irroernentando significativamente la sobrevida de tos pacientes Wimadzadehfar H., et al. Earty skie eñecta and fírst resulta of radtoligand therapy wMh 117Lu-DKFZ-617 PSMA of castrate-resistant metastatic próstata cancar a two-centre atudy. EJNMMI Ras. 2015, 5:36 dol: 10.1186/813550-015- 0114-2; KratochwB C et al. [177Lu]Lutatlum-labelled PSMA Bgand-induced rerntaston In a pattent wtth metastatic próstata cancar. Eur J Nud Mad Mol ImagJng, 42, 2015: 987-988; Baum, Richard P., et al. Lutetíum-177 PSMA nxliollgand therapy of metastatlc castratkxHeslstant prostate cáncer safety and efficacy. J Nud Med, 2016: DOI: dol:10.2967/Jnumed.115.168443; Kratochwil, C, et al. PSMA4argetad radtonudkto therapy of metastatic castration-resistant próstata cancar with Lu-777 labeied PSMAr617. J Nud Meó, 2016: dol:10.2967/Jnumed.115.171397; Rahbar, K et eJ. Responso and tolerabUity ofa single dose of 17TLu-PSMA-617 ki pattonts with metastatic castratícn-resistant prostate cáncer, a multicenter retrospectiva anatysts. J Nud Med, 2016: doi :10.2967/Jnumed.116.173757\. La proteína PSMA es muttHuncional, ya que puede actuar como un receptor de intemaUzación, como una enzima de absorción de nutrientes, o bien como una peptidasa que participa en la transducclón de señales en las células epiteliales y en la migración celular [Rajasekaran A. et al. /« prcsteta-spedffc membrana antigen a mutiifunctionai protein? American Journal of Phystology - CeU Physiology, 2006, 288G97&- C981\. Por eso, tos radiofámiaoos inhibidores de PSMA también pueden utilizarse en otro Upo de neoplasias diferentes al CaP, como en el caso del cáncer de mama metestásico, osteosarcomas, gltomas y cancer dIferenciado de tiroides, entre otros [la Fougere, et al. In vivo visualization of prostate-spedñc membrana antigen In güoblastoma. Eur J Nud Med and Mol ¡maglng, 2015, 42: 170-171; Verburg FA, et al. First evidence ofPSMA expresaton In düferentíated thyrold cáncer uahg [68Ga] PSMA-HBED-CC PET/CT. Eur J Nud Med and Mol imaging, 2015, 42: 1622-1623; Zeng C et al. Prostate-spedfíc memorarte antigen: a new potenOai prognosüc marker of ostBosarcoma. Medical Oncology, 2012, 29: 2234-2239; Sathekge Metal. -Ga-PSMA Imaging of metastatlc breest cáncer. (2015). Eur J Nud Med and Mol ¡maglng, 2015, 42:1482-148$.
Sin embargo, antes de cualquier tratamiento radloterapéutloo, debe evaluarse por imagen nuclear la captación del radtofárrnaco en los tumores o sus metástasis a fin de confirmar si el tratamiento será o no útil para el paciente, así como para determinar la actividad necesaria a administrar para Impartir la dosis de radiación abtotiva a tos tumores, es decir, se practica la medicina personalizada. Para ello, es necesario utilizar radlottrmacos diagnóstico Inhibldoff— de PSMA con la finalidad de obtener imágenes moleculares por tornograffa de emisión de positrones (PET) o por tomograffa de emisión de fotón únk» (SPECT). De estas dos técnicas, el PET es la que presenta una mayor resolución espadal y una mayor sensibildad, por lo que la mayoría de los iadiof&maco8 diagnósticos inhibidores de PSMA comerciales se han desarrollado a base de *Ga, el cual es un radionúclido para PET [Eder M et al. Novel predlnlcal and radtopharmaceutícal especia of [68Ga]Ga-PSMA-HBED- CC; a naw PET trocar fot Imaglng of próstata cancar. PharmaceutfcaJs, 2014, 7: 779-796; Eder M et al. 68Ga-complex HpophMdty and the targebng property ofa uraa-baaad PSMA ¡nhtoitor for PET imaglng. Btoconjugate Cham, 2012, 23: 688- 697; Weineiaen at al. 68Qa-and mUríabeled PSMA l&T: optkntzatíon of a PSMA-targatad tharanosbc concept and fírst proof-of-concapt human stiidies.mJ Nucí Mad. 2015, 56: 1169-1176; Afshar-Oromleh, A, et al. Cornpariaon of PEVCT and PET/MR1 hybrid ayatama uahg a 68Ga-iabeUed PSMA Ogand for the diagnosis ofrecurrant próstata cancar inioal exparlence. Eur J Nud Mad and Molecular Imaglng 41.6 (2014): 887-897].
No obstante, a nivel nacional e internacional, los estudios por SPECT representan más de 70% del total en medicina nuclear por su menor costo y mayor dlsponibüdad de equipos y radtonúdJdos, ya que no es necesario tener un ciclotrón dentro de los Hospitales o cercano a éstos. Para imágenes SPECT, t el radionúclido mas utilizado es el 99mTc y no existe publicación alguna dedicada a un estudio clínico completo con Inhbidores de PSMA marcados con 99mTc donde su alcance ha sido sólo hasta estudios preclínicos [Kularatne A., et al. Deslgn. synthesis, and predlnlcal evaluation of prostate^spedflc membrana antígan targeted 99mTc-radloimaglng agente. Mol Pharmaceuacs, 2009, 6: 790- 800; Lu, G at al. Synthesis and SAR of 99mTc/Re-tobeled smaM moiecule próstata spedfíc membrane antígan Inhbltors wñh novel polar chelates. Btoorganto & Medicinal Chemistry leñera, 2013, 23: 1667-1563; HÜOer SM., et al. 99mTo4abeled smaO-molecule InhlbUors of prostate-spedfíc membrane antigen for molecular Imaglng of próstata cancar. J Nud Mad, 2013, 54: 1369-1376.]. Únicamente se encuentra publicada, como parte de un estudio radioterapéutk» con 177Lu en pacientes, la inclusión de una imagen dtegnóstica con 99mTc [Kratochwll, C, et al. PSMA-targeted radlonucBde therapy of mataatabc castatkxhrssistant próstata cáncer wHh Lu-ΐπ labetod PSMA-617. J Nud Med, 2016:doi:10.2967/]numed.115. 171397].
Para poder igualar la ata sensibilidad de los radionúdldos de PET, es necesario desanclar moléculas más competitivas desde el punto de vista de afinidad y factfoHidad de ser marcadas con "Te, a fin de detectar por técnicas SPECT y con alta sensiUldad, lesiones tumorates que sobre-expresen el PSMA.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se presenta con fines de patente un nuevo radtofármaco InhbkJor del antfgeno prostético específico de membrana (IPSMA) que contiene hk-razironicotinamida (HYNIC) como un grupo químico critico en el Incremento de la HpofiVa de la molécula para el acoplamiento a los sitios hidrófobos del PSMA, aunado al uso convencional del HYNIC como un agente queiante para el radtometal "Te, donde el acido etilendlaminodiaoátlco (EDDA) es usado para completar la esfera de coordinación del radtometal. El nuevo radtofármaco de "^c-EDDA/HYNIC-iPSMA detecta, con aria afinidad In vivo, a la proteína PSMA sobre-expresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de imagen molecular SPECT en medicina nuclear. En la figura 1 se muestra esqueniálicarnente la estructura del radlofármaco a patentar ( 99mTc EDDA/HYNIC-IPSMA).
Basados en un estudio químico de diferentes derivados inhibidores de PSMA, el cual demostró una clara dependencia de las propiedades de unión o afinidad a la llpoflHa del radiotarmaco [Kularatne A., et al. Dedgn, syntheds, and precHnical avaluatíon of prostatespoclfíc membrana anUgan targeted 99mTc- mdtotmagtng agenta. Mol Pharmacautics, 2009, 6: 790-9001 se diseñó y sintetizó el derivado HYNIC-iPSMA en donde las propiedades lipofflicas de la molécula se Irraementan por la presencia del heteroctolo aromático de la Ndrazlncfiicotinaniida, el cual a su vez, es útil para quelar al "Te. En ia tabla 1 siguiente se presenta para diferentes Inhbktores de PSMA, tos resultados comparativos con el radtofármaco a patentar a partir del cátouto teórico de tos valoree del coeficiente de reparto utilizando algoritmos del modelo de relación cuantitativa estrijcturei)rcpledades (QSPR) para la predicción basada en el fragmento (CLogP), donde tos valores más altos indican que el compuesto es más lipoffflco.
Por otro lado, en la estructura del radiofárrnaco a patentar, el HYNIC también funciona como espaciador entre el sitio de reconocimiento biológico y el rad tomatal, mientras que en otros radiofánnacos, el HYNIC se utiliza exdueWaments como agente bifunctonal para el marcado con "Te [Decristofóro C et al ""ToEDDA/HYNIC-TOC: a new ""Tc-tebeHed radlopharmaceutlcal for Imagino somatoatatin receptor-positiva tumours; fírst cUnlcal resulte and Intra-patient oomparíson with i11ln-labelhd octreotide derivativos, 2000, J Nud Med 27,1318-26; Ferro-Flores G et al. Preparation and Evaluation of ""Te EDDA/HYNIC-íLyJj-BombesIn for Imaglng of GRP Receptor-Po8itive Tumours. Nud Med Comm, 2006, 273- 71-376; González- Vázquez A et al. Dosbnetry and BtoUnetkx of ""Tc-EDDA/HYNIC-Tyr3- Octreoüde Preparad from LyophIHzed Kits. Appl Rad Isot, 2006, 64: 792-79; Ortiz-Arzate Z et al. KA preparation and tíokbnetkx ¡n women of *"To- EDDA/HYNIG&JofRGDñQk for breast cáncer Imaglng. Nud Med Commun, 2014, 35:423-32; Medina-Garda Veta!. A Freeze-Dned KM Formulation for the Preparation of Lys27(99 mTcEDDA/HYNIC)-ExerKlh(9-39)/^
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Método de DfBDafadón del radiofarmaco de ta invención
Para la síntesis de la molécula se utilizó Inidalmente el dUer-butfl éster del ácido guHámk», el cual se hizo reaccionar con carbonildiimidazol (CDI) en presencia de trietilamina (TEA) para formar el derivado acilmidazol, el cual se activó con motil triflato (MeOTT) para reaccionar con el (S)-íer-butil-2-amino-e- (beridloxlcarbonilamino) hexanoato (Cbz-Lys-Ot-Bu) con posterior desprotección del Cbz vía hldrogenólisis, obteniendo así el derivado Glu-Urea- Lys, el cual se hizo reaccionar en fase sólida (resina MBHA) con el arnlnoóckk) Frnoo^-naftil alanina (HBTU/HOBt), seguido del ácido 6-Boc4ikjraztoopiridin-3- TABLA
Figure imgf000009_0001
carboxJlico (Boo-HYNIC) en presencia de dlsopropHetiienamina (DIPEA) y dimetitformamlda (DMF). Finalmente, el compuesto se desprotogió con TFA, se purificó por HPLC y se UofiRzó. B producto final fue el Glu-NH-CO-NH-LysO- naftil alanina)-HYNIC (HYNIC-IPSMA), que presentó el espectro de masas esperado (Figura 2)
El análisis por HPLC en fase reversa del sólido blanco liofilizado mostró una pureza química del compuesto del 9825%. El HYNIC-IPSMA (37.5 pg) se formuló como una forma farmacéutica liofllizada conteniendo 10 mg de EDDA, 20 mg de tricina, 20 ug de cloruro estanoso y 50 mg de mantoi. Dicha formulación, al ser reconstituida con 1 mi¬ de una solución de buffer de fosfato 02 M, pH 7 y 1 mL de solución de pertecneciato de sodio ( 99mTc04Na), obtenido In situ de un generador de "Mo/ 99mTc, rinde el compuesto a patentar 99mTc-EDDA/HYNIC-1PSMA (Figura 1 ) con una pureza radioquímica mayor al 08% determinada por HPLC de fase reversa que presenta el racHocromatograma correspondiente (Figura 3).
El radiofánnaco se mantiene estable con una pureza radioquímica mayor al 95% después de 24 h de marcado. Las pruebas ¡n vito de estabildad en suero humano muestran una unión a proteínas séricas de 8.3 ± 2.1 % y una alta estabildad radioquímica (>90%). La afinidad del HYNIC-IPSMA, exterminada por estudios de competencia en células de cáncer positivas a la proteína PSMA (LNCaP), mostró un ICoo de 2.9 ± 0.7 nM.
El compuesto no presentó toxicidad ni efectos adversos cuando se administró a una dosis de 40 mg/Kg en ratones baJb-C de laboratorio. Las pruebas de blodlstribucion del 99mTc -ECX)A/HYNIC-IPSMA en ratones atímicos con tumores inducidos LNCaP, mostraron una captación en los tumores de 8.7 ± 1.3 % de la actividad administrada por gramo de tejido (%ID/g) con vía de eliminación principalmente renal. La pruebas de btoclnética y dosimetría en voluntarios sanos, muestran una rápida depuración sanguínea con una mayor captación y excreción renal, menor captación hepática y alta captación en glándulas paratiroides, salivales y lagrimales, con una dosis efectiva promedio de 4 ± 2 mSv por 740 MBq administrados. La flgura 4 muestra una imagen SPECT del radtofármaco 99mTc-EDDA/HYNIC-IPSMA obtenida en un voluntario sano. La flguni 5 muestra una imagen SPECT del radbfármaco 99mTc-EDDA/HYNIC- IPSMA obtenida en un paciente con cáncer de próstata, confirmando la capacidad del radlofármaco para detectar in vivo al PSMA sobre-expresado en las células de cáncer de próstata. Finalmente, la figura 6 muestra la imagen PET y SPECT del mismo paciente con cáncer de próstata metastásico avanzado al que se le administro tanto 68Ga-PSMAr617 (PET) como "Tc-EDDA/HYNIC-iPSMA (SPECT), mostrando que ambos radiofarmacos detectan con alta sensibilidad los tumores y metástasis de cáncer de próstata, asociado al reconocimiento de la sobre-expresión del PSMA. Esta Imagen confirma y es la principal evidencia, de que debido a sus propiedades de afinidad Inciementadas por la Itpofllia de la molécula incorporada de HYNIC, el 99mTc-EDDA/HYNIC-fPSMA es capaz de Igualar la alta sensibilidad de imagen de los radionúclidoe de PET en la detección de lesiones tumorales que sobre- expresan PSMA.
Concluyendo, el 99mTc-EDDA/HYNIC-IPSMA se obtiene con las siguientes caracteristicas:
• Pureza radioquímica mayor al 95 %
· Capacidad dei radlofármaco para detectar ¡n vivo y de forma específica, a tumores que sobre-expresan el antfgeno prostético de membrana por tomografía de emisión de fotón único (SPECT) en medicina nuclear.
• Además del reconocimiento molecular de la secuencia Gtu-NH-CO-NH- del radiofamaco a patentar basado en "Te, este tiene la habilidad de captarse significativamente y detectar con alta sensibilidad a tumores y metástasis de cáncer de próstata, debido al ircremento de la lipofilia conferido por la presencia de la molécula hidrazironieotlnamlda (HYNIC), lo que le permite infteractuar de forma eficaz en el acoplamiento con el sitio hidrofobia) activo de la enzima PSMA para su detección por imagen de SPECT.

Claims

REIVINDICACIONES Habiendo descrito suficientemente mi Invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes clausulas:
1.- Un radiofarmaco de la formula química
Figure imgf000012_0002
que comprende la estructura:
Figure imgf000012_0001
2. - Una composición radiotarmacóutJca, caracterizada porque comprende un radlofármaco como ei que se reclama en la reivindicación 1.
3. - Un radkrfármaco como el que se reclama en la reivindicación 1 para usarse como agente radiodiagnóatJco.
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