WO2017097291A1 - Analgetische zubereitung mit nanocarriern und ihre verwendung - Google Patents

Analgetische zubereitung mit nanocarriern und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2017097291A1
WO2017097291A1 PCT/DE2016/100569 DE2016100569W WO2017097291A1 WO 2017097291 A1 WO2017097291 A1 WO 2017097291A1 DE 2016100569 W DE2016100569 W DE 2016100569W WO 2017097291 A1 WO2017097291 A1 WO 2017097291A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nanocarrier
analgesic
composition
opioid
shell
Prior art date
Application number
PCT/DE2016/100569
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Emanuel Fleige
Sam MORÉ
Michael Unbehauen
Rainer Haag
Christoph Stein
Halina Machelska
Florian Paulus
Original Assignee
Dendropharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dendropharm Gmbh filed Critical Dendropharm Gmbh
Priority to US15/780,954 priority Critical patent/US11253599B2/en
Priority to EP16819796.0A priority patent/EP3386501B1/de
Publication of WO2017097291A1 publication Critical patent/WO2017097291A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Definitions

  • a kit or composition in particular a pharmaceutical composition or a pharmaceutical kit, is provided which comprises a nanocarrier, preferably having a molecular weight of 1,000-100,000 g / mol, and an analgesic which, when administered without nanocarrier, is both peripheral and also has analgesic activity in the central nervous system (CNS), preferably an opioid.
  • CNS central nervous system
  • the analgesic in this composition mainly or exclusively has peripheral action and thus reduces side effects which are triggered by the activation of central or intestinal opioid receptors. It is used to treat peripheral pain and / or inflammation.
  • the invention also relates to particularly suitable nanocarriers.
  • opioid receptors in injured or inflamed peripheral tissue can reduce pain.
  • Activation of opioid receptors in the intestinal or central nervous system causes side effects such as constipation, sedation, apnea or addiction. This limits the usefulness of conventional opioids for pain relief.
  • Formulations of opioid agonists for systemic administration that are substantially peripherally active have not yet been available for patient treatment.
  • opioid receptor agonists such as e.g. Morphine is the gold standard for the treatment of severe pain.
  • BBB blood-brain barrier
  • opioid receptors in the CNS.
  • the consequences are u.a. Sedation, apnea, tolerance, dependency, abuse or overdose with fatal consequences [Schumacher, M.A. Katzung, B.G., Masters, S.B. & Trevor, A.J.) 531-552 (McGraw-Hill Medical, New York, 2009), Paulozzi, LJ et al., Basic and clinical pharmacology. et al, J Safety Res 43, 283-289 (2012)].
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are alternatives, but they also cause harmful side effects such as gastrointestinal bleeding, ulcers, or cardiovascular complications (Lancet 382: 769-79, 2013). New painkillers are therefore urgently needed.
  • mu-opioid receptor agonists might be kappa opioid receptor agonists.
  • kappa agonists After initial results with so-called kappa agonists in the 1980s initially brought this goal within reach, it soon became clear that these substances not only caused an aversion to the drug when it came to overcoming the BBB, but also hallucinations. Sedation and depression-like symptoms. Due to these pronounced side effects, there are only a few analgesics such as Butorphanol and buprenorphine based on at least partial kappa opioid receptor agonist activity. While the pronounced dysphoric and hallucinogenic effects of kappa agonists, in particular, prevent addiction training and drug abuse, they are also one of the major obstacles to analgesic use.
  • Micellar nanocarrier opioid formulations have already been developed, such as liposomal morphine.
  • the main characteristic of these formulations is a retardation of the duration of action and the increase in the solubility of the active ingredient.
  • Liposomal carriers and nanocarriers of amphiphilic micelles are generally known to enhance drug transfer across the BBB.
  • opioid receptors are not only localized in the brain, but are also produced in peripheral sensory neurons and can block their excitement by painful stimuli [Stein, C. et al., Proc Natl Acad. USA 87, 5935-5939 (1990); Moshourab, R. et al., J Neurophysiol 108, 2827-2836 (2012); Nockemann, D. et al., EMBO Mol Med 5, 1263-1277 (2013); Stein, C. et al, Pharmacol Rev 63, 860-881 (201 1)]. These receptors are up-regulated in peripheral, injured tissue and can be targeted selectively with opioid agonists to avoid central or intestinal side effects [Stein, C.
  • the invention provides a composition comprising
  • nanocarrier having a molecular weight of 1,000-100,000 g / mol, preferably 5,000-75,000 g / mol or 8,000-50,000 g / mol, more preferably 30,000-40,000 g / mol, and
  • an analgesic which, when administered without nanocarrier, has both peripheral and central analgesic effects.
  • the analgesic is preferably an opioid in the invention, such as a kappa receptor agonist such as nalbuphine.
  • analgesic and nanocarrier are not covalently associated with each other. It is possible, on the one hand, that the analgesic and the nanocarrier are associated with one another via a noncovalent compound, the noncovalent compound having ionic interactions (eg between charged radicals such as COO " or NH 3 + ), van der Waals interactions and / or interactions of aromatic pi Include electrons.
  • a noncovalent compound the noncovalent compound having ionic interactions (eg between charged radicals such as COO " or NH 3 + ), van der Waals interactions and / or interactions of aromatic pi Include electrons.
  • nanocarriers with a core-shell structure are well suited for this purpose, since such nanocarriers can be loaded with hydrophilic or hydrophobic guest molecules, in the case of the present invention, analgesics, in particular opioids.
  • the invention therefore also provides a kit comprising
  • a nanocarrier e.g. having a molecular weight of 1,000-100,000 g / mol, preferably 5,000-75,000 g / mol or 8,000-50,000 g / mol, more preferably 30,000-40,000 g / mol, and
  • an analgesic which, when administered without nanocarrier, has both peripheral and central analgesic effects.
  • the analgesic is preferably an opioid in the invention, such as a kappa receptor agonist such as nalbuphine.
  • the kit according to the invention can on the one hand serve as an intermediate for a composition according to the invention which comprises analgesic and nanocarrier covalently or, preferably, noncovalently associated.
  • the two constituents of the kit can also be administered separately, in which case substantially simultaneous administration according to the invention reduces the central side effects the most.
  • the nanocarrier or the analgesic can be administered first, wherein the administration preferably takes place at intervals of 0-10 min, 0-5 min or 1-2 min.
  • both components are administered by the same route, e.g. both intravenous, but also a different application form is possible.
  • analgesic and nanocarrier are in a composition and are covalently associated with each other. This can e.g. via esterification of carboxyl groups of the nanocarrier with hydroxyl groups of the analgesic, preferably opioids.
  • the diameter of the nanocarrier can be within the scope of the invention at about 3-25 nm, preferably about 5-20 nm, most preferably 10-18 nm.
  • Nanocarriers of the invention may be hydrophilic. Preferably, they carry charged functional groups, particularly preferably negatively charged functional groups.
  • the nanocarrier can be selected from the group of
  • the nanocarriers according to the invention are preferably those from the former group, ie unimolecular nanocarriers.
  • Dendrimers are chemical compounds whose structure is perfectly branched from a branching nucleus like a tree. This is called dendrimer, if these branches consist of repetitive units, thus giving a radial symmetry. These must therefore - if one goes from a core - contain branches, otherwise one receives a chain. There may be a branch to two or more junctions.
  • the nanocarriers are preferably highly branched polyglycerol (hPG) or a highly branched polyester, which includes derivatives thereof. These hyperbranched polyglycerols or polyesters have a degree of branching of 25% or more, preferably 25-66%) or 45-66%).
  • Highly branched polymers differ from star polymers with a relatively low degree of branching.
  • a star polymer has a multifunctional center which is linked to linear polymer chains of equal or different lengths and has a degree of branching of less than 25%. The degree of branching is according to Hawker et al. (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4583-4588).
  • Such highly branched dendritic polyglycerol polymers or polyester polymers may e.g. Core-shell nanocarrier or core-multi-shell nanocarrier, e.g. with a double shell.
  • core or shell layers of the nanocarrier which differ in their hydrophilicity or hydrophobicity.
  • the core may be hydrophobic and the shell hydrophilic.
  • One possible construction for a core multi-shell nanocarrier is e.g. Core - ester bond - diacid - ester bond - mPEG.
  • the nanocarriers used in the invention are hydrophilic. This may be due to the presence of polar, that is to say hydrophilic and / or charged groups, e.g. Hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, sulfate groups or succinate groups. They may be anionic or cationic functional groups.
  • the functional groups may be biodegradable.
  • the nanocarriers according to the invention preferably 2-50%, more preferably 5-15%, of the functional terminal groups are ionized with ionic groups, preferably with negative charge. These groups can also be inside the nanocarrier.
  • the composition according to the invention does not comprise the compounds described in DE 102014008575.9, ie not a conjugate of a hydrophilic polymer such as polyglycerol with biodegradable anionic end groups such as succinate, with an analgesic agent such as morphine or another Opioidrezeptorliganden eg via an ester group are linked.
  • a hydrophilic polymer such as polyglycerol with biodegradable anionic end groups such as succinate
  • an analgesic agent such as morphine or another Opioidrezeptorliganden eg via an ester group are linked.
  • corresponding conjugates are used according to the invention.
  • the nanocarrier is a unimolecular nanocarrier with dendritic structure, wherein the nanocarrier preferably consists of a dendritic core and at least two shells, wherein an inner shell is connected with a first linker with the dendritic core and an outer shell with a second Linker is connected to the inner shell.
  • the nanocarriers are neutral, cationic or anionic, preferably charged.
  • Corresponding nanocarriers are e.g. in WO 2006/018295 A2. Also Nanocarrier, which in Radowski et al. (Angew Chem .. Int Ed 2007, 46, 1265-1269); Fleige et al.
  • a unimolecular sulfated polyanionic nanocarrier in particular a unimolecular polyanionic polyglycerol polymer having a hydrophilic shell and a hydrophobic core (EP Application No. 14 161 579.9) can also be used. Nanocarriers which, like those nanocarriers, preferentially accumulate in inflamed areas after systemic administration can be used well in the context of the present invention.
  • the nanocarrier can be designed so that
  • the dendritic core of the polyglycerol nanocarrier is, preferably having a molecular weight of 3-20 kDa, more preferably 7-10 or 8-9 kDa; and or
  • the first linker between the core and the inner shell is an ester or amide bond
  • the nanocarrier may include dendritic polyglycerol dodecanoic acid polyethylene glycolate. It can be characterized by way of example as follows:
  • HPG 10000 (-NH 2) 0th 7 (C 12 mPEG 6) 1 . 0 (6 repeat units on average) hPGlOk has about 135 functional groups, of which about 40-80%, eg about 70%, can be converted into amines (index number 0.7).
  • Cio diacid Lipophilic nonpolar Cio or C 12 fatty acid chain, Cio diacid:
  • the nanocarrier may aggregate and in this aggregation guest molecules, in the present invention absorb the analgesic.
  • Unimers and aggregates are in equilibrium, which shifts with increasing dilution towards Unimer, but with a slow kinetics.
  • a release of the guest molecules from the aggregates occurs.
  • An advantage of the compounds described in the patent is that the viscosity of compositions made therewith is lower than for polymers with linear chains or with less branched star polymers.
  • dendritic nanocarriers exhibit increased shear stability and significantly lower burst release, which describes the mechanism of uncontrolled spontaneous release of drug during a media change, eg after injection
  • Covalent nanocarrier-bound drugs do not have this disadvantage
  • Non-covalent attachment of the analgesic, particularly the opioid is particularly possible with hPG-based nanocarriers functionalized with molecules having specific interaction points for opioids, particularly of ionic or hydrophobic nature, or combinations thereof.
  • positively charged active substances for example opioids such as nalbuphine
  • a modulation of the charge of the nanocarrier may allow a modulation of the kinetics of drug release.
  • the active ingredient is encapsulated non-covalently, while the nanocarrier, which is equipped, for example, at the core or via a linker with a compound comprising an amino group and, for example, at a suitable pH, uncharged or negatively charged, to a high encapsulation efficiency enable.
  • the nanocarrier which is equipped, for example, at the core or via a linker with a compound comprising an amino group and, for example, at a suitable pH, uncharged or negatively charged, to a high encapsulation efficiency enable.
  • Suitable nanocarriers are described herein.
  • the charge of the nanocarrier can be modified at a different pH.
  • the nanocarrier is chosen so that after administration of the composition in the nanocarrier in inflamed tissue, ie at an acidic pH, results in a positive charge. This accelerates the release of the likewise positively charged active substance.
  • nanocarriers negatively charged in the target acidic pH tissue it is also possible to delay the release of a positively charged drug by utilizing nanocarriers negatively charged in the target acidic pH tissue, allowing the preparation of sustained release compositions.
  • a negatively charged active substance correspondingly opposite charges of the nanocarrier must be selected.
  • hydrophobic ionic compounds e.g. long-chain amino groups bearing compounds
  • a nanocarrier can be chosen that is neutral even in inflamed tissue.
  • the encapsulated hydrophobic ionic compounds are chosen to be loaded in inflamed tissue and to modulate the kinetics of drug release, e.g. these compounds are then positively charged and accelerate the release of a positively charged drug, such as an opioid such as nalbuphine.
  • the strength of the interactions between nanocarrier and analgesic can be precisely tuned by varying the number and type of groups interacting with the drug.
  • nanocarriers are provided in conjunction with the analgesic which have a novel key-lock ionic mechanism that allows one nanocarrier to encapsulate a variety of drugs.
  • This key-lock principle is realized, for example, by the synthesis of CMS (Core-Multishell) nanocarriers, which are equipped at the core with additional anchor molecules, such as free acid groups.
  • CMS Core-Multishell
  • additional anchor molecules such as free acid groups.
  • Succinic acid and glutaric anhydride for example, may be considered as possible reactants since they can undergo a direct reaction with the nucleus of the nanocarriers (FIG. 1a).
  • Another interesting candidate is derivatization with peptides or amino acids, eg with N-Cbz-L- Glutamic anhydride or N-Cbz-L-aspartic anhydride.
  • this protected, cyclized amino acid might allow ⁇ - ⁇ interactions through the aromatics of the Cbz group.
  • Derivatizations with aspartic acid, glutamic acid, phenylalanine are also possible.
  • peptides for example, peptides can be used which contain 2-10 amino acids, wherein preferably one or more of said amino acids is included.
  • the nanocarrier may be a positive or negative charge core multi-shell nanocarrier with a hyperbranched dendritic polyglycerol polymer endowed at the core or via a linker with an amino group-containing compound.
  • Such compound may e.g. Amines, especially primary, secondary, or tertiary amines, and amino acids or derivatives thereof, e.g. Alanine or alanine derivatives or glycine or derivatives thereof such as dimethylglycine, N-Boc-glycine or tritylglycine.
  • Derivatives are preferably amino acid activated with a linker.
  • novel nanocarriers can be used which are obtainable by a process in which core multi-shell nanocarriers (FIG. 1c) such as core-ester bond-diacid-ester bond-m-PEG with acids, bases or other suitable ones chemical reagents such as enzymes, eg Esterase under suitable conditions and for a suitable time in contact to partially remove the top shell of the nanocarrier.
  • core multi-shell nanocarriers such as core-ester bond-diacid-ester bond-m-PEG with acids, bases or other suitable ones chemical reagents such as enzymes, eg Esterase under suitable conditions and for a suitable time in contact to partially remove the top shell of the nanocarrier.
  • core multi-shell nanocarriers of the type core-amide bond-diacid-ester bond-m-PEG, in which the shell is linked to the dendritic core via an amide bond can be partially cleaved under suitable conditions.
  • Such nanocarriers can be prepared if, for example, as reactant hPG 2 -iokDa (-OOC- (CH 2 ) x -COO-mPEG y )
  • y mPEG size e.g. 350 for mPEG350 with a Mn of 350 g / mol or e.g. 6 for the number of repeat units
  • n degree of functionalization of the core with shell e.g. 70% used, e.g. have the following structure:
  • Amines are positive under physiological conditions and negatively charged carboxylic acids, which is not shown in the formulas above for clarity.
  • the invention thus also provides a process for producing a multi-shell nanocarrier with positive or negative charge, comprising steps in which the charge is generated by partial cleavage of ester bonds or amide bonds, as well as nanocarriers obtainable by the process.
  • This method may be part of a method of making compositions or kits of the invention.
  • the prepared nanocarriers may then be non-covalently or covalently loaded or mixed with an analgesic to produce a pharmaceutical composition.
  • the analgesic is preferably an opioid.
  • the analgesic has an agonistic or partial agonist activity on an opioid receptor selected from the group comprising mu receptor, kappa receptor and delta receptor.
  • the opioid is preferably a kappa receptor agonist such as nalbuphine.
  • the opioid is a kappa receptor agonist covalently bound to the nanocarrier, e.g. to nanocarriers, as described in DE 102014008575.9, ie a conjugate of a hydrophilic polymer such as polyglycerol with biodegradable anionic end groups such as succinate, with an analgesic agent such as morphine or another Opioidrezeptorliganden e.g. linked via an ester group.
  • a hydrophilic polymer such as polyglycerol with biodegradable anionic end groups such as succinate
  • an analgesic agent such as morphine or another Opioidrezeptorliganden e.g. linked via an ester group.
  • Opioids which can be used in the invention are, for example, tramadol, tilidine, pethidine, codeine, piritramide, morphine, levomethadone, fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, pentazocine, butorphanol, nalbuphine, buprenorphine, methadone, U50488 (2- (3,4-) dichlorophenyl) -N-methyl-N - [(1R, 2R) -2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl] acetamide), U69593 (2- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-N - [(1R, 2R ) -2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl] acetamide), HZ-2 (dimethyl 3,7-dimethyl-9-oxo-2,4-dipyridin-2-yl-3,7
  • composition of the invention is preferably a pharmaceutical composition.
  • kit according to the invention can also be used pharmaceutically and is then referred to as a pharmaceutical composition.
  • compositions when administered without Nanocarrier have both peripheral action as well as action in the central nervous system.
  • the disease or disease symptom is treated within the scope of the invention by the peripheral action of the active ingredient.
  • the composition may also be in kit form.
  • the active ingredient in the invention is an analgesic, e.g. an opioid, and pain is treated.
  • analgesic e.g. an opioid
  • the pharmaceutical composition or the pharmaceutical kit optionally comprises further active ingredients and / or adjuvants.
  • various opioids e.g. with a different spectrum of action at different Opioidrezeptoren, or other analgesics and / or anti-inflammatory agents.
  • the composition may be formulated in saline (e.g., 0.9% NaCl) or buffer (e.g., phosphate-buffered saline, pH 7.2-7.4). It may be a sustained-release composition, e.g. in combination with hydrogels or lipogels suitable for long-term efficacy.
  • the pharmaceuticals of the invention may be formulated for administration to a human. Alternatively, it may also be veterinary pharmaceuticals, for example, the Administration to pets such as cats, dogs, horses, rabbits, guinea pigs or hamsters, mice or rats.
  • the pharmaceutical composition may be formulated for intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, pulmonary or dermal administration. Administration is also possible via an implant or semi-automatic or manual pain pump system. While local administration is possible, the benefits of the invention, namely, the suppression of the central effect of the drug, are more apparent with systemic administration.
  • this may be in the form of a self-mixing or premixed two-component syringe.
  • compositions or kit of the invention is suitable for use in the treatment of pain and / or inflammation, preferably in acute or chronic pain.
  • compositions according to the invention are particularly suitable for the treatment of pain associated with inflammation.
  • NANO-0 The combination of nanocarrier and the opioid receptor-interacting analgesic, covalent or non-covalent, is also referred to as NANO-0 within the scope of the invention. It has high molecular weight and hydrophilicity and has been tailored to release the active agent substantially in the acidic, inflamed and / or injured tissues but at the same time prevent or reduce permeation through the BBB. In contrast to conventional opioids, intravenous NANO-0 activates essentially peripheral opioid receptors, thus producing analgesia in painful inflamed tissue, without the occurrence of central side effects such as sedation and respiratory depression or intestinal side effects (constipation).
  • NANO-0 is a novel macromolecular analgesic drug class that works on peripheral opioid receptors in injured tissues, reducing central or intestinal side effects.
  • (central) undesired effects such as by activation of opioid receptors in the intestinal or central nervous system, are triggered Addiction, respiratory depression, nausea, sedation, constipation, neonatal depression, hallucinations, and depression-like symptoms compared to a composition without nanocarrier reduced or preferably do not occur.
  • This patent application thus describes a new class of drugs which does not aim at the targeted release of active ingredient via tissue-specific antigens or receptors.
  • the inventors make use of the surprising finding that the transfer of analgesics, in particular opioids, through the BBB and / or preferably through the blood vessel barrier in the non-inflamed (intact) gastrointestinal tract as well as through the placental barrier is blocked by the nanocarriers used according to the invention becomes. They also exploit the characteristics of the most prevalent form of clinical pain, i. Pain caused by localized or disseminated inflammation. Inflammation is associated with tissue acidosis (acidosis) caused by the release of protons from damaged cells.
  • Tissue acidosis is thus an essential component of many painful syndromes, such as. Arthritis, arthrosis, endometriosis, irritable bowel syndrome, neurogenic migraine, neuropathic pain, cancer, trauma, surgery and wounds [Steen, K.H. et al, Pain 66, 163-170 (1996), Woo, Y.C. et al, Anesthesiology 101, 468-475 (2004); Stein, C. et al., Brain Res. Rev. 60, 90-113 (2009)].
  • Chronic inflammatory diseases are currently among the most common health threats worldwide [Tabas, I. et al., Science 339, 166-172 (2013)].
  • inflamed tissues are characterized by fenestration and more permeable capillaries.
  • the NANO-0 we found selectively sets peripherally and, because of the characteristics of the nanocarrier, also preferentially releases the drug in inflamed tissue and produces analgesia by activating peripheral opioid receptors. This effect can occur both via mu, kappa and delta opioid receptors or a mixture thereof.
  • the nanocarrier should therefore be sufficiently soluble in blood and tissue fluids, sufficient transfer of the active ingredient in allow the inflamed tissue and at the same time sufficiently reduce the passage of the drug through the BBB or intestinal blood vessel barrier, so that the effect of the drug is primarily limited to the peripheral injured tissue.
  • the invention provides a new approach to the development of optimized analgesics.
  • the currently available painkillers often result in harmful side effects [Schumacher, M.A. et al., in Basic and clinical pharmacology (eds. Katzung, B.G., Masters, S.B. & Trevor, AJ.) 531-552 (McGraw-Hill Medical, New York, 2009); Zollner, C. et al, Handb Exp Pharmacol, 31-63 (2007); Lancet 382: 769-79, 2013].
  • opioids which combines with hydrophilic and preferably positively or negatively charged nanocarriers, e.g. Associated with, are a new generation of opioids with reduced central or intestinal side effects.
  • Particularly negatively charged nanocarriers play a particularly important role, since many opioids carry positive charges.
  • Such selective peripherally acting opioid conjugates can achieve a similar analgesic effect compared to classical opioids, but without penetrating barriers such as blood-brain, intestinal or placental barriers. This would exclude side effects such as sedation, dependence, constipation, respiratory or fetal / neonatal depression [Steen, K.H. et al., Pain 66, 163-170 (1996), Woo, Y.C. et al, Anesthesiology 101, 468-475 (2004), Stein, C. et al, Brain Res. Rev. 60, 90-113 (2009), Tulamo, R.M., et al. Equine Vet J 21, 325-331 (1989), Guthrie, AJ.
  • Fig. 1 A structure of the three selected anchor molecules.
  • C Representation of the N-Cbz-L-aspartic acid-functionalized nanocarrier and the interactions with the active ingredient U50488 (red: salt bridges, blue: ⁇ - ⁇ exchange effects).
  • FIG. 4 Exemplary synthesis of a nanocarrier according to the invention
  • FIG. 5 Exemplary synthesis of a nanocarrier according to the invention
  • CMS-amide C18-mPEG350 was used as a nanocarrier for the example described below. This can be synthesized as in the patent EP 1796649. This carrier contains free positively charged amino groups and was used in the example with U50488 sulfonate.
  • nanocarriers used were those of the CMS Ester C15 mPEG350 type.
  • This carrier due to its amphiphilic properties, is well suited to encapsulate both hydrophilic and hydrophobic opioids. It is very soluble in water and polar. It is synthesized from a hyperbranched polyglycerol core (hPG) and a mPEG-dicarboxylic acid monoester. Both syntheses are known from the literature [Sunder, A.H. et al, Macromolecules 32, 4240-4246 (1999); Sunder, A. et al, Chemistry 6, 2499-2506 (2000); Haag, R. et al., J. Comb Chem. 4, 112-119 (2002); Radowski, M.R.
  • succinic anhydride As a concrete example, we use succinic anhydride here.
  • the succinic anhydride is dissolved with catalytic amounts of dimethylaminopyridine and the hPG in pyridine and bound to the hPG via a ring-opening reaction.
  • the hPG succinic acid is then reacted with the mPEG-dicarboxylic acid monoester as described above.
  • the subsequent purification also takes place via membrane filtration.
  • Another way of increasing the number of free negatively charged carboxylate groups is by controlled addition of acid, base or a suitable enzyme, which cleaves a part of the ester bonds of this nanocarrier type, realizing and thereby setting accurately to the desired charge density.
  • this reaction creates "pockets" in the nanocarrier that promote enhanced non-covalent drug association, which is subsequently neutralized or inactivated, and the product is purified by diafiltration.
  • a suitable carrier for encapsulation are CMS ester C15 mPEG 350 nanocarriers with covalently linked peptides as well as amino acids or their derivatives.
  • suitable amino acids or their derivatives having an ionic and / or aromatic group e.g. Aspartic acid, glycine, N, N-dimethylglycine, glutamic acid, phenylalanine or also protected amino acids such as e.g. N-Cbz-L-aspartic acid, N-Cbz-L-glutamic acid are allowed additional ionic and / or pi-pi interactions with the drug.
  • These nanocarriers are performed in a sequential, scalable multi-stage process. The purification of the product takes place e.g. via diafiltration.
  • Example 3 The samples were stirred at 1200 rpm for 22 h. Subsequently, a sterile filtration (200nm RC) was made. The NANO-0 is used in Example 3.
  • NANO-0 acts exclusively on peripheral opioid receptors in inflamed tissue while i.v. U50488 ubiquitously activates both peripheral and central opioid receptors.
  • NANO-0 does not cause central analgesic or sedative effects and significantly reduced systemic toxicity.
  • a polymer-drug conjugate having analgesic activity may be obtained via covalent attachment of the drug, e.g. an opioid such as nalbuphine to which hyperbranched polyglycerol, using a glutaric acid group, are prepared in a two-step process.
  • the drug e.g. an opioid such as nalbuphine to which hyperbranched polyglycerol, using a glutaric acid group
  • the loading with glutaric acid groups is carried out by an in situ functionalization of highly branched polyglycerol with glutaric anhydride. The product is, for example, purified by diafiltration.
  • the highly branched polyglycerol glutarate obtained in this way is reacted with the active ingredient, for example nalbuphine, and purified again, for example by diafiltration.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Analgetika. Es wird ein Kit oder eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein pharmazeutisches Kit, zur Verfügung gestellt, welche einen Nanocarrier, welcher ein hochverzweigtes Polymer, etwa ein dendritisches Polymer oder und Dendrimer, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 1.000-100.000 g/mol, und ein Analgetikum umfasst, welches bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere als auch zentrale analgetische Wirkung aufweist, bevorzugt ein Opioid wie Nalbuphin. Erfindungsgemäß weist das Analgetikum in dieser Zusammensetzung hauptsächlich oder ausschließlich periphere Wirkung auf und reduziert damit Nebenwirkungen, welche durch die Aktivierung zentraler oder intestinaler Opioidrezeptoren ausgelöst werden. Es wird zur Behandlung von peripheren Schmerzen und/oder Entzündungen eingesetzt. Gegenstand der Erfindung sind auch besonders geeignete Nanocarrier.

Description

ANALGETISCHE ZUBEREITUNG MIT NANOCARRIERN UND IHRE VERWENDUNG
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Analgetika. Es wird ein Kit oder eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein pharmazeutisches Kit, zur Verfügung gestellt, welche einen Nanocarrier, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 1.000-100.000 g/mol, und ein Analgetikum umfasst, welches bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere als auch analgetische Wirkung im zentralen Nervensystem (ZNS) aufweist, bevorzugt ein Opioid. Erfindungsgemäß weist das Analgetikum in dieser Zusammensetzung hauptsächlich oder ausschließlich periphere Wirkung auf und reduziert damit Nebenwirkungen, welche durch die Aktivierung zentraler oder intestinaler Opioidrezeptoren ausgelöst werden. Es wird zur Behandlung von peripheren Schmerzen und/oder Entzündungen eingesetzt. Gegenstand der Erfindung sind auch besonders geeignete Nanocarrier.
Die Aktivierung von Opioidrezeptoren in verletztem oder entzündetem peripheren Gewebe kann Schmerzen reduzieren. Durch Aktivierung von Opioidrezeptoren im intestinalen oder zentralen Nervensystem (zentrale Wirkung) werden jedoch Nebenwirkungen wie Konstipation, Sedierung, Apnoe oder Suchterzeugung ausgelöst. Dadurch ist die Verwendbarkeit von konventionellen Opioiden zur Schmerzlinderung eingeschränkt. Formulierungen von Opioid- Agonisten für die systemische Verabreichung, die im Wesentlichen peripher wirksam sind, sind bislang nicht für Patientenbehandlung verfügbar.
Konventionelle Opioidrezeptor- Agonisten wie z.B. Morphin sind der Goldstandard für die Behandlung starker Schmerzen. Jedoch ist deren Einsatz mit Nebenwirkungen verbunden, welche im Wesentlichen durch Permeation der Blut-Hirn- Schranke (BHS) und schließlich durch Aktivierung von Opioidrezeptoren im ZNS führt. Die Folgen sind u.a. Sedierung, Apnoe, Toleranz, Abhängigkeit, Missbrauch oder Überdosierung mit Todesfolge [Schumacher, M.A. et al., Basic and clinical pharmacology (eds. Katzung, B.G., Masters, S.B. & Trevor, A.J.) 531-552 (McGraw-Hill Medical, New York, 2009), Paulozzi, LJ. et al, J Safety Res 43, 283-289 (2012)]. Durch Aktivierung von intestinalen Opioidrezeptoren im nicht-entzündeten (unverletzten) Magen-Darm Trakt kann ausserdem Konstipation ausgelöst werden. Nicht- steroidale entzündungshemmende Medikamente sind Alternativen, aber auch sie verursachen schädliche Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Blutungen, Geschwüre oder kardiovaskuläre Komplikationen (Lancet 382:769-79, 2013). Neue Schmerzmittel sind demnach dringend erforderlich.
Konventionelle stärkere mu-Opioidrezeptor- Agonisten wie z.B. Morphin oder Oxycodon besitzen durch ihre euphorisierende Wirkung ein signifikantes Missbrauchs- und Suchtpotential. Aktueller Stand der Technik ist daher eine Kombination mit einem partiellen kappa-Opioidrezeptor-Agonisten oder einem Antagonisten wie Naloxon. Beispiele dafür sind Oxycodon/Naloxon Kombinationspräparate. Oxycodon (ATC N02AA55) ist ein halbsynthetisches Opioid mit schmerzlindernden Eigenschaften. Naloxon ist ein kompetitiver Antagonist an allen Opioidrezeptoren, der in der hier verwendeten Dosierung die Wirkung von Oxycodon lokal im Darm aufhebt und damit die Entstehung einer Verstopfung verhindern soll. Trotzdem benötigen noch ca. 50% aller Patienten, die mit Oxycodon/Naloxon Kombinationen behandelt werden eine unterstützende Therapie mit Abführmitteln zur Verhinderung einer schweren Konstipation. In höherer Dosierung können auch mit dieser Kombination über zentrale mu-Opioidrezeptoren vermittelte euphorisierende (suchterzeugende) Effekte nicht vollständig verhindert werden.
Eine Alternative zu mu-Opioidrezeptor-Agonisten könnten kappa- Opioidrezeptor-Agonisten darstellen. Nachdem in den 80er Jahren des vergangenen Jahrhundert erste Ergebnisse mit sogenannten kappa-Agonisten dieses Ziel zunächst in greifbare Nähe rücken ließen, stellten sich bald jedoch heraus, dass diese Stoffe beim Überwinden der BHS nicht nur eine Aversion gegen das Medikament auslösten, sondern auch Halluzinationen, Sedierung und Depressionsähnliche Symptome. Aufgrund dieser ausgeprägten Nebenwirkungen gibt es nur wenige Schmerzmittel wie z.B. Butorphanol sowie Buprenorphin, die auf einer zumindest partiellen kappa-Opioidrezeptor-agonistischen Wirkung beruhen. Die ausgeprägte dysphorische und halluzinogene Wirkung insbesondere von kappa-Agonisten verhindert zwar eine Suchtausbildung und Medikamentenmissbrauch, stellt jedoch gleichzeitig eines der Haupthindernisse für eine analgetische Anwendung dar.
Es wurden bereits mizellare Nanocarrier-Opioid-Formulierungen entwickelt, wie zum Beispiel liposomales Morphin. Die Haupteigenschaft dieser Formulierungen ist eine Retardierung der Wirkdauer sowie die Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes. Liposomale Träger und Nanocarrier aus amphiphilen Mizellen sind allgemein dafür bekannt, dass sie den Wirkstoff-Übertritt über die BHS erhöhen.
Opioidrezeptoren sind jedoch nicht nur im Gehirn lokalisiert, sondern werden auch in peripheren sensorischen Neuronen gebildet und können deren Erregung durch schmerzhafte Reize blockieren [Stein, C. et al., Proc Natl Acad Sei U S A 87, 5935-5939 (1990); Moshourab, R. et al., J Neurophysiol 108, 2827-2836 (2012); Nockemann, D. et al., EMBO Mol Med 5, 1263-1277 (2013); Stein, C. et al, Pharmacol Rev 63, 860-881 (201 1)]. Diese Rezeptoren werden in peripherem, verletztem Gewebe hochreguliert und können selektiv und zielgerichtet mit Opioid- Agonisten angesteuert werden, um zentrale oder intestinale Nebenwirkungen zu vermeiden [Stein, C. et al, Pharmacol Rev 63, 860-881 (2011); Kalso , E. et al, Pain 98, 269-275 (2002); Vadivelu, N. et al, J Opioid Manag 7, 55-68 (2011); Stein, C. et al., N Engl J Med 325, 1123-1126 (1991); Stein, C. et al, Trends Pharmacol Sei 34, 303-312 (2013); Stein, C. et al, Nat Med 9, 1003-1008 (2003); Stein C. N Engl J Med., 332, 1685-90 (1995)]. Tatsächlich konnte bereits gezeigt werden, dass Schmerzen und Entzündungen im Tiermodell sowie postoperative und arthritische Schmerzen beim Menschen durch lokale Applikation von geringen, systemisch inaktiven Dosen von Opioid- Agonisten effizient verringert werden können [Kalso , E. et al, Pain 98, 269-275 (2002); Stein, C. et al, Pharmacol Rev 63, 860-881 (2011)]. Allerdings sind Formulierungen von selektiv peripher wirksamen Opioid- Agonisten für die systemische (z. B. intravenöse) Verabreichung bislang nicht allgemein verfügbar. Bisherige Strategien verwendeten polare Opioid-Liganden, um die BHS-Permeabilität zu verringern oder z.B. Antikörper-Konjugate für die gezielte gewebespezifische Freisetzung von Wirkstoffen [Stein, C. Anesth Anaig 76, 182-191 (1993); Hua, S. et al., Pain Physician 16, E199-216 (2013); Cheng, Z. et al, Science 338, 903-910 (2012)]. Die Verwendung von polaren Opioid-Liganden war jedoch weitgehend erfolglos, weil polare Reste die Affinität der Liganden zu Opioidrezeptoren verringern und die vollständige Undurchlässigkeit der BHS bei höheren Dosen von Liganden nicht gegeben war [Stein, C. et al., Pharmacol Rev 63, 860-881 (2011); Brown, D.R. et al, Neuropharmacology 24, 181-191 (1985)]. Antikörper-Konjugate haben Probleme wie allergische Reaktionen, eine niedrige Wirkstoff-Beladung, Kreuzreaktivität mit gesundem oder off-Target-Gewebe, Beeinträchtigung der Freisetzung von aktiven Wirkstoffen, rasche Ausscheidung oder hohe molekulare Komplexität [Baker, M. et al, Curr Drug Saf 5, 308-313 (2010); Ovadia, O. et al, Expert Opin Drug Discov 5, 655-671 (2010); Koshkaryev, A. et al., Adv Drug Deliv Rev 65, 24-35 (2013); Cheng, Z. et al., Science 338, 903-910 (2012)].
Dem gegenüber stellten sich die Erfinder die Aufgabe, eine verbesserte Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche bei geringen oder fehlenden zentralen Nebenwirkungen schmerzlindernde Wirkung aufweist, wobei die genannten Probleme vermindert oder vermieden werden. Dieses Problem wird durch die Erfindung, insbesondere durch den Gegenstand der Ansprüche, gelöst.
Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend
- einen Nanocarrier mit einem Molekulargewicht von 1.000-100.000 g/mol, bevorzugt 5.000-75.000 g/mol oder 8.000-50.000 g/mol, mehr bevorzugt 30.000-40.000 g/mol, und
- ein Analgetikum, welches bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere als auch zentrale analgetische Wirkung aufweist. Das Analgetikum ist im Rahmen der Erfindung bevorzugt ein Opioid, etwa ein kappa-Rezeptor-Agonist wie Nalbuphin.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind Analgetikum und Nanocarrier nicht kovalent miteinander assoziiert. Dabei ist es zum einen möglich, dass Analgetikum und Nanocarrier über eine nicht-kovalente Verbindung miteinander assoziiert sind, wobei die nicht-kovalente Verbindung ionische Wechselwirkungen (z.B. zwischen geladenen Resten wie COO" oder NH3 +), Van-der-Waals Wechselwirkungen und/oder Wechselwirkungen aromatischer pi- Elektronen umfassen. Insbesondere Nanocarrier mit Kern- Schale- Struktur (mit einer Schale, einer Doppelschale oder mehreren Schalen) sind für diese Zwecke gut geeignet, da solche Nanocarrier mit hydrophilen oder hydrophoben Gastmolekülen, im Falle der vorliegenden Erfindung, Analgetika, insbesondere Opioiden, beladen werden können.
Zum anderen ist es aber auch möglich, dass Nanocarrier und Analgetikum nur miteinander gemischt werden, ohne dass eine enge Assoziierung besteht. Die Erfindung stellt daher auch ein Kit zur Verfügung, umfassend
- einen Nanocarrier, z.B. mit einem Molekulargewicht von 1.000-100.000 g/mol, bevorzugt 5.000-75.000 g/mol oder 8.000-50.000 g/mol, mehr bevorzugt 30.000-40.000 g/mol, und
- ein Analgetikum, welches bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere als auch zentrale analgetische Wirkung aufweist. Das Analgetikum ist im Rahmen der Erfindung bevorzugt ein Opioid, etwa ein kappa-Rezeptor-Agonist wie Nalbuphin.
Das erfindungsgemäße Kit kann zum einen als Zwischenprodukt für eine erfindungsmäße Zusammensetzung dienen, welche Analgetikum und Nanocarrier kovalent oder, bevorzugt, nicht-kovalent, assoziiert umfasst. Zum anderen können die beiden Bestandteile des Kits auch separat verabreicht werden, wobei in diesem Fall eine im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung erfindungsgemäß die zentralen Nebenwirkungen am meisten reduziert. Dabei kann der Nanocarrier oder das Analgetikum zuerst verabreicht werden, wobei die Verabreichung bevorzugt im Abstand von 0-10 min, 0-5 min oder 1-2 min erfolgt. Bevorzugt werden beide Komponenten auf dem gleichen Weg verabreicht, z.B. beide intravenös, aber auch eine unterschiedliche Applikationsform ist möglich.
In einer anderen Ausführungsform liegen Analgetikum und Nanocarrier in einer Zusammensetzung vor und sind kovalent miteinander assoziiert. Das kann z.B. über eine Veresterung von Carboxylgruppen des Nanocarriers mit Hydroxylgruppen des Analgetikums, bevorzugt Opioids, erfolgen.
Der Durchmesser der Nanocarrier kann im Rahmen der Erfindung bei ca. 3-25 nm liegen, bevorzugt ca. 5-20 nm, am meisten bevorzugt 10-18 nm.
Erfindungsgemäße Nanocarrier können hydrophil sein. Bevorzugt tragen Sie geladene funktionelle Gruppen, besonders bevorzugt negativ geladene funktionelle Gruppen.
Im Rahmen der Erfindung kann der Nanocarrier aus der Gruppe von
a) hochverzweigten Polymeren, bevorzugt dendritischen Polymeren oder Dendrimeren;
b) auf Polydextrin-basierenden Nanocarrier; und
c) auf Blockpolymeren oder Blockcopolymeren basierenden Nanocarriern
ausgewählt sein. Bevorzugt handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Nanocarriern um solche aus der erstgenannten Gruppe, also um unimolekulare Nanocarrier. Als Dendrimere bezeichnet man chemische Verbindungen, deren Struktur ausgehend von einem Verzweigungskern gleich einem Baum perfekt verästelt ist. Dabei spricht man von Dendrimeren, wenn diese Verästelungen aus repetitiven Einheiten bestehen, sie somit eine radiale Symmetrie ergeben. Diese müssen also - geht man von einem Kern aus - Verzweigungen enthalten, da man sonst eine Kette erhält. Es kann eine Verzweigung zu zwei oder auch mehr Verknüpfungsstellen geben.
Leichter herzustellen sind bei sehr ähnlichen Eigenschaften dendritische oder hochverzweigte Polymere (hyperbranched polymers), bei denen nicht alle möglichen Verzweigungsstellen verzweigt sind. Bevorzugt handelt es sich bei den Nanocarriern im Rahmen der Erfindung um hochverzweigtes Polyglycerin (hPG) oder einen hochverzweigten Polyester, was Derivate davon einschließt. Diese hochverzweigten Polyglycerine bzw. Polyester besitzen einen Verzweigungsgrad von 25% oder mehr, bevorzugt 25-66%) oder 45-66%). Hochverzweigte Polymere unterscheiden sich von Stern-Polymeren mit einem relativ geringen Grad an Verzweigung. Ein Stern-Polymer besitzt ein multifunktionales Zentrum welches mit linearen Polymerketten gleicher oder unterschiedlicher Länge verknüpft ist und einen Verzweigungsgrad von weniger als 25% aufweist. Der Verzweigungsgrad wird nach Hawker et al. (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4583-4588) berechnet.
Solche hochverzweigten dendritischen Polyglycerin-Polymere bzw. Polyester-Polymere können z.B. Kern-Schale-Nanocarrier oder Kern-Multischalen-Nanocarrier sein, z.B. mit einer Doppelschale. Dabei werden als Kern bzw. Schale Schichten des Nanocarriers bezeichnet, die sich in ihrer Hydrophilität oder Hydrophobie unterscheiden. Z.B. kann der Kern hydrophob sein und die Schale hydrophil. Ein möglicher Aufbau für einen Kern- Multischalen-Nanocarrier ist z.B. Kern - Esterbindung - Disäure -Esterbindung- mPEG.
Die im Rahmen der Erfindung genutzten Nanocarrier sind hydrophil. Dies kann durch die Anwesenheit von polaren, also hydrophilen und/oder geladenen Gruppen zustande kommen, z.B. Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen, Sulfatgruppen oder Succinat- gruppen. Es kann sich um anionische oder kationische funktionelle Gruppen handeln. Die funktionellen Gruppen können biologisch abbaubar sein. Bei den erfindungsgemäßen Nanocarriern sind bevorzugt 2-50%, mehr bevorzugt 5-15%, der funktionellen endständigen Gruppen mit ionischen Gruppen f nktionalisiert, bevorzugt mit negativer Ladung. Dabei können sich diese Gruppen auch im Inneren des Nanocarriers befinden.
In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung nicht die in DE 102014008575.9 beschriebene Verbindungen, also nicht ein Konjugat aus einem hydrophilen Polymer wie Polyglycerin mit bioabbaubaren anionischen Endgruppen wie Succinat, die mit einem analgetischen Wirkstoff wie Morphin oder einem anderen Opioidrezeptorliganden z.B. über eine Estergruppe verknüpft sind. In einer anderen Ausführungsform werden entsprechende Konjugate erfindungsgemäß eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Nanocarrier ein unimolekularer Nanocarrier mit dendritischer Struktur, wobei der Nanocarrier bevorzugt aus einem dendritischen Kern und aus mindestens zwei Schalen besteht, wobei eine innere Schale mit einem ersten Linker mit dem dendritischen Kern verbunden ist und eine äußere Schale mit einem zweiten Linker mit der inneren Schale verbunden ist. In einer Ausführungsform sind die Nanocarrier neutral, kationisch oder anionisch, bevorzugt geladen. Entsprechende Nanocarrier sind z.B. in WO 2006/018295 A2 offenbart. Auch Nanocarrier, die in Radowski et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1265-1269); Fleige et al. (Macromolecules 2012, 45, 9452-9459), Fleige et al. (Nanocarriers, Vol. 1, 2013, 1-9, WO2011/095311), oder Haag et al, (Macromolecules, 2000, 33, 8158-8166) offenbart sind, können im Rahmen der Erfindung verwendet werden. Ein unimolekularer sulfatierter polyanionischer Nanocarrier, insbesondere ein unimolekulares polyanionische Polyglycerin-Polymer mit einer hydrophilen Schale und einem hydrophoben Kern (EP-Anmeldung Nr. 14 161 579.9) kann ebenfalls eingesetzt werden. Nanocarrier, die sich wie jene Nanocarrier nach systemischer Applikation bevorzugt in entzündeten Arealen anreichern können im Rahmen der vorliegenden Erfindung gut verwendet werden.
Der Nanocarrier kann so ausgestaltet sein, dass
a) der dendritische Kern des Nanocarriers aus Polyglycerin ist, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 3-20 kDa, mehr bevorzugt 7-10 oder 8-9 kDa; und/oder
b) die innere Schale des Nanocarriers eine bevorzugt lineare Alkylkette mit einer Kohlenstofflänge von C2 bis C40, bevorzugt C8-C18 oder C12-C15, z.B. C15, ist; und/oder c) die äußere Schale Polyethylenglykol mit der Strukturformel (-CH2-CH20-)n mit n=3-130, welches endständig eine Methoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe, bevorzugt eine Methoxygruppe, trägt, ist; und/oder
d) der erste Linker zwischen Kern und innerer Schale eine Ester oder Amidbindung ist; und/oder
e) der zweite Linker zwischen innerer und äußerer Schale eine Esterbindung ist,
wobei bevorzugt alle Merkmale a-e zutreffen.
Der Nanocarrier kann dendritisches Polyglycerindodecansäurepolyethylenglycolat umfassen. Er kann beispielhaft wie folgt charakterisiert sein:
Nomenklaturformel: hPG10000(-NH2)0.7(C12mPEG350)1.0 (Mn = 350)
Alternative Nomenklatur: hPG10000(-NH2)0.7(C12mPEG6)1.0 (6 wiederhohmgseinheiten im Mittel) hPGlOk hat ca. 135 funktionelle Gruppen, davon können ca. 40-80%, z.B. etwa 70% zu Aminen umgesetzt sein (Indexzahl 0.7). Molekülbestandteile von chemischer Bestandteil Synthese-Baustein innen nach außen: Größe
1. Dendritischer Kern hyperverzweigtes hyperverzweigtes
Polyglycerin = hPG Polyglycerolamin = hPG(- NH2)
Mn = 8000-10000 Da (Mn = lO kDa, 40-80%
Aminierung, insbesondere 65-70 %)
Peptidbindung
2. Lipophile unpolare Cio oder C12 -Fettsäurekette, Cio-Di säure:
Schicht aus gesättigten insbesondere C12 oder C15 1 , 10-decandisäure bzw.
Fettsäuren C12-D1 säure:
1, 12-dodecandisäure
C 15 Di säure
1, 15 pentadecandisäure
Esterbindung
3. Hydrophile mPEG = mPEG =
Polyethylenglykolkette Methoxypolyethylenglycol; Methoxypolyethylenglycol;
Mn = 350 Mn = 350, 500, 700 oder
1000, insbesondere 350
Der Nanocarrier kann aggregieren und bei dieser Aggregation Gastmoleküle, bei der vorliegenden Erfindung das Analgetikum aufnehmen. Unimere und Aggregate stehen im Gleichgewicht, welches sich mit zunehmender Verdünnung Richtung Unimer verschiebt, allerdings mit einer langsamen Kinetik. Zusätzlich kommt es, vor allem abhängig von Polarität und pH-Wert der Umgebung, zu einer Freisetzung der Gastmoleküle aus den Aggregaten. Ein Vorteil der im Patent beschriebenen Verbindungen ist, dass die Viskosität damit hergestellter Zusammensetzungen niedriger als bei Polymeren mit linearen Ketten oder bei geringer verzweigten Sternpolymeren ist.
Im Gegensatz zu mizellar verkapselten Wirkstoffen weisen dendritische Nanocarrier eine erhöhte Scherstabilität und ein signifikant niedrigeren„burst release" auf. Letzterer beschreibt den Mechanismus einer unkontrollierten spontanen Wirkstoffabgabe bei einem Medienwechsel z.B. nach der Injektion. Kovalent an Nanocarrier gebundene Wirkstoffe weisen diesen Nachteil nicht auf, sind jedoch auf Grund der hohen Synthesekosten hauptsächlich bei hochpreisigen Nischenapplikationen wirtschaftlich umsetzbar.
Eine nicht-kovalente Anlagerung des Analgetikums, insbesondere des Opioids ist insbesondere mit hPG-basierten Nanocarriem möglich, welche mit Molekülen funktionalisiert sind, die spezifische Wechselwirkungs-Punkte für Opioide aufweisen, insbesondere von ionischer oder hydrophober Natur, oder Kombinationen davon. In einer Ausführungsform der Erfindung werden positive geladene Wirkstoffe, z.B. Opioide wie Nalbuphin, nicht-kovalent in den erfindungsgemäßen hochverzweigten Nanocarriern verkapselt. Eine Modulation der Ladung der Nanocarrier kann hierbei eine Modulation der Kinetik der Wirkstofffreigabe erlauben. Bevorzugt wird der Wirkstoff nicht-kovalent verkapselt, während der Nanocarrier, welcher z.B. am Kern oder über einen Linker mit einer eine Aminogruppe umfassenden Verbindung ausgestattet ist und, z.B. bei geeignetem pH- Wert, nicht geladen oder negativ geladen ist, um eine hohe Verkapselungseffizienz zu ermöglichen. Geeignete Nanocarrier sind hierin beschrieben.
Die Ladung des Nanocarriers kann bei einem anderen pH- Werts modifiziert werden. Der Nanocarrier wird dabei so gewählt, dass sich nach Verabreichung der Zusammensetzung bei dem Nanocarrier in entzündetem Gewebe, also bei saurem pH-Wert, eine positive Ladung ergibt. Diese beschleunigt die Freisetzung des ebenfalls positiv geladenen Wirkstoffes.
Alternativ ist es auch möglich, die Freisetzung eines positiv geladenen Wirkstoffs durch Nutzung von im Zielgewebe mit saurem pH negativ geladenen Nanocarriers zu verzögern, was die Herstellung von Sustained release-Zusammensetzungen ermöglicht. Bei einem negativ geladenen Wirkstoff sind entsprechend umgekehrte Ladungen des Nanocarriers auszuwählen.
Auch eine Co-Verkapselung mit hydrophoben ionischen Verbindungen, z.B. langkettigen Aminogruppen tragenden Verbindungen, ist möglich. Dann kann ein Nanocarrier gewählt werden, der auch in entzündetem Gewebe neutral ist. Die verkapselten hydrophoben ionischen Verbindungen werden so gewählt, dass sie in entzündetem Gewebe geladen sind und die Kinetik der Wirkstofffreigabe modulieren, z.B. sind diese Verbindungen dann positiv geladen und beschleunigen die Freigabe eines positiv geladenen Wirkstoffes, etwa eines Opioids wie Nalbuphin.
Die Stärke der Wechselwirkungen zwischen Nanocarrier und Analgetikum kann durch Variation der Anzahl und der Art der mit dem Wirkstoff interagi er enden Gruppen genau eingestellt werden.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden in Verbindung mit dem Analgetikum Nanocarrier zur Verfügung gestellt, welche einen neuartigen ionischen Schlüssel-Schloss Mechanismus aufweisen, der es erlaubt, mit einer Sorte Nanocarrier eine Vielzahl von Wirkstoffen zu verkapseln. Dieses Schlüssel-Schloss Prinzip wird etwa durch die Synthese von CMS (Core-Multishell)-Nanocarriern verwirklicht, die am Kern mit zusätzlichen Ankermolekülen, z.B. freien Säuregruppen ausgestattet sind. Als mögliche Reaktionspartner kommen etwa Bernsteinsäure- und Glutarsäureanhydrid in Frage, da diese eine direkte Reaktion mit dem Kern der Nanocarrier eingehen können (Fig la). Ein weiterer interessanter Kandidat sind Derivatisierungen mit Peptiden oder Aminosäuren, z.B. mit N-Cbz-L- Glutaminsäureanhydrid oder N-Cbz-L-Asparaginsäureanhydrid. Diese geschützte, zyklisierte Aminosäure könnte zusätzlich zu der Säuregruppe noch π-π- Wechselwirkungen über den Aromaten der Cbz-Gruppe ermöglichen. Auch Derivatisierungen mit Asparaginsäure, Glutaminsäure, Phenylalanin sind möglich. Als Peptide können z.B. Peptide verwendet werden, welche 2-10 Aminosäuren enthalten, wobei bevorzugt eine oder mehrere der genannten Aminosäuren umfasst ist.
Der Nanocarrier kann ein Kern-Multischalen-Nanocarrier mit positiver oder negativer Ladung mit einem hochverzweigten dendritischen Polyglycerin-Polymer sein, welcher am Kern oder über einen Linker mit einer eine Aminogruppe umfassenden Verbindung ausgestattet ist. Solche Verbindung können z.B. sein: Amine, insbesondere primäre, sekundäre, oder tertiäre Amine, und Aminosäuren oder Derivate davon, z.B. Alanin oder Alaninderivate oder Glycin oder Derivate davon wie Dimethylglycin, N-Boc-glycin oder Tritylglycin. Derivate sind bevorzugt mit einem Linker aktivierte Aminosäuren.
Alternativ können im Rahmen der Erfindung neuartige Nanocarrier verwendet werden, welche durch ein Verfahren erhältlich sind, bei dem man Kern-Multischalen-Nanocarrier (Fig. lc) wie Kern - Esterbindung - Disäure -Esterbindung- m-PEG mit Säuren, Basen oder anderen geeigneten chemischen Reagenzien wie Enzymen, z.B. Esterase unter geeigneten Bedingungen und für eine geeignete Zeit in Kontakt bringt, um die oberste Schale des Nanocarriers partiell zu entfernen. Dies führt zu einem erfindungsgemäßen Nanocarrier mit multiplen negativen Ladungen.
Auch Kern Multischale Nanocarrier des Typs Kern - Amidbindung - Disäure -Esterbindung- m-PEG, bei denen die Schale mit dem dendritischen Kern über eine Amidbindung verknüpft sind, können unter geeigneten Bedingungen partiell gespalten werden.
Derart herstellbare Nanocarrier können, wenn man als z.B. Edukt hPG2-iokDa(-OOC-(CH2)x-COO-mPEGy)„
2-10kDa = hPG-Kerngröße
x = Größe der inneren Schale mit z.B. x = 13 für die Cis-Disäure
y = mPEG-Größe z.B. 350 für mPEG350 mit einem Mn von 350 g/mol oder z.B. 6 für die Anzahl der Wiederholungseinheiten
n = Funktionalisierungsgrad des Kerns mit Schale z.B. 70% verwendet, z.B. folgende Struktur aufweisen:
Hydrolyse CMS auf reiner Esterbasis: hPG2-iokDa(-OOC-(CH2)x-COO-mPEGy)„ hPG2-i0kDa(-OH)b (-OOC-(CH2)x-COOH)m ((- OOC-(CH2)x-COO-mPEGy)„-b-m b = Anzahl freier zusätzlicher OH-Gruppen durch komplette Abspaltung der Schale m = Anzahl an neuer freier Säuregruppen, durch partielle Hydrolyse der Schale
Hydrolyse CMS auf Ester- und Amidbasis: hPG2-iokDa(- HCO-(CH2)x-COO-mPEGy)„ hPG2-i0kDa(- H2)a (- HCO-(CH2)x-COOH)m ((- HCO-(CH2)x-COO-mPEGy)„-a-m a = Anzahl freier zusätzlicher Amingruppen durch komplette Abspaltung der Schale m = Anzahl an neuer freier Säuregruppen, durch partielle Hydrolyse der Schale.
Dabei sind Amine unter physiologischen Bedingungen positiv und Carbonsäuren negativ geladen, was in den Formeln oben zur besseren Übersichtlichkeit nicht dargestellt ist.
Gegenstand der Erfindung ist damit auch ein Verfahren zu Herstellung eines Multischalen- Nanocarriers mit positiver oder negativer Ladung, Schritte umfassend, bei denen man die Ladung durch partielle Spaltung von Esterbindungen oder Amidbindungen erzeugt, sowie durch das Verfahren erhältliche Nanocarrier. Dieses Verfahren kann Teil eines Verfahrens zur Herstellung von Zusammensetzungen oder Kits der Erfindung sein. In einem zweiten Schritt können die hergestellten Nanocarrier dann mit einem Analgetikum nicht-kovalent oder kovalent beladen oder gemischt werden, um eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen.
Im Rahmen der Erfindung ist das Analgetikum bevorzugt ein Opioid. Vorteilhafterweise weist das Analgetikum eine agonistische oder partiell agonistische Wirkung an einem Opioid- Rezeptor auf, welcher aus der Gruppe umfassend mu-Rezeptor, kappa-Rezeptor und delta- Rezeptor ausgewählt ist. Das Opioid ist bevorzugt ein kappa-Rezeptor-Agonist wie Nalbuphin.
In einer Ausführungsform ist das Opioid ein kappa-Rezeptor-Agonist, der an den Nanocarrier kovalent gebunden ist, z.B. an Nanocarrier, wie sie in DE 102014008575.9 beschrieben sind, also ein Konjugat aus einem hydrophilen Polymer wie Polyglycerin mit bioabbaubaren anionischen Endgruppen wie Succinat, die mit einem analgetischen Wirkstoff wie Morphin oder einem anderen Opioidrezeptorliganden z.B. über eine Estergruppe verknüpft sind.
Im Rahmen der Erfindung einsetzbare Opioide sind z.B. Tramadol, Tilidin, Pethidin, Codein, Piritramid, Morphin, Levomethadon, Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil, Pentazocin, Butorphanol, Nalbuphin, Buprenorphin, Methadon, U50488 (2-(3,4- dichlorophenyl)-N-methyl-N-[(lR,2R)-2-pyrrolidin-l-ylcyclohexyl]acetamide), U69593 (2- (3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-N-[(lR,2R)-2-pyrrolidin-l-ylcyclohexyl]acetamide), HZ-2 (Dimethyl 3 ,7-dimethyl-9-oxo-2,4-dipyridin-2-yl-3 ,7-diazabicyclo[3.3.1 Jnonane- 1,5- dicarboxylate), BRL-52537 (2-(3,4-dichlorophenyl)-l-[(2S)-2-(pyrrolidin-l- ylmethyl)piperidin-l-yl]ethanone) und Bremazocine sowie andere Benzomorphanderivate wie z.B Moxazozine.. Bevorzugt ist das Opioid U50488, U69593, HZ-2, BRL-52537 oder Bremazocine, am meisten bevorzugt U50488. Bei Verwendung von Nalbuphin im Rahmen der Erfindung ergibt sich ein besonders nützliches Profil von Wirkungen und unerwünschten Wirkungen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist bevorzugt eine pharmazeutische Zusammensetzung. Auch das erfindungsgemäße Kit kann pharmazeutisch eingesetzt werden und wird dann als pharmazeutische Zusammensetzung bezeichnet.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen medizinischen Verwendung ist es auch möglich, andere Wirkstoffe anstelle analgetischer Wirkstoffe in Kombination mit einem erfindungsgemäßen Nanocarrier zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Krankheitssymptoms durch periphere Wirkung des Wirkstoffs einzusetzen, wobei die Wirkung des Wirkstoffs im Zentralnervensystem im Vergleich zu einer entsprechenden Zusammensetzung ohne Nanocarrier reduziert ist. Somit können durch die Kombination mit dem Nanocarrier sonst durch zentrale Wirkungen des Wirkstoffs vermittelte unerwünschte Wirkungen reduziert oder vermieden werden. Die in solchen Zusammensetzungen enthaltenen Wirkstoffe weisen bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere Wirkung als auch Wirkung im Zentralnervensystem auf. Die Krankheit oder das Krankheits Symptom wird im Rahmen der Erfindung durch die periphere Wirkung des Wirkstoffs behandelt. Die Zusammensetzung kann auch in Kit-Form vorliegen.
Bevorzugt ist der Wirkstoff im Rahmen der Erfindung ein Analgetikum, z.B. ein Opioid, und es werden Schmerzen behandelt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung oder das pharmazeutische Kit umfasst optional weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe. Z.B. können verschiedene Opioide, z.B. mit einem unterschiedlichen Wirkspektrum an verschiedenen Opioidrezeptoren, oder weitere Analgetika und/oder entzündungshemmende Agentien enthalten sein. Die Zusammensetzung kann in Salzlösung (z.B. 0,9% NaCl) oder Puffer (z.B. Phosphate-buffered saline, pH 7,2-7,4) formuliert sein. Es kann sich um eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung handeln, z.B. in Kombination mit Hydrogelen oder Lipogelen, die für eine langfristige Wirkungsabgabe geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können zur Verabreichung an einen Menschen formuliert sein. Alternativ kann es sich auch um Veterinärpharmazeutika handeln, die z.B. zur Verabreichung an Haustiere wie Katzen, Hunde, Pferde, Kaninchen, Meerschweinchen oder Hamster, Mäuse oder Ratten formuliert sind.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen, pulmonalen oder dermalen Verabreichung formuliert sein. Eine Verabreichung ist auch über ein Implantat oder ein semiautomatisches oder manuelles Schmerz-Pumpen-System möglich. Während eine lokale Verabreichung möglich ist, kommen die Vorteile der Erfindung, nämlich die Unterdrückung der zentralen Wirkung des Wirkstoffs, bei systemischer Verabreichung mehr zum Tragen.
Im Falle eines Kits kann dieses als selbstmischende oder vorgemischte zwei-Komponenten- Spritze vorliegen.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder das pharmazeutische Kit ist zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen, bevorzugt bei akuten oder chronischen Schmerzen geeignet. Besonders gut sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Behandlung von Schmerzen geeignet, die mit Entzündungen assoziiert sind.
Dabei werden durch eine Aktivierung peripherer Opioidrezeptoren Schmerzen reduziert, wobei aber ein Durchdringen der BHS im Vergleich zu einer entsprechenden Zusammensetzung (gleiche Konzentration des gleichen Wirkstoffs, ohne Nanocarrier, sonst gleiche Hilfsstoffe, gleiche Verabreichungsform) reduziert ist.
Die Kombination aus Nanocarrier und dem mit dem Opiodrezeptor wechselwirkenden Analgetikum, kovalenter oder nicht kovalenter Natur, wird im Rahmen der Erfindung auch als NANO-0 bezeichnet. Sie weist ein hohes Molekulargewicht und Hydrophilie auf und wurde so maßgeschneidert, dass es den Wirkstoff im Wesentlichen im sauren, entzündeten und/oder verletzten Gewebe freisetzt, aber gleichzeitig die Permeation durch die BHS verhindert oder reduziert. Im Gegensatz zu herkömmlichen Opioiden, aktiviert intravenöses NANO-0 im Wesentlichen periphere Opioidrezeptoren und erzeugt somit Analgesie in schmerzhaft entzündetem Gewebe, ohne dass zentrale Nebenwirkungen wie Sedierung und Atemdepression oder intestinale Nebenwirkungen (Konstipation) auftreten. Dabei sind gemessene Konzentrationen des Wirkstoffes im Gehirn und im Blut sehr gering, jedoch wird er im entzündeten Gewebe und bei saurem pH selektiv freigesetzt. NANO-0 ist damit ein neuartige makromolekulare analgetische Wirkstoffklasse, die auf periphere Opioidrezeptoren in verletztem Gewebe wirkt, wobei zentrale oder intestinale Nebenwirkungen vermindert sind.
Erfindungsgemäß werden vorteilhafterweise durch Aktivierung von Opioidrezeptoren im intestinalen oder zentralen Nervensystem ausgelöste (zentrale) unerwünschte Wirkungen wie Sucht, Atemdepression, Übelkeit, Sedierung, Konstipation, neonatale Depression, Halluzinationen, und Depressions-ähnliche Symptome im Vergleich zu einer Zusammensetzung ohne Nanocarrier reduziert oder bevorzugt gar nicht auftreten.
Diese Patentanmeldung beschreibt also eine neue Arzneimittelklasse, die nicht auf die zielgerichtete Wirkstofffreigabe über Gewebe-spezifische Antigene oder Rezeptoren abzielt. Die Erfinder machen sich dagegen die überraschende Erkenntnis zunutze, dass der Transfer von Analgetika, insbesondere Opioiden, durch die BHS bzw. und bevorzugt durch die Blutgefäßbarriere im nicht-entzündeten (unverletzten) Magen-Darm Trakt sowie durch die Plazentaschranke durch die erfindungsgemäß genutzten Nanocarrier blockiert wird. Ferner nutzen sie die Charakteristika der am weitesten verbreiteten Form klinischer Schmerzen, d.h. Schmerzen, die durch lokalisierte oder disseminierte Entzündungen hervorgerufen werden. Entzündungen gehen einher mit Gewebeübersäuerung (Azidose), die durch die Freisetzung von Protonen durch beschädigte Zellen verursacht wird. Gewebeazidose ist damit ein wesentlicher Bestandteil von vielen schmerzhaften Syndromen, wie z. B. Arthritis, Arthrose, Endometriose, Reizdarmsyndrom, neurogene Migräne, neuropathischen Schmerzen, Krebs, Trauma, Operationen und Wunden [Steen, K.H. et al, Pain 66, 163-170 (1996), Woo, Y.C. et al, Anesthesiology 101, 468-475 (2004); Stein, C. et al., Brain Res Rev 60, 90-113 (2009)]. Chronische-entzündliche Krankheiten gehören aktuell weltweit zu den häufigsten Gesundheitsbedrohungen [Tabas, I. et al., Science 339, 166-172 (2013)]. Weiterhin zeichnen sich entzündete Gewebe durch Fenestration sowie stärker durchlässige Kapillargefäße aus.
Das von uns gefundene NANO-0 setzt selektiv peripher, und wegen der Charakteristika des Nanocarriers zudem bevorzugt in entzündetem Gewebe den Wirkstoff frei und erzeugt Analgesie durch die Aktivierung peripherer Opioidrezeptoren. Diese Wirkung kann sowohl über mu-, kappa- und delta-Opioidrezeptoren oder einer Mischung hieraus erfolgen.
Auf Grund der Unüberwindbarkeit der BHS ist es zu erwarten, dass bei mu-Rezeptor Agonisten bei bestimmungsgemäßer Anwendung keine Suchtgefahr besteht, sowie eine Gefahr der Gewöhnung auf Grund des peripher wirkenden Wirkmechanismus reduziert ist.
Eine Verknüpfung von Nanocarriern mit kappa-Opioidrezeptor- Agonisten erlaubt eine erleichterte Verschreibung und bessere Zugänglichkeit für Patienten in humanmedizinischen und veterinärmedizinischen Anwendungen, da eine Suchtgefahr auch bei nichtbestimmungsgemäßem Gebrauch signifikant vermindert ist. Insbesondere ist ein Missbrauch nach Extraktion des Wirkstoffes aus dem Medikament durch den Patienten ausgeschlossen, da in diesem Falle die dysphorische Nebenwirkung und aversive Nebenwirkung einer Suchtgefahr erfolgreich vorbeugt.
Um den erfindungsgemäßen Effekt hervorzurufen, sollte der Nanocarrier daher ausreichend in Blut- und Gewebeflüssigkeiten löslich sein, einen ausreichenden Übertritt des Wirkstoffes in das entzündete Gewebe ermöglichen und gleichzeitig den Übertritt des Wirkstoffes durch die BHS oder intestinale Blutgefäßbarriere ausreichend reduzieren, so dass die Wirkung des Wirkstoffes primär auf das periphere verletzte Gewebe beschränkt ist.
Die Erfindung stellt einen neuen Ansatz für die Entwicklung von optimierten Schmerzmitteln zur Verfügung. Die derzeit verfügbaren Schmerzmittel haben häufig schädliche Nebenwirkungen zur Folge [Schumacher, M.A. et al., in Basic and clinical pharmacology (eds. Katzung, B.G., Masters, S.B. & Trevor, AJ.) 531-552 (McGraw-Hill Medical, New York, 2009); Zollner, C. et al, Handb Exp Pharmacol, 31-63 (2007); Lancet 382:769-79, 2013]. Dagegen bietet die erfindungsgemäße Verwendung von Opioiden, die mit hydrophilen und bevorzugt positiv oder negativ geladenen Nanocarrier kombiniert, z.B. assoziiert, sind, eine neue Generation von Opioiden mit reduzierten zentralen oder intestinalen Nebenwirkungen. Insbesondere negativ geladenen Nanocarriern kommt hier eine besonders wichtige Rolle zu, da viele Opioide positive Ladungen tragen. Durch die erfindungsgemäße Darreichungsform kann ein Übertritt der Opioide über die BHS, Plazentaschranke oder intestinale Blutgefäßbarriere reduziert werden.
Solche selektiv peripher agierenden Opioid-Konjugate können im Vergleich zu klassischen Opioiden eine ähnliche schmerzlindernde Wirkung erreichen, ohne jedoch Barrieren wie Blut- Hirn-, Darm- oder Plazenta- Schranken zu durchdringen. Damit wären Nebenwirkungen wie Sedierung, Abhängigkeit, Verstopfung, Atemwegs- oder fötale/neonatale Depression ausgeschlossen [Steen, K.H. et al., Pain 66, 163-170 (1996), Woo, Y.C. et al, Anesthesiology 101, 468-475 (2004), Stein, C. et al, Brain Res Rev 60, 90-113 (2009), Tulamo, R.M., et al. Equine Vet J 21, 325-331 (1989), Guthrie, AJ. et al, J Vet Pharmacol Ther 19, 44-49 (1996), Bunczak-Reeh, M.A. et al., J Endod 24, 822-825 (1998). Auch eine analgetische Behandlung von schwangeren Frauen oder trächtigen Tieren ist mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung daher möglich.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter illustriert, soll jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt sein. Die zitierten Referenzen werden durch die Bezugnahme vollumfänglich in die Anmeldung einbezogen.
Fig. 1 A Struktur der drei ausgewählten Ankermoleküle. B Struktur von U50488. C Darstellung des mit N-Cbz-L-Asparaginsäure funktionalisierten Nanocarriers und der Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff U50488 (rot: Salzbrücken, blau: π-π- Wechsel Wirkungen).
Fig. 2 Analgetische Wirkungen von U50488 (a) und U50488-CMS (b) nach intraplantarer Injektion in die entzündete Pfote in Ratten mit unilateraler Hinterpfotenentzündung (Mittelwerte ± SEM; N = 3 Ratten pro Gruppe). Die Dosen wurden als freie Base berechnet. Fig. 3 Analgetische Wirkungen von U50488 (a, b) und U50488-CMS (c, d) nach intravenöser Injektion in Ratten mit unilateralen Hinterpfotenentzündung (Mittelwerte ± SEM; N = 2-3 Ratten pro Gruppe). Die Dosen wurden als freie Base berechnet.
Fig. 4 Beispielhafte Synthese eines erfindungsgemäßen Nanocarriers
Fig. 5 Beispielhafte Synthese eines erfindungsgemäßen Nanocarriers
Beispiele
1. Herstellung von Nanocarriern
Als Nanocarrier für das unten beschriebene Beispiel wurde CMS-Amid-C18-mPEG350 verwendet. Dieser kann wie im Patent EP 1796649 synthetisiert werden. Dieser Carrier enthält freie positiv geladene Aminogruppen und wurde im Beispiel mit U50488-Sulfonat eingesetzt.
Als weitere Nanocarrier wurden solche vom Typ CMS Ester C15 mPEG350 verwendet. Dieser Carrier ist auf Grund seiner amphiphilen Eigenschaften gut geeignet, um sowohl hydrophile als auch hydrophobe Opioide zu verkapseln. Er ist gut wasserlöslich und polar. Er wird aus einem hyperverzweigten Polyglycerin-Kern (hPG) und einem mPEG- Dicarbonsäuremonoester synthetisiert. Beide Synthesen sind literaturbekannt [Sunder, A.H. et al, Macromolecules 32, 4240-4246 (1999); Sunder, A. et al, Chemistry 6, 2499-2506 (2000); Haag, R. et al., J Comb Chem 4, 112-119 (2002); Radowski, M. R. et al, Angew Chem Int Ed Engl 46, 1265-1269 (2007)]. Um den mPEG-Dicarbonsäuremonoester mit dem hPG-Kern zu verbinden wird dieser zunächst mit Thionylchlorid in Dichlormethan zum entsprechenden Säurechlorid umgesetzt. Anschließend wird das Säurechlorid mit dem hPG in Pyridin zum fertigen Nanocarrier umgesetzt. Die Aufreinigung des Nanocarriers findet durch Membranfiltration mit Membranen, die eine spezifische Molekulargewichtsausschlussgrenze haben statt. Dieser Nanocarrier kann zusätzlich mit geeigneten Molekülen, die eine Wechselwirkung mit dem verwendeten Wirkstoff eingehen, ausgestatte werden. Dazu werden die Hydroxy-Gruppen am hPG teilweise mit diesen Molekülen vorab abreagiert. Als konkretes Beispiel verwenden wir hier Bernsteinsäureanhydrid. Das Bernsteinsäureanhydrid wird mit katalytischen Mengen von Dimethylaminopyridin und dem hPG in Pyridin gelöst und über eine Ringöffnungs-Reaktion an das hPG gebunden. Die hPG-Bernsteinsäure wird dann mit dem mPEG-Dicarbonsäuremonoester wie oben beschrieben umgesetzt. Die anschließende Aufreinigung erfolgt ebenfalls über Membranfiltration.
Eine weitere Möglichkeit die Anzahl der freien negativ geladenen Carboxylatgruppen zu erhöhen, lässt sich durch kontrollierte Zugabe von Säure, Base oder eines geeigneten Enzyms, welches einen Teil der Esterbindungen dieses Nanocarriertyps spaltet, realisieren und dabei zielgenau auf die gewünschte Ladungsdichte einstellen. Gleichzeitig entstehen durch diese Reaktion„Taschen" im Nanocarrier, die eine verstärkte nicht-kovalente Wirkstoffassoziation fördern. Durch eine anschließende Neutralisation oder Inaktivierung des Enzyms wird diese Reaktion beendet. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt über Diafiltration.
Ein weiteres Beispiel für einen gut zur Verkapselung geeigneten Carrier sind Nanocarrier vom Typ CMS Ester C15 mPEG 350 mit kovalent verknüpften Peptiden sowie Aminosäuren oder deren Derivate. Durch die Verwendung geeigneter Aminosäuren oder deren Derivate mit einer ionischen und/oder aromatischen Gruppe wie z.B. Asparaginsäure, Glycin, N,N- Dimethylglycin, Glutaminsäure, Phenylalanin oder auch geschützte Aminosäuren wie z.B. N- Cbz-L-Asparaginsäure, N-Cbz-L-Glutaminsäure werden zusätzliche ionische und/oder pi-pi Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff ermöglicht. Diese Nanocarrier werden in einem sequentiellen, skalierbaren Mehrstufenprozess durchgeführt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt z.B. über Diafiltration.
2. Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung von Nanocarriern und Opioiden (NANO-O) ohne kovalente Verbindung
CMS Nancarrier vom Typ hPG (Mn 10k) (Octadecandisäure-mPEG350 ester)-Amid (Fuktionalisierungsgrad zwischen 55 und 75 %) und U50488 - Sulfonat wurden in 0,9 % NaCl im Massenverhältnis 1 :4 gelöst.
Die Proben wurden bei 1200 rpm über 22h gerührt. Im Anschluss wurde eine Sterilfiltration (200nm RC) vorgenommen. Das NANO-0 wird in Beispiel 3 eingesetzt.
3. Analgetische Wirkung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung
Zum Nachweis der selektiv in entzündetem Gewebe durch NANO-0 hervorgerufenen Analgesie, wurde eine lokale Entzündung durch intraplantare (i.pl.) Injektion von 'komplettem Freund-Adjuvans' (CFA) in eine Hinterpfote von Ratten induziert [Stein, C. et al, Pharmacol Biochem Behav 31, 445-451 (1988)]. Nach vier Tagen wurde die sogenannte Pfotendruckschwelle (PPT) mittels eines Algesiometers gemessen. Die Pfotendruckschwelle bezeichnet den Druck, ab welchem die Ratte einen schmerzhaften Reiz empfindet und die Pfote zurückzieht. In unseren Experimenten wurde die Ausgangs-PPT in entzündeten Pfoten deutlich reduziert (Hyperalgesie), einhergehend mit früheren Studien [Stein, C. et al., Pharmacol Rev 63, 860-881 (2011); Stein, C. Anesth Anaig 76, 182-191 (1993)] (niedrigere PPT in entzündeten Pfoten vs. PPT in nicht entzündeten, kontralateralen Pfoten. Es wurde die Auswirkung verschiedener Dosen (0-200 μg, berechnet als freie Base) von U50488 oder NANO-0 in Form von U50488-CMS, jeweils i.pl. in die entzündeten Pfoten injiziert, untersucht. Dosis-abhängige PPT Erhöhung (Analgesie) wurde bereits 5-15 min nach erfolgter Injektion von bis zu 200 μg U50488 (Fig. 2a) oder U50488-CMS (Fig. 2b) in entzündeten Pfoten detektiert.
In den folgenden Versuchen wurde nun die Änderung der PPT nach intravenöser (i.v.) Injektion von NANO-0 untersucht. Ab 10 min verursachte i.v. appliziertes U50488 einen Dosis-abhängigen analgetischen Effekt sowohl in entzündeten als auch in nicht entzündeten Pfoten (Fig. 3a, b). Bei Applikation von 10 mg/kg U50488 war die Obergrenze für die PPT (ca. 160 g) in beiden Pfoten erreicht. Eine Verdopplung der Dosis auf 20 mg/kg war aus toxikologischen Gründen nicht möglich. Im Gegensatz dazu rief die i.v. Injektion von bis zu 10 mg/kg NANO-0 eine analoge Dosis-abhängige analgetische Wirkung selektiv in entzündeten, jedoch nicht in kontralateralen, nicht-entzündeten Pfoten hervor (Fig. 3c, d). Bei Verabreichung von 20 mg/kg NANO-0 war dieser analgetische Effekt auf Grund von Nebenwirkungen reduziert (Fig. 3c).
Nach Auswertung der analgetischen Wirksamkeit lässt sich zusammenfassend sagen, dass i.v. appliziertes NANO-0 ausschließlich auf periphere Opioidrezeptoren in entzündetem Gewebe Wirkung zeigt, während i.v. U50488 ubiquitär sowohl periphere als auch zentrale Opioidrezeptoren aktiviert. Interessanterweise verursacht NANO-0 keine zentrale analgetische oder sedierende Wirkung und signifikant verringerte systemische Toxizität.
4. Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung von Nanocarriern und Opioiden (NANO-O) mit kovalenter Verbindung
Ein Polymer- Wirkstoff-Konjugat mit analgetischer Wirkung kann über die kovalente Anbindung des Wirkstoffs, z.B. eines Opioids wie Nalbuphin, an das hochverzweigte Polyglycerin, unter Verwendung einer Glutarsäure-Gruppe, in einem zweistufigen Prozess hergestellt werden.
Das hochverzweigte Polyglycerin mit einem Molekulargewicht von 8-9 kDa, entsprechend einem Polymerisationsgrad (engl, degree of polymerization, DPn) von 108-121,5 Wiederholungseinheiten (engl, repeating unit, r.u.) wird über ein definiertes Monomer- Initiator- Verhältnis hergestellt. Über die Gleichung DPn = [M]/[I] ([M]: Stoffmenge Monomer, [I]: Stoffmenge Initiator) wird die benötigte Initiator bzw. Monomer-Menge berechnet. Die Beladung mit Glutarsäure-Gruppen wird über eine in situ Funktionalisierung des hochverzweigten Polyglycerins mit Glutarsäureanhydrid durchgeführt. Das Produkt wird z.B. über Diafiltration aufgereinigt. Das so erhaltene hochverzweigte Polyglycerin-Glutarat wird mit dem Wirkstoff, z.B. Nalbuphin, umgesetzt und erneut z.B. über Diafiltration aufgereinigt.

Claims

Claims
1. Eine Zusammensetzung, umfassend
- einen hydrophilen Nanocarrier, welcher ein hochverzweigtes Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend dendritische Polymere und Dendrimere umfasst, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 1.000-100.000 g/mol, und
- ein Analgetikum, welches bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere als auch zentrale analgetische Wirkung aufweist,
bevorzugt ein Opioid, welches eine agonistische oder partiell agonistische Wirkung an einem kappa-Opioid-Rezeptor aufweist.
2. Ein Kit, umfassend
einen hydrophilen Nanocarrier, welcher ein hochverzweigtes Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend dendritische Polymere und Dendrimere umfasst, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 1.000-100.000 g/mol, und
ein Analgetikum, welches bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere als auch zentrale analgetische Wirkung aufweist,
bevorzugt ein Opioid, welches eine agonistische oder partiell agonistische Wirkung an einem kappa-Opioid-Rezeptor aufweist.
3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder das Kit nach Anspruch 2, wobei das Analgetikum ein Opioid ist, welches eine agonistische oder partiell agonistische Wirkung an einem Opioid-Rezeptor aufweist, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend kappa-Rezeptor, mu-Rezeptor und delta-Rezeptor, wobei der Rezeptor bevorzugt ein kappa-Rezeptor- Agoni st ist.
4. Die Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Analgetikum ein Opioid ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Nalbuphin, Tramadol, Pethidin, Codein, Piritramid, Morphin, Levomethadon, Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil, Pentazocin, Butorphanol, Buprenorphin, Methadon, U50488, U69593, HZ-2, BRL-52537 und Bremazocine, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Nalbuphin, U50488, U69593, HZ-2, BRL-52537 und Bremazocine.
5. Die Zusammensetzung oder das Kit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Analgetikum und Nanocarrier nicht kovalent miteinander assoziiert sind.
6. Die Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei Analgetikum und Nanocarrier über eine nicht-kovalente Verbindung miteinander assoziiert sind, wobei die nicht-kovalente Verbindung ionische Wechselwirkungen, van-der-vaals Wechselwirkungen und/oder Wechselwirkungen aromatischer pi-Elektronen umfasst.
7. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei Analgetikum und Nanocarrier kovalent miteinander assoziiert sind.
8. Die Zusammensetzung oder das Kit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Nanocarrier ein hochverzweigtes dendritisches Polyglycerin-Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Kern-Schale-Nanocarrier und Kern-Multischalen- Nanocarrier ist, wobei der Nanocarrier bevorzugt aus einem dendritischen Kern und aus mindestens zwei Schalen besteht, wobei eine innere Schale mit einem ersten Linker mit dem dendritischen Kern verbunden ist und eine äußere Schale mit einem zweiten Linker mit der inneren Schale verbunden ist.
9. Die Zusammensetzung oder das Kit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Nanocarrier ein Kern-Multischalen-Nanocarrier mit positiver oder negativer Ladung aus einem hochverzweigten dendritischen Polyglycerin-Polymer ist, a) welcher durch ein Verfahren erhältlich ist, das Schritte umfasst, bei denen man die Ladung durch partielle Spaltung des Linkers zwischen innerer und äußerer Schale erzeugt, oder b) welcher am Kern mit zusätzlichen Ankermolekülen, bevorzugt freien Säuregruppen ausgestattet ist, welche mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Peptiden, Aminosäuren oder Aminosäurederivaten funktionalisiert sind, oder c) welcher mit einer eine Aminogruppe umfassenden Verbindung ausgestattet ist.
10. Die Zusammensetzung oder das Kit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Nanocarrier positive oder negative Ladungen aufweist, bevorzugt negative Ladungen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Zusammensetzung oder das Kit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung optional weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe umfasst.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
- einen hydrophilen Nanocarrier, welcher ein hochverzweigtes Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend dendritische Polymere und Dendrimere umfasst, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 1.000- 100.000 g/mol, und
- einen Wirkstoff, welcher bei Verabreichung ohne Nanocarrier sowohl periphere Wirkung als auch Wirkung im Zentralnervensystem aufweist, zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Krankheitssymptoms durch periphere Wirkung des Wirkstoffs, wobei die Wirkung des Wirkstoffs im Zentralnervensystem im Vergleich zu einer entsprechenden Zusammensetzung ohne Nanocarrier reduziert ist, wobei die Zusammensetzung bevorzugt eine Zusammensetzung nach Anspruch 11 ist und Schmerzen behandelt werden.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, wobei der Wirkstoff ein Analgetikum, bevorzugt ein Opioid ist, welches optional eine agonistische oder partiell agonistische Wirkung an einem kappa-Opioid-Rezeptor aufweist, zur Verwendung bei der Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen und/oder Entzündungen, bevorzugt zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, die mit Entzündungen assoziiert sind.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11-13, wobei der Wirkstoff ein Opioid ist und durch eine Aktivierung peripherer Opioidrezeptoren Schmerzen reduziert werden, und wobei ein Durchdringen der Blut-Hirnschranke im Vergleich zu einer entsprechenden Zusammensetzung ohne Nanocarrier reduziert ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11-14, wobei durch Aktivierung von Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem ausgelöste unerwünschte Wirkungen ausgewählt aus der Gruppe von Sucht, Atemdepression, Übelkeit, Sedierung, Konstipation, neonatale Depression, Halluzinationen, Depressions-ähnliche Symptome im Vergleich zu einer entsprechenden Zusammensetzung ohne Nanocarrier vermindert oder bevorzugt gar nicht auftreten.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11-15, welche zur intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen, pulmonaren oder dermalen Verabreichung formuliert ist.
17. Verfahren zu Herstellung eines Multischal en-Nanocarriers mit positiver oder negativer Ladung, Schritte umfassend, bei denen man die Ladung durch partielle Spaltung des Linkers zwischen innerer und äußerer Schale erzeugt, bevorzugt, indem man einen Multischalen-Nanocarriers unter Bedingungen und für eine Zeitspanne, die geeignet sind, eine teilweise Spaltung des Linkers zwischen innerer und äußerer Schale zu bewirken, mit einem Reagenz ausgewählt aus der Gruppe umfassend Säure, Base oder Enzym in Kontakt bringt.
8. Multischalen-Nanocarrier mit positiver oder negativer Ladung, erhältlich durch ein Verfahren nach Anspruch 17.
PCT/DE2016/100569 2015-12-08 2016-12-08 Analgetische zubereitung mit nanocarriern und ihre verwendung WO2017097291A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/780,954 US11253599B2 (en) 2015-12-08 2016-12-08 Analgesic preparation with nanocarriers and use thereof
EP16819796.0A EP3386501B1 (de) 2015-12-08 2016-12-08 Analgetische zusammensetzungen mit nanocarriern und ihre verwendung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102015121366.4 2015-12-08
DE102015121366.4A DE102015121366A1 (de) 2015-12-08 2015-12-08 Analgetische Zusammensetzungen mit Nanocarriern und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017097291A1 true WO2017097291A1 (de) 2017-06-15

Family

ID=57681166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2016/100569 WO2017097291A1 (de) 2015-12-08 2016-12-08 Analgetische zubereitung mit nanocarriern und ihre verwendung

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11253599B2 (de)
EP (1) EP3386501B1 (de)
DE (1) DE102015121366A1 (de)
WO (1) WO2017097291A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4134073A1 (de) 2021-08-11 2023-02-15 HM HerbaMedica GmbH Pharmazeutische zusammensetzungen mit dendritischen nanoträgern und cannabiswirkstoffen

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006018295A2 (de) 2004-08-17 2006-02-23 Universität Dortmund Nanotransportsystem mit dendritischer architektur
WO2009123934A2 (en) * 2008-03-29 2009-10-08 Emory University Branched multifunctional nanoparticle conjugates and their use
WO2011011384A2 (en) * 2009-07-20 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Synthesis of dendrimer conjugates
WO2011095311A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Mivenion Gmbh Polyanionic multivalent macromolecules for intracellular targeting of proliferation and protein synthesis
DE102014008575A1 (de) 2014-06-12 2015-12-17 Rainer Haag Polymerkonjugat zur Behandlung von Schmerzen ohne zentrale Nebenwirkungen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2667259A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Nektar Therapeutics Al, Corporation Dosage forms and co-administration of an opioid agonist and an opioid antagonist
EP1958624A1 (de) * 2007-02-16 2008-08-20 Freie Universität Berlin Divalent Metallionen-geladenes Nano-Transportsystem mit dendritischer Architektur geeignet zur Therapie
EP2923695A1 (de) 2014-03-25 2015-09-30 DendroPharm GmbH Hyperverzweigte Polyglycerolsulfate mit hydrophoben Kernen

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006018295A2 (de) 2004-08-17 2006-02-23 Universität Dortmund Nanotransportsystem mit dendritischer architektur
EP1796649A2 (de) 2004-08-17 2007-06-20 Universität Dortmund Nanotransportsystem mit dendritischer architektur
WO2009123934A2 (en) * 2008-03-29 2009-10-08 Emory University Branched multifunctional nanoparticle conjugates and their use
WO2011011384A2 (en) * 2009-07-20 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Synthesis of dendrimer conjugates
WO2011095311A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Mivenion Gmbh Polyanionic multivalent macromolecules for intracellular targeting of proliferation and protein synthesis
DE102014008575A1 (de) 2014-06-12 2015-12-17 Rainer Haag Polymerkonjugat zur Behandlung von Schmerzen ohne zentrale Nebenwirkungen

Non-Patent Citations (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAKER, M. ET AL., CURR DRUG SAF, vol. 5, 2010, pages 308 - 313
BRENT B WARD ET AL: "Sustained Analgesia Achieved Through Esterase-Activated Morphine Prodrugs Complexed with PAMAM Dendrimer", PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NL, vol. 30, no. 1, 28 September 2012 (2012-09-28), pages 247 - 256, XP035152040, ISSN: 1573-904X, DOI: 10.1007/S11095-012-0869-3 *
BROWN, D.R ET AL., NEUROPHARMACOLOGY, vol. 24, 1985, pages 181 - 191
BUNCZAK-REEH, M.A. ET AL., J ENDOD, vol. 24, 1998, pages 822 - 825
CARRASCO-SÁNCHEZ VERÓNICA ET AL: "In situandin silicoevaluation of amine- and folate-terminated dendrimers as nanocarriers of anesthetics", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 73, 12 December 2013 (2013-12-12), pages 250 - 257, XP028608884, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/J.EJMECH.2013.11.040 *
CHENG, Z ET AL., SCIENCE, vol. 338, 2012, pages 903 - 910
CHENG, Z. ET AL., SCIENCE, vol. 338, 2012, pages 903 - 910
FLEIGE ET AL., MACROMOLECULES, vol. 45, 2012, pages 9452 - 9459
FLEIGE ET AL., NANOCARRIERS, vol. 1, 2013, pages 1 - 9
GUTHRIE, A.J ET AL., J VET PHARMACOL THER, vol. 19, 1996, pages 44 - 49
HAAG ET AL., MACROMOLECULES, vol. 33, 2000, pages 8158 - 8166
HAAG, R., J COMB CHEM, vol. 4, 2002, pages 112 - 119
HAWKER ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 113, 1991, pages 4583 - 4588
HUA, S. ET AL., PAIN PHYSICIAN, vol. 16, 2013, pages E199 - E216
KALSO , E ET AL., PAIN, vol. 98, 2002, pages 269 - 275
KALSO , E. ET AL., PAIN, vol. 98, 2002, pages 269 - 275
KOSHKARYEV, A ET AL., ADV DRUG DELIV REV, vol. 65, 2013, pages 24 - 35
LANCET, vol. 382, 2013, pages 769 - 79
MARCELO CALDERÓN ET AL: "Dendritic Polyglycerols for Biomedical Applications", ADVANCED MATERIALS, vol. 22, no. 2, 7 October 2009 (2009-10-07), pages 190 - 218, XP055015111, ISSN: 0935-9648, DOI: 10.1002/adma.200902144 *
MOSHOURAB, R. ET AL., J NEUROPHYSIOL, vol. 108, 2012, pages 2827 - 2836
NOCKEMANN, D ET AL., EMBO MOL MED, vol. 5, 2013, pages 1263 - 1277
OVADIA, O. ET AL., EXPERT OPIN DRUG DISCOV, vol. 5, 2010, pages 655 - 671
PAULOZZI, L.J ET AL., J SAFETY RES, vol. 43, 2012, pages 283 - 289
RADOWSKI ET AL., ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 46, 2007, pages 1265 - 1269
RADOWSKI, M. R. ET AL., ANGEW CHEM INT ED ENGL, vol. 46, 2007, pages 1265 - 1269
SCHUMACHER, M.A. ET AL.: "Basic and clinical pharmacology", 2009, MCGRAW-HILL MEDICAL, pages: 531 - 552
STEEN, K.H. ET AL., PAIN, vol. 66, 1996, pages 163 - 170
STEIN C, N ENGL J MED., vol. 332, 1995, pages 1685 - 1690
STEIN, C ET AL., BRAIN RES REV, vol. 60, 2009, pages 90 - 113
STEIN, C ET AL., N ENGL J MED, vol. 325, 1991, pages 1123 - 1126
STEIN, C ET AL., PHARMACOL BIOCHEM BEHAV, vol. 31, 1988, pages 445 - 451
STEIN, C ET AL., PHARMACOL REV, vol. 63, 2011, pages 860 - 881
STEIN, C ET AL., TRENDS PHARMACOL SCI, vol. 34, 2013, pages 303 - 312
STEIN, C, ANESTH ANALG, vol. 76, 1993, pages 182 - 191
STEIN, C. ET AL., BRAIN RES REV, vol. 60, 2009, pages 90 - 113
STEIN, C. ET AL., NAT MED, vol. 9, 2003, pages 1003 - 1008
STEIN, C. ET AL., PHARMACOL REV, vol. 63, 2011, pages 860 - 881
STEIN, C. ET AL., PROC NATL ACAD SCI U S A, vol. 87, 1990, pages 5935 - 5939
SUNDER, A. ET AL., CHEMISTRY, vol. 6, 2000, pages 2499 - 2506
SUNDER, A.H. ET AL., MACROMOLECULES, vol. 32, 1999, pages 4240 - 4246
TABAS, I. ET AL., SCIENCE, vol. 339, 2013, pages 166 - 172
TULAMO, R.M. ET AL., EQUINE VET J, vol. 21, 1989, pages 325 - 331
VADIVELU, N ET AL., J OPIOID MANAG, vol. 7, 2011, pages 55 - 68
WOO, Y.C ET AL., ANESTHESIOLOGY, vol. 101, 2004, pages 468 - 475
WOO, Y.C. ET AL., ANESTHESIOLOGY, vol. 101, 2004, pages 468 - 475
ZOLLNER, C. ET AL., HANDB EXP PHARMACOL, 2007, pages 31 - 63

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4134073A1 (de) 2021-08-11 2023-02-15 HM HerbaMedica GmbH Pharmazeutische zusammensetzungen mit dendritischen nanoträgern und cannabiswirkstoffen
WO2023017095A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Hm Herbamedica Gmbh Pharmaceutical compositions comprising dendritic nanocarriers and cannabis active agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP3386501A1 (de) 2018-10-17
EP3386501B1 (de) 2023-06-28
DE102015121366A1 (de) 2017-06-08
EP3386501C0 (de) 2023-06-28
US11253599B2 (en) 2022-02-22
US20180344857A1 (en) 2018-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69327490T2 (de) Arzneimittel aus Polymer-Micellen mit physikalischer Einschlusswirkung
DE60131177T2 (de) Abbaubare polyacetal-polymere
KR101159477B1 (ko) 남용 방지성 암페타민 화합물
EP1796649B1 (de) Nanotransportsystem mit dendritischer architektur
DE60202366T2 (de) Unimolekulare polymerische micelle, die einen ionisierbaren kern enthalten
EP0938342B1 (de) Injizierbare polymerzusammensetzung zur herstellung eines in-situ-implantats
DE2755036A1 (de) Pseudopeptide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes pharmazeutisches mittel
EP1317254B1 (de) Retardpartikeldispersion
EA023024B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции
EP3386501B1 (de) Analgetische zusammensetzungen mit nanocarriern und ihre verwendung
CN114949220B (zh) 一种靶向损伤节段背根神经节的pH响应镇痛药及其应用
WO2016038595A1 (en) Micelar delivery system based on enzyme-responsive amphiphilic peg-dendron hybrid
EP2741783B1 (de) Polyanion-nanokomplexe für therapeutische anwendungen
DE60226319T2 (de) Verbindungen die ein an einen vektor gebundenes analgetisches molekül enthalten
AU2004218896B2 (en) Subcutaneous delivery system, process for the preparation of the same and use of the same for the treatment of cholinergic deficient disorders
WO2002000191A9 (de) Bdellosomen
DE602004002699T2 (de) P-Selectin Zielgerichtetenligand und dessen Zusammensetzung
DE102014008575A1 (de) Polymerkonjugat zur Behandlung von Schmerzen ohne zentrale Nebenwirkungen
Schreiner Design, Characterization and In Vivo Evaluation of a Microparticulate Depot Formulation of Buprenorphine for Veterinary Use
US20190160182A1 (en) Nanodroplet compositions for the efficient delivery of anti-cancer agents
PL197749B1 (pl) Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej i sposób jej wytwarzania
EP3858330A1 (de) Hyperverzweigtes polyesterpolyolderivat als wirkstofflösungsvermittler
WO2019211402A1 (de) D-enantiomere peptide zur anti-inflammatorischen behandlung der amyotrophen lateralsklerose (als) und anderer von neuro-inflammation getriebener erkrankungen
Husebø et al. Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin
Unbehauen Core-Multishell Nanocarriers for the Topical Delivery of Pharmacophores

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16819796

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1