WO2019211402A1 - D-enantiomere peptide zur anti-inflammatorischen behandlung der amyotrophen lateralsklerose (als) und anderer von neuro-inflammation getriebener erkrankungen - Google Patents

D-enantiomere peptide zur anti-inflammatorischen behandlung der amyotrophen lateralsklerose (als) und anderer von neuro-inflammation getriebener erkrankungen Download PDF

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Janine Kutzsche
Dieter Willbold
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Definitions

  • D-enantiomeric peptides for the anti-inflammatory treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and other neuro-inflammatory diseases
  • the present invention relates to a polymer, and to a pharmaceutical composition comprising such a polymer for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.
  • ALS Amyotrophic lateral sclerosis
  • ALS is a neurodegenerative disease of the motor nervous system characterized by progressive, irreversible motor neuron loss in middle age. With an incidence of 2 per 100,000, ALS is one of the rare diseases.
  • the clinical picture of ALS is characterized by peripheral and central paresis caused by damage or degeneration of the first and second motor neurons. In the disease process, it usually comes after initial asymmetric paralysis of the extremities, speech and
  • the object of the present invention is to overcome the above-mentioned disadvantages of the prior art.
  • the object of the present invention is to provide a substance which is able to treat ALS causally or at least significantly slow the course of the disease.
  • the present invention solves this by the use of a polymer according to claim 1, in particular by a polymer comprising at least one monomer, wherein the at least one monomer is a peptide having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1 ptlhthnrrrrr or Homologs having an identity of at least 80%, preferably amidated at the C-terminus, in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • polymer encompasses all “multimers” which comprise at least two monomer units.
  • polymers also includes, for example, dimers, trimers and oligomers.
  • homologous sequences or “homologues” in the context of the invention means that an amino acid sequence has an identity with one of the abovementioned amino acid sequence of the monomers of at least 50, 55, 60, 65, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76 , 77, 78, 79,
  • the identity between two nucleic acid sequences or polypeptide sequences is defined by the identity of the nucleic acid sequence / polypeptide sequence over the entire sequence length as determined by comparison with the aid of the GAP program based on the Needleman, SB and Wish, CD (J. Mol. Biol. 48: 443-453) is calculated by setting the following parameters for amino acids: gap creation penalty: 8 and gap extension penalty: 2; and the following parameters for nucleic acid gap creation penalty: 50 and gap extension penalty: 3.
  • Two amino acid sequences are identical for the purposes of the present invention, if they have the same amino acid sequence.
  • homologs also include the corresponding retro-inverse sequences of the abovementioned monomers.
  • the polymer of the invention is further preferably characterized in that the at least one monomer is a peptide having an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1 (RD2 monomer) ptlhthnrrrrrrr
  • monomers also sequences are used which contain the above-mentioned sequences.
  • the monomers have fragments of the abovementioned sequences.
  • the polymer according to the invention is preferably characterized in that it contains 2,
  • the polymer being particularly preferably comprises 2 monomers.
  • the polymer of the invention is preferably further characterized by containing identical or non-identical monomers.
  • the polymer according to the invention particularly preferably comprises a dimer of two peptides of SEQ ID NO 1 (RD2).
  • the monomers are covalently linked to one another. In a further embodiment, the monomers are not covalently bound together.
  • a covalent linkage of the monomer units is within the meaning of the invention, if the peptides are linearly linked head to head, tail to tail or head to tail.
  • the monomers can be knotted together directly or via a linker group.
  • a linker is to be understood as meaning one or more molecules which are bound to the monomers via covalent bonds, wherein these linkers may also be linked to one another by covalent bonds.
  • a non-covalent linkage in the context of the invention is present if the monomers are linked together via biotin and streptavidin, in particular streptavidin tetramer.
  • the monomers can be linearly linked together, in particular as described above.
  • the monomers are branched together to form the polymer according to the invention.
  • a branched polymer may be a dendrimer in which the monomers are covalently or noncovalently linked to one another or the monomers are linked to a platform molecule or are linked in a combination of these options.
  • the polymer according to the invention is a polymer comprising two peptides of SEQ ID NO.1, which are covalently linked together, so that a peptide with the amino acid SEQ ID NO: 2 (RD2RD2) is formed.
  • the polymer according to the invention consists of a peptide of SEQ ID NO. 2 (RD2RD2) ptlhth nrrrrrrptlhth nrrrrrr.
  • polymer or peptide according to the invention essentially or completely consists of D-amino acids.
  • the term "essentially of D-amino acids" means that the monomers to be used at least 60%, preferably 75%,
  • polymers described above can be prepared, for example, by chemical synthesis or peptide synthesis.
  • the polymer is linked to a further substance.
  • the invention also relates in one embodiment to peptides according to the invention which are linked to another substance.
  • the linkage is a chemical bond, as defined in Römpp Chemie Lexikon, 9th edition, Volume 1, page 650 et seq., Georg Thieme Verlag Stuttgart, preferably a valence bond, in particular a covalent bond ,
  • the substances are drugs or active substances, defined in accordance with the Medicinal Products Act ⁇ 2 respectively. ⁇ 4 (19), as of September 2012.
  • active substances are therapeutically active substances which are used as medicinally active substances.
  • compounds are the solubility of the Peptides, the uptake of peptides in the gastrointestinal tract and / or improve the passage of the blood-brain barrier.
  • prodrugs are of strategic importance, in particular, in those cases in which the active principle, e.g. the polymer according to the invention, if administered directly, would not or only slightly or not selectively enough reach the desired site of action.
  • the prodrug concept is aimed primarily at improving pharmacokinetic properties of the substance.
  • the use of prodrugs may improve oral absorption or bioavailability, reduce the first-pass effect, or enable a drug to pass the blood-brain barrier.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a polymer as defined above for use in the treatment of ALS.
  • composition is preferably a polymer, as defined above, in a pharmaceutically effective concentration, as well as the usual additives, before.
  • a pharmaceutically effective concentration as well as the usual additives, before.
  • RD2RD2 The polymer according to the invention (RD2RD2) has SEQ ID NO: 2.
  • the inven tion proper polymer consisted exclusively of D-amino acids.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polymer, umfassend mindestens ein Monomer, wobei das mindestens eine Monomer ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1 oder Homologen mit einer Identität von mindestens 80% davon umfasst, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein solches Peptid zur Verwendung in der Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS).

Description

D-enantiomere Peptide zur anti-inflammatorischen Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und anderer von neuro-inflammation getriebener Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polymer, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein solches Polymer zur Verwendung in der Behandlung von amyotropher Lateralsklerose.
Amyotrophe Lateralsklerose, kurz ALS, ist eine neurodegenerative Erkrankung des mo- torischen Nervensystems, die durch progressiven, irreversiblen Motoneuronenverlust im mittleren Lebensalter gekennzeichnet ist. Mit einer Inzidenz von 2 pro 100.000 gehört ALS zu den seltenen Erkrankungen. Das klinische Bild der ALS ist gekennzeichnet durch periphere und zentrale Paresen, die durch Schädigungen bzw. Degeneration der ersten und zweiten Motoneuronen bedingt sind. Im Krankheitsverlauf kommet es meist nach anfänglichen asymmetrischen Lähmungen der Extremitäten, Sprech- und
Schluckmuskulatur relativ schnell zu einer Generalisierung der Parese. Die Überlebenszeit der Patienten beträgt in der Regel 3 bis 5 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome. Neuere Erkenntnisse lassen vermuten, dass auch nicht-neuronale Zellen bei der ALS Symptomatik eine Rolle spielen, indem sie z.B. inflammatorische Pro- zesse aktivieren und/oder Signaltransduktionsprozesse beeinflussen.
Bis heute gibt es keine kausale Therapie von ALS. Das einzige momentan zugelassene Medikament, Riluzol, ein Natriumkanal-Blocker, der die Wirkung des Neurotransmitters Glutamat abschwächt, ist lediglich in der Lage, die Überlebenszeit der Patienten um wenige Monate zu verlängern.
So besteht höchste Dringlichkeit einen Wirkstoff für eine kausale Therapie von ALS bereitzustellen, der in der Lage ist die Krankheit zu heilen oder zumindest entscheidend zu verlangsamen.
Eine wichtige Rolle scheint dabei die Unterdrückung von Entzündungsreaktionen zu spielen. Allerdings versagen bisher bekannte Entzündungshemmer, wie Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale Entzündungshemmer, wie z.B: Ibuprofen, die Ihre Wirkung über die Inhibition der Enzyme COX1 und COX2 entfalten. Aus diesem Grunde wird verstärkt nach Entzündungshemmern gesucht, die nicht über die Inhibition von COX1 und/oder COX2 wirken.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, vorstehend genannte Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine Substanz bereitzustellen, die in der Lage ist ALS kausal zu therapieren oder zumindest den Krankheitsverlauf deutlich zu verlangsamen.
Die vorliegende Erfindung löst dies durch die Verwendung eines Polymers gemäß An- spruch 1 , insbesondere durch ein Polymer, umfassend mindestens ein Monomer, wobei das mindestens eine Monomer ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1 ptlhthnrrrrr oder Homologen mit ei ner Identität von mindestens 80%, davon vorzugsweise am C-Terminus amidiert, umfasst, in der Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff„Polymer“ alle„Multimere“, die mindestens zwei Monomereinheiten umfassen. Somit umfasst der Begriff„Polymere“ im Sinne der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch Dimere, Trimere und Oligomere.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann der Begriff„umfassen“ auch„bestehend aus“ bedeuten.
„Homologe Sequenzen” oder "Homologe” bedeutet im Sinne der Erfindung, dass eine Aminosäuresequenz eine Identität mit einer der oben genannten Aminosäuresequenz der Monomere von mindestens 50, 55, 60, 65, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79,
80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% aufweist. Anstelle des Begriffs "Identität” werden in der vorliegenden Beschreibung die Be griffe "homolog” oder "Homologie” gleichbedeutend verwendet. Die Identität zwischen zwei Nukleinsäuresequenzen oder Polypeptidsequenzen wird durch Vergleich mit Hilfe des Programms BESTFIT basierend auf dem Algorithmus von Smith, T. F. und Water- man, M. S (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981 ) ) berechnet unter Einstellung folgender Parameter für Aminosäuren: Gap creation penalty: 8 und Gap extension penalty: 2; und folgender Parameter für Nukleinsäuren: Gap creation penalty: 50 und Gap extension penalty: 3.
Bevorzugt wird die Identität zwischen zwei N u klei nsä u reseq ue nzen oder Polypeptidsequenzen durch die Identität der Nukleinsäuresequenz/Polypeptidsequenz über die je- weils gesamte Sequenzlänge definiert, wie sie durch Vergleich mit Hilfe des Programms GAP basierend auf dem Algorithmus von Needleman, S. B. und Wunsch, C. D. (J. Mol. Biol. 48: 443-453) unter Einstellung folgender Parameter für Aminosäuren berechnet wird: Gap creation penalty: 8 und Gap extension penalty: 2; und die folgenden Parameter für Nukleinsäuren Gap creation penalty: 50 und Gap extension penalty: 3.
Zwei Aminosäuresequenzen sind im Sinne der vorliegenden Erfindung identisch, wenn sie dieselbe Aminosäuresequenz besitzen.
Unter Homologe sind in einer weiteren Variante auch die entsprechenden retro-inver- sen Sequenzen der oben genannten Monomere zu verstehen. Mit dem Begriff”retro-in- verse Sequenz” wird erfindungsgemäß eine Aminosäuresequenz bezeichnet, die sich aus Aminosäuren in der enantiomeren Form zusammensetzt (invers: Chiralität des al- pha-C-Atoms invertiert) und bei der zusätzlich die Sequenzreihenfolge zur ursprünglichen Aminosäuresequenz umgekehrt wurde (retro = rückwärts).
Das erfindungsgemäße Polymer ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Monomer ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1 (RD2 Monomer) ptlhthnrrrrr
oder Homologen mit einer Identität von mindestens 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, davon vorzugsweise am C-Terminus amidiert, umfasst.
Ferner werden als Monomere auch Sequenzen eingesetzt, die die oben genannten Sequenzen enthalten. In einer weiteren Variante weisen die Monomere Fragmente der oben genannten Sequenzen auf.
Das erfindungsgemäße Polymer ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass es 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr Monomere enthält, wobei das Polymer besonders be- vorzugt 2 Monomere umfasst.
Das erfindungsgemäße Polymer ist vorzugsweise ferner dadurch gekennzeichnet, dass es identische oder nicht identische Monomere enthält.
Besonders bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Polymer ein Dimer von zwei Peptiden der SEQ ID NO 1 (RD2).
In einer Ausführung der Erfindung sind die Monomere kovalent miteinander verknüpft In einer weiteren Ausführung sind die Monomere nicht kovalent miteinander verbunden.
Eine kovalente Verbindung bzw. Verknüpfung der Monomer-Einheiten liegt im Sinne der Erfindung vor, falls die Peptide Kopf an Kopf, Schwanz an Schwanz oder Kopf an Schwanz linear miteinander verknüpft werden.
Die Monomere können dabei direkt oder über eine Linker-Gruppe miteinander ver knüpft werden. Unter einem Linker sind ein oder mehrere Moleküle zu verstehen, die über kovalente Bindungen an die Monomere gebunden sind, wobei diese Linker untereinander auch durch kovalente Bindungen verknüpft sein können.
Eine nicht kovalente Verknüpfung im Sinne der Erfindung liegt vor, falls die Monomere über Biotin und Streptavidin, insbesondere Streptavidin-Tetramer miteinander verknüpft sind. In einer Variante der vorliegenden Erfindung können die Monomere linear miteinander verknüpft sein, insbesondere wie oben beschrieben. In einer anderen Variante sind die Monomere verzweigt miteinander zu dem erfindungsgemäßen Polymer verknüpft.
Bei einem verzweigten Polymer kann es sich erfindungsgemäß um ein Dendrimer han- dein, bei dem die Monomere kovalent oder nicht kovalent miteinander verknüpft sind oder dass die Monomere mit einem Plattform-Molekül verknüpft sind oder in einer Kombination dieser Optionen verknüpft sind.
Alternativ sind auch Kombinationen dieser Optionen möglich. Besonders bevorzugst handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Polymer um ein Polymer, das zwei Peptide der SEQ ID NO.1 umfasst, die kovalent miteinander ver knüpft sind, so dass ein Peptid mit der Aminosäure SEQ ID NO: 2 (RD2RD2) entsteht.
Ganz besonders bevorzugt besteht das erfindungsgemäße Polymer aus einem Peptid der SEQ ID NO. 2 (RD2RD2) ptlhth nrrrrrptlhth nrrrrr.
Es ist ferner besonders bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Polymer bzw. Peptid im Wesentlich oder komplett aus D-Aminosäuren besteht.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff„im Wesentlichen aus D-Ami- nosäuren”, dass die einzusetzenden Monomere mindestens 60%, bevorzugt 75%,
80%, besonders bevorzugt 85%, 90%, 95%, insbesondere 96%, 97%, 98%, 99%, 100% aus D-Aminosäuren aufgebaut sind.
Die oben beschriebenen Polymere können beispielsweise über chemische Synthese bzw. Peptidsynthese hergestellt werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer mit einer weiteren Substanz verknüpft.
Gegenstand der Erfindung sind in einer Ausführung auch erfindungsgemäße Peptide, die mit einer weiteren Substanz verknüpft sind. Bei der Verknüpfung handelt es sich im Sinne der Erfindung um eine chemische Bindung, wie sie in Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Band 1 , Seite 650 ff, Georg Thieme Verlag Stuttgart definiert ist, bevorzugt um eine Hauptvalenz Bindung, insbesondere eine kovalente Bindung.
Bei den Substanzen handelt es sich in einer Variante um Arzneimittel oder Wirkstoffe, definiert gemäß Arzneimittelgesetz §2 beziehungsweise. §4 (19), Stand September 2012. In einer Alternative sind Wirkstoffe therapeutisch aktive Stoffe, die als arzneilich wirksame Stoffe verwendet werden.
In einer weiteren Alternative handelt es sich um Verbindungen, die die Löslichkeit der Peptide, die Aufnahme der Peptide im Magen-Darm-trakt und/oder die Passage der Blut-Hirn-Schranke verbessern.
Bevorzugt ist es hierbei, wenn die weitere Substanz nach der Verabreichung im Körper des Patienten durch Verstoffwechselung abgespalten werden kann, so dass das erfindungsgemäße Polymer wieder„frei“ vorliegt. Solche Systeme sind auch unter dem Be griff„Prodrugs“ bekannt. Solche Prodrugs sind insbesondere in denjenigen Fällen von strategischer Bedeutung, in denen der eigentlich aktive Wirkstoff, z.B. das erfindungs- gemäße Polymer, würde er direkt verabreicht, nicht oder nur geringfügig oder nicht se- lektiv genug den gewünschten Wirkort erreichen. Das Prodrug-Konzept zielt dabei hauptsächlich auf die Verbesserung pharmakokinetischer Stoffeigenschaften ab. Die Verwendung von Prodrugs kann zum Beispiel die orale Resorption oder Bioverfügbar keit verbessern, den First-Pass-Effekt verringern oder einen Arzneistoff dazu befähigen, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.
Sequenzen, die erfindungsgemäß einsetzbar sind, sind nachfolgend dargestellt:
SEQ ID NO 1 : ptlhthnrrrrr (RD2) SEQ ID NO 2: ptlhthnrrrrrptlhthnrrrrr (RD2RD2)
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung , umfassend ein Polymer, wie vorstehend definiert zur Verwendung in der Behandlung von ALS.
In einer solchen Zusammensetzung liegt bevorzugt ein Polymer, wie vorstehend definiert, in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration, sowie die üblichen Additive, vor. Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand einiger nicht einschränkender Beispiele erläutert.
Beispiele Es wurde ein erfindungsgemäßes Polymer in Form eines Dimeren von RD2 hergestellt. Das erfindungsgemäße Polymer (RD2RD2) weist die SEQ ID NO: 2 auf. Das erfin dungsgemäße Polymer bestand ausschließlich aus D-Aminosäuren. Um die antiinflammatorische Wirkung von RD2RD2 als potenzielles Therapeutikum zur Behandlung von ALS zu analysieren, wurden zwei Behandlungsstudien in transgenen ALS-Mäusen (tg G93R SOD1 Mäuse) durchgeführt. Mit Hilfe verschiedener Verhaltens und motorischer Tests (Offenfeld Test, SHIRPA Testbatterie, Stangen Test, Greifstärke Test der Hinterbeine, Rotarod Test, Spreiz Test der Hinterbeine) sowie histologischer Analysen, konnte gezeigt werden, dass RD2RD2 den Krankheitsbeginn verzögert, die Krankheitsprogression verlangsamt und die Entzündungsreaktionen reduziert.

Claims

Ansprüche
1. Polymer, umfassend mindestens ein Monomer, wobei das mindestens eine Mo- nomer ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1 oder Homologen mit einer Identität von mindestens 80%, davon vorzugsweise am C-Terminus amidiert, umfasst, zur Verwendung in der Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS).
2. Polymer zur Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Monomer ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 1 (RD2 Monomer) oder Homologen mit einer Identität von mindestens 90%, davon vorzugsweise am C-Terminus amidiert, um fasst.
3. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr Monomere enthält.
4. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es 2 Monomere enthält.
5. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es identische oder nicht identische Monomere enthält.
6. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Dimer von zwei RD2 Peptiden umfasst.
7. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Peptid mit der Aminosäure SEQ ID NO: 2 (RD2RD2) umfasst oder daraus besteht.
8. Polymer zur Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid im Wesentlich aus D-Aminosäuren besteht.
9. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid mit einer weiteren Substanz ver- knüpft ist.
10. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere kovalent oder nicht kovalent miteinander verknüpft sind.
11. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere ohne Linker, also unmittelbar miteinander verknüpft, oder mit einer Linker-Gruppe miteinander verknüpft sind.
12. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere linear oder verzweigt miteinander verknüpft sind.
13. Polymer zur Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden An- Sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Dendrimer handelt oder dass die Monomere mit einem Plattform-Molekül verknüpft sind oder in einer Kombination dieser Optionen verknüpft sind.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Polymer, wie in mindestens einem der vorhergehenden Ansprüchen definiert zur Verwendung in der Behandlung von ALS.
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