WO2017138717A1 - 레바미피드 전구체를 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물 - Google Patents

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WO2017138717A1
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body weight
levamifeed
precursor
pharmaceutical composition
oral administration
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PCT/KR2017/001178
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Inventor
조의환
최승주
이성우
신희종
기민효
권호석
김현태
윤종배
박기석
박호준
남호태
Original Assignee
삼진제약주식회사
(주)에이에스텍
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of immune diseases and metabolic diseases, including levamifeed precursor, and more specifically, the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It relates to an immunological disease such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and oral administration pharmaceutical composition that can prevent or treat metabolic diseases such as obesity, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, irritable bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis.
  • an immunological disease such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis
  • metabolic diseases such as obesity, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, irritable bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis.
  • osteoarthritis which is also called degenerative arthritis, refers to arthritis caused by degenerative changes in cartilage and surrounding bone in lubricated joints. In other words, osteoarthritis is a disease characterized by gradual loss of articular cartilage, hypertrophy of bone located below the cartilage, bone formation at the edge of the joint, and nonspecific synovial inflammation.
  • Osteoarthritis is a disease caused by cartilage damage caused by aging or excessive physical pressure (eg, obesity, trauma, etc.). Therefore, osteoarthritis represents severe pain and movement disorders such as knee joints, knee joints, hip joints, etc., which are heavily weighted, resulting in deformation of joints when left for a long time.
  • metabolic disease is a generic term for diseases caused by metabolic disorders in vivo.
  • Metabolic diseases refer to diseases caused by imbalances such as sugars, lipids, proteins, vitamins, minerals, and water, and are also referred to as metabolic diseases or large intestine. Metabolic disease is difficult to develop a clear treatment because the causes of the disease is diverse and complex.
  • Rebamipide is a 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- [2 (1H) -quinolone-4-yl] propionic acid with the structure of Formula 1, which can treat rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and various metabolic diseases. Possible effects are known.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of immune diseases and metabolic diseases comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of immune diseases and metabolic diseases comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the immune disease may be one selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and combinations thereof, wherein the metabolic disease is a group consisting of obesity, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, irritable bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis, and a combination thereof It may be one selected from.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of immune diseases and metabolic diseases comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the levamifeed precursor may be a compound of Formula 2 below.
  • X is (C 3 -C 8 heterocycloalkyl) C 1 -C 6 alkyl, (C 3 -C 8 heterocycloalkenyl) C 1 -C 6 alkyl or (heteroaryl) C 1 -C 6 alkyl.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the levamifeed precursor May be a compound of Formula 2, wherein the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 10 to 50 mg / kg. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of osteoarthritis comprising a levamipid precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the levamipid precursor May be a compound of Formula 1, wherein the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 5 to 50 mg / kg. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of obesity comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the levamifeed precursor May be a compound of Formula 2, and may be formulated in a unit dosage form suitable for oral administration of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 5 to 50 mg / kg. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of hyperlipidemia comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the levamifeed precursor May be a compound of Formula 2, wherein the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 10 to 200 mg / kg. have.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of diabetes mellitus or diabetic complications comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the diabetes
  • the complication may be Type 2 diabetes, wherein the levamifeed precursor may be one or more selected from the group consisting of the compounds of Formulas 3 to 5, and the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable thereof
  • Possible salts may be formulated in unit dosage forms suitable for oral administration at a dose of 10-200 mg / kg.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of irritable bowel syndrome comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the levami
  • the feed precursor may be a compound of Formula 2, wherein the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 5 to 100 mg / kg. Can be.
  • a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of gastritis or gastric ulcer comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the gastritis or gastric ulcer is alcoholic Gastritis or alcoholic gastric ulcer
  • the levamipid precursor may be a compound of Formula 2
  • the levamipid precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suitable for oral administration at a dose of 5 to 100 mg / kg It may be formulated in a unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention comprises a levamidide precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, immune diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and obesity, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, hypersensitivity Metabolic diseases such as bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis, and the like can be treated similarly or better than levamifeed.
  • immune diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and obesity
  • hyperlipidemia diabetes, diabetic complications
  • Metabolic diseases such as bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis, and the like can be treated similarly or better than levamifeed.
  • Figure 1 shows the effect of treating arthritis of Examples 1 to 3 after administering the pharmaceutical formulation for oral administration of Examples 1 to 3 to the collagen-induced arthritis (CIA) animal model, the Mean Arthritis Index (MAI) The result of evaluation according to the scale is shown.
  • the negative control group did not add any drug to the CIA animal model
  • the positive control group administered naproxen to the CIA animal model
  • the normal group was a normal animal model that did not induce CIA.
  • Figure 2 is administered to the collagen-induced arthritis (CIA) animal model after administration of the pharmaceutical formulation for oral administration of Examples 1 to 3, using the absorbance of the collagen-specific immune antibody production in the blood of the CIA animal It is a result of a measurement.
  • the negative control group did not add any drug to the CIA animal model
  • the positive control group administered naproxen to the CIA animal model
  • the normal group was a normal animal model that did not induce CIA.
  • Example 3 is a result of measuring the TNF- ⁇ content in the blood after administering the pharmaceutical preparations for oral administration of Examples 1 to 3 in the animal model osteoarthritis.
  • the control group was treated with physiological saline only in the osteoarthritis animal model, the positive control group was administered diclofenac sodium in the osteoarthritis animal model, and the normal group was a normal animal model that did not induce osteoarthritis.
  • Example 4 is a result of measuring the IL-1 ⁇ content in blood after administering the pharmaceutical preparations for oral administration of Examples 1 to 3 in an animal model of osteoarthritis.
  • the control group was treated with physiological saline only in the osteoarthritis animal model, the positive control group was administered diclofenac sodium in the osteoarthritis animal model, and the normal group was a normal animal model that did not induce osteoarthritis.
  • Example 5 is a result of measuring the IL-6 content in the blood after administering the pharmaceutical preparations for oral administration of Examples 1 to 3 in the osteoarthritis animal model.
  • the control group was treated with physiological saline only in the osteoarthritis animal model, the positive control group was administered diclofenac sodium in the osteoarthritis animal model, and the normal group was a normal animal model that did not induce osteoarthritis.
  • Figure 6 is a result of measuring the body weight over time after administering the pharmaceutical formulation for oral administration of Examples 1 to 3 in a high fat diet-induced obese animal model.
  • the negative control group injected only vehicle (citric acid + hypromellose 2910) into the obese animal model, the positive control group received levamifeed in the obese animal model, and the normal group was a normal animal model not fed high fat diet. .
  • Figure 7 shows the dietary intake of the obese animals after the oral administration of the pharmaceutical formulations of Examples 1 to 3 in a high fat diet-induced obese animal model.
  • the negative control group injected only vehicle (citric acid + hypromellose 2910) into the obese animal model, the positive control group received levamifeed in the obese animal model, and the normal group was a normal animal model not fed high fat diet. .
  • Figure 8 is the result of measuring the body weight over time after administering the pharmaceutical formulation for oral administration of Examples 1 to 3 in the type 2 diabetic animal model (db / db mouse). Meanwhile, the negative control group received only vehicle (citric acid + hypromellose 2910) in db / db mice, the positive control group received levamifeed in db / db mice, and the normal group was a normal animal model without diabetes.
  • the negative control group received only vehicle (citric acid + hypromellose 2910) in db / db mice
  • the positive control group received levamifeed in db / db mice
  • the normal group was a normal animal model without diabetes.
  • Example 10 is a result of measuring blood glucose levels after administration of the pharmaceutical preparations for oral administration of Examples 1 to 3 in a diabetic animal model induced by streptozotocin. Meanwhile, the negative control group received only vehicle (citric acid + hypromellose 2910) in db / db mice, the positive control group received levamifeed in db / db mice, and the normal group was a normal animal model without diabetes.
  • vehicle citric acid + hypromellose 2910
  • 11 is a result of measuring the body weight over time after administering the pharmaceutical preparations for oral administration of Examples 2, 4, 5 in irritable bowel syndrome animal model ( Vehicle : normal group, TNBS : irritable colon as a negative control) Vehicle oral administration to syndrome animal model, TNBS + 5-ASA : 5-ASA oral administration to irritable bowel syndrome animal model as a positive control, TNBS + Examples 2, 4, 5 : Example 2 to irritable bowel syndrome animal model as experimental group , 4, 5 orally).
  • Examples 2, 4, 5 are irritable bowel syndrome animal models ( Vehicle : normal group, TNBS : irritable bowel syndrome animal as a negative control) Vehicle oral administration to the model, 5-ASA : 5-ASA oral administration to the irritable bowel syndrome animal model as a positive control, Examples 2, 4, 5 : Example 2, 4, 5 oral administration to the irritable bowel syndrome animal model as an experimental group administration)
  • FIG. 14 is a photograph showing whether the stomach is injured by cutting the stomach after administering the pharmaceutical preparations for oral administration of Examples 1 and 2, respectively, in an ethanol-induced stomach injury animal model.
  • Figure 15 shows the results of calculating the area of injury (%) after the administration of the pharmaceutical preparations for oral administration of Examples 1 and 2 in ethanol induced gastric injury animal model, respectively.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of immune diseases and metabolic diseases comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the immune disease is an autoimmune disease
  • the immune disease is not limited thereto, but may be one selected from rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and a combination thereof.
  • the metabolic disease is not limited thereto, but may be one or more selected from the group consisting of obesity, hyperlipidemia, diabetes, irritable bowel syndrome and gastric ulcer.
  • the levamifeed precursor is a compound that can be decomposed into levamipid of Formula 1 in vivo, and means a compound having a functional group that can be easily released after being absorbed in vivo.
  • Precursors are generally used to enhance absorption in vivo or to increase solubility.
  • the rebamipide precursor which is an active ingredient used in the composition of the present invention, may be a compound of Formula 2 below.
  • X is (C 3 -C 8 heterocycloalkyl) C 1 -C 6 alkyl, (C 3 -C 8 heterocycloalkenyl) C 1 -C 6 alkyl or (heteroaryl) C 1 -C 6 alkyl.
  • heterocycloalkyl or “heterocycloalkenyl” is substituted for saturated carbon with either nitrogen, oxygen, or sulfur, or the same atoms or different atoms are single, two or three adjacent or It means skipping, preferably, either nitrogen or oxygen is substituted in place of saturated carbon, or the same atom or different atoms are substituted with one or two neighboring or skipped.
  • heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl examples include aziridine, oxirane, azetidine, oxetane, pyrrolidine, pyrroline, pyrazolidine, pyrazoline, imidazolidine, imidazoline, triazolidine , Oxazolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, thiazolidine, dioxolane, dioxol, oxathiolane, morpholine. Thiomorpholine, dithiane, piperidine, piperazine, pyran, dioxane or azepan.
  • heteroaryl refers to aryl wherein any one of nitrogen, oxygen, or sulfur is substituted, or the same atom or different atoms are substituted with one, two or three neighbors or skipped.
  • the heteroaryl include pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, Pyrazine, pyridazine, triazine, azepine, indole, benzimidazole, indazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzotriazole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, isoquinoline, quinox Saline, quinazoline, cynoline, naphthyridine, phthal
  • the compound 2 is not limited thereto, and specifically, may be selected from the group consisting of compounds represented by the following Chemical Formulas 3 to 7.
  • the compound of formula 3 is 2-piperidin-1-ylethyl 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propionate.
  • the compound of Formula 3 may be obtained by reacting levamipid with 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloric acid.
  • the compound of formula 4 is 2-morpholin-4-ylethyl 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propionate, Mifeed can be obtained by reacting with 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloric acid.
  • the compound of Formula 5 is 3-morpholin-4-ylpropyl 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propionate, levaba Mipid can be obtained by reacting with 3- (morpholin-4-yl) propyl methanesulfonate.
  • the compound of Chemical Formula 6 is 2-azane-1-ylethyl 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propionate, Mipid can be obtained by reacting with 2- (hexamethyleneimino) ethyl chloride hydrochloric acid.
  • the compound of Formula 7 is 2-pyrrole-1-ylethyl 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propionate, levami
  • the feed can be obtained by reacting with 1- (2-bromoethyl) pyrrole.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the levamifeed precursor included as an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention refers to an acid addition salt formed using free acid, which may be an organic acid or an inorganic acid.
  • the organic acid is citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, dichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, adipic acid, ascorbic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, gluconic acid, Sulfonic acid, methanesulfonic acid, capric acid, capronic acid, caprylic acid, carboxylic acid, cinnamic acid, cyclic acid, dodecylsulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethane Sulfonic acid, salactaric acid, gentisic acid, glutaric acid, 2-oxoglutaric acid, glycerophosphoric acid, hypofuric acid, oleic acid, orotic acid, palmitic acid, pamoic acid, pyroglutamic
  • the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in an amount of 1 to 50% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition for oral administration.
  • compositions according to the invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or additive As used herein, 'pharmaceutically acceptable' means that when administered physiologically and humanly, it usually does not cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder, dizziness or the like.
  • the additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, dispersants, stabilizers and the like.
  • the excipient include lactose, mannitol, isomalt, microcrystalline cellulose, silicon microcrystalline cellulose, powdered cellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, starch and the like.
  • Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, copovidone, pregelatinized starch and the like.
  • Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like.
  • Examples of the humectant include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester derivatives, poloxamers, polyoxyethylene castor oil derivatives, and the like.
  • the dispersant examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl cellulose and methyl cellulose.
  • Citric acid, fumaric acid, succinic acid, etc. are mentioned as a stabilizer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anticoagulant, a fragrance, an emulsifier, a preservative, and the like.
  • compositions of the present invention may be formulated using methods known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
  • the pharmaceutical formulation may be a powder, granule, tablet, suspending agent, emulsion, syrup, aerosol, or soft or hard gelatin capsule, preferably a formulation of suspending agent.
  • the suspending agent according to the present invention may include citric acid as a stabilizer, and may include hypromellose as a suspending agent.
  • compositions for oral administration comprising the levamipid precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the levamipid precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is to be orally administered at the dose described above It has a therapeutic effect similar to or better than levamifeed when rheumatoid arthritis. It may therefore be desirable for the pharmaceutical compositions according to the invention to be formulated as unit dosage forms suitable for oral administration of the levamipid precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof at the doses described above.
  • lower dosage values than the above-mentioned ranges may be more suitable, higher dosages may be used without causing harmful side effects, and higher dosages may be several smaller dosages throughout the day. To be distributed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Rheumatoid arthritis refers to chronic inflammation of the synovial membrane of the joints in the human body, that is, inflammation lasting more than six weeks. Once rheumatoid arthritis begins, it forms a ⁇ Pannus '' lump of various inflammatory cells from the blood of the synovial tissue, which destroys the cartilage and causes deformation of the joints and weakens the bones around the joints. . As a result of this joint inflammation, the joints become swollen and painful, the range of motion of the joints is restricted, and the circumference of the joints changes and the warm feeling can be felt when touched.
  • DMARDs penny Anti-rheumatic drugs
  • penicillamine immunosuppressants (such as mesotrexate (MTX), imuran, etc.)
  • MTX mesotrexate
  • imuran imuran
  • intra-articular steroid injections and biologic tumor necrosis factor blockers etanercept, infliximab, adalimumab
  • interleukin-1 receptor antagonists anakinra
  • anti-CD20 antibodies rituximab
  • the levamifeed precursor included as an active ingredient in a pharmaceutical composition for preventing or treating rheumatoid arthritis may be, but is not limited to, the compound of Formula 2, preferably from the group consisting of the compounds of Formulas 3 to 5. It may be one or more selected.
  • the dosage of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis is determined by the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof may be twice daily, 10 to 100 mg / kg body weight, 10 to 50 mg / kg body weight, 10 to 30 times per day.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of rheumatoid arthritis is 10 to 100 mg / kg (body weight), 10 to 50 mg / kg (body weight) of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof ), 10 to 30 mg / kg (body weight), 10 to 25 mg / kg (body weight), 12 to 24 mg / kg (body weight), 10 to 15 mg / kg (body weight), 20 to 30 mg / kg (body weight ), 20 to 28 mg / kg body weight, or 22 to 26 mg / kg body weight, preferably in unit dosage form suitable for oral administration.
  • the present invention provides a method for preventing or treating rheumatoid arthritis in a subject, comprising administering the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the subject in need thereof.
  • the subject refers to a subject suffering from or having a risk of developing rheumatoid arthritis, eg a mammal, preferably a human.
  • the method comprises 10 to 100 mg / kg (body weight), 10 to 50 mg / kg (body weight), 10 to 30 mg / kg (body weight) of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a time, 10 to 25 mg / kg body weight, 12 to 24 mg / kg body weight, 10 to 15 mg / kg body weight, 20 to 30 mg / kg body weight, 20 to 28 mg / kg body weight, Or at a dose of 22 to 26 mg / kg (body weight), can be administered orally twice a day, the dosing period can be at least 1 week, at least 2 weeks, at least 3 weeks, at least 4 weeks, and such dosing period applies Selection may be made according to the severity of the subject's condition.
  • the present invention also provides the use of a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing or treating rheumatoid arthritis.
  • the pharmaceutical composition may comprise 10 to 100 mg / kg of body weight, 10 to 50 mg / kg of body weight, 10 to 30 mg / kg of body weight, or 10 to 100 mg of levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 25 mg / kg body weight, 12 to 24 mg / kg body weight, 10 to 15 mg / kg body weight, 20 to 30 mg / kg body weight, 20 to 28 mg / kg body weight, or 22 It may be prepared in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of from 26 mg / kg body weight.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of osteoarthritis comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the levamifeed precursor included as an active ingredient in a pharmaceutical composition for preventing or treating osteoarthritis may be, but is not limited to, the compound of Formula 2, and is preferably selected from the group consisting of compounds of Formulas 3 to 5. There may be more than one.
  • the dosage of the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof used in the pharmaceutical composition for preventing or treating osteoarthritis according to the present invention is determined by the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof may be 5 to 100 mg / kg body weight, 5 to 50 mg / kg body weight, 10 to 40 times a day.
  • mg / kg (body weight), 15 to 30 mg / kg (body weight), or 15 to 25 mg / kg (body weight) it may have a similar or better treatment of osteoarthritis than levamipid oral administration.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention is 5 to 100 mg / kg (body weight), 5 to 50 mg / kg (body weight), 10 to 40 of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof mg / kg (body weight), 10-30 mg / kg (body weight), 10-25 mg / kg (body weight), 10-20 mg / kg (body weight), 5-15 mg / kg (body weight), 10-15 It may be desirable to prepare in unit dosage form suitable for oral administration at a dose of mg / kg body weight, 15 to 30 mg / kg body weight, or 15 to 25 mg / kg body weight. have.
  • the present invention provides a method for preventing or treating osteoarthritis in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject refers to a subject suffering from, or at risk of developing, osteoarthritis, eg, a mammal, preferably a human.
  • the method comprises 5 to 100 mg / kg of body weight, 5 to 50 mg / kg of body weight, 10 to 40 mg / kg of body weight of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the administration period is not limited thereto, but not less than one week, two weeks or more , 3 weeks or more, 4 weeks or more, the administration period may be selected according to the progress of the disease of the subject (subject).
  • the present invention also provides the use of a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing or treating osteoarthritis.
  • the pharmaceutical composition may comprise 5 to 100 mg / kg of body weight, 5 to 50 mg / kg of body weight, 10 to 40 mg / kg of body weight, or 10 to 10 mg of levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • It may be prepared in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 30 mg / kg body weight, or 15 to 25 mg / kg body weight.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of obesity comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity, the levamifeed precursor included as an active ingredient may be a compound of Formula 2, preferably at least one selected from the group consisting of compounds of Formulas 3 to 5.
  • the dosage of the levamipid precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof used in the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity according to the present invention is determined by the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof may be twice daily, 5-100 mg / kg body weight, 5-50 mg / kg body weight, 10-40 When administered orally at a dose of mg / kg (body weight), 10-30 mg / kg (body weight), or 15-25 mg / kg (body weight), it will have a similar or better therapeutic effect on obesity than levamipid oral administration. Can be.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention is 5 to 100 mg / kg (body weight), 5 to 50 mg / kg (body weight), 10 to 40 of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof It may be desirable to prepare in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of mg / kg body weight, 10 to 30 mg / kg body weight, or 15 to 25 mg / kg body weight. have.
  • the present invention provides a method for preventing or treating obesity in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject refers to a subject, eg, a mammal, preferably a human, suffering from or at risk of obesity.
  • the method comprises 5 to 100 mg / kg of body weight, 5 to 50 mg / kg of body weight, 10 to 40 mg / kg of body weight of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a dose of 10 to 30 mg / kg body weight, or 15 to 25 mg / kg body weight it can be administered orally twice a day, and the administration period is at least 1 week, at least 2 weeks, at least 3 weeks, 4 It may be at least five weeks, at least five weeks, at least six weeks, at least seven weeks, or at least eight weeks, and the administration period may be appropriately selected depending on the condition of the subject to be applied.
  • the present invention also provides the use of a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity.
  • the pharmaceutical composition may comprise 5 to 100 mg / kg of body weight, 5 to 50 mg / kg of body weight, 10 to 40 mg / kg of body weight, or 10 to 10 mg of levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be prepared in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 30 mg / kg body weight, or 15 to 25 mg / kg body weight.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of hyperlipidemia comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the levamifeed precursor included as an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hyperlipidemia is not limited thereto, but may be a compound of Formula 2, and preferably a group consisting of the compounds of Formulas 3 to 5 It may be one or more selected from.
  • the dosage of the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof used in the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hyperlipidemia according to the present invention is determined by the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof is twice a day, 10 to 200 mg / kg body weight, 10 to 190 mg / kg body weight, 10 to 180 mg / kg body weight, 10-170 mg / kg body weight, 10-160 mg / kg body weight, 10-150 mg / kg body weight, 10-140 mg / kg body weight, 10-130 mg / kg body weight, 10 to 120 mg / kg body weight, 10 to 110 mg / kg body weight, 10 to 100 mg / kg body weight, 10 to 90 mg / kg body weight, 10 to 80 At doses of mg / kg body weight, 20 to 80 mg / kg body weight, 20 to 70 mg / kg body weight, 30 to 70 mg / kg body weight, or 40 to 60 mg / kg body weight When administered orally, it may have a similar or better therapeutic effect of hyperlipidemia than levamipid oral administration.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention is 10 to 200 mg / kg (body weight), 10 to 190 mg / kg (body weight), 10 to 180 of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof mg / kg body weight, 10-170 mg / kg body weight, 10-160 mg / kg body weight, 10-150 mg / kg body weight, 10-140 mg / kg body weight, 10-130 mg / kg body weight, 10 to 120 mg / kg body weight, 10 to 110 mg / kg body weight, 10 to 100 mg / kg body weight, 10 to 90 mg / kg body weight, 10 to 80 At doses of mg / kg body weight, 20 to 80 mg / kg body weight, 20 to 70 mg / kg body weight, 30 to 70 mg / kg body weight, or 40 to 60 mg / kg body weight It may be desirable to be prepared in unit dosage form suitable for oral administration.
  • the present invention provides a method for preventing or treating hyperlipidemia in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject refers to a subject suffering from, or at risk of developing, hyperlipidemia, for example a mammal, preferably a human.
  • the method comprises 10 to 200 mg / kg (body weight), 10 to 190 mg / kg (body weight), 10 to 180 mg / kg body weight, at a time, for the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dosing period may be at least 1 week, at least 2 weeks, at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, at least 6 weeks
  • the present invention also provides the use of a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing or treating hyperlipidemia.
  • the pharmaceutical composition may comprise 10 to 200 mg / kg of body weight, 10 to 190 mg / kg of body weight, 10 to 180 mg / kg of body weight, or 10 to 200 mg of levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of diabetes mellitus or diabetic complications comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the diabetes can be type 1 diabetes and type 2 diabetes, in particular type 2 diabetes.
  • the diabetic complication refers to a disease caused in connection with diabetes, and is not limited, but may be particularly hyperlipidemia.
  • Hyperlipidemia due to lipid metabolism abnormalities commonly seen in patients with type 2 diabetes is the highest frequency of hypertriglyceridemia, and this increase in blood triglycerides (TG) promotes insulin resistance and worsens glycemic control. This causes the atherosclerotic disease.
  • the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has an effect of lowering the content of triglycerides and cholesterol in the blood of animal models in which type 2 diabetes is induced, and thus is excellent in treating diabetic complications associated with lipid metabolism. Do.
  • the levamifeed precursor included as an active ingredient in a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus or diabetic complications according to the present invention is not limited thereto, and may be one or more selected from the group consisting of the compounds of Formulas 3 to 5. .
  • the dosage of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes mellitus or diabetic complication according to the present invention is determined by the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the prescription physician. follow your judgment.
  • the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be once daily, 10 to 200 mg / kg body weight, 10 to 190 mg / kg body weight, 10 to 180 mg / kg body weight, 10-170 mg / kg body weight, 10-160 mg / kg body weight, 10-150 mg / kg body weight, 10-140 mg / kg body weight, 10-130 mg / kg body weight, 10 to 120 mg / kg body weight, 10 to 110 mg / kg body weight, 10 to 100 mg / kg body weight, 10 to 90 mg / kg body weight, 10 to 80 oral at doses of mg / kg body weight, 10-70 mg / kg body weight, 20-90 mg / kg body weight, 30-70 mg / kg body weight or 40-60 mg / kg body weight When administered, it may have a similar or better effect of treating diabetes or diabetic complications than levamipid oral dosage.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention is 10 to 200 mg / kg (body weight), 10 to 190 mg / kg (body weight), 10 to 180 of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof mg / kg body weight, 10-170 mg / kg body weight, 10-160 mg / kg body weight, 10-150 mg / kg body weight, 10-140 mg / kg body weight, 10-130 mg / kg body weight, 10 to 120 mg / kg body weight, 10 to 110 mg / kg body weight, 10 to 100 mg / kg body weight, 10 to 90 mg / kg body weight, 10 to 80 oral at doses of mg / kg body weight, 10-70 mg / kg body weight, 20-90 mg / kg body weight, 30-70 mg / kg body weight or 40-60 mg / kg body weight It may be desirable to be prepared in unit dosage form suitable for administration.
  • the present invention provides a method for preventing or treating diabetes or diabetic complications in a subject comprising administering a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • the subject refers to a subject, eg, a mammal, preferably a human, suffering from or at risk of developing diabetes or diabetic complications.
  • the method comprises 10 to 200 mg / kg (body weight), 10 to 190 mg / kg (body weight), 10 to 180 mg / kg body weight, at a time, for the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dosing period may be at least 1 week, at least 2 weeks, at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, at least 6 weeks, at least 7 weeks, or at least 8 weeks, and
  • the present invention also provides the use of a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes or diabetic complications.
  • the pharmaceutical composition may comprise 10 to 200 mg / kg of body weight, 10 to 190 mg / kg of body weight, 10 to 180 mg / kg of body weight, or 10 to 200 mg of levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of irritable bowel syndrome comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the levamifeed precursor included in the pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of irritable bowel syndrome is not limited thereto, but may be a compound of Formula 2, preferably Formula 4, 6 and At least one selected from the group consisting of compounds of 7.
  • the dosage of the levamipid precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof used in the composition according to the invention depends on the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof may be 5 to 100 mg / kg (body weight), 5 to 50 mg / kg (body weight), 5 to 40 once a day.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention is 5 to 100 mg / kg (body weight), 5 to 50 mg / kg (body weight), 5 to 40 of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof mg / kg body weight, 10-50 mg / kg body weight, 10-40 mg / kg body weight, 15-45 mg / kg body weight, 15-35 mg / kg body weight, 20-50 It may be desirable to prepare in unit dosage form suitable for oral administration at a dose of mg / kg body weight, 20 to 40 mg / kg body weight, or 25 to 35 mg / kg body weight. have.
  • the present invention provides a method for preventing or treating irritable bowel syndrome in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject refers to a subject suffering from, or at risk of developing, irritable bowel syndrome, eg, a mammal, preferably a human.
  • the method comprises 5 to 100 mg / kg (body weight), 5 to 50 mg / kg body weight, 5 to 40 mg / kg body weight, at a time, for the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the administration period is 1 day, 1 day or more, 2 days or more, 3 days
  • At least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, or at least 10 days, and the administration period may be appropriately selected depending on the condition of the subject to be applied. Can be.
  • the present invention also provides the use of a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of irritable bowel syndrome.
  • the pharmaceutical composition may comprise 5 to 100 mg / kg of body weight, 5 to 50 mg / kg of body weight, 5 to 40 mg / kg of body weight, or 10 to 10 mg of levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 50 mg / kg body weight, 10 to 40 mg / kg body weight, 15 to 45 mg / kg body weight, 15 to 35 mg / kg body weight, 20 to 50 mg / kg body weight, 20 to It may be prepared in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 40 mg / kg body weight, or 25 to 35 mg / kg body weight.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of gastritis or gastric ulcer comprising a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the gastritis or gastric ulcer is not limited thereto, but may preferably be alcoholic gastritis or alcoholic gastric ulcer.
  • the refamidide precursor included in the pharmaceutical composition for oral administration for the prevention or treatment of gastritis or gastric ulcer may be, but is not limited to, the compound of Formula 2, preferably the compound of Formula 3 or 4, or May be a combination.
  • Alcoholic gastritis or alcoholic gastric ulcers are one of the indispensable diseases in the present, and many suffer from them.
  • frequent consumption of alcohol causes severe gastritis or gastric ulcers, and many medicines and dietary supplements are on the market to improve this.
  • Research is mainly focused on lowering alcohol blood levels by activating ADH and ALDH.
  • gastric ulcer drugs such as pantoprazole, which is a hydrogen ion pump inhibitor, are effective in gastric ulcers caused by other causes, but are less effective in alcoholic gastric ulcers (Cao et al ., Journal of Health Science ; 50 (1): 1-8, 2004).
  • pantoprazole which is a hydrogen ion pump inhibitor
  • the dosage of the levamipid precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof used in the composition according to the invention depends on the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the levamifeed precursor or pharmaceutically acceptable salt thereof may be 5 to 100 mg / kg (body weight), 10 to 90 mg / kg (body weight), 10 to 80 mg / kg (body weight) per dose.
  • 10 to 70 mg / kg body weight 10 to 60 mg / kg body weight, 20 to 90 mg / kg body weight, 20 to 80 mg / kg body weight, 20 to 70 mg / kg body weight
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention is 5 to 100 mg / kg (body weight), 10 to 90 mg / kg (body weight), 10 to 80 of the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof mg / kg body weight, 10 to 70 mg / kg body weight, 10 to 60 mg / kg body weight, 20 to 90 mg / kg body weight, 20 to 80 mg / kg body weight, 20 to 70 Unit dosage form suitable for oral administration at a dose of mg / kg body weight, 30 to 70 mg / kg body weight, 30 to 60 mg / kg body weight, or 40 to 60 mg / kg body weight It may be desirable to be prepared in a dosage form).
  • the present invention provides a method for preventing or treating gastric ulcer in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject refers to a subject, eg, a mammal, preferably a human, suffering from or at risk of developing a stomach ulcer.
  • the method comprises 5 to 100 mg / kg (body weight), 10 to 90 mg / kg (body weight), 10 to 80 mg / kg body weight, at one time the levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 10 to 70 mg / kg (body weight), 10 to 60 mg / kg (body weight), 20 to 90 mg / kg (body weight), 20 to 80 mg / kg (body weight), 20 to 70 mg / kg (body weight), At a dose of 30 to 70 mg / kg (body weight), 30 to 60 mg / kg (body weight), or 40 to 60 mg / kg (body weight), one, one or more times, two or more times, three or more times, 4 It may be administered at least five times, or at least five times, and the number of administrations may be appropriately determined according to the condition of the administered object.
  • the present invention also provides the use of a levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing or treating gastric ulcer.
  • the pharmaceutical composition may comprise 5 to 100 mg / kg of body weight, 10 to 90 mg / kg of body weight, 10 to 80 mg / kg of body weight, or 10 to 10 mg of levamifeed precursor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 70 mg / kg (body weight), 10 to 60 mg / kg (body weight), 20 to 90 mg / kg (body weight), 20 to 80 mg / kg (body weight), 20 to 70 mg / kg (body weight), 30 to It may be prepared in a unit dosage form suitable for oral administration at a dose of 70 mg / kg body weight, 30 to 60 mg / kg body weight, or 40 to 60 mg / kg body weight.
  • test animals used male DBA / 1J mice of 5 weeks old.
  • CFA Complete Freud's adjuvant
  • CFA Complete Freud's adjuvant
  • the levamifeed precursors of Formulas 1 to 3 were prepared in suspension form with vehicle (0.1% citric acid & 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)), respectively.
  • vehicle 0.1% citric acid & 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)
  • Each group was administered orally twice daily for oral use for 28 days (4 weeks) so that the doses of Examples 1 to 3 were 12 mg / kg (body weight) and 24 mg / kg (body weight), respectively.
  • naproxen was administered as a positive control to 10 mg / kg to the other different groups without the example, and the negative control group did not administer the drug after inducing rheumatoid arthritis.
  • Each group conducted 10 animals.
  • Mean arthritic index (MAI) evaluation scale score Symptom (each foot) 0 No edema or swelling One Mild swelling and redness limited to the foot or ankle joint 2 Mild swelling and redness across the ankle joints at the ankle joint 3 Moderate swelling and redness from the ankle joint to the calcaneus 4 Edema and redness throughout the leg from the ankle
  • Example 2 the IgG production amount of the group to which the Example was administered was similar or less than that of the Naproxen-administered group. In particular, in Example 2, the production of IgG was significantly reduced than the positive control.
  • test animals were used for the experiment after adapting to the normal diet for 1 week using C57BL / 6J mice, an 8-week-old osteoarthritis model.
  • the temperature and humidity of the feeding room were maintained at 20 ⁇ 2 °C, 50 ⁇ 10%, the contrast was turned on and off every 12 hours. Feed and drinking water were freely available during the experiment. Body weights were measured after adaptation, and the weights were evenly distributed in each group.
  • the normal group was injected 6ul of saline into the right knee joint and orally administered 0.2ml of saline once a day for 28 days.
  • the control group, the positive control group and the experimental group induce osteoarthritis by injecting papain 6ul into the right knee joint. 2 mg / kg
  • the experimental groups dissolved Examples 1 to 3 in an oral excipient (0.1% Citric acid + 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)), and then Each different group was orally administered once daily for oral maximal administration for 28 days so that the doses were 10 mg / kg and 20 mg / kg, respectively.
  • Osteoarthritis model was induced by the method suggested in the efficacy test guideline of the herbal preparation proposed by the Ministry of Food and Drug Safety.
  • Papain papain, type IV, double crystallized, 15 units / mg, sigma, USA
  • papain was adjusted to a concentration of 1% (w / v) supplemented with 0.03 ml-cystein HCl (sigma, USA) to activate papain.
  • Osteoarthritis was then induced by passing 6ul into the right knee joint cavity through the patellar ligament.
  • Papain solution was flitering through a 0.2um syringe filter prior to administration.
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor- ⁇
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin-6
  • the blood levels of inflammatory cytokines TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ , and IL-6 were significantly higher in the control group than in the normal group, and the positive control group and the example administration group were significantly lower than the control group. You can check it. In addition, there was no significant difference in the blood content of cytokines according to the dosage of the examples.
  • the collected knee joint was fixed in 10% formalin for 24 hours and then demineralized with 10% formic acid for 72 hours before paraffin embedding.
  • the median coronal section of the demineralized tibial proximal end was made, paraffin embedded through normal tissue treatment, cut into 5 ⁇ m thickness, and attached to the slide. Safranin O and hematoxylin counterstaining was performed on the sliced surface to confirm proteoglycan degeneration in the proximal tibia.
  • Average permeability in all articular cartilage was measured using a color image analyzer (Media Cybernetics, Image-ProPlusm, Rockville, MD, USA). Judgment is assessed as D at 5-10% increase, C at 10-20% increase, B at 20-30% increase, and A at> 30% increase, compared to the mean permeability measured in papain treated negative control group. And the results are shown in Table 2 below.
  • Example 2 Administration Group A
  • Example 2 administration group showed a significantly superior effect of increasing the proteoglycan content by more than 30% than the control group.
  • the sagittal section of the knee was made to include the medial condyle joint and the knee joint capsule of the femur and tibia, and then paraffin-embedded and cut into 5 ⁇ m thickness through normal tissue treatment. Knee sections were stained with hematoxylin, eosin (H & E) and safranin O-fast green, and histopathologic changes of articular cartilage and synovial membrane were observed under a light microscope. Histopathological lesions observed in articular cartilage and synovial membrane were counted according to Rudolphi et al., Using the osteoarthritis index of Table 3, and the extent of the lesions was counted. The results are shown in Table 4 below.
  • Osteoarthritis Index Organizational structure cytoplasm 0 normal 0 normal One Over surface 2 decrease 3 Thin fiber 5 Many reductions 6 Deep Digging 8 Reduced both cartilage and cells 8 Large loss of cartilage - Cartilage Synovial membrane 0 normal 0 normal 3 Modification process 3 Mild hyperplasia 8 Thick, strong sclerosis 5 Acute hyperplasia - 8 Infiltration and hyperplasia of inflammatory cells
  • the osteoarthritis index of the control group was significantly higher, and the osteoarthritis index of the positive control group and the example administration group was significantly lower than the control group.
  • the 20 mg / kg administration group of Example 2 had a lower osteoarthritis index than the 10 mg / kg administration group, but there was no significant difference.
  • 3T3-L1 pre-adipocytes were distributed from the American Type Culture Collection (ATCC; USA). The preformed 3T3-L1 adipocytes were prepared at 37 ° C. and 95% oxygen and 5% CO 2 in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Life technologies, Inc.) containing 10% fetal bovine serum (FBS). Incubated in conditions and replaced with fresh medium every 2 days.
  • ATCC American Type Culture Collection
  • FBS fetal bovine serum
  • mice Five-week-old male C57BL / 6 mice (weight 19-21 g) were obtained from Korea Biolink Co., Ltd. and quarantined for 7 days. Animal laboratory environment is kept at 25 ⁇ 5 °C, humidity 55 ⁇ 70%, light 12 hours bright / 12 hours dark, normal diet for diet (D12450B (10% kcal from fat, Rodent Diets)), obesity Induction model was used a high-fat diet (D12492 (60% kcal from fat, Rodent Diets)), the composition of the feed is shown in Table 6 below. Water was ingested freely using filtered water.
  • the normal group general diet
  • high-fat diet + vehicle positive to verify the effects of Examples 1 to 3
  • the control group high fat diet + levamifeed (100 mg / kg)
  • the experimental group high diet + Examples 1 to 3 (20 mg / kg) was divided into. Each group consists of 10 animals.
  • the vehicle is 0.1% citric acid and 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu).
  • Levamifeed, oral administration pharmaceutical preparations containing Examples 1 to 3 were prepared using the vehicle, and oral administration was performed twice a day for 8 weeks. The normal group did not inject any drugs other than the regular diet.
  • the weight gain of the test animals of Experiment 3-2-1 was measured.
  • the dietary intake was measured once a week by subtracting the remaining feed weight from the feed, and the weight measurement results are shown in FIG. 6 and Table 7 below, and the dietary intake of FIG.
  • the weight gain (food efficiency ratio; FER), which is a value obtained by dividing the average weight gain of the test animal by the average dietary intake, is shown in Table 8 below.
  • Examples 1 to 3 are significantly lower in weight dietary efficiency than levamifeed, considering that 100 mg / kg of levamifeed was administered and 20 mg / kg of Examples 1 to 3 was administered. It can be seen that the nutrient absorption inhibitory effect of Examples 1 to 3 is remarkably superior to levamifeed.
  • Triglyceride analysis results in blood Drug Dose (mg / kg / day) Triglyceride (mg / dl) % Change Normal - 21.16 ⁇ 2.85 - Negative Control - 45.56 ⁇ 5.11 0.00 Levamifeed 100 40.04 ⁇ 4.84 -12.16
  • Example 1 20 37.88 ⁇ 4.01 -16.86
  • Example 2 20 31.42 ⁇ 4.22 -31.04
  • Example administration group has significantly lower triglyceride, total cholesterol and LDL-cholesterol contents in the blood than the levamifeed administration group.
  • the effects of Examples 1 to 3 are more than 5 times better, and in particular, Example 2 is 10 times more. It can be seen that it is excellent.
  • Body fat lowering effect was measured by cutting the abdomen of the experimental animal of Experimental Example 2-1 reared for 8 weeks and sacrificed through the heart blood collection of Experimental Example 2-3.
  • the fats around the epididymis and posterior abdomen of the experimental animals were excised and extracted, washed with physiological saline, and water was removed with a filter paper. After that, the extracted fat was measured by an absolute weight with an electronic balance, and the results are shown in Table 12 below.
  • Examples 1 to 3 are more excellent in inhibiting adipose tissue production than levamifeed. Considering that 100 mg / kg of levamifeed is administered and 20 mg / kg of Examples 1 to 3 are administered, it can be seen that the effect of inhibiting the formation of adipose tissue of Examples 1 to 3 is significantly more excellent than levamifeed.
  • Levamifeed and Examples 1 to 3 were respectively prepared in the experimental animals by vehicle (0.1% citric acid + 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)) orally twice a day for 14 days and 28 days. Oral gavage. At this time, levamipid was administered orally to the rat at a dose of 100mg / kg, Examples 1 to 3 at a dose of 50mg / kg.
  • the normal group was not administered the drug or vehicle to the normal rats
  • the negative control group was administered twice a day for 14 days and 28 days
  • the positive control group was simbastatin vehicle (21.5% HP- ⁇ -cyclodextrin ) Was administered once a day for 14 days and 28 days at a dose of 20 mg / kg.
  • triton WR-1339 (Tyloxapol, Sigma, St. Louis, Mo.), a hyperlipidemic drug, was injected into the tail vein at a dose of 200 mg / kg.
  • mice of each group were anesthetized and blood was drawn from the heart using injections.
  • Plasma was obtained after centrifugation at 3000 rpm for 15 minutes at 4 ° C. within 30 minutes for plasma separation, and then stored at ⁇ 70 ° C. for analysis.
  • Triglyceride, total cholesterol, LDL-cholesterol and HDL-cholesterol were analyzed by an automated blood biochemical analyzer. The results are shown in Tables 13 to 16 below.
  • Example 1 50 367.27 ⁇ 62.40 -17.02
  • Example 2 50 314.41 ⁇ 78.94 -28.96
  • Example 3 50 373.84 ⁇ 73.20 -15.54 Levamifeed 100 331.24 ⁇ 64.78 -25.16
  • SD rats Six-week-old female Sprague-Dawley (SD) rats (170 ⁇ 10 g body weight) were obtained from Korea Biolink Corporation and quarantined for 7 days. Thereafter, the diet was ingested a high fat diet to induce hyperlipidemia for 4 weeks, the western diet comprising 5.5 wt% corn oil, 2 wt% cholesterol, 1 wt% cholic acid, 91.5 wt% normal diet. do.
  • Triglyceride (TG) analysis in blood group Drug dosage (mg / kg / day) Triglyceride (mg / dl) % Change Normal - 62.23 ⁇ 12.42 - Negative Control - 397.22 ⁇ 36.85 0.00 Simvastatin 20 291.54 ⁇ 51.62 -26.60
  • Example 1 50 339.76 ⁇ 68.42 -14.47
  • Example 2 50 292.42 ⁇ 59.34 -31.42
  • Example 3 50 348.24 ⁇ 72.31 -12.33 Levamifeed 100 315.34 ⁇ 61.83 -20.61
  • Example 2 shows a very superior therapeutic effect as well as Example 1, 3 as well as levamifeed.
  • Diabetes treatment effect of Examples 1 to 3 (Levamifeed precursor of Formula 3 to 5, Samjin Pharmaceutical) was confirmed by the following method.
  • mice Six-week-old female C57BL / 6 mice (weight 26-30 g) and BKS.Cg- + Leprdb / + Leprdb / OlaHsd mice (hereafter db / db mice) (28-32 g) were obtained from Daehan Biolink Co., Ltd. Quarantine purified daily.
  • the animal laboratory environment is kept at a temperature of 25 ⁇ 5 °C, humidity of 55 ⁇ 70%, lighting 12 hours bright / dark for 12 hours, and feed is a general diet using D12450B (10% kcal from fat, Rodent Diets). Intake freely using filtered water.
  • Example 1 kg the normal, db / db mouse control, negative control (vehicle), positive control (metformin; 100 mg /) to verify the effect of the novel levamipid precursor (prodrug) obtained in Example 1 kg), comparative group (levamifeed; 150 mg / kg), Experiment 3 group (Examples 1 to 3; 50 mg / kg).
  • the average body weight and standard deviation of each mouse were calculated and divided into eight groups in each group.
  • Examples 1 to 3 metformin and levamifeed, respectively, were prepared by vehicle (0.1% citric acid + 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)) orally once daily for 8 weeks (oral gavage) ).
  • vehicle 0.1% citric acid + 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)
  • hypromellose 2910 Pharmacoat 615, Shin-etsu
  • oral gavage oral gavage
  • the weight gain of the experimental animals of Experimental Example 5-1-1 was measured during the 8-week experimental period, and the results are shown in FIG. 8. 8 refers to body weight measured every 1 week.
  • db / db mice were type 2 diabetic animals, and despite the same age compared to C57BL / 6 mice, there was an increase in body weight at the beginning of the experiment, and the percentage of body weight gain (%) during the 56-day administration period was shown in Table 21. Shown in
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Levamifeed 14.93 23.01 22.56 20.73 20.14 18.38 20.99 20.04
  • Triglyceride analysis results in blood Drug dosage (mg / kg / day) Triglyceride (mg / dl) % Change Normal - 42.63 ⁇ 23.44 - db / db control - 108.73 ⁇ 15.11 - Negative Control - 105.47 ⁇ 24.51 0 Positive control group 100 87.57 ⁇ 14.69 -16.97
  • Example 1 50 87.01 ⁇ 24.21 -17.49
  • Example 2 50 84.70 ⁇ 23.42 -19.68
  • Example 3 50 88.59 ⁇ 15.15 -15.99 Levamifeed 150 88.54 ⁇ 26.18 -16.04
  • HbA1c Blood glycated hemoglobin (HbA1c) analysis results HbA1c (%) Normal 5.77 ⁇ 0.51 db / db control 8.99 ⁇ 0.43 Negative Control 9.04 ⁇ 0.19 Positive control group 6.61 ⁇ 0.40
  • Example 1 7.93 ⁇ 0.66
  • Example 2 6.50 ⁇ 0.51
  • Example 3 7.74 ⁇ 0.39 Levamifeed 7.99 ⁇ 0.29
  • the diabetic mouse control group showed an elevated blood sugar level compared to the normal mouse control group, but metformin, an oral diabetes treatment agent used as a positive control group in the experimental groups in which Examples 1 to 3 were administered to diabetic mice. It showed a similar or better hypoglycemic effect than Metformin and a greater hypoglycemic effect than levamifeed.
  • the concentrations of triglycerides, cholesterol and glycated hemoglobin in the blood of the experimental groups ingesting Examples 1 to 3 were measured to be similar or lower than those of metformin and levamifeed.
  • Examples 1 to 3 considering the dosage of metformin and levamifeed, the results of FIG. 9, Table 22 to Table 24, Examples 1 to 3 compared to metformin and levamipid, blood sugar, blood neutral It can be seen that the effect of lowering the concentration of fat, cholesterol and glycated hemoglobin is remarkably excellent.
  • Examples 1 to 3 150 mg / kg.
  • the mean weight and standard deviation of each rat were calculated and divided evenly among the groups by 8 animals in each group.
  • Examples 1 to 3 and levamifeed were prepared by vehicle (0.1% Citric acid + 2% HPMC2901), respectively, and administered once 2 hours before blood glucose measurement.
  • streptozotocin was used as a hyperlipidemic drug. Streptozotocin (STZ) was dissolved in 0.01 M citrate buffer (pH 4.5) to a concentration of 30 mg / kg, and then 0.1 ml per 100 g of rat body was intraperitoneally administered once a day for 3 days. After 72 hours, 2 hours of fasting and medication were administered, and again 2 hours later, blood was collected through the tail vein of each group of rats. In order to measure fasting plasma glucose levels, the feed was removed one day before fasting, and blood glucose was measured from blood in the tail vein using a blood glucose meter (Breeze®2, Bayer HealthCare LLC, US). Shown in
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Levamifeed - - 0 -17.05 -15.63 -19.60 -13.64 -9.09
  • the blood glucose of the normal rat was measured in the normal range of 100 mg / dl or less, but in the diabetic rat (negative control) showed a significantly higher concentration range of blood glucose than the normal group.
  • the blood glucose levels of the groups 1 to 3 were lower than those of the negative control group, and Examples 1 to 3, metformin and levamifeed, in view of the dosage of metformin and levamipid, The effect of lowering blood sugar than mifeed is remarkably superior.
  • mice Seven-week-old Sprague Dawley (SD) rats were purchased from Korea Biolink and purified for 7 days before being used for the experiment.
  • the temperature of the experimental animal breeding room was maintained at 23 ⁇ 2 °C and the relative humidity was 55 ⁇ 15%, and the lighting was controlled at a 12-hour contrast cycle. Feed and water were freely supplied during the experiment, and the animals were divided into groups of 8 animals in each group so that the average body weight was 180 ⁇ 10 g.
  • SD rats fasted for 24 hours were anesthetized with diethyl ether, and 3% TNBS (Trinitrobenzene) diluted with 50% ethanol (v / v) in the lumen of the large intestine through the anus using a 1 mL syringe with a polyethylene catheter. 0.8 mL of sulphonic acid was injected. SD rats were left upside down for 60 seconds after administration to prevent leakage into the anus. Negative controls were administered vehicle [50% ethanol (v / v)].
  • TNBS Trinitrobenzene
  • Examples 1 to 3 were formulated in vehicle (0.1% citric acid + 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)) at a concentration of 30 mg / kg once daily for 5 days from the day following TNBS treatment.
  • 5-ASA an active metabolite of sulfasalazine (anti-inflammatory) was administered at a dose of 300 mg / kg.
  • the body weight was observed between 1 and 6 days during the fasting step and TNBS administration and drug administration using a digital scale.
  • the body weight was significantly decreased in the 5% TNBS treatment group, but in the Example treatment group, the weight loss was caused by TNBS.
  • the inhibitory effect of Examples 2 and 5 was excellent (see FIG. 11).
  • the colitis treatment effect of Examples 2, 4, 5 is significantly superior to 5-ASA.
  • mice Seven-week-old male Sprague-Dawley (SD) rats (200-250 g in weight) were obtained from Korea Biolink Co., Ltd. and quarantined for 7 days.
  • the animal laboratory environment is maintained at a temperature of 25 ⁇ 5 ° C, humidity of 55 to 70%, illumination for 12 hours bright / dark for 12 hours, and the normal diet is protein ( ⁇ 14 wt%), fat ( ⁇ 10 wt%) and standard rat food.
  • Carbohydrate ⁇ 76 wt%), water was freely ingested using filtered water.
  • Example 1 Example 2
  • Example 1 Example 1
  • levamifeed 150 mg / kg
  • Example 2 two experimental groups (Examples 1 and 2) to verify the effects of Examples 1 and 2; 50 mg / kg).
  • the mean weight and standard deviation of each rat were calculated and divided evenly among the groups by 5 in each group.
  • Example 1, Example 2, and levamifeed were prepared by vehicle (0.1% citric acid + 2% hypromellose 2910 (Pharmacoat 615, Shin-etsu)) and oral gavage.
  • Gastric injury rat models were prepared to confirm the effectiveness of treating gastritis or gastric ulcer in Examples 1 and 2. After fasting for 24 hours through fasting, Examples 1 and 2 (50 mg / kg) and levamifeed (150 mg / kg) to each group orally (oral gavage), 6 hours, 12 hours, 24 After 60 hours, 1 ml of hydrochloric acid-ethanol mixed solution (HCl-Ethanol) containing 150 mM hydrochloric acid was orally administered, fasted and saved, and left for 60 hours. After anesthesia using ether, the stomach was removed, ligation and esophagus were ligated, and 10 ml of 2% formalin solution was fixed in the stomach for 10 minutes. Photographed in FIG. 14.
  • HCl-Ethanol hydrochloric acid-ethanol mixed solution
  • the measured damage length (mm) is measured by 1 point for minor bleeding corrosion, 2 points for bleeding corrosion of less than 1 mm, and 3 points for bleeding corrosion of 1 ⁇ 2 mm. Hemorrhagic corrosion of about 3 mm in length was scored 4 points and longer than 4 mm in 5 points. In addition, the wounds were scored twice when they had a width of 1 mm or more.
  • the experimental values are shown in Table 1 as mean ⁇ standard deviation.
  • the damage area is calculated in% of the total distal area and is shown in FIG. 15.
  • the damage index analyzed after 24 hours was about 66 points in the negative control group, about 40 points in the group treated with levamifeed, about 56 points in the Example 1 treatment group, and Example 2 treatment.
  • the group is about 35 points, it can be seen that levamifeed and Examples 1 and 2 have a therapeutic effect on gastritis or gastric ulcer, and in particular, the therapeutic effect of gastritis or gastric ulcer of Example 2 is very excellent.
  • the gastric damage area of the levamifeed, Examples 1 to 2 administration group than the negative control group, in particular, the effect of Example 2 is remarkably excellent.
  • the gastritis or gastric ulcer treatment effect of the examples is remarkably excellent.
  • Examples 1 and 2 of the present invention are very effective in treating gastritis or gastric ulcer, especially alcoholic gastritis or alcoholic gastric ulcer.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention can be effectively used for the prevention or treatment of immune diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and metabolic diseases such as obesity, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, irritable bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis There is great industrial applicability.
  • immune diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and metabolic diseases such as obesity, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, irritable bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis
  • metabolic diseases such as obesity, hyperlipidemia, diabetes, diabetic complications, irritable bowel syndrome, gastric ulcer, gastritis

Abstract

본 발명은 레바미피드 전구체를 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 레바미피드 전구체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 류마티스 관절염, 골관절염 등의 면역질환, 및 비만, 고지혈증, 당뇨, 당뇨합병증, 과민성 대장 증후군, 위궤양, 위염 등의 대사성질환을 예방 또는 치료할 수 있는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함함으로서, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 면역질환, 및 비만, 고지혈증, 당뇨, 당뇨합병증, 과민성 대장 증후군, 위궤양, 위염 등의 대사성질환을 레바미피드와 유사하게, 또는 레바미피드보다 더 우수하게 치료할 수 있다.

Description

레바미피드 전구체를 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물
본 발명은 레바미피드 전구체를 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 레바미피드 전구체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 류마티스 관절염, 골관절염 등의 면역질환, 및 비만, 고지혈증, 당뇨, 당뇨합병증, 과민성 대장 증후군, 위궤양, 위염 등의 대사성질환을 예방 또는 치료할 수 있는 경구투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
우리 몸 속에서 세균 같은 외부의 이물질에 대하여 몸을 방어하는 역할을 해야 하는 면역계가 알 수 없는 이유로 우리 자신의 몸을 스스로 공격하는 경우가 발생하는데, 이러한 상태를 '자가 면역'이라고 부르며, 이런 원리로 관절부위에 만성 염증 소견이 나타나고, 때로는 근육, 폐, 피부, 혈관, 신경계, 눈 등에도 이상이 오게 된다. 대표적인 자가면역질환으로는 류마티스 관절염이 있다. 또한, 다른 면역질환으로는 골관절염이 있는데, 골관절염(osteoarthritis)은 퇴행성 관절염으로 칭해지기도 하는 관절염의 일종으로서, 윤활 관절에서 연골과 주위골에 퇴행성 변화가 나타나서 생기는 관절염을 말한다. 즉, 골관절염은 관절 연골의 점차적인 소실과 더불어 연골 하방에 위치한 뼈의 비대, 관절 가장자리 부위의 골 생성, 및 비특이적인 활막 염증을 특징으로 하는 질환이다. 골관절염은 노화나 과도한 물리적 압박(예를 들어, 비만, 외상 등)에 의해서 연골이 손상되어 발생하는 질환이다. 따라서, 골관절염은 체중을 많이 받는 관절, 즉, 무릎(슬)관절, 엉덩이 (고)관절 등에 심한 통증과 운동 장애를 나타내며, 장기간 방치할 경우에는 관절의 변형까지 초래하게 된다.
한편, 대사성 질환(metabolic disease)은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환의 총칭이다. 대사성 질환은 당질, 지질, 단백질, 비타민, 무기질 및 수분 등의 불균형에 의한 질환을 말하며, 대사병 또는 대사장해라고도 한다. 대사성 질환은 질환의 원인이 다양하고 복합적으로 작용하기 때문에, 명확한 치료법을 개발하기 어려운 실정이다.
레바미피드(rebamipide)는 화학식 1의 구조를 갖는 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀론-4-일] 프로피온산으로서, 류마티스 관절염, 골관절염, 각종 대사성 질환을 치료할 수 있는 효과가 공지되어 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000001
그러나 아직 레바미피드 자체에 대한 연구만 진행되어 있을 뿐, 레바미피드 전구체에 대한 연구는 미비한 바, 면역질환 및 대사성질환을 예방 또는 치료할 수 있는 레바미피드 전구체를 개발할 필요가 있다.
따라서 이러한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 면역질환은 류마티스 관절염, 골관절염 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있고, 상기 대사성질환은 비만, 고지혈증, 당뇨, 당뇨합병증, 과민성 대장 증후군, 위궤양, 위염 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 레바미피드 전구체는 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다.
<화학식 2>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000002
상기 식에서,
X는 (C3-C8헤테로사이클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C8헤테로사이클로알켄일)C1-C6알킬 또는 (헤테로아릴)C1-C6알킬이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 레바미피드 전구체는 상기 화학식 2의 화합물일 수 있으며, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 10 내지 50mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 레바미피드 전구체는 상기 화학식 1의 화합물일 수 있으며, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 50mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 레바미피드 전구체는 상기 화학식 2의 화합물일 수 있으며, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 50mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 레바미피드 전구체는 상기 화학식 2의 화합물일 수 있으며, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 10 내지 200 mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 당뇨합병증은 제2형 당뇨병(Type 2 diabetes)일 수 있으며, 상기 레바미피드 전구체는 상기 화학식 3 내지 5의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 200mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 과민성 대장 증후군의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 레바미피드 전구체는 상기 화학식 2의 화합물일 수 있으며, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 100 mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
상기 목적을 달서하기 위해, 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위염 또는 위궤양의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 위염 또는 위궤양은 알코올성 위염 또는 알코올성 위궤양일 수 있으며, 상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물일 수 있고, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함함으로서, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 면역질환, 및 비만, 고지혈증, 당뇨, 당뇨합병증, 과민성 대장 증후군, 위궤양, 위염 등의 대사성질환을 레바미피드와 유사하게, 또는 레바미피드보다 더 우수하게 치료할 수 있다.
도 1은 콜라겐 유도성 관절염(CIA, Collagen-Induced Arthritis) 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 실시예 1 내지 3의 관절염 치료 효과를 MAI(Mean Arthritis Index) 척도에 따라 평가한 결과를 나타낸다. 한편, 음성 대조군은 CIA 동물 모델에 아무런 약물을 투입하지 않았고, 양성 대조군은 CIA 동물 모델에 naproxen을 투여하였으며, 정상군은 CIA를 유도하지 않은 정상 동물 모델이다.
도 2는 콜라겐 유도성 관절염(CIA, Collagen-Induced Arthritis) 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 상기 CIA 동물 혈 중 콜라겐 특이적 면역항체 생성량을 흡광도를 이용하여 측정한 결과이다. 한편, 음성 대조군은 CIA 동물 모델에 아무런 약물을 투입하지 않았고, 양성 대조군은 CIA 동물 모델에 naproxen을 투여하였으며, 정상군은 CIA를 유도하지 않은 정상 동물 모델이다.
도 3은 골관절염 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 혈중 TNF-α 함량을 측정한 결과이다. 한편, 대조군은 골관절염 동물 모델에 생리식염수만 투입하였고, 양성 대조군은 골관절염 동물 모델에 diclofenac sodium을 투여하였으며, 정상군은 골관절염을 유도하지 않은 정상 동물 모델이다.
도 4는 골관절염 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 혈중 IL-1β 함량을 측정한 결과이다. 한편, 대조군은 골관절염 동물 모델에 생리식염수만 투입하였고, 양성 대조군은 골관절염 동물 모델에 diclofenac sodium을 투여하였으며, 정상군은 골관절염을 유도하지 않은 정상 동물 모델이다.
도 5는 골관절염 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 혈중 IL-6 함량을 측정한 결과이다. 한편, 대조군은 골관절염 동물 모델에 생리식염수만 투입하였고, 양성 대조군은 골관절염 동물 모델에 diclofenac sodium을 투여하였으며, 정상군은 골관절염을 유도하지 않은 정상 동물 모델이다.
도 6은 고지방식이로 유도된 비만 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 시간 경과에 따른 체중을 측정한 결과이다. 한편, 음성대조군은 비만 동물 모델에 비히클(시트르산+히프로멜로오스 2910)만 투입하였고, 양성 대조군은 비만 동물 모델에 레바미피드를 투여하였으며, 정상군은 고지방식이를 먹이지 않은 정상 동물 모델이다.
도 7은 고지방식이로 유도된 비만 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 상기 비만 동물들이 실험 기간 동안의 식이섭취량을 나타낸다. 한편, 음성대조군은 비만 동물 모델에 비히클(시트르산+히프로멜로오스 2910)만 투입하였고, 양성 대조군은 비만 동물 모델에 레바미피드를 투여하였으며, 정상군은 고지방식이를 먹이지 않은 정상 동물 모델이다.
도 8은 제2형 당뇨병 동물 모델(db/db 마우스)에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 시간 경과에 따른 체중을 측정한 결과이다. 한편, 음성대조군은 db/db 마우스에 비히클(시트르산+히프로멜로오스 2910)만 투입하였고, 양성 대조군은 db/db 마우스에 레바미피드를 투여하였으며, 정상군은 당뇨병이 없는 정상 동물 모델이다.
도 9는 제2형 당뇨병 동물 모델(db/db 마우스)에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 8주간 투여한 후, 혈당 농도를 측정한 결과이다. 한편, 음성대조군은 db/db 마우스에 비히클(시트르산+히프로멜로오스 2910)만 투입하였고, 양성 대조군은 db/db 마우스에 레바미피드를 투여하였으며, 정상군은 당뇨병이 없는 정상 동물 모델이다.
도 10은 스트렙토조토신으로 유도된 당뇨병 동물 모델에 실시예 1 내지 3의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 혈당 농도를 측정한 결과이다. 한편, 음성대조군은 db/db 마우스에 비히클(시트르산+히프로멜로오스 2910)만 투입하였고, 양성 대조군은 db/db 마우스에 레바미피드를 투여하였으며, 정상군은 당뇨병이 없는 정상 동물 모델이다.
도 11은 과민성 대장 증후군 동물 모델에 실시예 2, 4, 5의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 시간 경과에 따른 체중을 측정한 결과이다(Vehicle : 정상군, TNBS : 음성 대조군으로서 과민성 대장 증후군 동물 모델에 비히클 경구투여, TNBS + 5-ASA : 양성 대조군으로서 과민성 대장 증후군 동물 모델에 5-ASA 경구투여, TNBS + 실시예 2, 4, 5 : 실험군으로서 과민성 대장 증후군 동물모델에 실시예 2, 4, 5를 경구투여).
도 12는 과민성 대장 증후군 동물 모델에 실시예 2, 4, 5의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 항문에서 맹장까지의 길이를 측정한 결과이다(Vehicle : 정상군, TNBS : 음성 대조군으로서 과민성 대장 증후군 동물 모델에 비히클 경구투여, 5-ASA : 양성 대조군으로서 과민성 대장 증후군 동물 모델에 5-ASA 경구투여, 실시예 2, 4, 5 : 실험군으로서 과민성 대장 증후군 동물모델에 실시예 2, 4, 5를 경구투여).
도 13은 과민성 대장 증후군 동물 모델에 실시예 2, 4, 5의 경구투여용 약학제제를 투여한 후, 장 습윤 무게를 측정한 결과이다(Vehicle : 정상군, TNBS : 음성 대조군으로서 과민성 대장 증후군 동물 모델에 비히클 경구투여, 5-ASA : 양성 대조군으로서 과민성 대장 증후군 동물 모델에 5-ASA 경구투여, 실시예 2, 4, 5 : 실험군으로서 과민성 대장 증후군 동물모델에 실시예 2, 4, 5를 경구투여)
도 14는 에탄올 유도 위 손상 동물 모델에 실시예 1 및 2의 경구투여용 약학제제를 각각 투여한 후, 위를 절개하여 위의 손상 여부를 촬영한 사진이다.
도 15는 에탄올 유도 위 손상 동물 모델에 실시예 1 및 2의 경구투여용 약학제제를 각각 투여한 후, 위의 손상 여부를 면적률(%)로 계산한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 면역질환은 자가면역질환이 바람직할 수 있으며, 상기 면역질환은 이에 한정되지 않으나 류마티스 관절염, 골관절염 및 이들의 조합에서 선택되는 하나일 수 있다. 또한, 상기 대사성질환은 이에 한정되지 않으나, 비만, 고지혈증, 당뇨, 과민성 대장 증후군 및 위궤양으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 레바미피드 전구체는 생체 내에서 하기 화학식 1의 레바미피드로 분해될 수 있는 화합물로서, 생체 내에 흡수된 후 쉽게 이탈될 수 있는 작용기를 갖는 화합물을 의미한다. 전구체는 일반적으로 생체 내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위해 사용된다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000003
본 발명의 조성물에 사용되는 유효성분인 레바미피드(rebamipide) 전구체는 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다.
<화학식 2>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000004
상기 식에서,
X는 (C3-C8헤테로사이클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C8헤테로사이클로알켄일)C1-C6알킬 또는 (헤테로아릴)C1-C6알킬이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알켄일"은 포화탄소 대신에 질소, 산소, 또는 황 중 어느 하나가 치환되거나, 같은 원자 또는 서로 다른 원자가 단일, 둘 또는 셋이 이웃하거나 또는 건너뛰어 치환됨을 의미하고, 바람직하게는 포화탄소 대신에 질소 또는 산소 중 어느 하나가 치환되거나, 같은 원자 또는 서로 다른 원자가 단일 또는 둘이 이웃하거나 또는 건너뛰어 치환됨을 의미한다. 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일의 예로는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 트리아졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 다이옥솔란, 다이옥솔, 옥사티올란, 모폴린. 티오모폴린, 다이티안, 피페리딘, 피페라진, 피란, 다이옥산 또는 아제판을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
나아가, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 또는 황 중 어느 하나가 치환되거나, 같은 원자 또는 서로 다른 원자가 단일, 둘 또는 셋이 이웃하거나 또는 건너뛰어 치환된 아릴을 의미한다. 상기 헤테로아릴의 구체적인 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 아제핀, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조옥사졸, 벤조아이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 나프티리딘, 프탈라진, 벤조피란, 벤즈옥사진, 벤조트리아진, 크로만, 크로멘, 벤조다이옥산 아트리딘, 페노티아진, 페노옥사진 또는 카바졸을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화합물 2는 이에 한정되지 않지만, 구체적으로 하기 화학식 3 내지 7의 화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
<화학식 3>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000005
상기 화학식 3의 화합물은 2-피페리딘-1-일에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)프로피오네이트이다. 상기 화학식 3의 화합물은 레바미피드를 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 4>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000006
상기 화학식 4의 화합물은 2-모폴린-4-일에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)프로피오네이트로서, 레바미피드를 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 5>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000007
상기 화학식 5의 화합물은 3-모폴린-4-일프로필 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)프로피오네이트로서, 레바미피드를 3-(모폴린-4-일)프로필 염산메탄설포네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 6>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000008
상기 화학식 6의 화합물은 2-아제판-1-일에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)프로피오네이트로서, 레바미피드를 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드 염산과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 7>
Figure PCTKR2017001178-appb-I000009
상기 화학식 7의 화합물은 2-피롤-1-일에틸 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)프로피오네이트로서, 레바미피드를 1-(2-브로모에틸)피롤과 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 유효성분으로 포함되는 레바미피드 전구체의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유리산(free acid)을 이용하여 형성되는 산부가염을 가리키며, 상기 유리산은 유기산 또는 무기산일 수 있다.
상기 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 다이클로로아세트산, 트리플로오로아세트산, 아디프산, 아스코브산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 클루콘산, 설폰산, 메탄설폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 카르본산, 신남산, 사이클람산, 도데실설폰산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 살락타르산, 겐티스산, 글루타르산, 2-옥소글루타르산, 글리세로포스포르산, 히푸르산, 올레산, 오로트산, 팔미트산, 파모산, 파이로글루탐산, 세바스산, 스테아르산, 티오시안산, 운데실렌산, 아이소부티르산, 라우르산, 만델산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프토산, 니코틴산, 글리콜산, 석신산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 글루탐산, 아스파르트산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 말론산, 말산 및 벤조설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 또한, 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구투여용 약제학적 조성물 총량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 '약제학적으로 허용 가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 첨가제의 예로는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 습윤제, 분산제, 안정화제 등을 들 수 있다. 상기 부형제의 예로는, 유당, 만니톨, 이소말트, 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스 등을 들 수 있다. 붕해제의 예로는, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 등을 들 수 있다. 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈, 코포비돈, 전겔화전분 등을 들 수 있다. 활택제의 예로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 등을 들 수 있다. 습윤제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유도체, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등을 들 수 있다. 분산제로는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 안정화제로는 시트르산, 푸마르산, 숙신산 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 항응집제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명의 약제학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 제형은 분말, 과립, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 또는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀일 수 있고, 바람직하게는 현탁제의 제형일 수 있다. 본 발명에 따른 현탁제는 안정화제로서 시트르산을 포함하고, 현탁화제로 히프로멜로오스를 포함할 수 있다.
레바미피드 전구체는 어느 정도의 양으로 넣어야 레바미피드 만큼의 효과를 낼 수 있는지 여부를 알 수 없다. 또한 경구투여제는 체내의 여러 기관들을 거치면서 분해되거나 손실될 확률이 높고, 표적 부위까지 도달하는데 상당한 시간이 소요된다. 따라서 레바미피드 전구체를 유효성분으로 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물을 얼마만큼 투여해야, 레바미피드만큼 효과가 발휘될 수 있는지 예측하는 것은 힘들다. 본 발명에 따른 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물은, 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 상기 기재된 용량으로 경구투여 될 때 레바미피드와 유사하거나 더 우수한 류마티스 관절염 치료 효과를 갖는다. 따라서 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 상기 기재된 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태로서 제제화되는 것이 바람직할 수 있다.
일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
류마티스 관절염은 인체내 관절의 활막(Synovial membrane)에 발생하는 만성 염증, 즉 6주이상 염증이 지속되는 것을 말한다. 일단 류마티스 관절염이 시작되면, 활막 조직의 혈액으로부터 여러 가지 염증세포들로 이루어진 '판누스(Pannus)'라는 덩어리를 형성하고 이것이 연골을 파괴하고 관절의 변형을 가져오며 관절주위에 있는 뼈도 약하게 만든다. 이러한 관절 염증의 결과 관절이 붓고 아프게 되며 관절의 운동 범위가 제한을 받게 되고 관절 주위가 벌겋게 변하며 만져 보면 따뜻한 느낌도 들 수 있게 된다.
현재까지 류마티스 관절염의 발병원인에 대해 많은 연구가 이루어 졌음에도 불구하고, 류마티스 관절염의 확실한 원인은 아직도 밝혀내지 못하고 있다. 하지만 류마티스 관절염에 대한 임상적 치료방법들은 여러 가지가 개발되어 있으며, 이는 일반 보존적 요법, 약물요법, 수술적 요법 등으로 나뉘어 진다. 일반적으로 류마티스 관절염의 치료는 이 질병이 만성 관절염에 의한 관절통증과 관절의 변형, 기능의 소실을 유발하므로 통증과 염증을 억제하고 관절의 기능소실을 최소화하여 정상 생활로 복귀하는데 치료의 목표를 두고 있다. 현재 흔히 사용되는 치료 방법은 약물 요법인데, 이는 그 증상에 따라서, 아스피린 & 비스테로이드성 소염제, 저용량 경구 스테로이드제, 항 말라리아 제재(antimalarial drug), 설파살라진(sulfasalazine), 금제재(Gold compounds), 페니실라민(penicillamine), 면역 억제제 (메소트렉세이트(MTX), 이뮤란(Immuran) 등) 등의 항류마티스 약제(DMARDs), 관절내 스테로이드제 주사 및 생물학적 제제인 종양괴사인자 차단제(etanercept, infliximab, adalimumab), 인터루킨-1 수용체 길항제(anakinra), 항-CD20항체(rituximab) 등이 사용된다. 하지만, 이러한 약물요법은 위장장애, 간장애, 신장기능장애, 감염 등의 부작용이 발생할 수 있는 단점이 있다.
류마티스 관절염을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물에 유효성분으로서 포함되는 레바미피드 전구체는 이에 한정되지 않지만, 상기 화학식 2의 화합물일 수 있고, 바람직하게는 상기 화학식 3 내지 5의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 사용되는 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 예를 들면, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회의 횟수로, 1회당 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 12 내지 24 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 20 내지 30 mg/kg(체중), 20 내지 28 mg/kg(체중), 또는 22 내지 26 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여됨으로서, 레바미피드 경구투여제와 유사하거나 더 우수한 류마티스 관절염 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 12 내지 24 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 20 내지 30 mg/kg(체중), 20 내지 28 mg/kg(체중), 또는 22 내지 26 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 류마티스 관절염의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 류마티스 관절염으로부터 고통을 받고 있거나, 류마티스 관절염에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
상기 방법은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1회에 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 12 내지 24 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 20 내지 30 mg/kg(체중), 20 내지 28 mg/kg(체중), 또는 22 내지 26 mg/kg(체중)의 용량으로, 1일 2회 경구 투여할 수 있고, 투여 기간은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상일 수 있고, 이러한 투여 기간은 적용되는 대상(subject)의 병증의 중도에 따라 선택할 수 있다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 12 내지 24 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 20 내지 30 mg/kg(체중), 20 내지 28 mg/kg(체중), 또는 22 내지 26 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조될 수 있다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
골관절염을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물에 유효성분으로서 포함되는 레바미피드 전구체는 이에 한정되지 않지만, 상기 화학식 2의 화합물일 수 있고, 바람직하게는 화학식 3 내지 5의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 골관절염을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물에 사용되는 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 예를 들면, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회의 횟수로, 1회당 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 10 내지 20 mg/kg(체중), 5 내지 15 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 15 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로 경구 투여됨으로서, 레바미피드 경구투여제와 유사하거나 더 우수한 골관절염 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 10 내지 20 mg/kg(체중), 5 내지 15 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 15 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 골관절염의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 골관절염으로부터 고통을 받고 있거나, 골관절염에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
상기 방법은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1회에 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 10 내지 20 mg/kg(체중), 5 내지 15 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 15 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로, 1일 1회 경구 투여할 수 있고, 투여 기간은 이에 한정되지는 않으나, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상 일 수 있고, 상기 투여 기간은 적용 대상(subject)의 병의 진행 정도에 따라 선택할 수 있다.
또한, 본 발명은 골관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 10 내지 25 mg/kg(체중), 10 내지 20 mg/kg(체중), 5 내지 15 mg/kg(체중), 10 내지 15 mg/kg(체중), 15 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조될 수 있다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
비만의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물은 유효성분으로서 포함되는 레바미피드 전구체는 상기 화학식 2의 화합물일 수 있고, 바람직하게는 화학식 3 내지 5의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 사용되는 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 예를 들면, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회의 횟수로, 1회당 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로 경구 투여됨으로서, 레바미피드 경구투여제와 유사하거나 더 우수한 비만 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 비만의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 비만으로부터 고통을 받고 있거나, 비만에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
상기 방법은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1회에 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로, 1일 2회 경구 투여할 수 있고, 투여 기간은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주 이상일 수 있고, 투여 기간은 적용하고자 하는 대상(subject)의 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 30 mg/kg(체중), 또는 15 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조될 수 있다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제고한다.
고지혈증의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 유효성분으로 포함되는 레바미피드 전구체는 이에 한정되지 않으나, 상기 화학식 2의 화합물일 수 있고, 바람ㅈ기하게는 상기 화학식 3 내지 5의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 고지혈증의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 사용되는 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 예를 들면, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회의 횟수로, 1회당 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구 투여됨으로서, 레바미피드 경구투여제와 유사하거나 더 우수한 고지혈증 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 고지혈증의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 고지혈증으로부터 고통을 받고 있거나, 고지혈증에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
상기 방법은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1회에 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로, 1일 2회 경구 투여할 수 있고, 투여 기간은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주 이상일 수 있고, 투여 기간은 적용하고자 하는 대상(subject)의 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 고지혈증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조될 수 있다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 당뇨병은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병일 수 있고, 특히 제2형 당뇨병일 수 있다. 또한, 상기 당뇨합병증은 당뇨와 관련하여 생긴 질환을 의미하며, 한정되는 것은 아니지만, 특히 고지혈증일 수 있다. 제2형 당뇨병 환자들에서 흔히 볼 수 있는 지질대사 이상으로 인한 고지혈증은 고중성지방혈증이 가장 높은 빈도로 나타나며, 이와 같이 혈중 중성지방(TG)의 증가는 인슐린 저항성을 촉진시켜 혈당조절을 더욱 악화시키게 되는 요인으로 동맥경화 질환으로 발병하게 되는 원인을 제공한다. 본 발명에 따른 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제2형 당뇨병이 유발된 동물 모델의 혈중 중성지질 및 콜레스테롤의 함량을 낮추는 효과가 있으므로, 지질대사과 관련된 당뇨합병증을 치료하는데 매우 탁월하다.
본 발명에 따른 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물에 유효성분으로서 포함되는 레바미피드 전구체는 이에 한정되지 않지만, 상기 화학식 3 내지 5의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 사용되는 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 예를 들면, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회의 횟수로, 1회당 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중),10 내지 70 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중) 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구 투여됨으로서, 레바미피드 경구투여제와 유사하거나 더 우수한 당뇨병 또는 당뇨합병증 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중),10 내지 70 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중) 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 당뇨병 또는 당뇨합병증으로부터 고통을 받고 있거나, 당뇨병 또는 당뇨합병증에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
상기 방법은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1회에 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중),10 내지 70 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중) 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로, 1일 1회 경구 투여할 수 있고, 투여 기간은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주 이상일 수 있고, 투여 기간은 적용하고자 하는 대상(subject)의 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 200 mg/kg(체중), 10 내지 190 mg/kg(체중), 10 내지 180 mg/kg(체중), 10 내지 170 mg/kg(체중), 10 내지 160 mg/kg(체중), 10 내지 150 mg/kg(체중), 10 내지 140 mg/kg(체중), 10 내지 130 mg/kg(체중), 10 내지 120 mg/kg(체중), 10 내지 110 mg/kg(체중), 10 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중),10 내지 70 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중) 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조될 수 있다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 과민성 대장 증후군의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 과민성 대장 증후군의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물에 유효성분으로 포함되는 레바미피드 전구체는 이에 한정되지 않지만, 상기 화학식 2의 화합물일 수 있고, 바람직하게는 상기 화학식 4, 6 및 7의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 예를 들면, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회의 횟수로, 1회당 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 5 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지40 mg/kg(체중), 15 내지 45 mg/kg(체중), 15 내지 35 mg/kg(체중), 20 내지 50 mg/kg(체중), 20 내지 40 mg/kg(체중), 또는 25 내지 35 mg/kg(체중)의 용량으로 경구 투여됨으로서, 우수한 과민성 대장 증후군 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 5 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지40 mg/kg(체중), 15 내지 45 mg/kg(체중), 15 내지 35 mg/kg(체중), 20 내지 50 mg/kg(체중), 20 내지 40 mg/kg(체중), 또는 25 내지 35 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 과민성 대장 증후군의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 과민성 대장 증후군으로부터 고통을 받고 있거나, 과민성 대장 증후군에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
상기 방법은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1회에 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 5 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지40 mg/kg(체중), 15 내지 45 mg/kg(체중), 15 내지 35 mg/kg(체중), 20 내지 50 mg/kg(체중), 20 내지 40 mg/kg(체중), 또는 25 내지 35 mg/kg(체중)의 용량으로, 1일 1회 경구 투여할 수 있고, 투여 기간은 1일, 1일 이상, 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상, 5일 이상, 6일 이상, 7일 이상, 8일 이상, 9일 이상 또는 10일 이상 일 수 있고, 투여 기간은 적용하고자 하는 대상(subject)의 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 5 내지 50 mg/kg(체중), 5 내지 40 mg/kg(체중), 10 내지 50 mg/kg(체중), 10 내지40 mg/kg(체중), 15 내지 45 mg/kg(체중), 15 내지 35 mg/kg(체중), 20 내지 50 mg/kg(체중), 20 내지 40 mg/kg(체중), 또는 25 내지 35 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조될 수 있다.
본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위염 또는 위궤양의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 위염 또는 위궤양은 이에 한정되지는 않지만, 바람직하게는 알코올성 위염 또는 알코올성 위궤양일 수 있다.
위염 또는 위궤양 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물에 포함되는 레파미피드 전구체는 이에 한정되지 않지만, 상기 화학식 2의 화합물일 수 있고, 바람직하게는 상기 화학식 3 또는 4의 화합물, 또는 이들의 조합일 수 있다.
알코올성 위염 또는 알코올성 위궤양은 현재인에 있어 빼놓을 수 없는 질환 중 하나로, 많은 사람들이 겪고 있다. 사회적 스트레스에 더해 빈번한 알코올의 섭취는 심각한 위염 또는 위궤양을 일으키기 때문에 이를 개선하기 위한 많은 의약품과 건강기능성 식품들이 판매되고 있다. 주로 ADH 및 ALDH를 활성화시켜 알코올 혈중 농도를 낮추기 위한 것에 연구가 집중되어 있다. 그러나 단기간의 복용으로 유의한 해독 효과를 나타내는 효과적은 물질은 거의 찾아볼 수 없다. 특히 수소 이온 펌프 억제제인 판토프라졸과 같은 위궤양 치료제의 경우에도 다른 원인에 의한 위궤양에는 효과적이지만 알코올성 위궤양에는 효과가 미약한 것으로 알려져 있다(Cao et al., Journal of Health Science;50(1):1-8, 2004). 따라서 레바미피드가 위궤양 치료 효과를 갖고 있지만, 레바미피드 전구체가 알코올성 위궤양 또는 알코올성 위염의 치료 효과를 가질 것이라 예측하는 것은 쉽지 않다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 예를 들면, 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 1회당 5 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 10 내지 70 mg/kg(체중), 10 내지 60 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 60 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구 투여됨으로서, 레바미피드 경구투여제와 유사하거나 더 우수한 위궤양 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 10 내지 70 mg/kg(체중), 10 내지 60 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 60 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조되는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 위궤양의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 위궤양으로부터 고통을 받고 있거나, 위궤양에 걸릴 위험성이 있는 대상, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
상기 방법은 상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1회에 5 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 10 내지 70 mg/kg(체중), 10 내지 60 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 60 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로, 1회, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상만큼 투여할 수 있고, 상기 투여 횟수는 투여 객체의 상태에 따라 적절히 결정할 수 있다.
또한, 본 발명은 위궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg(체중), 10 내지 90 mg/kg(체중), 10 내지 80 mg/kg(체중), 10 내지 70 mg/kg(체중), 10 내지 60 mg/kg(체중), 20 내지 90 mg/kg(체중), 20 내지 80 mg/kg(체중), 20 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 70 mg/kg(체중), 30 내지 60 mg/kg(체중), 또는 40 내지 60 mg/kg(체중)의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제조될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
< 실험예 1 : 류마티스 관절염 동물 모델을 이용한 약물의 효능 분석 >
실시예 1 내지 3(화학식 3 내지 5의 레바미피드 전구체, 삼진제약)의 류마티스 관절염 치료 효과를 아래 방법으로 확인하였다.
실험예 1-1. 콜라겐 유도성 관절염(CIA, Collagen-Induced Arthritis) 동물 모델의 준비 및 레바미피드 전구체의 투여
시험동물은 5주령의 수컷 DBA/1J계 마우스를 사용하였다. 제2형 Bovine type 콜라겐 (CII)을 2 mg/ml이 되도록 0.05M 아세트산 용액에 녹인다. 그런 다음 M. 투배루쿨로시스(tuberculosis)를 함유하는 Complete Freud's 애주번트 (CFA, Chondrex)와 동량으로 섞은 후 마우스의 꼬리 기저부에 피하 주사하여 면역원을 마리당 100㎕(즉 200㎍/100㎕)으로 주사하였다(1차 접종). 이로부터 2주 후 동일한 CII를 동량의 imcomplete Freud's 애주번트 (IFA, Chondrex)와 섞은 후 100㎕(즉 200㎍/100㎕)를 마우스 꼬리 윗부분에 주사하였다 (2차 접종, 증폭).
2차 접종 후 화학식 1 내지 3의 레바미피드 전구체(실시예 1 내지 3)를 각각 비히클(0.1% 시트르산 & 2% 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu))로 현탁제형으로 조제하여, 실시예 1 내지 3의 투여량이 각각 12mg/kg(체중) 및 24mg/kg(체중)이 되도록, 각 상이한 그룹에 28일(4주)간 1일 2회 경구용 존대를 이용하여 경구 투여하였다. 또한, 양성대조군으로 naproxen을 실시예를 적용하지 않은 다른 상이한 그룹에 10mg/kg 투여하였고, 음성 대조군은 류마티스 관절염을 유도시킨 후 약물을 투여하지 않았다. 각 그룹은 10마리씩을 대상으로 진행하였다.
실험예 1-2. MAI 평가를 이용한 류마티스 관절염 치료 활성 평가
첫 번째 접종을 시작점으로 하여 2주 후부터 약물 투여 후 관찰자 2명이 일주일에 세 번씩 관절 염증의 위증도를 평가하여 4주간 관찰 하였다. 이때 관절염의 평가는 Mean arthritic index 척도에 따라 각 다리별로 평가 후 합하여 얻었고, 평가 결과는 도 1에 기재하였다. 마리당 최고의 관절염 지수는 4점이므로 쥐 1마리당 최고 질병지수는 16이다.
Mean arthritic index(MAI) 평가 척도
score Symptom (each foot)
0 부종이나 종창이 없는 경우
1 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적
2 발목관절에서 족근골에 걸친 경한 부종과 발적
3 발목 관절에서 종족골에 걸친 중등도의 부종과 발적
4 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적
상기 도 1에서, CII 유발된 음성대조군에 비해 실시예 1~3의 효과가 현저히 우수한 것을 확인할 수 있다. 특히 양성대조군 Naproxen (10mg/kg)투여에 대하여 실시예 3(24mg/kg)은 유사하게, 실시예 2(12mg/kg, 24mg/kg)는 더 우수한 효과를 보이는 것으로 확인 되었다.
실험예 3. 혈청학적 검사 (콜라젠에 특이적인 항체의 측정)
혈청학적인 실험으로 CII에 특이적인 면역항체(총 IgG)의 변화를 효소결합 면역측정법(ELISA)으로 측정하였다. 각 시험군의 혈청을 1:8000으로 희석한 후 CII에 특이적인 혈청 내 IgG 항체를 측정한 결과를 도 2에 기재하였다.
상기 도 2에서, 실시예를 투여한 그룹의 IgG 생성량이 양성대조군인 Naproxen 투여군과 유사하거나 또는 더 적게 생성되는 것을 확인할 수 있다. 특히, 실시예 2의 경우 IgG의 생성이 양성대조군보다 유의성 있게 감소되었다.
< 실험예 2 : 골관절염 동물 모델을 이용한 효능 분석 >
실시예 1 내지 3(화학식 3 내지 5의 레바미피드 전구체, 삼진제약)의 골관절염 치료 효과를 아래 방법으로 확인하였다.
실험예 2-1. 골관절염 동물 모델의 준비
시험동물은 8주령의 골관절염 모델인 C57BL/6J마우스를 이용하여 1주일간 일반식이로 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 사육실의 온도 및 습도는 20±2℃, 50± 10%로 유지하였고, 명암은 12시간 간격으로 점등 및 소등을 하였다. 실험기간동안 사료와 음수는 자유롭게 섭취 가능하도록 하였다. 적응 후 체중을 측정하여 각 군당 체중이 고르게 8마리씩 배정하였다.
정상군은 우측 슬관절강에 생리식염수 6ul 주사하고 28일간 1일 회 생리식염수 0.2ml씩 경구 투여 하였다. 대조군, 양성대조군, 실험군은 우측 슬관절강에 papain 6ul를 주사하여 골관절염을 유발 후 대조군은 생리식염수를, 양성투여군은 diclofenac sodium(이하, DS / Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA) 2 mg/kg를, 실험군들은 실시예 1 내지 3을 경구투여용 부형제(0.1% Citric acid + 2% 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu))에 녹인 후, 실시예 1 내지 3의 투여량이 각각 10mg/kg 및 20mg/kg이 되도록, 각 상이한 그룹에 28일간 1일 1회 경구용 존대를 이용하여 경구 투여하였다.
골관절염모델은 식품의약품안전처에서 제시한 생약제제의 효력시험 가이드라인에 제시된 방법으로 유발하였다. 파페인(papain, type IV, double crystallized, 15units/mg, sigma, USA)은 농도가 1%(w/v)가 되도록 조정하여 papain이 활성화되도록 0.03ml-cystein HCl(sigma, USA)을 보충한 다음 슬개골 인대를 통과하여 우측 슬관절강에 6ul를 투여하여 골관절염을 유발시켰다. Papain 용액은 투여 전 0.2um syringe filter에 통과시켜 flitering 하였다.
실험예 2-2. 혈액 내 사이토카인 함량 측정
혈액 내 tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-1β(IL-1β), interleukin-6(IL-6)의 함량을 각각 ELISA(Komabiotech, Seoul, Korea)를 사용하여 측정하였고, 그 결과를 도 3 내지 5에 기재하였다.
상기 도 3 내지 5에서, 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-1β, IL-6의 혈 중 함량이 대조군이 정상군에 비해 유의성 있게 높으며, 양성 대조군 및 실시예 투여군은 대조군보다 유의성 있게 낮은 것을 확인할 수 있다. 또한, 실시예의 투여량에 따른 사이토카인의 혈중 함량에 있어서는 유의적인 차이가 없었다.
실험예 2-3. 관절연골의 proteoglycan 함유율 평가
채취한 슬관절은 10% formalin에 24시간 고정하고 그 후 파라핀 포매 전 10% formic acid로 72시간 동안 탈회하였다. 탈회된 경골 근위단의 정중 관상단면을 만들고 일반적인 조직 처리 과정을 거쳐 파라핀 포매하고 5 μm 두께로 박절하여 슬라이드에 부착시켰다. 경골 근위단 관절연골 내의 proteoglycan 변성을 확인하기 위하여 박절편된 표면을 safranin O 및 hematoxylin 대조염색을 실시하였다. 칼라 영상분석기(Media Cybernetics, Image-ProPlusm, Rockville, MD, USA)를 이용하여 모든 관절연골에서의 평균 투과도를 측정하였다. 판정은 papain을 처리한 음성대조군에서 측정된 평균 투과도의 평균과 비교하여 5~10% 증가시 D, 10~20% 증가시 C, 20~30% 증가시 B, >30% 증가시 A로 평가하였고, 그 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
Papain 유도된 골관절염 관절연골에서의 proteoglycan 함유율
group Proteoglycan 함유율 (%)
10mg/kg 20mg/kg
정상군 A
대조군(N/C) -
양성 대조군 A A
실시예 1 투여군 C B
실시예 2 투여군 A A
실시예 3 투여군 B B
상기 표 2에서, 실시예 투여군이 대조군에 비해 프로테오글리칸 함량이 10%이상 증가됨을 알 수 있다. 특히 실시예 2 투여군은 대조군보다 프로테오글리칸 함량이 30% 넘게 증가하는 현저히 우수한 효과를 보였다.
실험예 2-4. 골관절염 지수의 평가
대퇴골 및 경골의 내측과(medial condyle) 관절면과 슬관절낭이 포함되도록 슬관절 시상단면을 만들고 일반적인 조직 처리 과정을 거쳐 파라핀 포매하여 5 μm 두께로 박절하여 슬라이드에 부착시켰다. 슬관절 박절편을 hematoxylin과 eosin(H&E) 및 safranin O-fast green으로 염색하고 광학 현미경으로 관절연골 및 활막의 병리조직학적 변화를 관찰하였다. 관절연골 및 활막에서 관찰된 병리조직학적 병변을 Rudolphi 등의 방법에 준하여, 하기 표 3의 골관절염 지수를 이용함으로서 병변의 정도를 계수화 하였고, 그 결과를 하기 표 4에 기재하였다.
골관절염 지수표
조직구조 세포질
0 정상 0 정상
1 표면이상 2 감소
3 얇은 섬유연축 5 많은 감소
6 깊이 파임(틈생김) 8 연골과 세포 모두 감소
8 연골의 큰 손실 -
연골 하골 활막
0 정상 0 정상
3 개조과정 3 온화한 과형성
8 뚜껍고, 강한 경화증 5 급성 과형성
- 8 염증세포의 침윤과 과형성
골관절염 지수를 통한 병리조직학적 평가
group 조직구조 세포질 연골하골 활막 총계
대조군 6.3 6.0 5.4 6.4 24.1±4.6
양성 대조군 3.5 2.3 1.2 1.6 8.6±3.1
실시예 1 투여군(10mg/kg) 3.7 4.2 3.8 3.8 15.5±2.2
실시예 1 투여군(20mg/kg) 3.5 3.9 3.3 3.1 13.8±3.3
실시예 2 투여군(10mg/kg) 3.3 3.2 2.7 3.4 12.6±5.1
실시예 2 투여군(20mg/kg) 3.0 2.9 2.5 2.5 10.9±2.3
실시예 3 투여군(10mg/kg) 4.2 4.1 3.9 3.6 15.8±4.6
실시예 3 투여군(20mg/kg) 4.0 3.8 3.5 3.1 14.4±3.0
상기 표 4에서, 대조군의 골관절염 지수가 유의성 있게 가장 높았으며, 양성 대조군 및 실시예 투여군은 대조군에 비해 골관절염 지수가 유의성 있게 낮았다. 특히 실시예 2의 20 mg/kg 투여군이 10 mg/kg 투여군보다 골관절염 지수가 낮았지만 유의적 차이는 없었다.
< 실험예 3 : 비만 동물 모델을 이용한 효능 분석 >
실시예 1 내지 3(화학식 3 내지 5의 레바미피드 전구체, 삼진제약)의 비만 치료 효과를 아래 방법으로 확인하였다.
실험예 3-1. 3T3-L1 지방 세포를 이용한 비만 치료 효과 검증
3T3-L1 지방전구세포(pre-adipocytes)를 American Type Culture Collection(ATCC; USA)으로부터 분양 받았다. 상기 분양받은 3T3-L1 지방전구세포는 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS)이 들어있는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Life technologies, Inc.)에서 37℃ 및 95% 산소와 5% CO2 조건에서 배양하며 매 2일마다 새로운 배지로 교체하였다.
3회의 계대배양 후, 지방전구세포의 지방세포로의 분화유도를 유도하기 위해 6 well plate에 5×104 cells/well의 농도로 분주하였다. 3일간의 배양 후, 분화 유도물질로써 5 μg/ml 인슐린(insulin), 0.5 mM 3-아이소부틸-1-메틸잔틴(3-isobutyl-1-methylxanthine) 및 1 μM 덱사메타손(dexamethasone)과 10% FBS가 함유된 DMEM로 배지를 교환하였다. 또한 레바미피드 및 실시예 1 내지 3을 각각 20 μM의 함량으로 첨가하였다. 상기 배지 및 약물을 매 2일마다 교환해주었으며, 총 2회의 배지 교환 및 약물 투여를 하였다.
상기 7일 간의 분화유도를 끝낸 후, 세포 분화능 억제효과를 측정하는 실험을 수행하였다. 배양된 세포를 PBS로 세척한 후, 10% 포르말린(formalin) 용액을 이용하여 실온에서 30분간 고정시키고, 증류수로 2회 세척하였다. 그리고 4% Oil-red O 염색시약을 첨가하고, 1시간의 염색을 거친 후, 60% 이소프로판올(isopropanol)로 10분간 염색물질을 녹였다. 그 후, 540 nm 파장에서의 흡광도를 측정하고, 하기 계산식을 이용하여 중성지방 생성 억제율을 계산하여 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2017001178-appb-I000010
* A : 레바미피드 첨가군의 흡광도
* B : 실시예 첨가군의 흡광도
중성지방 생성 억제효과
group 억제율(%)
레바미피드 첨가군 -
실시예 1 첨가군 32.5
실시예 2 첨가군 47.7
실시예 3 첨가군 29.4
상기 표 5에서, 실시예 1 내지 3이 지방세포의 분화를 저해함으로서 중성지방의 생성을 억제하는 효과가 레바미피드보다 훨씬 뛰어난 것을 확인할 수 있다.
실험예 3-2. 비만 동물 모델을 이용한 효과 입증
< 3-2-1 > 비만 유도 모델 동물 및 시료의 준비
5주령 수컷 C57BL/6 마우스(체중 19~21 g)를 대한바이오링크㈜로부터 입수하여 7일간 검역 순화하였다. 동물실험실 환경은 온도 25±5℃, 습도 55~70%, 조명 12시간 밝게/12시간 어둡게 유지하며, 사료로 정상군은 일반식이(D12450B(10% kcal from fat, Rodent Diets사)), 비만 유도 모델은 고지방식이(D12492(60% kcal from fat, Rodent Diets사))를 사용하였고, 사료의 성분조성을 하기 표 6에 나타내었다. 물은 여과수를 사용하여 자유롭게 섭취시켰다.
정상군을 제외한 나머지 실험군에 2주간 고지방식이를 통해 비만을 유도시킨 후, 상기 실시예 1 내지 3의 효과를 검증하기 위하여 정상군(일반식이), 음성대조군(고지방식이+비히클), 양성대조군(고지방식이+레바미피드(100 mg/kg)), 실험군 (고지방식이+실시예 1~3(20 mg/kg))으로 구분하였다. 각 그룹은 10마리로 구성된다.
상기 비히클은 0.1% 시트르산 및 2% 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu)이다. 상기 비히클을 이용하여 레바미피드, 실시예 1~3을 각각 포함하는 경구투여용 약학제제를 제조하였고, 8주간 1일 2회 경구투여(oral gavage) 하였다. 정상군은 일반식이 외에 어떠한 약물도 주입하지 않았다.
일반식이 및 고지방식이의 성분 및 함량(g)
성분 일반식이 고지방식이
Casein, 30 Mesh 200 200
L-Cystine 3 3
Corn Starch 315 0
Maltodextrin 10 35 125
Sucrose 350 68.8
Cellulose, BW200 50 50
Soybean Oil 25 25
Lard 20 245
Mineral Mix S10026 10 10
DiCalcium Phosphate 13 13
Calcium Carbonate 5.5 5.5
Potassium Citrate, 1 H2O 16.5 16.5
Vitamin Mix V10001 10 10
Choline Bitartrate 2 2
FD&C Blue Dye #1 0.05 0.05
< 3-2-2 > 체중 감소 효과 및 체중식이효율의 측정
실험기간동안 상기 실험예 3-2-1의 실험동물의 체중증가량을 측정하였다. 또한 사료 공급분에서 남은 사료 무게를 빼는 방법으로 식이섭취량을 주 1회 측정하였고, 체중 측정 결과를 도 6 및 하기 표 7에, 식이 섭취량을 도 7에 기재하였다. 또한, 실험동물의 평균 체중증가량을 평균 식이섭취량으로 나눈 값(body weight gain/food intake)인 체중식이효율(food efficiency ratio; FER)을 하기 표 8에 나타내었다.
체중(g) 측정표
1주차 2주차 3주차 4주차 5주차 6주차 7주차 8주차
정상군 25.1 25.5 25.9 26.7 27.5 28.9 30.4 31.2
음성대조군 25.2 27.0 29.5 31.4 34.0 36.1 38.7 40.1
레바미피드 24.8 26.0 27.3 29.0 30.9 32.7 34.9 36.8
실시예 1 투여군 25.4 26.2 27.1 28.4 30.0 31.8 34.0 35.9
실시예 2 투여군 25.3 26.1 27.2 28.5 29.8 31.2 32.6 34.2
실시예 3 투여군 25.1 25.9 27.0 28.6 30.7 31.9 33.7 35.2
상기 도 6 및 표 7에서, 체중의 경우, 실시예 1 내지 3 투여군과 레바미피드 투여군의 체중이 비슷한 것을 확인할 수 있는데, 레바미피드를 100mg/kg 투여하고, 실시예 1 내지 3을 20mg/kg 투여한 것을 고려하면, 실시예 1 내지 3의 체중 증가 억제 효과가 레파미피드보다 약 5배 정도로 현저히 우수한 것을 알 수 있다.
체중식이효율(Food efficiency ratio; FER)
정상군 음성대조군 레바미피드 실시예 1 실시예 2 실시예 2
FER(%) 7.66 19.60 15.67 14.20 11.92 13.22
체중식이효율이 작다는 것은 영양소의 흡수를 잘 억제한다는 것을 의미한다. 상기 표 8에서, 실시예 1~3은 레바미피드보다 눈에 띄게 체중식이효율이 작은데, 레바미피드를 100mg/kg 투여하고, 실시예 1 내지 3을 20mg/kg 투여한 것을 고려하면, 실시예 1 내지 3의 영양소 흡수 억제 효과가 레바미피드보다 현저히 우수한 것을 알 수 있다.
< 3-2-3 > 고중성지방증 예방 및 치료 효과 측정
약물 투여기간 종료 후, 상기 실험예 3-2-1 실험동물의 혈중 중성지방 농도를 확인하였다. 상기 실험동물을 마취한 후, 심장채혈을 통해 혈액을 채취하였고, 혈장 분리를 위해 30분 이내에 4℃에서 3000rpm으로 10분간 원심분리를 실시한 후 상층액(plasma)을 획득하였다. 혈액 자동생화학분석기를 통해 혈중 중성지방(Triglyceride) 및 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤의 함량을 분석하였다. 그 결과를 하기 표 9 내지 표 11에 나타내었다.
혈중 중성지질(Triglyceride) 분석 결과
약물 투여량(mg/kg/day) Triglyceride (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 21.16 ± 2.85 -
음성대조군 - 45.56 ± 5.11 0.00
레바미피드 100 40.04 ± 4.84 -12.16
실시예 1 20 37.88 ± 4.01 -16.86
실시예 2 20 31.42 ± 4.22 -31.04
실시예 3 20 39.14 ± 3.42 -14.09
혈중 총 콜레스테롤 분석 결과
약물 투여량(mg/kg/day) Total cholesterol (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 93.52 ± 3.87 -
음성대조군 - 155.41 ± 8.41 0.00
레바미피드 100 137.19 ± 16.96 -11.72
실시예 1 20 132.85 ± 17.61 -14.51
실시예 2 20 114.14 ± 17.88 -26.56
실시예 3 20 130.66 ± 16.07 -15.93
혈중 LDL-콜레스테롤 분석 결과
약물 투여량(mg/kg/day) LDL-콜레스테롤 (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 2.52 ± 0.57 -
음성대조군 - 7.08 ± 0.42 0.00
레바미피드 100 6.03 ± 1.04 -14.83
실시예 1 20 5.67 ± 1.29 -19.92
실시예 2 20 4.91 ± 1.13 -30.65
실시예 3 20 5.76 ± 1.64 -18.64
상기 표 9 내지 표 11에서, 레바미피드 투여군에 비해 실시예 투여군은 혈액 중의 중성지방, 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤 함량이 현저하게 낮은 것을 알 수 있다. 레바미피드를 100mg/kg 투여하고, 실시예 1 내지 3을 20mg/kg 투여한 것을 고려하면, 실시예 1 내지 3의 효과가 5배 넘게 우수한 것을 알 수 있고, 특히 실시예 2는 10배나 더 우수한 것을 알 수 있다.
< 3-2-4 > 체지방 저하효과 측정
체지방 저하효과 측정은 8주간 사육한 상기 실험예 2-1의 실험동물 복부를 절개하고 실험예 2-3의 심장채혈을 통해 희생시켜 진행하였다. 실험동물의 부고환 주위 지방과 후복부의 지방을 모두 절제하고 적출하여 생리식염수로 세척하고, 여과지로 수분을 제거하였다. 그 후 적출한 지방은 전자저울로 절대 중량을 측정하였으며, 수행 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
지방축적량(g)
정상군 음성대조군 레바미피드 실시예 1 실시예 2 실시예 3
지방량 1.54±0.42 5.42±0.74 4.31±0.61 3.94±1.01 3.43±0.86 4.17±0.75
상기 표 12에서, 실시예 1~3이 레바미피드보다 지방조직 생성 억제 효과가 더 우수한 것을 확인할 수 있다. 레바미피드를 100mg/kg 투여하고, 실시예 1 내지 3을 20mg/kg 투여한 것을 고려하면, 실시예 1 내지 3의 지방조직 생성 억제 효과가 레바미피드보다 매우 현저하게 우수한 것을 알 수 있다.
< 실험예 4 : 고지혈증 동물 모델을 이용한 효능 분석 >
실시예 1 내지 3(화학식 3 내지 5의 레바미피드 전구체, 삼진제약)의 고지혈증 치료 효과를 아래 방법으로 확인하였다.
실험예 4-1. Triron WR-1339로 유도된 고지혈증 동물모델의 혈액 분석
6주령 암컷 Sprague-Dawley(SD) 랫드(체중 170±10g)를 대한바이오링크㈜로부터 입수하여 7일간 검역 순화하였다. 동물실험실 환경은 온도 25±5℃, 습도 55~70%, 조명 12시간 밝게/12시간 어둡게 유지하며, 일반 식이는 표준 렛드 사료로 단백질(~14 wt%), 지방(~10 wt%)과 탄수화물(~76 wt%)을 함유한다. 적응 기간 후, 각 랫드의 평균체중 및 표준편차를 계산하여 그룹 간에 균등하게 각 그룹 당 8마리씩 나누었다.
상기 실험 동물에 레바미피드 및 실시예 1~3을 각각 비히클(0.1% 시트르산 + 2% 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu))로 조제하여 14일 및 28일간 1일 2회 경구투여(oral gavage) 하였다. 이때 레바미피드는 100mg/kg 용량으로, 실시예 1~3은 50mg/kg 용량으로 상기 랫드에 경구투여 하였다. 반면, 정상군의 경우 정상 랫드에 약물 또는 비히클을 투여하지 않았고, 음성대조군의 경우 비히클을 14일 및 28일간 1일 2회 투여하였으며, 양성대조군의 경우 심바스타틴을 비히클(21.5% HP-β-cyclodextrin)에 조제하여 20mg/kg의 용량으로 14일 및 28일간 1일 1회 투여하였다.
그 후, 상기 실험 동물에 고지혈증을 유도하기 위하여, 고지혈증 유도약물인 Triton WR-1339(Tyloxapol, Sigma, St. Louis, MO)를 200mg/kg의 용량으로 꼬리 정맥에 주사하였다.
주사한지 18시간 후, 각 그룹의 랫드를 마취하고 주사를 이용하여 심장에서 채혈하였다. 혈장 분리를 위해 30분 이내에 4℃에서 3000rpm으로 15분간 원심분리를 실시한 후 상층액(plasma)을 획득하였고, -70℃에 보관하였다가 분석한다. 혈액 자동 생화학분석기를 통해 중성지질(Triglyceride), 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤을 분석하였다. 그 결과는 아래 표 13 내지 16에 나타내었다.
혈중 중성지질(TG) 분석 결과
group 약물 투여량(mg/kg/day) Triglyceride (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 72.40 ± 10.06 -
음성대조군 - 442.60 ± 44.82 0.00
심바스타틴 20 329.31 ± 68.60 -25.60
실시예 1 50 367.27 ± 62.40 -17.02
실시예 2 50 314.41 ± 78.94 -28.96
실시예 3 50 373.84 ± 73.20 -15.54
레바미피드 100 331.24 ± 64.78 -25.16
혈중 총 콜레스테롤 분석 결과
group 약물 투여량(mg/kg/day) Total cholesterol (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 76.20 ± 11.30 -
음성대조군 - 159.75 ± 34.75 0.00
심바스타틴 20 125.52 ± 17.05 -21.43
실시예 1 50 135.57 ± 25.21 -15.14
실시예 2 50 111.54 ± 17.54 -30.18
실시예 3 50 135.14 ± 21.58 -15.41
레바미피드 100 128.45 ± 19.47 -19.59
혈중 LDL-콜레스테롤 분석 결과
group 약물 투여량(mg/kg/day) LDL-콜레스테롤 (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 8.98 ± 1.36 -
음성대조군 - 43.47 ± 12.19 0.00
심바스타틴 20 33.89 ± 4.89 -22.04
실시예 1 50 36.85 ± 7.25 -15.23
실시예 2 50 31.44 ± 5.08 -27.67
실시예 3 50 39.12 ± 8.32 -10.01
레바미피드 100 35.08 ± 6.58 -19.30
혈중 HDL-콜레스테롤 분석 결과
group 약물 투여량(mg/kg/day) HDL-콜레스테롤 (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 30.60 ± 4.70 -
음성대조군 - 25.54 ± 3.77 0.00
심바스타틴 20 26.01 ± 4.76 +1.84
실시예 1 50 25.95 ± 4.32 +1.61
실시예 2 50 26.50 ± 2.61 +3.76
실시예 3 50 25.23 ± 5.21 -1.21
레바미피드 100 25.84 ± 3.48 +1.17
상기 표 13 내지 16에서, 고지혈증 랫드 모델에 실시예 1 내지 3을 경구 투여한 경우, 혈청 내 중성지방, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤이 효과적으로 감소하는 것을 확인할 있다. 또한, 실시예 1~3이 레바미피드보다 훨씬 적게 투여된 것을 고려하면, 실시예 1~3의 고지혈증 치료 효과가 레바미피드보다 현저히 우수한 것을 알 수 있다. 특히 실시예 2의 고지혈증 치료 효과는 레바미피드 뿐만 아니라 다른 실시예 1~2보다도 현저히 우수하다.
실험예 4-2. 고콜레스테롤 식이로 유도된 고지혈증 동물모델의 혈액 분석
6주령 암컷 Sprague-Dawley(SD) 랫드(체중 170±10g)를 대한바이오링크㈜로부터 입수하여 7일간 검역 순화하였다. 그 후, 4주 동안 식이는 고지혈증을 유도하기 위해 고지방 식이를 섭취시켰고, 상기 고지방 식이(western diet)는 5.5 wt% 옥수수유, 2 wt% 콜레스테롤, 1 wt% 콜산, 91.5 wt% 일반 식이를 포함한다.
정상군(일반 식이), 음성대조군(고지방 식이+비히클), 양성대조군(고지방 식이+심바스타틴(20mg/kg)), 약효 비교군(고지방 식이+레바미피드(100mg/kg)), 약물 투여군(고지방 식이+ 실시예(50mg/kg))으로 구분하였다. 정상군에게 먹인 일반 식이는 표준 랫드 사료로 단백질(~14 wt%), 지방(~10 wt%)과 탄수화물(~76 wt%)를 함유한다. 레비미피드 및 실시예는 1일 2회 경구투여하였고, 심바스타틴은 1일 1회 경구투여하였다.
투여는 28일 동안 매일 비히클 및 약물을 경구투여(oral gavage)하였다. 각 그룹의 랫드를 마취한 후, 심장채혈을 통해 혈액을 채취한 뒤 혈장 분리를 위해 30분 이내에 4℃에서 3000rpm으로 15분간 원심분리를 실시한 후 상층액(plasma)을 획득하였고, -70℃에 보관하였다가 분석한다. 혈액 자동 생화학분석기를 통해 중성지질(Triglyceride), 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤을 분석하였다. 그 결과는 아래 표 17 내지 20에 나타내었다.
혈중 중성지질(TG) 분석 결과
group 약물 투여량 (mg/kg/day) Triglyceride (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 62.23 ± 12.42 -
음성대조군 - 397.22 ± 36.85 0.00
심바스타틴 20 291.54 ± 51.62 -26.60
실시예 1 50 339.76 ± 68.42 -14.47
실시예 2 50 292.42 ± 59.34 -31.42
실시예 3 50 348.24 ± 72.31 -12.33
레바미피드 100 315.34 ± 61.83 -20.61
혈중 총 콜레스테롤 분석 결과
group 약물 투여량 (mg/kg/day) Total cholesterol (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 76.21 ± 15.92 -
음성대조군 - 169.42 ± 29.46 0.00
심바스타틴 20 128.14 ± 28.72 -24.37
실시예 1 50 143.91 ± 19.57 -15.06
실시예 2 50 118.21 ± 32.82 -30.23
실시예 3 50 147.39 ± 30.33 -13.00
레바미피드 100 133.71 ± 25.40 -21.08
혈중 LDL-콜레스테롤 분석 결과
group 약물 투여량 (mg/kg/day) LDL-콜레스테롤 (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 14.85 ± 4.14 -
음성대조군 - 38.41 ± 7.22 0.00
심바스타틴 20 28.12 ± 12.12 -26.79
실시예 1 50 32.94 ± 10.09 -14.24
실시예 2 50 27.12 ± 9.18 -29.39
실시예 3 50 33.75 ± 7.20 -12.13
레바미피드 100 29.91 ± 7.16 -22.13
혈중 HDL-콜레스테롤 분석 결과
group 약물 투여량 (mg/kg/day) HDL-콜레스테롤 (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 33.48 ± 6.42 -
음성대조군 - 18.71 ± 4.55 0.00
심바스타틴 20 22.49 ± 8.17 +20.20
실시예 1 50 21.19 ± 6.91 +13.25
실시예 2 50 22.46 ± 8.16 +20.04
실시예 3 50 20.17 ± 4.03 +7.80
레바미피드 100 21.92 ± 7.21 +17.16
상기 표 17 내지 20에서, 고콜레스테롤 식이를 통해 고지혈증이 유도된 랫드 모델에 실시예 1 내지 3을 경구 투여한 경우, 혈청 내 중성지방, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤이 효과적으로 감소하는 것을 확인할 수 있다. 실시예 1 내지 3이 레바미피드보다 현저히 작은 양으로 투여된 것을 고려하면, 고콜레스테롤 식이를 통해 유도된 고지혈증을 치료하는데 있어서 실시예 1 내지 3이 레바미피드(Rebamipide) 보다 현저히 우수한 치료제라는 것을 알 수 있다. 특히 실시예 2는 레바미피드 뿐 만 아니라 실시예 1, 3보다도 매우 우수한 치료효과를 보이고 있다.
< 실험예 5 : 당뇨병 또는 당뇨합병증 동물 모델을 이용한 효능 분석 >
실시예 1 내지 3(화학식 3 내지 5의 레바미피드 전구체, 삼진제약)의 당뇨병 치료 효과를 아래 방법으로 확인하였다.
실험예 5-1. 당뇨병 마우스 모델을 이용한 실험
< 5-1-1 > 실험동물의 준비 및 약물 투여
6주령 암컷 C57BL/6 마우스(체중 26~30 g) 및 BKS.Cg-+Leprdb/ +Leprdb/ OlaHsd 마우스(이하 db/db 마우스)(체중 28~32 g)를 대한바이오링크㈜로부터 입수하여 7일간 검역 순화하였다. 동물실험실 환경은 온도 25±5℃, 습도 55~70%, 조명 12시간 밝게/12시간 어둡게 유지하며, 사료는 일반 식이로써 D12450B(10% kcal from fat, Rodent Diets사)를 사용하였고, 물은 여과수를 사용하여 자유롭게 섭취시켰다.
7일간의 적응기간 후, 상기 실시예 1에서 얻은 신규 레바미피드 전구체(prodrug)의 효과를 검증하기 위하여 정상군, db/db 마우스 대조군, 음성대조군(비히클), 양성대조군(메트포민; 100 mg/kg), 비교군(레바미피드; 150 mg/kg), 실험 3군(실시예 1~3; 50 mg/kg)으로 구분하였다. 각 마우스의 평균체중 및 표준편차를 계산하여 그룹 간에 균등하게 각 그룹 당 8마리씩 나누어 총 64마리를 대상으로 하였다.
상기 실시예 1~3, 메트포민 및 레바미피드를 각각 비히클(0.1% 시트르산 + 2% 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu))로 조제하여 8주간 1일 1회 경구투여(oral gavage) 하였다. 반면, 정상군의 경우 정상 마우스에 약물 또는 비히클을 투여하지 않았고, 음성대조군의 경우 비히클만을 1일 1회 경구투여하였다.
< 5-1-2 > 체중의 변화 측정
8주간의 실험기간동안 상기 실험예 5-1-1의 실험동물의 체중증가량을 측정하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 상기 도 8은 매 1주가 경과되었을 때마다 측정한 체중(body weight)을 의미한다. db/db 마우스는 제2형 당뇨모델 동물로, C57BL/6 마우스에 비해 동일 연령임에도 불구하고 실험 시작 시점에서도 증가한 체중의 차이가 있었으며, 56일간의 투여기간 동안의 체중 증가율(%)을 표 21에 나타내었다.
체중 증가율(%)
정상군 db/db 대조군 음성대조군 양성대조군 실시예 1 실시예 2 실시예 3 레바미피드
14.93 23.01 22.56 20.73 20.14 18.38 20.99 20.04
상기 도 8 및 표 21에서, 실시예 1~3의 투여량이 훨씬 적은 것을 고려하면, 실시예 1~3의 체중 증가 억제 효과가 메트포민 및 레바미피드에 비해 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다.
< 5-1-3 > 혈당 측정 및 혈액 분석
8주간의 투여를 마치고, 공복 혈장 포도당 수치를 측정하기 위하여 하루 전 사료를 제거하여 금식시키고, 혈당측정기(Breeze®2, Bayer HealthCare LLC, US)를 이용하여 꼬리 정맥의 혈액으로부터 혈당을 측정하였고, 결과를 도 9에 나타내었다.
또한, 마취 하에서 실험동물 복부를 절개하여 심장채혈을 통해 혈액을 채취하였고, 혈장 분리를 위해 30분 이내에 4℃에서 3000rpm으로 10분간 원심분리를 실시한 후 상층액(plasma)을 획득하였다. 혈중 중성지방(Triglyceride) 및 총 콜레스테롤, 당화혈색소의 측정은 자동생화학분석기를 이용하였고, 그 결과는 표 22 내지 표 24에 나타내었다.
혈중 중성지질(Triglyceride) 분석 결과
약물 투여량 (mg/kg/day) Triglyceride (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 42.63 ± 23.44 -
db/db 대조군 - 108.73 ± 15.11 -
음성대조군 - 105.47 ± 24.51 0
양성대조군 100 87.57 ± 14.69 -16.97
실시예 1 50 87.01 ± 24.21 -17.49
실시예 2 50 84.70 ± 23.42 -19.68
실시예 3 50 88.59 ± 15.15 -15.99
레바미피드 150 88.54 ± 26.18 -16.04
혈중 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 분석 결과
약물 투여량 (mg/kg/day) Total cholesterol (mg/dl) 증감률(%)
정상군 - 60.25 ± 11.21 -
db/db 대조군 - 152.56 ± 20.60 -
음성대조군 - 153.54 ± 13.14 0
양성대조군 100 124.58 ± 10.17 -18.86
실시예 1 50 125.58 ± 15.91 -18.21
실시예 2 50 123.63 ± 14.38 -19.48
실시예 3 50 132.40 ± 15.04 -13.77
레바미피드 150 134.49 ± 16.14 -12.40
혈중 당화혈색소(HbA1c) 분석 결과
HbA1c (%)
정상군 5.77 ± 0.51
db/db 대조군 8.99 ± 0.43
음성대조군 9.04 ± 0.19
양성대조군 6.61 ± 0.40
실시예 1 7.93 ± 0.66
실시예 2 6.50 ± 0.51
실시예 3 7.74 ± 0.39
레바미피드 7.99 ± 0.29
상기 도 9에 나타난 바와 같이, 당뇨병 마우스 대조군은 정상 마우스 대조군과 비교하여 혈당이 상승되어 나타났으나, 당뇨병 마우스에 실시예 1~3를 투여한 실험군에서는 양성 대조군으로 사용된 경구용 당뇨병 치료제인 메트포민(Metformin)과 유사하거나 더 우수한 혈당 강하효과를 보였고, 레바미피드에 비해 혈당 강하 효과가 더 크게 나왔다. 또한 상기 표 22 내지 표 24에 기재된 바와 같이, 실시예 1~3을 섭취한 실험군의 혈중 중성지질, 콜레스테롤 및 당화혈색소의 농도는 메트포민 및 레바미피드와 유사하거나 더 낮게 측정되었다.
실시예 1~3, 메트포민 및 레바미피드의 투여량을 고려하여 상기 도 9, 표 22 내지 표 24의 결과를 평가했을 때, 실시예 1~3이 메트포민 및 레파미피드에 비해 혈당, 혈중 중성지방, 콜레스테롤 및 당화혈색소의 농도를 낮추는 효과가 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다.
실험예 5-2. 스트렙토조토신을 투여로 당뇨를 유발한 랫드 모델을 이용한 실험
< 5-2-1 > 실험동물의 준비 및 약물 투여
6주령 암컷 Sprague-Dawley(SD) 랫드(체중 170±10g)를 대한바이오링크㈜로부터 입수하여 7일간 검역 순화하였다. 동물실험실 환경은 온도 25±5℃, 습도 55~70%, 조명 12시간 밝게/12시간 어둡게 유지하였고, 사료로 정상군은 일반 식이로써 D12450B(10% kcal from fat, Rodent Diets사)를 사용하였고, 물은 여과수를 사용하여 자유롭게 섭취시켰다.
7일간의 적응기간 후, 상기 실시예 1~3의 효과를 검증하기 위하여 정상군, 음성대조군(당뇨 유발 및 비히클 투여), 양성대조군(메트포민; 150 mg/kg), 비교군(레바미피드; 100 mg/kg), 실험 3군(실시예 1~3; 150 mg/kg)으로 구분하였다. 적응 기간 후, 각 랫드의 평균체중 및 표준편차를 계산하여 그룹 간에 균등하게 각 그룹 당 8마리씩 나누었다. 이후, 실시예 1~3 및 레바미피드를 각각 비히클(0.1% Citric acid + 2% HPMC2901)로 조제하여 혈당측정 2시간 전 1회 투여하였다.
< 5-2-2 > 스트렙토조토신(STZ)로 유도된 당뇨 랫드 모델의 혈액 분석
고지혈증을 유도하기 위하여, 고지혈증 유도약물로서 스트렙토조토신(STZ)을 사용하였다. 스트렙토조토신(STZ)을 0.01M citrate buffer(pH 4.5)에 30 mg/kg의 농도가 되도록 녹인 다음, 흰쥐 체중 100 g 당 0.1 ml를 3일 동안 일 1회 복강투여 하였다. 72시간 후, 2시간의 절식을 하고 약물을 투여하였고, 다시 2시간 뒤 각 그룹 랫드의 꼬리 정맥을 통해 채혈하였다. 공복 혈장 포도당 수치를 측정하기 위하여 하루 전 사료를 제거하여 금식시키고, 혈당측정기(Breeze®2, Bayer HealthCare LLC, US)를 이용하여 꼬리 정맥의 혈액으로부터 혈당을 측정하였고, 결과를 도 10 및 표 25에 나타내었다.
혈당 증감율(%)
정상군 db/db 대조군 음성대조군 양성대조군 실시예 1 실시예 2 실시예 3 레바미피드
- - 0 -17.05 -15.63 -19.60 -13.64 -9.09
상기 도 10 및 표 25에 나타난 바와 같이, 정상 랫드의 혈당은 100 mg/dl 이하의 정상범위로 측정되었으나, 당뇨병 유발 랫드(음성 대조군)에서는 정상군에 비해 현저히 높은 농도의 혈당 범위를 나타내었다. 또한, 실시예 1~3 투여군은 음성대조군에 비해 혈당 수치가 감소한 것으로 나타났으며, 실시예 1~3, 메트포민 및 레바미피드의 투여량을 고려해봤을 때, 실시예 1~3은 메트포민 및 레바미피드보다 혈당을 낮추는 효과가 현저히 우수하다.
< 실험예 6 : 과민성 대장 증후군 동물 모델을 이용한 효능 분석 >
실시예 2, 4, 5(화학식 4, 6, 7의 레바미피드 전구체, 삼진제약)의 과민성 대장 증후군 치료 효과를 아래 방법으로 확인하였다.
실험예 6-1. 과민성 대장 증후군 동물 모델의 준비
7주령 된 Sprague Dawley(SD) rat을 대한바이오링크로부터 구입하여 7일간 순화시킨 후 실험에 사용하였다. 실험동물 사육실의 온도는 23 ± 2 ℃, 상대습도는 55 ± 15 %로 유지하였으며 12 시간 명암주기로 조명을 조절하였다. 실험 기간 중 사료와 물은 자유로이 공급하였으며 동물은 각 군당 8 마리로 하여 평균체중이 180 ± 10 g 이 되도록 군을 분리하여 실험을 진행하였다.
24 시간 절식한 SD rat을 diethyl ether로 마취하고, polyethylene catheter를 연결한 1 mL syringe를 이용하여 항문을 통해 대장의 관강(lumen)에 50% 에탄올 (v/v)로 희석한 3% TNBS(Trinitrobenzene sulphonic acid) 0.8 mL을 주사하였다. 항문으로 새어나오는 것을 방지하고자 투여 후에 SD rat을 60초 동안 거꾸로 세워 정치시켰다. 음성 대조군은 vehicle [50 % 에탄올 (v/v)]을 투여하였다.
TNBS 처치 다음날부터 5일 동안 실시예 1~3을 비히클(0.1% 시트르산 + 2% 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu))에 30 mg/kg 농도로 조제하여 1일 1회 경구투여 하였으며, 양성 대조군으로는 sulfasalazine(항염증제)의 활성 대사체인 5-ASA를 300 mg/kg 용량으로 투여하였다.
실험예 6-2. 체중변화 측정
디지털 체중계를 이용하여 절식단계부터 TNBS 투여 및 약물투여 과정동안 1일~6일 사이의 체중을 관찰하였다. 대조군 및 5% TNBS 처리군, 양성대조군 및 실시예 1~3 투여군 간의 체중을 비교한 결과, 5% TNBS를 처리한 군에서는 체중이 현저하게 감소되었으나, 실시예 처리군의 경우 TNBS에 의한 체중 감소를 현저하게 억제시켰고, 특히 실시예 2 및 5의 억제효과가 뛰어났다(도 11 참조). 또한, 5-ASA 및 실시예의 투여 용량을 고려하면, 실시예 2, 4, 5의 대장염 치료 효과가 5-ASA보다 현저히 뛰어나다는 것을 알 수 있다.
실험예 6-3. 장 길이 및 무게 측정
모든 SD rat은 투여 후 7일째에 희생되었다. 동물을 해부하여 항문에서부터 맹장까지의 길이를 측정(도 12 참조)하였으며, 항문에서 5~6 cm에 위치한 조직을 1 cm 절개하여 장 습윤 무게를 측정(도 13 참조)하였다. 3% TNBS로 과민성대장증후군을 유발한 랫트의 대장은 정상대조군에 비하여 길이가 감소하였으며 실시예 처리군의 경우 정상군과 비슷하게 개선됨을 알 수 있다. 장 습윤 무게의 경우 TNBS 처리군은 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으나, 실시예 처리군의 경우 TNBS에 의한 습윤 무게의 증가를 억제하였다.
상기 실험예 5-1 ~ 5-3을 통해 본 발명에 따른 실시예 2, 4, 5가 과민성 대장 증후군을 치료하는데 탁월하다는 것을 알 수 있다.
< 실험예 7 : 위 손상 동물 모델을 이용한 효능 분석 >
실시예 1 및 2(화학식 3 및 4의 레바미피드 전구체, 삼진제약)의 위염 또는 위궤양의 치료 효과를 아래 방법으로 확인하였다.
실험예 7-1. 실험동물 준비 및 약물 투여
7주령 웅성 Sprague-Dawley(SD) 랫드(체중 200~250 g)를 대한바이오링크㈜로부터 입수하여 7일간 검역 순화하였다. 동물실험실 환경은 온도 25 ± 5℃, 습도 55~70 %, 조명 12시간 밝게/12시간 어둡게 유지하며, 일반 식이는 표준 랫드 사료로 단백질(~14 wt%), 지방(~10 wt%)과 탄수화물(~76 wt%)을 함유하고, 물은 여과수를 사용하여 자유롭게 섭취시켰다.
7일간의 적응기간 후, 실시예 1 및 2의 효과를 검증하기 위하여 정상군, 음성대조군(비히클), 비교군(레바미피드 ; 150 mg/kg), 두 개의 실험군(실시예 1, 2 ; 50 mg/kg)으로 구분하였다. 적응 기간 후, 각 랫드의 평균체중 및 표준편차를 계산하여 그룹 간에 균등하게 각 그룹 당 5마리씩 나누었다. 이후, 실시예 1, 실시예 2 및 레바미피드를 비히클(0.1% 시트르산 + 2% 히프로멜로오스 2910(Pharmacoat 615, Shin-etsu))로 조제하여 단회 경구투여(oral gavage)하였다.
실험예 7-2. 에탄올 유도성 위 손상 동물 모델에서의 치료효과
실시예 1 및 2의 위염 또는 위궤양 치료 효과를 확인하기 위해서 위 손상 랫드 모델을 제조하였다. 절식을 통해 24시간 금식시킨 후, 상기 실시예 1 및 2(50 mg/kg)와 레바미피드(150 mg/kg)를 각 군에 경구투여(oral gavage)하고, 6시간, 12시간, 24시간 후 60% 에탄올에 150 mM의 염산이 포함된 염산-에탄올 혼합액(HCl-Ethanol) 1 ml을 경구투여하고 절식 절수하여 1시간 동안 방치하였다. 그리고 에테르를 이용한 마취 후, 위를 적출하고 유문부와 식도를 결찰하여 위내에 2% 포르말린(formalin)용액 10 ml을 넣어 10분간 고정하였고, 대만부를 절개하여 발생된 손상부위를 디지털 카메라(digital camera)로 촬영하여 도 14에 나타내었다.
상기 도 14에 도시된 바와 같이, 음성대조군에서는 위 손상의 발생이 심각하게 유발되어 많은 궤양(ulcer)덩어리가 관찰되었고, 레바미피드 처리군에서는 다소 호전되는 양상을 확인할 수 있었다. 실시예 1 및 2를 투여한 실험군에서는 위 손상이 상당한 수준으로 억제됨을 볼 수 있었으며, 레바미피드 및 실시예의 투여 용량을 고려해볼 때, 본 발명에 따른 실시예 1 및 2의 위염 또는 위궤양 치료 효과는 레바미피드보다 현저히 우수함을 알 수 있다.
또한 발생된 손상길이(mm)를 측정하여 미미할 정도의 원모양의 출혈 부식에는 1점, 1 mm 보다 작은 길이의 출혈부식에는 2점, 1~2 mm 정도의 길이의 출혈 부식에는 3점, 2~3 mm 정도의 길이의 출혈 부식에는 4점, 4 mm보다 긴 길이는 5점을 매겼다. 또한, 상처가 1 mm 이상의 폭을 가질 때는 2배의 점수를 매겼다. 상기 실험값은 평균 ± 표준편차로 나타내어 표 1에 나타내었다. 손상부위 면적은 전체 선위부 면적에 대한 %로 계산하여, 도 15에 나타내었다.
위 손상지수
6 시간 12 시간 24 시간
정상군 0 0 0
음성대조군 24 ± 6.5 32 ± 5.1 66 ± 9.8
레바미피드 13 ± 3.6 18 ± 6.9 40 ± 8.6
실시예 1 14 ± 4.5 28 ± 7.9 56 ± 9.1
실시예 2 7 ± 2.4 15 ± 4.7 35 ± 7.3
상기 표 26에 나타낸 바와 같이, 24 시간 뒤 분석한 손상지수는 음성대조군에서는 약 66 점이었으나, 레바미피드를 처리한 군은 약 40 점, 실시예 1 처리군은 약 56점, 실시예 2 처리군은 약 35점으로서, 레바미피드 및 실시예 1~2는 위염 또는 위궤양 치료 효과가 있음을 알 수 있고, 특히 실시예 2의 위염 또는 위궤양 치료효과가 매우 뛰어나다는 것을 알 수 있다. 또한 도 15에서, 음성대조군보다 레바미피드, 실시예 1~2 투여군의 위 손상 면적이 적은 것을 확인할 수 있고, 특히 실시예 2의 효과가 현저히 뛰어난 것을 확인할 수 있다. 레바미피드 및 실시예의 투여 용량을 고려해볼 때, 실시예의 위염 또는 위궤양 치료 효과가 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 실시예 1 및 2는 위염 또는 위궤양, 특히 알코올성 위염 또는 알코올성 위궤양 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 조성물은 류마티스 관절염, 골관절염 등의 면역질환, 및 비만, 고지혈증, 당뇨, 당뇨합병증, 과민성 대장 증후군, 위궤양, 위염 등의 대사성질환의 예방 또는 치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있어 산업상 이용가능성이 크다.

Claims (25)

  1. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물:
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2017001178-appb-I000011
    상기 식에서,
    X는 (C3-C8헤테로사이클로알킬)C1-C6알킬, (C3-C8헤테로사이클로알켄일)C1-C6알킬 또는 (헤테로아릴)C1-C6알킬이다.
  3. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 50mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  6. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 50mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  9. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 50mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  12. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 200 mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  15. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 당뇨병이 제2형 당뇨병(Type 2 diabetes)인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 10 내지 200mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  19. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 과민성 대장 증후군의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100 mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  22. 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위염 또는 위궤양의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 위염 또는 위궤양은 알코올성 위염 또는 알코올성 위궤양인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체가 상기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  25. 제22항에 있어서,
    상기 레바미피드 전구체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 5 내지 100mg/kg의 용량으로 경구투여 되기에 적합한 단위 투여 형태(Unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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