WO2017082758A1 - Производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1н,6н-пиридо[4,3-d]пиридин-2,4,7-триона в качестве ингибиторов мек1/2 - Google Patents

Производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1н,6н-пиридо[4,3-d]пиридин-2,4,7-триона в качестве ингибиторов мек1/2 Download PDF

Info

Publication number
WO2017082758A1
WO2017082758A1 PCT/RU2015/000877 RU2015000877W WO2017082758A1 WO 2017082758 A1 WO2017082758 A1 WO 2017082758A1 RU 2015000877 W RU2015000877 W RU 2015000877W WO 2017082758 A1 WO2017082758 A1 WO 2017082758A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
phenylamino
pyrido
iodo
fluoro
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000877
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей Евгеньевич РЕПИК
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Василий Геннадьевич ИГНАТЬЕВ
Михаил Айратович ШАФЕЕВ
Original Assignee
Акционерное Общество Зао "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм")
Алексей Евгеньевич РЕПИК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное Общество Зао "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм"), Алексей Евгеньевич РЕПИК filed Critical Акционерное Общество Зао "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм")
Publication of WO2017082758A1 publication Critical patent/WO2017082758A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 1- (3-aminophenyl) -6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido [4,3-] pyrimidine - 2,4,7-trion and their pharmaceutically acceptable salts of interest as an agent for the treatment of diseases caused by unwanted cell proliferation, in particular as an antitumor agent. More specifically, the present invention relates to MEKl, MEK2 and MEK1 / 2 inhibitors of interest as antitumor drugs, including for the treatment of malignant melanomas.
  • MEKl Numerous inhibitors of MEKl, MEK2, and MEK1 / 2 are known, the structure of which includes a 1H, 6H-pyrido [4.3-1] pyrimidine-2,4,7-trion fragment [WO 2005/121 142, WO 2012/088033, USA 7378423], among which the most advanced drug is Mekinist (Trametinib dimethyl sulfoxide, GSKl 120212) [H. Abe, S. Kikuchi, K. Hayakawa et al. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 320-324].
  • Mekinist Trametinib dimethyl sulfoxide, GSKl 120212
  • Trametinib and Mekinist are practically insoluble in aqueous media in the range from pH2 to pH8.
  • the solubility of Mekinist in an aqueous medium in the pH2 to pH8 range at a temperature of 37 ° C is only 0.0002-0.0003 mg / ml [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204114Origls000ClinPhairaR. pdf; http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/mekinist.pdfJ.
  • the new compounds may be particularly useful in the treatment of disease states in which MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 are involved, for example, in the treatment of cancer, including in the treatment of malignant melanomas.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1 to 12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” (CgC 6 ) alkyl substituents.
  • Preferred alkyl groups are (C1-C6) alkyl, even more preferred are (C1-C3) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butip, mpem-butyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl.
  • Alkyl may have substituents.
  • Alkoxy means (C1-C3) alkyl-0- group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Amino group means an R] R 2 N- group, optionally substituted or unsubstituted, with the same substituents Ri and R.
  • An amino group may have substituents.
  • Active component drug substance, drug substance, drug-substance
  • drug substance drug substance, drug-substance
  • drug-substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heterocycle means an aromatic or non-aromatic saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 3 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur phosphorus.
  • aza, "oxa” or “thia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to ⁇ -oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclyls are piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, etc.
  • “Substituted alkyl” - substituted alkyl may have one or more, same or different substituents, including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, heteroaryl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy or R k a R k + i a N-, where R k a and R k + i a are independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example water atom yes, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k +
  • Substituents of the cyclic system may be representatives of aryl groups, preferably phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Preferred cyclic substituents are hydrogen, halogens (chlorine, fluorine, bromine), optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, optionally substituted cycloC Szalkyl, C 1 -C 5 alkene, hydroxy group, C 1 -C 5 alkyloxy group (methoxy, ethoxy, propoxy, ethyleneglycol diester, diether methanediol), cyano, Ci- C 5 alkyloxycarbonyl (methyl, ethyl), alkylthio (methylthio), carboxy, aminocarbonyl.
  • Substituent means a chemical radical that is attached to a molecular skeleton (scaffold, fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent of carbamoyl”, “substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.
  • Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms intended for restoration, correction or alteration of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Therapy” is a process whose goal is the prevention, relief, removal or elimination of the symptoms and manifestations of a disease, pathological condition or other disability, the normalization of disturbed vital processes and recovery, restoration of health.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • Lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids having sufficient basicity to form a stable salt, and suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity) are selected.
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • the subject of the present invention are derivatives of 1- (3-aminophenyl) -6,8-dimethyl-5- (4-iodo-2-fluoro-phenylamino) -3-cyclopropyl-1H, 6H-pyrido [4,3-c1] pyrimidine - 2,4,7-trion of the general formula 1, their enantiomers, pharmaceutically acceptable salts and / or solvates:
  • R is an optionally substituted at the nitrogen atom radical selected from the group consisting of aminomethyl, 1-aminoethyl, (?) - 1-aminoethyl, (S) - ⁇ - aminoethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, pyrrolidin-2-yl, (?) pyrrolidin-2-yl and (S) pyrrolidin-2-yl;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or hydroxyl or
  • R represents methyl, and R represents a halogen atom or hydroxyl.
  • R 1 is nitrogen substituted with C 1 -C 3 alkyl.
  • pharmaceutically acceptable salts selected from hydrochlorides, mesylates, dichloroacetates or phosphates.
  • the subject of the present invention are also MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 inhibitors, which are compounds of the general formula 1.
  • a more preferred inhibitor of MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 is a compound selected from:
  • the compounds of general formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts may exist in solvated and unsolvated forms.
  • the solvated form may be hydrate or dimethyl sulfate.
  • the present invention encompasses all solvated and unsolvated forms.
  • the undoubted advantage of the new compounds of the general formula (1) is their high solubility in aqueous media.
  • the solubility of the 1.1 HC1 inhibitor in an aqueous medium at pH7 is more than 3,000 times higher than the solubility of Trametinib and Mekinist, and the solubility of other new inhibitors of the general formula (1) in an aqueous medium at pH7 is even higher (Table 1).
  • pH2 acidic environment
  • new inhibitors dissolve even better.
  • the solubility of the 1.1 HC1 and 1.7 HC1 inhibitors is 5.0 mg / ml and 7.55 mg / ml, which are more than 16,000 times and 25,000 times, respectively, higher than the solubilities of Trametinib and Mekinist.
  • the inhibitory activity of the new compounds of the general formula (1) is comparable to the inhibitory activity of Trametinib and Mekinist in relation to MEK1.
  • a subject of the present invention is also an inhibitor of MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, which is a compound of general formula 1, its enantiomers, pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • an inhibitor is used to treat cancer in a patient, including for the treatment of malignant melanomas.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing compounds of general formula (1), which comprises reacting a compound of formula 2 or a salt thereof with an organic acid or an activated derivative thereof (for example, acid chloride or the corresponding activated ester or organic acid anhydride) in a solvent, for example such as CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide or ⁇ -methylpyrrolidone.
  • a solvent for example such as CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide or ⁇ -methylpyrrolidone.
  • a subject of the present invention is an anti-cancer ingredient for the preparation of pharmaceutical compositions and dosage forms, which is a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • An object of the present invention is a pharmaceutical composition that contains a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions of the invention may be in a form suitable for oral administration (for example, in the form of tablets, palms, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical use (for example, as creams, ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions) for administration by inhalation (e.g., as a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (e.g., as a finely divided powder) or parenteral administration (for example, in the form of a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular or intramuscular injection or in the form of suppositories for rectal administration).
  • oral administration for example, in the form of tablets, palms, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or
  • compositions of the invention can be prepared by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients well known in the art. area.
  • a composition intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring and / or preservative additives.
  • the compounds of general formula 1 are usually administered to a patient in a single dose in the range of 5-5000 mg / m 2 body area, i.e. about 0.1-100 mg / kg, and this usually provides a therapeutically effective dose.
  • a unit dosage form such as a tablet or capsule, usually contains, for example, 1-250 mg for the active ingredient.
  • the daily dose will necessarily vary depending on the patient, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Accordingly, the doctor who treats a particular patient can determine the optimal dose.
  • the term “therapy” also includes “prophylaxis”.
  • the compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and solvates having inhibitory activity against MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 can be used in the treatment of diseases or medical conditions mediated with MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 activity, for example, in the treatment of cancer .
  • Types of cancer that may be susceptible to treatment with the compounds of general formula 1, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates, include, but are not limited to, malignant melanomas.
  • a subject of the present invention is also a medicament comprising a compound of formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the subject of the present invention is also a method for treating a disease mediated through MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, comprising using a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • One embodiment of the present invention is the treatment of a disease mediated by MEK1, MEK2, and MEK1 / 2, which is cancer.
  • the subject of the present invention is also a medicament for treating a disease mediated by ME 1, MEK2 and MEK1 / 2, comprising a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • a disease mediated by ME 1, MEK2 and MEK1 / 2 comprising a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • One of the options of the present invention is that the specified the drug is intended to treat a disease mediated by MEK1, MEK2 and MEK1 / 2, which is cancer.
  • a method for producing an anti-cancer effect in a patient in need of such treatment which comprises administering to said patient an effective amount of a compound of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • a method of treating a person suffering from a disease in which the inhibition of MEK1 / 2 is useful comprising the steps of administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sludge solvate.
  • a disease in which the inhibition of MEK1, MEK2 and MEK1 / 2 is beneficial is cancer.
  • said cancer can be selected from a brain tumor (a neuroglioma having a component of a malignant astroglioma and oligodendrogliomas and the like), esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer (colon cancer, colorectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, primary and metastatic squamous cell carcinomas, etc.), kidney cancer, breast cancer , ovarian cancer, prostate cancer cancer of the skin, skin cancer, neuroblastoma, sarcoma, osteochondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, extragenosal tumor, testicular tumor, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, etc.), head and neck cancer (maxillary cancer , laryngeal cancer, pharyngeal cancer, tongue cancer, intraoral cancer,
  • a brain tumor a neuroglioma having a component of a
  • chronic pain in particular, neuropathic pain, cataplexic pain, pain associated with chronic alcoholism, vitamin deficiency, uremia and hypothyroidism.
  • neutrophil-mediated disease or symptoms in particular ischemia of reperfusion injury, chronically obstructive pulmonary disease, acute respiratory disease syndrome, cystic fibrosis, pulmonary fibrosis, sepsis, endotoxemia, pulmonary emphysema and pulmonary asbestosis.
  • transplant rejection arthritis, especially rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
  • HSV-1 herpes virus
  • HCMV human cytomegalovirus
  • HAV human immunodeficiency virus
  • a disease caused by denaturation or trauma of the cartilage in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteochondrosis and a disease requiring chondrogenesis.
  • restenosis psoriasis, atherosclerosis, heart failure, apoplexy, etc.
  • the cancer treatment described above may be used as a single therapy, or may include, in addition to the compounds of the present invention, conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy or immunotherapy.
  • Such chemotherapy can be administered simultaneously, sequentially or separately, and may additionally include one or more antitumor agents from the following categories: antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology; cytostatic agents; anti-invasion agents; growth factor function inhibitors; antiangiogenic agents; vascular agents; damaging endothelin receptor antagonists; antisense therapies; gene therapy approaches; and (J) immunotherapy approaches.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising compounds of general formula 1 or pharmaceutically acceptable salts and / or solvates thereof, as defined above, and an additional antitumor substance, as defined above, for the joint treatment of cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical product comprising compounds of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, and further an antitumor substance, as defined above, for the combined treatment of cancer.
  • joint treatment used in relation to combination therapy should be understood as simultaneous, separate or sequential administration.
  • the invention provides the use of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as defined herein, and additionally an antitumor substance, for the joint treatment of cancer.
  • Example 1 The General method of obtaining igibitorov 1.1-1.9, 1.16 and their salts.
  • Example 2 The General method of obtaining igibitorov 1.10-1.15 and their salts.
  • test compound 5 mg was mixed with 1 ml of universal buffer (plON) with a pH of 2.0, 4.0 or 7.0 for 15 min at 25 ° C. Additional amounts of substances were added until the solution became cloudy. Vials with solution were incubated with stirring for 24 hours at 25 ° C to achieve equilibrium between solution and precipitate at saturation. After equilibration, 200 ⁇ l of the solution (in 2 repetitions) was filtered through a 96-well filter plate (Millipore) to separate the precipitate. The concentration of compounds in the filtrate was determined spectrophotometrically using a standard calibration curve. The optical absorption spectrum of the substance was measured and a calibration curve was constructed at the selected wavelength (usually corresponding to the maximum absorption of the substance max). The concentration of the substance in the filtrate (i.e. solubility) was calculated by the formula below:
  • Solubility (OD max filtrate - ODxmax blank) / Slope x 1.67 x Filtrate dilution,
  • Example 4 The substances were tested for their effect on the activity of the MEK1 kinase using the Z "-LYTE screening platform (Life Technologies).
  • the concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%.
  • 100 nl of 100-fold stocks of the studied substances in 100% DMSO were diluted in 2.4 ⁇ l of kinase buffer ( 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA) and added to 5 ⁇ l of a 2-fold mixture of Substrate / Kinase (MEK1 / inactivated MAPK1 (E1 K2) / Ser / Thr03, final concentration - 0.08 -0.31 ng MEK1, 105 ng inactivated MAPK1 (ERK2), and 2 ⁇ M Ser / Thr03) in a 384-well plate (black, small volume, manufactured by Corning, Cat.
  • the degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited). % phosphorylation calculated as
  • F100% average fluorescein emission signal control 100% phosphorylation
  • F0% average fluorescein emission signal control 0% phosphorylation
  • Example 5 Preparation of a medicine in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of milled lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 1.2 inhibitor are mixed and mixed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into tablets of suitable forms weighing 500 mg each.
  • Example 6 Preparation of the drug in the form of capsules. Inhibitor 1.2 is thoroughly mixed with lactose in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture is packaged in 600 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 7 The preparation of a medicinal product in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of 1.2 inhibitor and 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injection are mixed. The solution was filtered and placed in 1 ml ampoules, which were sealed.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предметом данного изобретения являются производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1Н,6Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона общей формулы (1), их энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты: где: R1 представляет собой необязательно замещенный у атома азота радикал, выбранный из группы, которая включает в себя аминометил, 1-аминоэтил, (R)-1-аминоэтил, (S)-1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, пирролидин 2-ил, (R)-пирролидин-2-ил и (S)-пирролидин-2-ил; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксил или R1 представляет собой метил, a R2 представляет собой атом галогена или гидроксил.

Description

Производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3- циклопропил-1Н,6Н-пиридо[4,3- ]пиримидин-2,4,7-триона в качестве ингибиторов
МЕК1/2.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(3-аминофенил)-6,8- диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1Н,6Н-пиридо[4,3- ]пиримидин- 2,4,7-триона и их фармацевтически приемлемым солям представляющим интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных нежелательной пролиферацией клеток, в частности, в качестве противоопухолевого средства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к MEKl, МЕК2 и МЕК1/2 ингибиторам представляющим интерес в качестве противоопухолевых препаратов, в том числе для лечения злокачественных меланом.
Предшествующий уровень техники
Известны многочисленные ингибиторы к MEKl, МЕК2 и МЕК1/2, структура которых включает фрагмент 1Н,6Н-пиридо[4,3- 1]пиримидин-2,4,7-триона [WO 2005/121 142, WO 2012/088033, США 7378423], среди которых наиболее продвинутым препаратом является Mekinist (Trametinib dimethyl sulfoxide, GSKl 120212) [H. Abe, S. Kikuchi, K. Hayakawa et al. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 320-324]. GSKl 120212 является эффективным ингибитором MEKl/2, который показывает более высокую эффективность против и- МЕК1/2 до активации C-Raf (u-MEKl : IC50 = 0,7 нМ) по сравнению с предварительно активированным (рр-МЕК1 : IC5o = 14.9 нМ)
[http://clincancerres.aacrjoumals.Org/content/17/5/989.full].
Figure imgf000004_0001
Trametinib Mekinist (GSK1120212)
Однако Траметиниб и Мекинист практически нерастворимы в водных средах в интервале от рН2 до рН8. В частности растворимость Мекиниста в водной среде в диапазоне рН2 до рН8 при температуре 37°С составляет всего 0,0002 - 0,0003 мг/мл [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/204114Origls000ClinPhairaR.pdf; http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/mekinist.pdfJ.
Поэтому до сих пор остается потребность в соединениях, которые могут демонстрировать благоприятные профили эффективности по отношению к МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2 и иметь хорошую растворимость в водных средах. Такие соединения будут, как ожидается, больше подходить в качестве терапевтических агентов, для лечения рака.
Раскрытие изобретения
Заявители неожиданно обнаружили, что новые производные 1-(3-аминофенил)-6,8- диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1Н,6Н-пиридо[4,3^]пиримидин- 2,4,7-триона более эффективны по отношению к МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2 и имеют более высокую растворимость в водных средах.
Таким образом, новые соединения могут быть особенно полезны при лечении болезненных состояний, в которых участвуют МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2 , например, при лечении рака, в том числе при лечении злокачественных меланом.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения. «Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1 -12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (СгС6)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С1-С6)алкил, еще более предпочтительными являются (С1-С3)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутип, mpem-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.
«Алкокси» означает (С1-С3)алкил-0- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.
«Аминогруппа» означает R]R2N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями Ri и R . Аминогруппа может иметь заместители.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до Ν-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и др.
«Замещенный алкил» - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или Rk aRk+iaN-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, Ci-C5 алкокси, Ci-C5 алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=0)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арил гетероциклил.
«Заместители циклической системы» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный С 1-С5алкил, необязательно замещенный циклоС Сзалкил, С1-С5алкен, гидроксигруппа, С1-С5алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоль, диэфир метандиола), цианогруппа, Ci- С5алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определено в данном разделе.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Терапия» - процесс, целью которого является профилактика, облегчение, снятие или устранение симптомов и проявлений того или иного заболевания, патологического состояния или иного нарушения жизнедеятельности, нормализация нарушенных процессов жизнедеятельности и выздоровление, восстановление здоровья.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются производные 1-(3-аминофенил)-6,8- диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1Н,6Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин- 2,4,7-триона общей формулы 1, их энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты:
Figure imgf000009_0001
Г
где: R представляет собой необязательно замещенный у атома азота радикал, выбранный из группы, которая включает в себя аминометил, 1-аминоэтил, ( ?)-1-аминоэтил, (S)-\ - аминоэтил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, пирролидин-2-ил, ( ?)-пирролидин-2-ил и (S)- пирролидин-2-ил;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксил или
R представляет собой метил, a R представляет собой атом галогена или гидроксил.
Предпочтительными являются соединения, в которых R1 замещен по азоту С1 -С3 алкилом. Предпочтительными являются также фармацевтически приемлемые соли, выбранные из гидрохлоридов, мезилатов, дихлорацетатов или фосфатов.
Предметом настоящего изобретения являются также ингибиторы МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2, представляющие собой соединения общей формулы 1.
Более предпочтительным ингибитором МЕК1 , МЕК2 и МЕК1/2 является соединение, выбранное из:
М-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида (1.1), -{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с!]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламиноацетамида (1 -2),
-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-
3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида
(1.3),
-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3- 1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид (1.4) -{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3- ]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинопропионамид (1.5)
-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-
3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид
(1.6)
К-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинобутирамид (1.7), -{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с!]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинобутирамид (1.8),
-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-
3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинобутирамид (Л)^-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-<1]пиримидин-1 -ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид (1.10), (5)- -{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-ци лопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3- !]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид (1.1 1), {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин- 1-ил]-фенил}-амид (/?)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1.12),
{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-ё]пиримидин-1 -ил]-фенил}-амид (5)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1.13),
{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1 -ил]-фенил}-амид (./?)- 1-метилпирролидин-2- карбоновой кислоты (1.14),
{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3- 1]пиримидин-1 -ил]-фенил}-амид (S)- l -метил пирролидин-2- карбоновой кислоты (1.15),
N-{5-[6,8-димeτил-5-(4-иoд-2-φτop-φeнилaминo)-3-Ilиκлoπpoπил-2,4,7-τpиoκco-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1 -ил]-2-фторфенил}-ацетамид (1.16) или их фарма евтически приемлемых солей и/или сольватов.
Figure imgf000011_0001
1.1 1.2 1 .3
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Соединения общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в сольватированных и несольватированных формах. Например, сольватированная форма может быть гидратом или диметилсульфатом. Настоящее изобретение охватывает все сольватированные и несольватированные формы.
Безусловным преимуществом новых соединений общей формулы (1) является их высокая растворимость в водных средах. Так, например, расворимость ингибитора 1.1 НС1 в водной среде при рН7 более чем в 3000 раз выше, чем растворимость Траметиниба и Мекиниста, а растворимость других новых ингибиторов общей формулы (1) в водной среде при рН7 еще выше (Таблица 1). В кислой среде (рН2) новые ингибиторы растворяются еще лучше. Например, растворимость ингибиторов 1.1 НС1 и 1.7 НС1 имеет значение 5.0 мг/мл и 7.55 мг/мл, которые более чем в 16000 раз и в 25000 раз, соответственно, выше растворимости Траметиниба и Мекиниста. Ингибирующая активность новых соединений общей формулы (1) сопоставима с ингибирующая активностью Траметиниба и Мекиниста по отношению к МЕК1. Так, например, ингибиторы 1.1 НС1 и 1.4 НС1 имеют 1С50 = 9.02 пМ и 1С5о = 5.96 пМ, соответственно. Соответствующая активность известных ингибиторов, измеренная в идентичных условиях имеет значение 1С5о = 8.14 пМ в случае Траметиниба и 1С50 = 6.17 пМ в случае Мекиниста. Таблица 1. Растворимость в водных средах и активность по отношению к МЕК1 соединений общей формулы 1, Траметиниба и Мекиниста.
Figure imgf000015_0001
* по данным [http://vvww.gsk.ca/english/docs-pdf/product-rnonographs/mekinist.pdf] и [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/2041 14Origls000ClinPharmR.pdf] растворимость Траметиниба и Мекиниста в водных средах составвляет 0,0002 - 0,0003 мг/мл.
Предметом настоящего изобретения является также ингибитор МЕК1 , МЕК2 и МЕК1/2, представляющий собой соединение общей формулы 1, его энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты. Предпочтительно такой ингибитор используется для лечения у пациента рака, в том числе для лечения злокачественных меланом.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений общей формулы (1), который заключается во взаимодействии соединения формулы 2 или его соли с органической кислотой или ее активированным производным (например, хлорангидридом или соответствующим активированным сложным эфиром или ангидридом органической кислоты) в растворителе, например, таком как СН2С12, тетрагидрофуран, Ν,Ν- диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или Ν-метилпирролидон.
Figure imgf000016_0001
2
где R имеет вышеуказанное значение.
Предметом настоящего изобретения является противораковый ингредиент для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм, представляющий собой соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват и фармацевтически приемлемые наполнители.
Композиции по изобретению могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, палстилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения).
Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиция, предназначенная для перорального применения, могжет содержать, например, одну или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых и/или консервант добавок.
Соединения общей формулы 1 обычно вводят пациенту в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 площади тела, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы, такой как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг для активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьировать в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно доктор, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу.
В данном описании термин "терапия" также включает "профилактику.
Соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, обладающие ингибирующей активностью по отношению к МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2, могут применяться при лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных с МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2 активностью, например при лечении рака. Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с помощью соединений общей формулы 1, или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов, включают в себя, но не ограничиваются, злокачественные меланомы.
Предметом настоящего изобретения является также лекарственное средство, включающее соединение формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
Предметом настоящего изобретения является также способ лечения заболевания, опосредованного через МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2 , включающей использование соединения общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата. Один из вариантов настоящего изобретения, заключается в лечении заболевания опосредованого МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2, представляющего собой рак.
Предметом настоящего изобретения является также лекарственное средство для лечения заболевания, опосредованного МЕ 1, МЕК2 и МЕК1/2 , включающее соединение общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват. Один из вариантов настоящего изобретения, заключается в том, что указанное лекарственное средство предназначено для лечения заболевание опосредованого МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2, представляющего собой рак.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается использование соединения общей формулы 1 , как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен также способ получения противоракового эффект в пациенте, нуждающемся в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 , или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен также способ лечения человека, страдающего от заболевания, при котором ингибирование МЕК1/2 является полезным, содержащий этапы, по введению человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/ил сольвата. В частности, заболеванием, в котором полезно ингибирование МЕК1, МЕК2 и МЕК1/2, является рак.
В любом из аспектов или вариантов, упомянутых здесь, где рак указан в общем смысле, указанный рак может быть выбран из опухоли головного мозга (нейроглиомы имеющий компонент злокачественной астроглиомы и олигодендроглиом и т.п.), рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, колоректальный рак (рак толстой кишки, рак прямой кишки и т.д.), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, первичных и метастатических раковых плоскоклеточный и т.д.), рак почки, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак кожи, нейробластомы, саркомы, остеохондрома, остеому, остеосаркомы, семиномы, внегонадными опухоли, опухоли яичка, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия, и т.п.), рак головы и опухоли шеи (рак гайморовой полости, рак гортани, рак глотки, рак языка, рак внутриротовой и т.п.), множественная миелома, злокачественная лимфома (ретикулосаркомы, лимфосаркома, болезнь Ходжкина и т.п.), истинная полицитемия, лейкоз (острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и т.д.), зоб, рак таза, опухоль мочеточника, опухоль мочевого пузыря, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, злокачественная меланома, детская опухоль (саркома семьи Юинга, опухоли Вильмса, рабдомиосаркомы, сосудистая саркома, эмбриональный рак яичка, нейробластомы, ретинобластомы, гепатобластомы, нефробластома и т.д.) и тому подобное.
Кроме того, возможно лечение хронической боли, в частности, невропатической боли, катаплексической боли, боли, связанной с хроническим алкоголизмом, дефицитом витамина, уремии и гипотиреоз. Также возможно лечение нейтрофил-опосредованного заболевания или симптомов, в частности, ишемии реперфузионного повреждения, хронически обструктивного заболевания легких, синдрома острого респираторного заболевания, муковисцидоза, легочного фиброза, сепсиса, эндотоксемии, эмфиземы легких и легочного асбестоза. Также возможно лечение отторжения трансплантата, артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита. Кроме того, возможно лечение астмы, вирусных заболеваний, в частности, вируса герпеса (ВПГ-1), цитомегаловируса человека (HCMV), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), заболевания, вызванного денатурацией или травмой хряща, в частности, остеоартроза, ревматоидного артрита, остеохондроза и болезни, требующей хондрогенез. Помимо вышеизложенного, возможно лечение рестеноза, псориаза, атеросклероза, сердечной недостаточности, апоплексии и т.п.
Описанное выше лечение раковых заболеваний, может применяться в качестве единственной терапии или может включать в дополнение к соединениям по настоящему изобретению, обычную хирургию или лучевую терапию или химиотерапию или иммунотерапию. Такая химиотерапия может вводиться одновременно, последовательно или раздельно и может включать дополнительно один или более противоопухолевых агентов из следующих категорий: антипролиферативные / противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии; цитостатические агенты; агенты анти-вторжения; ингибиторы функции фактора роста; антиангиогенные агенты; сосудистые средства; повреждающие антагонисты рецепторов эндотелина; антисмысловые терапии; подходы генной терапии; и (J) подходы иммунотерапии.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, включающая соединения общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместного лечения рака. Согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический продукт, содержащий соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и дополнительно противоопухолевое вещество, как определено выше, для комбинированного лечения рака.
Термин "совместное лечение" используемый по отношению к комбинированной терапии, следует понимать, как одновременное, раздельное или последовательное введение.
Согласно изобретению предлагается использование соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, как определено здесь, и дополнительно противоопухолевого вещества, для совместного лечения рака.
Далее изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации, и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы дать существу те же результаты.
Пример 1. Общий способ получения игибиторов 1.1-1.9, 1.16 и их солей.
Смесь 2,62 ммоль гидрохлорида диметиламино-уксусной кислоты, 3-диметиламино- пропионовой кислоты, 4-диметиламиномасляной кислоты, или уксусной кислоты, 1,74 ммоль соответствующего 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фенламино)-3- циклопропил-1Н,6Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-2,4,7-триона (2), 0,787 г (2,44 ммоль) НЫ,К\Ы"-тетраметил-0-(бензотриазол-1-ил)урония тетрафторбората и 0,56 г (4,36 ммоль) диизопропилэтиламина в 15 мл диметилформамида перемешивают 48 ч при комнатной температуре. По завершении реакции (ТСХ контроль) летучие вещества выпаривают в вакууме, остаток промывали дважды по 10 мл водой и сушат при пониженном давлении. Полученный продукт подвергали флэш-хроматографии, элюируя этил ацетатом. Получают соответствующий ингибитор 1.1-1.9. Соли этих ингибиторов получают добавлением избытка НС1 в этилацетате, фосфорной кислоты, метансульфокислоты или дихлоруксусной кислоты в ацетоне к раствору основания 1.1-1.9 в дихлорметане.
N-{3-[6,8-димeτил-5-(4-иoд-2-φτop-φeнилaминo)-3-циκлoπpoπил-2,4,7-τpиoκco-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламино-ацетамида гидрохлорид (1.1 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 659 (М+Н)+; Ή-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 1 1.07 (s, 1H). MS(+) 658.5 (M+l). К-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо- 3 ,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3^] пиримидин- 1 -ил] -2-фторфенил } -2- диметиламиноацетамида гидрохлорид (1.2 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 677 (М+Н)+. N-{2- гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-трио со- 3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3^]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида гидрохлорид (1.3 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 675 (М+Н)+. -{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор- фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3^]пиримидин- 1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамида гидрохлорид (1.4 НС1), фосфат (1.4 Н3Р04), мезилат (1.4 CH3S03H) и дихлорацетат (1.4 СНС12С02Н) имеют в LC-MS (ESI) (m/z): 673 (М+Н)+. Гидрохлорид 1.4 НС1: Ή-NMR (DMSO- 6, 400 MHz): 0.65 (m, 2Н), 0.95 (m, 2Н), 1.25 (s, ЗН), 2.62 (m, Ш), 2.77 (m, 6Н), 2.9 (t, 2Н), 3.02-3.1 (m, 5Н), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.1 (br, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.07 (s, 1H). -{5-[6,8-диметил-5-(4- иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3- d]πиpимидин-l-ил]-2-φτopφeнил}-2-димeτилaминoπpoπиoнaмид гидрохлорид (1.5 HC1): LC- MS (ESI) (m/z): 691 (M+H)+. -{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3- циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3^]пиримидин-1-ил]-фенил}-2- диметиламинобутирамид гидрохлорид (1.7 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 687 (M+H)+.
М-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3^]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинобутирамид гидрохлорид (1.8 HC1): LC-MS (ESI) (m/z): 705 (M+H)+; -{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор- φeнилaминo)-3-циκлoπpoπил-2,4,7-τpиoκco-3,4,6,7-τeτpaгид o-2H-πиpидo[4,3-d]πиpимидин- 1-ил]-2-фторфенил}-2-ацетамид гидрохлорид (1.16 HC1): LC-MS (ESI) (m/z): 634 (M+H)+.
Пример 2. Общий способ получения игибиторов 1.10-1.15 и их солей.
Смесь 0,70 ммоль М,М-диметил ,-аланина, М,К-диметил-0-аланина, N-Boc-L-пролина, N- Boc-D-пролина, -метил-Е-пролина или К-метил-О-пролина, 48 мг (0,35 ммоль) 7-аза-1- гидроксибензотриазол, 100 мг (0,52 ммоль) гидрохлорида 1-этил-(3- диметиламинопропил)карбодиимида и 0,34 ммоль соответствующего 1-(3-аминофенил)-6,8- диметил-5-(4-иод-2-фтор-фенламино)-3-циклопропил-1 Н,6Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-2,4,7- триона (2), в 5 мл ДМФА перемешивают при 0 °С в течение 12 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2S04 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюент - этилацетат. Получают соответствующий ингибитор 1.10-1.15. Соли этих ингибиторов получают добавлением избытка НС1 в этилацетате, фосфорной кислоты, метансульфокислоты или дихлоруксусной кислоты в ацетоне к раствору основания 1.10- 1.15 в дихлорметане.
(5)-К-{3-[6,8-Диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с!]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид гидрохлорид (1.10 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 673 (М+Н)+; 1H-NMR (DMSO- 6, 400 MHz): 0.67 (m, 2Н), 0.95 (m, 2Н), 1.26 (s, ЗН), 1.57 (d, ЗН), 2.62 (m, 1 Н), 2.84 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.35 (br, 1 H), 1 1.07 (br, 2H); М-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,З 1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид гидрохлорид (1.1 1 HC1): LC-MS (ESI) (m/z): 673 (M+H)+; Ή-NMR (DMSO-i 6, 400 MHz): 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (br, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.35 (br, 1H), 1 1.07 (br, 2H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,З !]пиримидин-1 -ил]-фенил}-амид (£)-пирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1.6 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 671 (M+H)+; Ή-NMR (OMSO-d6, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.9-2.05 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 1 H), 4.4 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6-7.75 (br, 2H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.67 (br, 1 H), 9.91 (br, 1H), 1 1.02 (s, 1H), 1 1.07 (s, 1H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор- φeнилaминo)-3-циκлoπpoπил-2,4,7-τpиoκco-3,4,6,7-τeτpaгидpo-2H-πиpидo[4,3-d]πиpимидин- 1-ил]-фенил}-амид (Л)-пирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1 .13 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 671 (M+H)+; Ή-NMR (DMSO- , 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.26 (s, ЗН), 1.9-2.05 (m, ЗН), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.6-7.7 (br, 2H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.65 (br, 1H), 9.5 (br, 1H), 10.83 (s, 1H), 1 1.07 (s, 1H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-ё]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (5)-1-метилпирролидин-2- карбоновой кислоты гидрохлорид (1.14 НС1): LC-MS (ESI) (m/z): 685 (М+Н)+; Ή-NMR (DMSO-i/6, 400 MHz): 0.66 (m, 2Н), 0.95 (m, 2Н), 1.26 (s, ЗН), 1.9-2.15 (m, ЗН), 2.58-2.72 (m, 2Н), 2.89 (s, ЗН), 3.08 (s, ЗН), 3.24 (m, 1Н), 3.62-3.75 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.92 (t, J - 9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J - 8 Hz, 1H), 7.64-7.77 (br, 2H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 11.06 (s, 1H), 1 1.32 (s, 1H); {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор- фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3^]пиримидин- 1-ил]-фенил}-амид LC-MS (ESI) (m/z): 685 (M+H)+; ( ?)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (1.15 HC1): Ή-NMR (DMSO-c/6, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H),
I .26 (s, 3H), 1.9-2.15 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.24 (m, 1 H), 3.62- 3.75 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64-7.77 (br, 2H), 7.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.86 (br, 1H), 1 1.06 (s, 1H),
I I .32 (s, 1H).
Пример 3. Определение термодинамической растворимости соединения формулы 1 и прототипа Trametinib.
Смешивали 5 мг исследуемого соединения с 1 мл универсального буфера (plON) с рН 2,0, 4,0 или 7,0 в течение 15 мин при 25°С. Дополнительные количества веществ добавляли до тех пор, пока раствор не становился мутным. Виалы с раствором инкубировали при перемешивании в течение 24 ч при 25°С для достижения равновесия между раствором и осадком при насыщении. После уравновешивания 200 мкл раствора (в 2-х повторах) фильтровали через 96-луночный фильтровальный планшет (Millipore) для отделения осадка. Концентрацию соединений в фильтрате определяли спектрофотометрически с помощью стандартной калибровочной кривой. Проводили измерение спектра оптического поглощения вещества и построение калибровочной кривой при выбранной длине волны (обычно, соответствующей максимуму поглощения вещества тах). Концентрацию вещества в фильтрате (т.е. растворимость) рассчитывали по нижеприведенной формуле:
Solubility = (OD max filtrate - ODxmax blank) /Slope x 1,67 x Filtrate dilution, где
filtrate - оптическая плотность фильтрата,
ODxmax blank - оптическая плотность холостого раствора без вещества,
Slope - наклон калибровочной кривой,
1 ,67 - фактор разведения фильтрата ацетонитрилом,
Filtrate dilution - фактор разведения фильтрата буфером
Полученные результаты представлены в таблице 1.
Пример 4. Эссей. Вещества тестировали по влиянию на активность киназы МЕК1 с помощью скрининговой платформы Z"-LYTE (Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 100 нл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО были разбавлены в 2.4 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA) и добавлены к 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (МЕК1/инактивированнаяМАРК1(Е1 К2)/ Ser/Thr03, финальные концентрации - 0.08-0.31 нг МЕК1, 105 нг инактивированной МАРК1 (ERK2), и 2 мкМ Ser/Thr03) в 384-луночном планшете (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 2.5 мкл 4-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси 100 мкМ). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :1024) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована). % фосфорилирования рассчитывается как
Figure imgf000024_0001
% ингибирования рассчитывается как
* 100 где
С 100% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования С0% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования
F100% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования F0% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования
Пример 5. Приготовление лекарственного средства в виде таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг размолотой лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора 1.2 и прессуют в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в таблетки, пригодных форм весом 500 мг каждая.
Пример 6. Приготовление лекарственного средства в виде капсул. Ингибитор 1.2 тщательно смешивают с лактозой в соотношении 2: 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 7. Приготовление лекарственного средства в виде композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг ингибитора 1.2 и 300 мг хлорбутанол, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Раствор фильтруют и помещали в 1 мл ампулы, которые укупоривают.
Специалисты в данной области техники легко поймут различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты. Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, станут очевидными специалистам в данной области техники из приведенного выше описания.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино) цикло пропил- 1 Н,6Н-пир идо [4,3 -с!]пиримидин-2,4,7-тр иона общей формулы 1 , энантиомеры, фармацевтически п иемлемые соли и/или сольваты:
Figure imgf000026_0001
Г
где: R представляет собой необязательно замещенный у атома азота радикал, выбранный из группы, которая включает в себя аминометил, 1-аминоэтил, (/?)-1-аминоэтил, (S)- \ - аминоэтил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, пирролидин 2-ил, (/?)-пирролидин-2-ил и (S)- пирролидин-2-ил;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксил или
1 2
R представляет собой метил, a R представляет собой атом галогена или гидроксил.
2. Соединения по п. 1, выбранные из:
-{3-[6,8-дим етил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3 ,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида (1.1), -{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1 -ил]-2-фторфенил}-2-диметиламиноацетамида
(1.2) ,
-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо- 3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламиноацетамида
(1.3) ,
-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1 -ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид (1.4) К-{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-<1]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинопропионамид
(1.5)
-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-
3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид
(1.6)
К-{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с!]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинобутирамид (1.7), -{5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-2-диметиламинобутирамид (1.8),
-{2-гидрокси-5-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-
3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-<1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинобутирамид
(1-9),
(Л)- -{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-<1]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид (1.10), (5)- -{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3- !]пиримидин-1-ил]-фенил}-2-диметиламинопропионамид (1.1 1), {3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с!]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (Л)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1.12),
{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-(1]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид (5)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 .13),
{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3 ,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3- !]пиримидин-1-ил]-фенил}-амид ( )-1-метилпирролидин-2- карбоновой кислоты (1.14),
{3-[6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-с!]пиримидин-1 -ил]-фенил}-амид (5)-1-метилпирролидин-2- карбоновой кислоты (1.15), N-{5-[6,8-димeτил-5-(4-иoд-2-φτop-φeнилaминo)-3-циκлoπpoπил-2,4,7-τpиoκco-3,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-ё]пиримидин-1-ил]-2-фторфенил}-ацетамид (1.16) или их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов.
3. Соединения по п.п.1, 2, представляющие собой фармацевтически приемлемые соли, выбранные из гидрохлоридов, мезилатов, дихлорацетатов или фосфатов.
4. Противораковый ингредиент для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм, представляющий собой соединение по п. п. 1, 2 и 3.
5. Фармацевтическая композиция в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая противораковый ингредиент по п.4 в терапевтически эффективном количестве.
6. Лекарственное средство, представляющее собой соединение по п. п. 1, 2 и 3.
7. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.п. 1, 2 и 3.
8. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества противоракового ингредиента по п.4.
9. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества лекарственного средства по п.5.
10. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п.6.
1 1. Способ по любому из пунктов 7, 8, 9 и 10, включающий профилактику и или лечение злокачественных меланом.
12. Способ получения противоракового эффекта у пациента, нуждающегося в таком эффекте, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.п. 1, 2 и 3.
13. Способ изготовления лекарственного средства для лечения рака, предусматривающий использование соединения по п.п. 1, 2 и 3.
14. Способ изготовления лекарственного средства по п. 12 для лечения злокачественных меланом.
15. Способ профилактики и/или лечения рака с использованием соединения по п.п. 1, 2 и 3 и дополнительного противоопухолевого вещества для одновременного, раздельного или последовательного лечения рака.
16. Способ получения соединения по п. п. 1, 2 и 3, включающий взаимодействие соединения формулы 2, или его соли с органической кислотой или ее активированным производным.
Figure imgf000029_0001
2
где R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксил.
PCT/RU2015/000877 2015-11-13 2015-12-14 Производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1н,6н-пиридо[4,3-d]пиридин-2,4,7-триона в качестве ингибиторов мек1/2 WO2017082758A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015148807/04A RU2605400C1 (ru) 2015-11-13 2015-11-13 ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(3-АМИНОФЕНИЛ)-6,8-ДИМЕТИЛ-5-(4-ИОД-2-ФТОР-ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИКЛОПРОПИЛ-1H,6H-ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-2,4,7-ТРИОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕК1/2
RU2015148807 2015-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017082758A1 true WO2017082758A1 (ru) 2017-05-18

Family

ID=58695879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000877 WO2017082758A1 (ru) 2015-11-13 2015-12-14 Производные 1-(3-аминофенил)-6,8-диметил-5-(4-иод-2-фтор-фениламино)-3-циклопропил-1н,6н-пиридо[4,3-d]пиридин-2,4,7-триона в качестве ингибиторов мек1/2

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2605400C1 (ru)
WO (1) WO2017082758A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2627692C1 (ru) * 2016-10-10 2017-08-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") N-{ 3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил} -циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора МЕК1/2

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005121142A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Japan Tobacco Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido’2,3-d! pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2679659C (en) * 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005121142A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Japan Tobacco Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido’2,3-d! pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAY Y.K.HO ET AL.: "Trametinib, a first-in-class oral MEK inhibitor nass balance study with limited enrollment of two male subjects with advanced cancers.", XENOBIOTICA, vol. 44, no. 4, 2014, pages 352 - 368 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2605400C1 (ru) 2016-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2606949C1 (ru) Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака
ES2867274T3 (es) Compuestos de amino-triazolopiridina y su uso en el tratamiento del cáncer.
ES2853375T3 (es) Sales novedosas y composiciones farmacéuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
ES2799520T3 (es) Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina o sales de los mismos
ES2642201T3 (es) Inhibidores de quinazolina de formas mutantes de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico
ES2736299T3 (es) Derivados de 1¿((3¿((1¿piperazinil)carbonil)fenil)metil)¿2,4(1H,3H)¿quinazolinadiona como inhibidores de la PARP para tratar el cáncer
CA2944610C (en) (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines
ES2661733T3 (es) Compuesto de pirimidina condensado novedoso o sal del mismo
CN104619327B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉的前药
MX2010008269A (es) Inhibidores de hsp90.
ES2784664T3 (es) Derivados de quinazolina, composiciones de los mismos y uso como productos farmacéuticos.
KR19990082201A (ko) 에이즈 치료제 또는 예방제
RU2605400C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(3-АМИНОФЕНИЛ)-6,8-ДИМЕТИЛ-5-(4-ИОД-2-ФТОР-ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИКЛОПРОПИЛ-1H,6H-ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-2,4,7-ТРИОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕК1/2
ES2936263T3 (es) Compuesto de quinolina o quinazolina y su aplicación
AU2016426350B2 (en) N-{3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-cyclopropanecarboxamide dimethyl sulphoxide solvate as an MEK1/2 inhibitor
RU2603960C1 (ru) Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака
RU2615986C1 (ru) Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
RU2654695C1 (ru) 8-(1-{ 4-{ (5-Хлор-4-{ (2-(диметилфосфорил)фенил)амино} пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил} пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-он и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модулятора ALK и EGER, предназначенные для лечения рака
JPWO2018159613A1 (ja) ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
TW202408515A (zh) 含有kras g12c抑制劑及奧諾拉(aurora)a抑制劑之治療方法
CN114478691A (zh) 一种嵌合分子及其制备方法和应用
KR20210132143A (ko) 신규한 pan-RAF 키나아제 저해제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15908388

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15908388

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1