WO2017131087A1 - ドルゾラミド、高分子およびホウ酸を含有する医薬組成物 - Google Patents

ドルゾラミド、高分子およびホウ酸を含有する医薬組成物 Download PDF

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隆司 森本
祥江 中山
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having a pH of 6.0 or less containing dorzolamide or a salt thereof, a polymer and boric acid or a salt thereof.
  • Dorzolamide a carbonic anhydrase inhibitor
  • a preparation containing dorzolamide is marketed as Torsopt (registered trademark) ophthalmic solution.
  • Patent Document 1 describes that a composition containing both dorzolamide and timolol is useful for the treatment of high intraocular pressure, and a preparation containing dorzolamide and timolol is used as a Cosopt (registered trademark) ophthalmic solution. Sold.
  • Dorzolamide is a relatively unstable compound in an aqueous solution, and it is necessary to make the aqueous solution weakly acidic, for example, in order to ensure stability in the aqueous solution. Therefore, the pH of the above-mentioned Torsopt (registered trademark) ophthalmic solution is maintained at 5.5 to 5.9, and the pH of the Cosopt (registered trademark) ophthalmic solution is maintained at 5.5 to 5.8. .
  • Polymers such as hydroxyethyl cellulose are components added for the purpose of imparting viscosity and the like to the pharmaceutical composition. Since the viscosity of the pharmaceutical composition affects, for example, mucosal retention of the active ingredient, it is desirable to keep it within a certain range. However, the viscosity of the pharmaceutical composition may decrease over time due to degradation of the polymer by light or heat.
  • Patent Document 2 describes that the viscosity of an ophthalmic composition decreases in the presence of a nonionic surfactant, and in order to prevent this decrease in viscosity, vegetable oil such as sesame oil is added to the composition. It is described to contain.
  • Patent Document 3 describes an aqueous ophthalmic composition containing dorzolamide and timolol, boric acid and borax, without using a preservative by using boric acid or a salt thereof. It is described that preservation effect is obtained.
  • An object of the present invention is to suppress a temporal decrease in the viscosity of a pharmaceutical composition imparted by a polymer in a pharmaceutical composition having a pH of 6.0 or less containing dorzolamide or a salt thereof and the polymer.
  • the present inventors have surprisingly found that in a pharmaceutical composition having a pH of 6.0 or less containing dorzolamide or a salt thereof and a polymer, the viscosity of the pharmaceutical composition imparted by the polymer decreases over time, It has been found that the viscosity reduction is suppressed by containing boric acid or a salt thereof in the pharmaceutical composition, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following.
  • a pharmaceutical composition comprising dorzolamide or a salt thereof, a polymer, and boric acid or a salt thereof, and having a pH of 6.0 or less.
  • composition according to any one of the above (1) to (4), wherein the polymer is one or more polymers selected from the group consisting of cellulosic polymers and carboxyvinyl polymers. .
  • cellulosic polymer is one or more cellulosic polymers selected from the group consisting of hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxyvinyl polymer.
  • a method for preventing a decrease in viscosity of a pharmaceutical composition by containing boric acid or a salt thereof in a pharmaceutical composition containing dorzolamide or a salt thereof and a polymer and having a pH of 6.0 or less.
  • configurations (1) to (16) can be arbitrarily selected and combined in two or more.
  • a pharmaceutical composition having a pH of 6.0 or less containing dorzolamide or a salt thereof and a polymer, it is possible to suppress a decrease in the viscosity of the pharmaceutical composition imparted by the polymer over time.
  • dorzolamide has the chemical name (4S, 6S) -4-Ethylamino-6-methyl-5, 6-dihydro-4H-thieno [2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide 7, Compounds represented by 7-dioxide: It is.
  • Dorzolamide is not particularly limited as long as it is commercially available or can be obtained by a known production method.
  • dorzolamide may be a salt and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts include salts with inorganic acids, salts with organic acids, quaternary ammonium salts, salts with halogen ions, salts with alkali metals, salts with alkaline earth metals, metal salts, salts with organic amines, etc. Is mentioned.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, preferably salts with hydrochloric acid.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, alanine , Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
  • quaternary ammonium salt examples include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like.
  • Salts with halogen ions include salts with chloride ions, bromide ions, iodide ions and the like.
  • Examples of the salt with alkali metal include salts with lithium, sodium, potassium and the like.
  • Examples of the salt with alkaline earth metal include salts with calcium, magnesium and the like.
  • Metal salts include salts with iron, zinc and the like.
  • Salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
  • monohydrochloride (dorzolamide hydrochloride) is particularly preferable.
  • dorzolamide and a salt thereof may take the form of a hydrate or a solvate.
  • the content of dorzolamide or a salt thereof is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable amount, but is preferably 0.1 to 5% (w / w), preferably 0.2 to 4% (w / w) is more preferable, 0.3 to 3% (w / w) is more preferable, 0.4 to 2.5% (w / w) is particularly preferable, and 0.5% (w / w) Particularly preferred are w), 1% (w / w), 2% (w / w), 0.5% (w / v), 1% (w / v) or 2% (w / v).
  • % (W / w) means the mass (g) of the target component (here, Dorzolamide) contained in 100 g of the pharmaceutical composition of the present invention
  • % (w / v) It means the mass (g) of the target component (here, Dorzolamide) contained in 100 mL of the pharmaceutical composition of the present invention. The same applies hereinafter unless otherwise specified.
  • the polymer is not particularly limited as long as it is a polymer that can be used as a pharmaceutical additive.
  • the polymer include cellulosic polymers, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, and the like.
  • cellulosic polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose and cellulose acetate phthalate.
  • the polymer is preferably a cellulose polymer or a carboxyvinyl polymer, more preferably a cellulose polymer, still more preferably hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose, and most preferably hydroxyethylcellulose.
  • the polymer has a viscosity (particularly the viscosity of hydroxyethyl cellulose) in a 1% (w / v) aqueous solution of 50 to 100,000 (mPa ⁇ s) at 25 ° C.
  • a viscosity particularly the viscosity of hydroxyethyl cellulose
  • the viscosity may be a value measured by a method known to those skilled in the art.
  • the viscosity is a value measured by the Japanese Pharmacopoeia “Second Method, Rotational Viscometer Method”, preferably the 16th revision. It is a value measured at 25 ° C. according to the Japanese Pharmacopoeia “Method 2 Rotational Viscometer Method”.
  • the content of the polymer can be appropriately adjusted depending on the type of polymer, etc., but is preferably 0.001 to 10% (w / w), preferably 0.01 to 5% (w / W) is more preferred, 0.05 to 3% (w / w) is more preferred, 0.1 to 2% (w / w) is particularly preferred, and 0.2 to 1% (w / w) is most preferred preferable.
  • boric acid may be a boric acid salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt of boric acid include borax, sodium borate, potassium borate and the like.
  • these values are contents converted to free boric acid.
  • the content of boric acid or a salt thereof is preferably 0.001 to 10% (w / w), more preferably 0.01 to 5% (w / w), 0.05 Is more preferably from 3 to 3% (w / w), particularly preferably from 0.1 to 2% (w / w), most preferably from 0.2 to 1.5% (w / w).
  • additives can be used as necessary.
  • the additives include surfactants, buffers, isotonic agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pH.
  • a regulator or the like can be added.
  • a surfactant that can be used as a pharmaceutical additive for example, a cationic surfactant, an anionic surfactant, or a nonionic surfactant can be blended.
  • anionic surfactants include phospholipids, and examples of phospholipids include lecithin.
  • cationic surfactants include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyl diethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkylimidazolines, 1-acylaminoethyl- Examples thereof include 2-alkyl imidazoline, 1-hydroxylethyl-2-alkyl imidazoline and the like.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid esters, Vitamin E TPGS etc. are mentioned.
  • polyoxyethylene fatty acid ester examples include polyoxyl 40 stearate.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65, and the like.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, ⁇ 70 are particularly preferred and 60 is most preferred.
  • Specific examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like.
  • polyoxyethylene castor oil various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 50, and more preferably 30 to 40 Is particularly preferred and 35 is most preferred.
  • polyoxyethylene castor oil include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) And glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like.
  • sucrose fatty acid ester examples include sucrose stearate.
  • Vitamin E TPGS is also called tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
  • the content of the surfactant in the case where a surfactant is added to the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the surfactant, etc., but is 0.001 to 5% (w / w).
  • 0.005 to 2% (w / w) is more preferable, 0.01 to 1% (w / w) is more preferable, and 0.05 to 0.5% (w / w) is most preferable.
  • a buffering agent that can be used as a pharmaceutical additive can be blended.
  • the buffer include phosphoric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol, and the like.
  • Examples of the phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and the citrate includes citric acid.
  • Sodium, disodium citrate and the like can be mentioned.
  • Examples of the acetate include sodium acetate and potassium acetate.
  • Examples of the carbonate include sodium carbonate and sodium bicarbonate.
  • Examples of the tartrate include sodium tartrate, Examples include potassium tartrate. Citric acid or a salt thereof is preferred, and sodium citrate is particularly preferred.
  • the content of the buffer when blending the buffer with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the buffer, etc., but is preferably 0.001 to 10% (w / w), 0 0.01 to 5% (w / w) is more preferable, 0.1 to 3% (w / w) is more preferable, and 0.2 to 2% (w / w) is most preferable.
  • an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • isotonic agents include ionic and nonionic tonicity agents.
  • the ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, and sodium chloride is preferable.
  • Nonionic tonicity agents include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol and the like, with mannitol being preferred.
  • the content of the tonicity agent when blended with the isotonic agent in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of tonicity agent and the like, but is 0.01 to 10% (w / w) is preferred, 0.02-7% (w / w) is more preferred, 0.1-5% (w / w) is more preferred, 0.5-4% (w / w) is particularly preferred, Most preferred is 0.8 to 3% (w / w).
  • a stabilizer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • stabilizers include edetic acid, monosodium edetate, disodium edetate, tetrasodium edetate, sodium citrate and the like, disodium edetate is preferred, and disodium edetate dihydrate is Particularly preferred.
  • the content of the stabilizer when the stabilizer is added to the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the stabilizer, etc., but is 0.0001 to 0.5% (w / w ), Preferably 0.0005 to 0.3% (w / w), more preferably 0.001 to 0.1% (w / w), and 0.002 to 0.08% (w / w). ) Is more preferred, 0.003 to 0.05% (w / w) is more preferred, 0.005 to 0.03% (w / w) is particularly preferred, and 0.007 to 0.01% (w / w) w) is most preferred.
  • an antioxidant that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • antioxidants include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite and the like.
  • the content of the antioxidant when the antioxidant is blended with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the antioxidant and the like, but is 0.0001 to 1% (w / w).
  • 0.0005 to 0.1% (w / w) is more preferable
  • 0.001 to 0.02% (w / w) is further preferable
  • 0.005 to 0.010% (w / w) is more preferable.
  • a preservative that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, edetic acid, and salts thereof. It is done.
  • the content of the preservative when blended with the preservative in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the preservative, etc., but is preferably 0.0001 to 3% (w / w), 0.0005 to 1% (w / w) is more preferable, 0.001 to 0.5% (w / w) is more preferable, and 0.005 to 0.1% (w / w) is most preferable.
  • a pH adjuster that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • the pH adjuster include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like, and citric acid is preferable.
  • active ingredient of the pharmaceutical which can be used can be mix
  • active ingredients include ⁇ 2 receptor agonists such as brimonidine, timolol, befnolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, ⁇ receptor blockers such as levobnolol, metipranolol, isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost And prostaglandin derivatives such as bimatoprost.
  • ⁇ 2 receptor agonists such as brimonidine, timolol, befnolol, carteolol, nipradilol, betaxolol
  • ⁇ receptor blockers such as levobnolol, metipranolol, isopropyl unoprostone, latanoprost, tra
  • the pH of the pharmaceutical composition of the present invention is 6.0 or less, preferably 3.0 to 6.0, more preferably 4.0 to 6.0, still more preferably 5.0 to 6.0, and more preferably 5 to 6.0. Particularly preferred is .5 to 6.0, and most preferred is 5.5 to 5.9.
  • the viscosity of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 50 to 700 (mPa ⁇ s) at 25 ° C., more preferably 55 to 500 (mPa ⁇ s), and 60 to 300 (mPa ⁇ s). More preferably, it is particularly preferably 65 to 200 (mPa ⁇ s), and most preferably 65 to 170 (mPa ⁇ s).
  • the viscosity is a value measured by a method known to those skilled in the art, for example, a value measured by the 16th revised Japanese pharmacopoeia “Second Method, Rotational Viscometer Method”, preferably the 16th revised Japanese pharmacy. This is a value measured at 25 ° C. according to the “second method, rotational viscometer method”.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be put in a unit dose type container or a multi-dose type container, and is preferably put in a multi-dose type container.
  • a unit dose type container is a container that can be used once, and a multi-dose type container is a container that can be freely opened and closed for the purpose of multiple use.
  • PFMD Preservative Free Multi Dose
  • limiting in particular in the raw material of a container For example, containers made from polyethylene (PE), a product made from polypropylene (PP), a product made from polyethylene terephthalate (PET), etc. can be used.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product, but an eye drop is particularly preferable and can be produced according to a usual method in the technical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an aqueous composition, and is useful, for example, as an ophthalmic prophylactic and / or therapeutic agent, particularly as a prophylactic and / or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered, there is no particular limitation on the dosage as long as it is sufficient to achieve a desired drug effect, but it is preferable to instill 1 to 3 drops at a time, 1 to 5 times a day, More preferably, 1 to 2 drops per day, 2 to 4 times per day, and most preferably 1 drop per day, 3 times per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for contact lenses (wearers).
  • the type of contact lens to be applied is not particularly limited, and specific examples include hard contact lenses, soft contact lenses, and the like, and oxygen permeable contact lenses may be used.
  • Examples of the soft contact lens include a hydrous soft contact lens, a non-hydrous soft contact lens, and a (nonionic) silicone hydrogel soft contact lens.
  • composition of the present invention includes a method for preventing a decrease in viscosity of the pharmaceutical composition of the present invention, and dorzolamide or a salt thereof for producing a pharmaceutical having a pH of 6.0 or less, It also applies to the use of polymers and boric acid or its salts.
  • the method for preventing the decrease in viscosity of the pharmaceutical composition of the present invention further comprises containing boric acid or a salt thereof in a pharmaceutical composition having a pH of 6.0 or less containing dorzolamide or a salt thereof and a polymer. .
  • the viscosity of the pharmaceutical composition is 50 to 700 (mPa ⁇ s), preferably 55 to 500 (mPa ⁇ s) at 25 ° C. for a long period of time. More preferably, it is maintained at 60 to 300 (mPa ⁇ s), more preferably 65 to 200 (mPa ⁇ s), and most preferably 65 to 170 (mPa ⁇ s).
  • the above-mentioned long term is room temperature, preferably 1 to 30 ° C., more preferably 15 to 25 ° C., for 6 months or longer, preferably 1 year or longer, more preferably 2 years or longer, more preferably 3 years or longer, most preferably Means a period of 5 years or more.
  • Formulation Example A typical formulation example of the present invention is shown below.
  • the amount of each component is the content in 1 mL of the formulation.
  • the desired composition can be obtained by appropriately adjusting the types and blending amounts of dorzolamide, the polymer, and boric acid, and the pH in Formulation Examples 1 and 2.
  • Viscosity measurement test Preparation of test preparation ⁇ Preparation of preparation of Comparative Example 1> 0.57 g of hydroxyethyl cellulose was accurately weighed and poured into about 80 g of sterilized purified water. The mixture was dissolved with stirring while heating at about 60 ° C., and then allowed to cool at room temperature. Sterile purified water was added to adjust the total amount to 100 g. After stirring uniformly, high-pressure steam sterilization (121 ° C., 30 minutes) was performed to obtain a 0.57% hydroxyethyl cellulose solution. 0.1113 g of dorzolamide hydrochloride was added to 8.333 g of a 0.57% hydroxyethyl cellulose solution, and dissolved by stirring.
  • Comparative Example 1 was prepared by adding sterile purified water to adjust the total amount to 10 g. The prepared sample was filled in a glass container (Laboran Pack screw tube No. 5, product number “9-852-07”) and stored at 60 ° C. for 8 weeks under light shielding.
  • Example 1 ⁇ Preparation of the preparation of Example 1> After adding 0.1113 g of dorzolamide hydrochloride to 8.333 g of a 0.57% hydroxyethylcellulose solution prepared by the same method as described above, stirring and dissolving, 0.1 g of boric acid was added and dissolved by stirring. Further, 1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 5.65.
  • the preparation of Example 1 was prepared by adding sterile purified water to adjust the total amount to 10 g. The prepared sample was filled in a glass container (Laboran Pack screw tube No. 5, product number “9-852-07”) and stored at 60 ° C. for 8 weeks under light shielding.
  • Test Method According to the 16th revision Japanese Pharmacopoeia “Method 2 Rotational Viscometer Method”, use a cone-plate rotational viscometer to determine the viscosity of each preparation immediately after preparation and 1, 2, 4, 8 weeks after preparation. It was measured. Measurement conditions were as follows. ⁇ Measurement equipment: VISCOMETER DV-II + PRO (BROOKFIELD) ⁇ Rotation speed (RPM): 0.1 ⁇ Measurement temperature: 25 °C
  • Example 1 As shown in Table 1, the formulation of Comparative Example 1 containing dorzolamide hydrochloride and hydroxyethyl cellulose and containing no boric acid decreased in viscosity over time, but the formulation of Example 1 containing boric acid. The viscosity was maintained around 77 mPa ⁇ s, and the decrease in viscosity over time was suppressed.

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Abstract

ドルゾラミド又はその塩を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物における高分子により付与された医薬組成物の粘度の経時的低下を抑制すること。　本発明に係る医薬組成物によれば、ドルゾラミド又はその塩、及び、高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物に、ホウ酸又はその塩を含有することにより、医薬組成物の経時的な粘度低下が抑制される。

Description

ドルゾラミド、高分子およびホウ酸を含有する医薬組成物
　本発明は、ドルゾラミド又はその塩、高分子及びホウ酸又はその塩を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物に関する。
　炭酸脱水酵素阻害剤であるドルゾラミドは、眼圧下降作用を示すことから緑内障又は高眼圧症の治療に有用であり、ドルゾラミドを含有する製剤がトルソプト（登録商標）点眼液として販売されている。また、ドルゾラミドとチモロールの両方を含有する組成物は高眼圧の処置に有用であることが特許文献１に記載されており、ドルゾラミドとチモロールを含有する製剤がコソプト（登録商標）配合点眼液として販売されている。
　ドルゾラミドは水溶液中で比較的不安定な化合物であり、水溶液中で安定性を確保するために、例えば、当該水溶液を弱酸性にする必要がある。そのため、上述のトルソプト（登録商標）点眼液のｐＨは、５．５～５．９に、また、コソプト（登録商標）配合点眼液のｐＨは、５．５～５．８に保持されている。
　ヒドロキシエチルセルロース等の高分子は、医薬組成物に粘度等を付与する目的で添加される成分である。医薬組成物の粘度は、例えば、有効成分の粘膜滞留性等に影響するので、一定の範囲内に保たれることが望ましい。しかしながら、医薬組成物の粘度は、光や熱による高分子の分解に起因して経時的に低下することがある。また、特許文献２には、非イオン性界面活性剤の存在下において、眼科用組成物の粘度が低下することが記載され、この粘度低下を防止するために、当該組成物にゴマ油等の植物油を含有させることが記載されている。
　一方、特許文献３には、ドルゾラミド及びチモロールと、ホウ酸及びホウ砂を含む、点眼用水性組成物が記載されており、ホウ酸又はその塩を使用することによって、保存剤を使用することなく、保存効力が得られることが記載されている。
　しかしながら、ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与した医薬組成物の粘度が、経時的に低下することは知られておらず、また、その粘度低下を抑制することを記載した文献は存在しない。
日本特許公報　特許第２５２７５１３号公報 日本公開特許公報　特開２０１５－１７１３２号公報 国際公開ＷＯ２０１１／０１３７９４号
　本発明の課題は、ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与した医薬組成物の粘度の経時的低下を抑制することである。
　本発明者らは、意外にも、ドルゾラミド又はその塩および高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与した医薬組成物の粘度が経時的に低下することを見出し、当該医薬組成物にホウ酸又はその塩を含有させることで、その粘度低下が抑制されることを見出し、本発明を完成した。具体的に、本発明は以下を提供する。
　（１）ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩を含有し、そしてｐＨが６．０以下である、医薬組成物。
　（２）ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、前記（１）に記載の医薬組成物。
　（３）ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１～５％（ｗ／ｗ）である、前記（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
　（４）ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）である、前記（３）に記載の医薬組成物。
　（５）高分子が、セルロース系高分子及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数の高分子である、前記（１）～（４）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　（６）セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数のセルロース系高分子である、前記（５）に記載の医薬組成物。
　（７）高分子の含有量が０．００１～１０％（ｗ／ｗ）である、前記（１）～（６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　（８）高分子の含有量が０．２～１％（ｗ／ｗ）である、前記（７）に記載の医薬組成物。
　（９）ホウ酸又はその塩の含有量が０．００１～１０％（ｗ／ｗ）である、前記（１）～（８）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　（１０）ホウ酸又はその塩の含有量が０．２～１．５％（ｗ／ｗ）である、前記（９）に記載の医薬組成物。
　（１１）ｐＨが３．０～６．０である、前記（１）～（１０）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　（１２）ｐＨが５．５～５．９である、前記（１１）に記載の医薬組成物。
　（１３）医薬組成物の粘度が、２５℃において５０～７００（ｍＰａ・ｓ）である、前記（１）～（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　（１４）医薬組成物の粘度が、２５℃において６５～１７０（ｍＰａ・ｓ）である、前記（１）～（１２）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　（１５）ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有し、ｐＨが６．０以下である医薬組成物にホウ酸又はその塩を含有させることによる、医薬組成物の粘度低下を防止する方法。
　（１６）ｐＨが６．０以下である医薬を製造するための、ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩の使用。
　なお、前記（１）から（１６）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本発明によれば、ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物において、高分子により付与された医薬組成物の粘度の経時的低下を抑制できる。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本発明の医薬組成物において、ドルゾラミドは、化学名（4S, 6S）-4-Ethylamino-6-methyl-5, 6-dihydro-4H-thieno［2, 3-b］thiopyran-2-sulfonamide 7, 7-dioxideで表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 である。ドルゾラミドは、市販または公知の製造方法により得られるものであれば、特に制限されない。
　本発明の医薬組成物において、ドルゾラミドは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
　無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩、好ましくは塩酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
　四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
　ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。
　アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。
　アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
　金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
　有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。
　ドルゾラミドの塩としては、一塩酸塩（ドルゾラミド塩酸塩）が特に好ましい。
　本発明の医薬組成物において、ドルゾラミド及びそれらの塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
　本発明の医薬組成物において、ドルゾラミド又はその塩の含有量は、医薬として許容される量であれば、特に制限されないが、０．１～５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．２～４％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．３～３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．４～２．５％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．５％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）又は２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。なお、本発明の防腐剤が使用される医薬組成物においてドルゾラミドの塩が含有される場合、これらの値はフリーのドルゾラミドに換算した含有量である。なお、「％（ｗ／ｗ）」は、本発明の医薬組成物１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、ドルゾラミド）の質量（ｇ）を意味し、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、ドルゾラミド）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
　本発明の医薬組成物において、高分子は、医薬品の添加物として使用可能な高分子であれば特に制限はない。高分子体の例としては、セルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　セルロース系高分子の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物において、高分子は、セルロース系高分子、カルボキシビニルポリマーが好ましく、セルロール系高分子がより好ましく、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好ましく、ヒドロキシエチルセルロースが最も好ましい。
　本発明の医薬組成物において、高分子は、１％（ｗ／ｖ）水溶液としたときの粘度（特にヒドロキシエチルセルロールの粘度）が、２５℃において、５０～１０００００（ｍＰａ・ｓ）であるものが好ましく１００～３００００（ｍＰａ・ｓ）であるものがより好ましく、５００～１００００（ｍＰａ・ｓ）であるものがさらに好ましく、１０００～５０００（ｍＰａ・ｓ）であるものが特に好ましく、２０００～４０００（ｍＰａ・ｓ）であるものが最も好ましい。粘度は、当業者に公知の方法によって測定される値であればよく、例えば第十六改正日本薬局方「第２法　回転粘度計法」によって測定される値であり、好ましくは第十六改正日本薬局方「第２法　回転粘度計法」にしたがって２５℃で測定される値である。
　本発明の医薬組成物において、高分子の含有量は高分子の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．２～１％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物において、ホウ酸はホウ酸の塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。ホウ酸の塩の例としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられる。なお、本発明の医薬組成物においてホウ酸の塩が含有される場合、これらの値はフリーのホウ酸に換算した含有量である。
　本発明の医薬組成物において、ホウ酸又はその塩の含有量は、０．００１～１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．２～１．５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。
　アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
　カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
　非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ　ＴＰＧＳ等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
　ビタミンＥ　ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
　本発明の医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．００５～２％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．０５～０．５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。
　リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。クエン酸又はその塩が好ましく、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。
　本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．２～２％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、マンニトールが好ましい。本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０２～７％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．１～５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．５～４％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．８～３％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～０．５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０００５～０．３％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．００２～０．０８％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、０．００３～０．０５％（ｗ／ｗ）が一層好ましく、０．００５～０．０３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、０．００７～０．０１％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．００１～０．０２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、エデト酸又はその塩等が挙げられる。本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～３％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．０００５～１％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．００１～０．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、０．００５～０．１％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、クエン酸が好ましい。
　本発明の医薬組成物には、使用可能な医薬品の有効成分を適宜配合することができるが、有効成分を配合しなくてもよい。有効成分の例としては、ブリモニジン等のα２受容体作動薬、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール等のβ受容体遮断薬、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト等のプロスタグランジン誘導体等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物のｐＨは、６．０以下であり、３．０～６．０が好ましく、４．０～６．０がより好ましく、５．０～６．０がさらに好ましく、５．５～６．０が特に好ましく、５．５～５．９が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物の粘度は、２５℃において、５０～７００（ｍＰａ・ｓ）であることが好ましく５５～５００（ｍＰａ・ｓ）であることがより好ましく、６０～３００（ｍＰａ・ｓ）であることがさらに好ましく、６５～２００（ｍＰａ・ｓ）であることが特に好ましく、６５～１７０（ｍＰａ・ｓ）であることが最も好ましい。粘度は、当業者に公知の方法によって測定される値であり、例えば第十六改正日本薬局方「第２法　回転粘度計法」によって測定される値であり、好ましくは第十六改正日本薬局方「第２法　回転粘度計法」にしたがって２５℃で測定される値である。
　本発明の医薬組成物は、ユニットドーズ型容器やマルチドーズ型容器に入れることができ、マルチドーズ型容器に入れられることが好ましい。ユニットドーズ型容器とは一回使い切りの容器であり、マルチドーズ型容器とは複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした容器である。逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有するＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ　Ｆｒｅｅ　Ｍｕｌｔｉ　Ｄｏｓｅ）容器に入れてもよい。容器の素材に特に制限はなく、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製等の容器を用いることができる。
　本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、特に点眼剤が好ましく、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、水性組成物であり、例えば眼科用の予防剤及び／又は治療剤、特に緑内障又は高眼圧症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はないが、１回１～３滴、１日１～５回点眼するのが好ましく、１回１～２滴、１日２～４回点眼するのがより好ましく、１回１滴、１日３回点眼するのが最も好ましい。
　本発明の医薬組成物は、コンタクトレンズ（装着者）用として有用である。適用されるコンタクトレンズの種類に特に制限はなく、具体的には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、酸素透過性コンタクトレンズでもよい。ソフトコンタクトレンズとしては、含水ソフトコンタクトレンズ、非含水ソフトコンタクトレンズ、（非イオン性）シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられる。
　上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物の粘度低下を防止する方法、及び、ｐＨが６．０以下である医薬を製造するための、ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩の使用にも適用される。
　本発明の医薬組成物の粘度低下を防止する方法は、ドルゾラミド又はその塩、及び、高分子を含有するｐＨ６．０以下の医薬組成物に、さらに、ホウ酸又はその塩を含有することを含む。
　本発明の医薬組成物の粘度低下を防止する方法によれば、長期間、医薬組成物の粘度は、２５℃において、５０～７００（ｍＰａ・ｓ）、好ましくは５５～５００（ｍＰａ・ｓ）、より好ましくは６０～３００（ｍＰａ・ｓ）、さらに好ましくは６５～２００（ｍＰａ・ｓ）、最も好ましは６５～１７０（ｍＰａ・ｓ）に保たれる。上記長期間とは、室温、好ましくは１～３０℃、より好ましくは１５～２５℃において、６ヵ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは２年以上、さらに好ましくは３年以上、最も好ましくは５年以上の期間をいう。
　以下に製剤例及び粘度測定試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　製剤例
　以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
　製剤例１
　ドルゾラミド　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　ヒドロキシエチルセルロース　　　　　５ｍｇ
　ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　適量
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　５．６５
　製剤例２
　ドルゾラミド　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　５ｍｇ
　ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．６５
　なお、前記製剤例１及び２におけるドルゾラミド、及び、高分子、及び、ホウ酸の種類や配合量、並びに、ｐＨを適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
　粘度測定試験
　１．被験製剤の調製
　＜比較例１の製剤の調製＞
　ヒドロキシエチルセルロースを正確に０．５７ｇ秤量し、滅菌精製水約８０ｇに投入した。約６０℃で加温しながら撹拌溶解した後室温にて放冷した。滅菌精製水を加え全量１００ｇに調整した。均一に撹拌後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、３０分）し、０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液とした。０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液８．３３３ｇにドルゾラミド塩酸塩０．１１１３ｇを投入し、撹拌溶解した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整した。滅菌精製水を加え全量１０ｇに調整することにより、比較例１の製剤を調製した。調製したサンプルはガラス容器（ラボランパック　スクリュー管瓶Ｎｏ．５　品番「９－８５２－０７」）に充填し、遮光下、６０℃で８週間保管した。
　＜実施例１の製剤の調製＞
　上記記載と同様の方法で調製した０．５７％ヒドロキシエチルセルロース溶液８．３３３ｇにドルゾラミド塩酸塩０．１１１３ｇを投入し撹拌溶解した後、ホウ酸０．１ｇを投入し撹拌溶解した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ５．６５に調整した。滅菌精製水を加え全量１０ｇに調整することにより、実施例１の製剤を調製した。調製したサンプルはガラス容器（ラボランパック　スクリュー管瓶Ｎｏ．５　品番「９－８５２－０７」）に充填し、遮光下、６０℃で８週間保管した。
　２．試験方法
　第十六改正日本薬局方「第２法　回転粘度計法」に従い、円すい‐平板形回転粘度計を用いて、調製直後及び調製後１、２、４、８週間における各製剤の粘度を測定した。測定条件は以下の通り実施した。
・測定機器：VISCOMETER DV-II+PRO（BROOKFIELD）
・回転数（ＲＰＭ）：０．１
・測定温度：２５℃
　３．試験結果及び考察
　試験結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示されるように、ドルゾラミド塩酸塩及びヒドロキシエチルセルロースを含有し、ホウ酸を含有しない比較例１の製剤は、その粘度が経時的に低下したが、ホウ酸を含有する実施例１の製剤は、粘度が７７ｍＰａ・ｓ付近で維持され、経時的な粘度の低下が抑制された。

Claims (11)

  1. 　ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩を含有し、そしてｐＨが６．０以下である、医薬組成物。
  2. 　ドルゾラミド又はその塩がドルゾラミド塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　ドルゾラミド又はその塩の含有量が０．１～５％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　高分子が、セルロース系高分子及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数の高分子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選択される１又は複数のセルロース系高分子である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　高分子の含有量が０．００１～１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　ホウ酸又はその塩の含有量が０．００１～１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　ｐＨが３．０～６．０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　医薬組成物の粘度が、２５℃において５０～７００（ｍＰａ・ｓ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　ドルゾラミド又はその塩及び高分子を含有し、ｐＨが６．０以下である医薬組成物にホウ酸又はその塩を含有させることによる、医薬組成物の粘度低下を防止する方法。
  11. 　ｐＨが６．０以下である医薬を製造するための、ドルゾラミド又はその塩、高分子、及びホウ酸又はその塩の使用。
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