WO2017073877A1 - 리나룰 나노입자 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

리나룰 나노입자 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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cancer
nanoparticles
linarul
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present
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박영민
한희동
변영선
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건국대학교 글로컬산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to linarul nanoparticles and compositions for preventing or treating cancer comprising the same.
  • Encapsulation using nanoparticle systems is widely used for drug targeting and delivery.
  • Such nanoparticle systems are very useful for dermal and transdermal delivery by providing large surface areas, small particle sizes ensure close contact with the site of application, and the ability to control particle diameter can coordinate localization.
  • Linalool is a naturally occurring terpene alcohol, a gentle aromatic natural compound found in more than 200 species of flowers (especially the herb species of the Lamiaceae family, which are mint-scented) and perfumed plants. It is widely used as a cosmetic product, aroma, and has been reported to have antioxidant activity and lipid metabolism control effect.
  • 'tumor' usually refers to agglomerates grown abnormally by autonomous overgrowth of body tissues, and may be classified into a benign tumor and a malignant tumor. While benign tumors grow relatively slowly and do not metastasize (move away from where they originally occurred), malignant tumors invade surrounding tissues and grow rapidly and spread or metastasize to parts of the body to save lives. Threatens. Malignant tumors can be thought of as cancer.
  • cancer Although the incidence of cancer increases with the development of civilization, the treatment of cancer patients relies on chemotherapy by surgical surgery, radiation therapy and chemotherapy with about 40 kinds of cytotoxic drugs. These treatments are usually limited to early cancer patients or specific cancers, and cancer deaths are on the rise. Cancer is the largest refractory disease, and the mechanisms related to cancer development and progression are closely related to diseases such as blood vessels, immunity and rheumatism, and various anticancer drugs and related studies have been conducted.
  • the present inventors have completed the present invention by producing a linarul nanoparticles, and confirmed its significant cancer prevention or treatment effect as a result of repeated studies to satisfy the above requirements.
  • the present invention provides linarul nanoparticles are combined with linarul and amphiphilic polymer.
  • the present invention provides a method for producing the linarul nanoparticles.
  • the present invention provides a composition or anticancer adjuvant for cancer prevention or treatment comprising the linarul nanoparticles.
  • Linarul nanoparticles according to the present invention is in the form of nanoemulsions significantly improve the solubility and dispersibility in an aqueous solvent and excellent anti-cancer effect, as well as excellent effect as an adjuvant to enhance the effect of the existing anti-cancer agent to prevent or prevent cancer. It can be usefully used for treatment.
  • 1 is a view showing the results of measuring the size, the degree of size dispersion and the loading efficiency of the linarul nanoparticles prepared in the present invention.
  • Figure 2 is a diagram showing the cell survival rate of the human ovarian cancer cell line according to the concentration of linalule.
  • Figure 3 is a diagram showing the cell survival rate of the human ovarian cancer cell line according to the concentration of linarul nanoparticles prepared in the present invention.
  • Figure 4 is a diagram showing the anti-cancer treatment effect of the human ovarian cancer cell line treated with linarul nanoparticles prepared in the present invention.
  • Figure 5 is a diagram showing the anticancer treatment effect of the human ovarian cancer cell line treated with linarul nanoparticles prepared in the present invention and an anticancer agent.
  • the present invention provides linarul nanoparticles, and preferably the present invention provides linarul nanoparticles in which linarul and amphiphilic polymer are combined.
  • linalool is a colorless transparent liquid, which is a monoterpene alcohol in the form of a chain, and may be represented by the following chemical formula.
  • Linarul of the present invention is widely present in nature as a glass or an ester, and constitutes a major component of many essential oils.
  • linalul can be obtained by distillation under reduced pressure of an essential oil containing linaul as a main component, and can be obtained by purchasing a commercially available material.
  • Linarul nanoparticles of the present invention can be prepared by a method of self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) using an amphiphilic polymer such as a surfactant, the amphiphilic polymer is Sodium cholate, Sodium deoxycholate, Span 20 (Sorbitan Monolaurate), Span 60 (Sorbitan Monostearate), Span 80 (Sorbitan Monooleate), Tween 20 (Polyoxyethylene (20) Sorbitan Monolaurate), Tween 60 (Polyoxyethylene (20) Sorbitan Monostearte), Tween 80 (Polyoxyethylene (20) Sorbitan Monolaurate) or DPG (dipotassium glycyrrhizinate), preferably Tween 80.
  • SNEDDS self-nanoemulsifying drug delivery system
  • the self-nano-emulsified drug delivery system refers to the manufacture of nanometer-sized structures through synthesis of amphiphilic polymers having both hydrophobicity and hydrophilicity by self-assembly of linarul.
  • Linarul nanoparticles according to the present invention prepared through the above process is in the form of a nanoemulsion having a particle size of 100 ⁇ 1000nm.
  • Linarul of the present invention can be consistently effective efficacy of the drug by nano-particles, solubilizing the water-insoluble linaule significantly improved solubility and dispersibility in an aqueous solvent can be used in water or water-soluble solvents.
  • the present invention provides a method for producing linarul nanoparticles comprising the following steps.
  • step (c) stabilizing the solution of step (b) at 1 to 10 ° C.
  • Step (b) is a step of stirring to induce the synthesis of linarul and amphiphilic polymer, the linarul nanoparticles are formed through spontaneous formation.
  • step (c) may preferably proceed for 30 to 50 minutes.
  • step (d) separating the solution of step (c) through a dialysis membrane.
  • the step (d) is to remove the unreacted amphiphilic polymer, to separate the finally formed linarul nanoparticles using a dialysis membrane.
  • Linarul nanoparticles prepared by the manufacturing method is not only excellent anti-cancer effect, but also excellent as an adjuvant to enhance the effect of the existing anticancer agent can be usefully used for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention provides a composition or anticancer adjuvant for cancer prevention or treatment comprising the linarul nanoparticles.
  • the cancer is oral cancer, liver cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, cervical cancer, ovarian cancer, colon cancer, small intestine cancer, rectal cancer, fallopian tube carcinoma, anal muscle cancer, endometrial carcinoma, vaginal carcinoma , Vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, lymph gland cancer, bladder cancer, gallbladder cancer, endocrine gland cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocyte Lymphoma, renal or ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system tumor, primary central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brain stem glioma or pituitary adenoma, and the like, and preferably may be ovarian cancer.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with a drug for the anticancer effect, the drug is docetaxel (Docetaxel), cis-platin (camptothecin), paclitaxel (paclitaxel), tamoxifen (Tamoxifen) ), Anasterozole, Gleevec, 5-Fluorouracil (5-FU), Fluxuridine, Leuprolide, Flotamide, Zoledro Zodedronate, Doxorubicin, Vincristine, Gemcitabine, Streptozocin, Streptozocin, Carboplatin, Topotecan, Velotecan, Velotecan, Irinotecan Irinotecan, vinorelbine, hydroxyurea, valrubicin, retinoic acid series, methotrexate, mechloretamine, chlorambucil ), Busulfan, Doxifluridi ne) Vinblastin, mitomycin, Prednisone, Test
  • composition of the present invention is administered with the anticancer agent to exhibit an adjuvant effect that enhances the anticancer effect of the anticancer agent.
  • composition of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions. It may also be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral formulations, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions according to conventional methods. Suitable formulations known in the art are preferably those disclosed in Remington's Pharmaceutical Science, recently, Mack Publishing Company, Easton PA.
  • Carriers, excipients and diluents that may be included include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline Cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxy benzoate, propylhydroxy benzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, It is prepared by mixing gelatin.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, It is prepared by mixing gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. .
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the term “administration” is to provide a subject with a composition of the present invention in any suitable manner.
  • Preferred dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention vary depending on the condition and weight of the individual, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the composition of the present invention may be administered in an amount of 1 mg / kg to 1000 mg / kg per day, may be administered once a day, or may be divided several times.
  • composition of the present invention can be administered to a subject by various routes. All modes of administration can be envisaged, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or cerebrovascular injections, preferably by injection directly as an injection formulation. Can be.
  • composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers for the prevention and treatment of cancer.
  • linarul nanoparticles To prepare linarul nanoparticles, the method of self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) was used. Specifically, 900 mg of linalul was added to 1.064 g of Tween 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate) or Tween 20 (Polypxyethylene (20) sorbitan monolaurate) solution (4% v / v), followed by stirring at room temperature. It was prepared in the form of nanoemulsion by inducing spontaneous formation through constant stirring. After the stirring, the formed linarul nanoparticles were stabilized at 4 ° C. for 40 minutes, and then unreacted Tween 80 or Tween 20 was removed at 4 ° C. for 24 hours using a dialysis membrane to finally separate nanoparticles.
  • Tween 80 polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate
  • Tween 20 Polypxyethylene (20) sorbitan monolaurate
  • the size of the linarul nanoparticles prepared in Example 1 was measured using a light scattering apparatus, and the results are shown in FIG. 1A.
  • the size of linarul nanoparticles was 100 nm when Tween 80 was used and 200 nm when Tween 20 was used.
  • the size of the nanoparticles were measured and shown in FIG. 1B, and the loading efficiency of the linarule loaded on the nanoparticles was measured at an absorption wavelength of 295 nm using a UV spectrophotometer and shown in FIG. 1C.
  • linaul was treated with human ovarian cancer cell lines HeyA8, SKOV3ip1 and A2780 by 1 mg, 2 mg, 3 mg and 4 mg, respectively, and MTT every 24 hours. The cytotoxicity was measured through the analysis, and the results are shown in FIG. 2.
  • linarul nanoparticles prepared in Example 1 on the toxicity of cancer cells
  • linarul nanoparticles were respectively expressed in human ovarian cancer cell lines HeyA8, SKOV3ip1 and A2780 at 0 mM, 2 mM, 4 mM, and 6 mM. And 8 mM each, and cytotoxicity was measured by MTT analysis every 24 hours, and the results are shown in FIG. 3.
  • Linarul nanoparticles having a concentration of 50 mg / kg, which had no effect in Experimental Example 4 were administered in combination with paclitaxel, an anticancer agent, in the same manner as in Experimental Example 4, and the results are shown in FIG. 5.
  • the above ingredients are mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
  • tablets are prepared by tableting according to a conventional method for preparing tablets.
  • the above ingredients are mixed and filled into gelatin capsules to prepare capsules.
  • the amount of the above ingredient is prepared per ampoule (2 ml).

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Abstract

본 발명은 리나룰 나노입자 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 리나룰 나노입자는 나노에멀젼 형태로서 수성 용매에 대한 용해성 및 분산성을 현저히 개선시키며 항암 효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 기존 항암제의 효과를 증진시키는 에쥬번트로서의 효과가 뛰어나므로 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

리나룰 나노입자 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 리나룰 나노입자 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
나노입자 시스템을 사용하는 피포화(encapsulation)는 약물 표적화와 전달에 많이 이용되고 있다. 이러한 나노입자 시스템은, 큰 표면적을 제공하여 진피 및 경피 전달용으로서 매우 유용하며, 작은 입도는 적용 부위와의 긴밀한 접촉을 보장하며, 입자 지름을 제어하는 능력은 국소화를 조정할 수 있다.
리나룰(linalool)은 자연계에 존재하는 테르펜 알코올 (terpene alcohol)로서 200종 이상의 꽃 (특히 민트향기가 나는 Lamiaceae 속 허브종), 향료 식물에 포함되어 있는 부드러운 방향성의 천연화합물이다. 상업적으로 향장제품, 아로마 용도로 많이 이용되고 있고 항산화능 및 지질대사 조절효능 등이 있는 것으로 보고되어있다.
한편, 보통 '종양(tumor)'은 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 덩어리를 의미하며, 양성종양(benign tumor)과 악성종양(malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 양성종양이 비교적 성장 속도가 느리고 전이(metastasis; 종양이 원래 발생한 곳에서 멀리 떨어진 곳으로 이동함)되지 않는 것에 반해 악성종양은 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 생명을 위협하게 된다. 악성종양은 암과 동일한 의미로 생각할 수 있다.
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포(cell)는 정상적으로는 세포 자체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고, 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸(죽어 없어짐)하여 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원인에 의해 이러한 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로는 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다 증식하게 되며, 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴(덩어리)를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는데, 이러한 상태를 암(cancer)으로 정의할 수 있다.
문명이 발달되어 갈수록 암의 발생률이 증가되고 있음에도 불구하고 암 환자의 치료법은 외과적 수술, 방사선 치료 및 40여 종의 강한 세포독성을 나타내는 항암물질 투여에 의한 화학요법에 의존하고 있다. 이러한 치료법들은 대개 조기 암 환자나 특정 암에만 처치가 국한되어 있어서 암으로 인한 사망은 계속 증가하고 있는 추세이다. 암은 최대의 난치성 질환이며, 암 발생과 진행에 관련된 기전은 혈관, 면역 및 류머티즘 등의 질환과 밀접한 관련이 있어서 그간 다양한 항암제 및 관련 연구가 진행되고 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 요구를 충족시키기 위하여 연구를 거듭한 결과 리나룰 나노입자를 제조하고, 이의 현저한 암 예방 또는 치료 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 리나룰 나노입자를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 리나룰 나노입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 리나룰 나노입자를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 또는 항암 보조제를 제공하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 리나룰 및 양친매성 고분자가 결합된 리나룰 나노입자를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 리나룰 나노입자의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 리나룰 나노입자를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 또는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명에 따른 리나룰 나노입자는 나노에멀젼 형태로서 수성 용매에 대한 용해성 및 분산성을 현저히 개선시키며 항암 효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 기존 항암제의 효과를 증진시키는 에쥬번트로서의 효과가 뛰어나므로 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에서 제조된 리나룰 나노입자의 크기, 크기 분산도 및 나노입자에 담지된 리나룰의 적재효율을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 리나룰의 농도에 따른 인간 난소암 세포주의 세포 생존률을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에서 제조된 리나룰 나노입자의 농도에 따른 인간 난소암 세포주의 세포 생존률을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에서 제조된 리나룰 나노입자가 처리된 인간 난소암 세포주의 항암 치료 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명에서 제조된 리나룰 나노입자 및 항암제가 처리된 인간 난소암 세포주의 항암 치료 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 리나룰 나노입자를 제공하며, 바람직하게는 본 발명은 리나룰 및 양친매성 고분자가 결합된 리나룰 나노입자를 제공한다.
본 발명에서 "리나룰(linalool)"은 무색 투명한 액체로 사슬 모양의 모노테르펜알코올이며, 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure PCTKR2016006832-appb-I000001
본 발명의 리나룰은 유리 또는 에스테르로서 천연으로 넓게 존재하고, 많은 정유의 주성분을 이루므로 리나룰을 주성분으로 하는 정유를 감압 증류하여 얻을 수 있으며 시판되는 물질을 구입하여 얻을 수 있다.
본 발명의 리나룰 나노입자는 계면활성제와 같은 양친매성 고분자를 이용하여 자가-나노-유화 약물 전달 시스템(self-nanoemulsifying drug delivery system(SNEDDS))의 방법으로 제조할 수 있으며, 상기 양친매성 고분자는 소듐 콜레이트(sodium cholate), 소듐 디옥시콜레이트(sodium deoxycholate), Span 20(Sorbitan Monolaurate), Span 60(Sorbitan Monostearate), Span 80(Sorbitan Monooleate), Tween 20(Polyoxyethylene(20) Sorbitan Monolaurate), Tween 60(Polyoxyethylene(20) Sorbitan Monostearte), Tween 80(Polyoxyethylene(20) Sorbitan Monolaurate) 또는 DPG(dipotassium glycyrrhizinate)일 수 있으며, 바람직하게는 Tween 80이다.
상기 자가-나노-유화 약물 전달 시스템이란 리나룰의 자기조합(self-assembly)으로 소수성과 친수성을 함께 갖는 양친매성 고분자와의 합성을 통해 나노미터 크기의 구조물을 제조하는 것을 의미한다.
상기 과정을 통해 제조된 본 발명에 따른 리나룰 나노입자는 100~1000nm의 입자크기를 갖는 나노에멀젼 형태이다.
본 발명의 리나룰은 나노입자화됨으로써 약물의 효능을 일정하게 지속할 수 있으며, 비수용성인 리나룰이 가용화되므로 수성 용매에 대한 용해성 및 분산성을 현저히 개선되어 물 또는 수용성 용매에서 사용이 가능하다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 리나룰 나노입자의 제조방법을 제공한다.
(a) 리나룰을 양친매성 고분자 용액에 첨가하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 용액을 교반하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계의 용액을 1 내지 10 ℃에서 안정화시키는 단계.
상기 (b) 단계는 리나룰과 양친매성 고분자의 합성을 유도하기 위하여 교반하는 단계로서, 자발적 형성을 통해 리나룰 나노입자가 형성된다.
상기 (c) 단계의 안정화는 바람직하게는 30분 내지 50분 동안 진행할 수 있다.
본 발명의 리나룰 나노입자의 제조방법은 상기 (c) 단계 이후,
(d) 상기 (c) 단계의 용액을 투석막을 통하여 분리하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
상기 (d) 단계는 반응하지 않은 양친매성 고분자를 제거하는 단계로, 투석막을 이용하여 최종적으로 형성된 리나룰 나노입자를 분리한다.
상기 제조방법을 통해 제조된 리나룰 나노입자는 항암 효과가 뛰어날뿐만 아니라, 기존 항암제의 효과를 증진시키는 에쥬번트로서의 효과가 뛰어나므로 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 리나룰 나노입자를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 또는 항암 보조제를 제공한다.
상기 암은 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종 등을 포함하며, 바람직하게는 난소암일 수 있다.
본 발명의 조성물은 항암 효과를 위하여 단독으로, 또는 약물과 병용하여 사용할 수 있으며, 상기 약물은 도세탁셀(Docetaxel), 시스플라틴(cis-platin), 캠토세신(camptothecin), 파클리탁셀(paclitaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(Anasterozole), 글리벡(Gleevec), 5-플루오로우라실(5-FU), 플록슈리딘(Floxuridine), 류프로리드(Leuprolide), 플로타미드(Flutamide), 졸레드로네이트(Zoledronate), 독소루비신(Doxorubicin), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈(Gemcitabine), 스트렙토조토신(Streptozocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸(Topotecan), 벨로테칸(Belotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히도록시우레아(hydroxyurea), 발루비신(Valrubicin), 레티노익산(retinoic acid) 계열, 메소트렉세이트(Methotrexate), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부술판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 또는 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등의 항암제일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 항암제와 함께 투여되어 항암제의 항암 효과를 증강시키는 어쥬번트 효과(adjuvant effect)를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 1 mg/ kg 내지 1000 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 바람직하게는 주사 제형으로서 주사에 의해 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예들은 본 발명을 더욱 쉽게 이해할 수 있도록 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 리나룰 나노입자의 제조
리나룰 나노입자를 제조하기 위하여, 자가-나노-유화 약물 전달 시스템(self-nanoemulsifying drug delivery system(SNEDDS))의 방법을 이용하였다. 구체적으로는, 900 mg의 리나룰을 1.064 g의 Tween 80(polyoxyethylene(20) sorbitan monooleate) 또는 Tween 20(Polypxyethylene(20) sorbitan monolaurate) 용액(4% v/v)에 첨가한 후 실온에서 교반기를 이용하여 일정한 교반을 통해 자발적 형성을 유도함으로써 나노에멀젼 형태로 제조하였다. 상기 교반 후 형성된 리나룰 나노입자를 4 ℃ 에서 40분동안 안정화한 후 투석막을 이용하여 반응하지 않은 Tween 80 또는 Tween 20을 4 ℃ 에서 24 시간 동안 제거하여 최종적으로 생성된 나노입자를 분리하였다.
실험예 1. 리나룰 나노입자의 물리적 특성
상기 실시예 1에서 제조한 리나룰 나노입자의 크기를 광산란장치를 이용하여 측정하였으며, 그 결과를 도 1A에 나타내었다.
도 1A에 나타낸 바와 같이, 리나룰 나노입자의 크기는 Tween 80을 이용한 경우 100 nm이었으며, Tween 20을 이용한 경우 200 nm임을 확인하였다.
또한 나노입자의 크기를 측정하고 도 1B에 나타내었으며, 나노입자에 담지된 리나룰의 적재효율(loading efficiency)을 UV 분광 광도계를 이용하여 295 nm의 흡광 파장에서 측정하고 이를 도 1C에 나타내었다.
도 1B 및 도 1C에 나타낸 바와 같이, 적재효율은 93%임을 확인하였다.
실험예 2. 리나룰의 세포 독성 확인
본 발명의 리나룰이 암세포의 생존에 미치는 영향을 확인하기 위하여 리나룰을 인간 난소암 세포주인 HeyA8, SKOV3ip1 및 A2780에 각각 1 mg, 2 mg, 3 mg 및 4 mg씩 처리하고, 24 시간마다 MTT 분석을 통하여 세포 독성을 측정하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 리나룰의 농도가 증가할수록 세포 독성이 증가하며, 항암 효과가 높아지는 경향을 확인하였다.
실험예 3. 리나룰 나노입자의 세포 독성 확인
상기 실시예 1에서 제조된 리나룰 나노입자가 암세포의 독성에 미치는 영향을 확인하기 위하여 리나룰 나노입자를 인간 난소암 세포주인 HeyA8, SKOV3ip1 및 A2780에 각각 0 mM, 2 mM, 4 mM, 6 mM 및 8 mM씩 처리하고, 24 시간마다 MTT 분석을 통하여 세포 독성을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 리나룰 나노입자의 농도가 증가할수록 세포 독성이 증가하며, 항암 효과가 높아지는 경향을 확인하였다.
실험예 4. 리나룰 나노입자의 항암 치료 효과 확인
상기 실시예 1에서 제조된 리나룰 나노입자의 항암 치료 효과를 확인하기 위하여, 인간 난소암 세포주인 HeyA8과 SKOV3ip1을 누드마우스에 직접 주사하여 제작하고, 상기 리나룰 나노입자를 누드마우스에 각각 50 mg/kg 또는 100 mg/kg의 농도로 주사하였다. 실험 종료 시점은 대조군 마우스가 죽기 직전으로 하였다. 실험 종료 시점에 각각의 마우스의 종양 조직을 적출하여 무게를 측정하였으며, 종양 적출 과정에서 종양의 노듈(nodule) 개수 및 마우스의 무게를 확인하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 100mg/kg 농도의 리나룰 나노입자의 경우 종양의 크기를 감소시키며, 생존률을 향상시킴을 확인하였다. 반면, 50 mg/kg 농도의 리나룰 나노입자는 대조군과 비교하여 그 차이가 무의미한 수준으로 나타났으므로 치료효과가 없는 것으로 판단하였다.
실험예 5. 리나룰 나노입자와 항암제의 항암 병용 치료 효과 확인
상기 실험예 4에서 효과를 나타내지 않은 50 mg/kg 농도의 리나룰 나노입자를 상기 실험예 4와 동일한 방법으로 항암제인 파클리탁셀과 병용 투여하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 리나룰 나노입자 및 파클리탁셀을 병용 투여할 경우, 파클리탁셀 단독 투여에 비해 더욱 우수한 종양의 성장 억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 이는 효과를 나타내지 않는 적은 투여 용량에도 불구하고 리나룰 나노입자가 기존의 항암제의 역할에 도움을 줄 수 있는 어쥬번트 효과가 있음을 나타낸다.
이하 본 발명의 조성물의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 제제
1-1. 산제의 제조
본 발명의 리나룰 나노입자 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
본 발명의 리나룰 나노입자 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
본 발명의 리나룰 나노입자 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
본 발명의 리나룰 나노입자 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
본 발명의 리나룰 나노입자 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

Claims (10)

  1. 리나룰(linalool) 및 양친매성 고분자가 결합된 리나룰 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 양친매성 고분자는 계면활성제인 것을 특징으로 하는 리나룰 나노입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 Tween 80(Polyoxyethylene(20) Sorbitan Monolaurate)인 것을 특징으로 하는 리나룰 나노입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 리나룰 나노입자는 나노에멀젼 형태인 것을 특징으로 하는 리나룰 나노입자.
  5. (a) 리나룰을 양친매성 고분자 용액에 첨가하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계의 용액을 교반하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 용액을 1 내지 10 ℃에서 안정화시키는 단계;를 포함하는 리나룰 나노입자의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 리나룰 나노입자를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 주사용 조성물인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 암은 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 리나룰 나노입자를 포함하는 항암 보조제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항암 보조제는 도세탁셀(Docetaxel), 시스플라틴(cis-platin), 캠토세신(camptothecin), 파클리탁셀(paclitaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(Anasterozole), 글리벡(Gleevec), 5-플루오로우라실(5-FU), 플록슈리딘(Floxuridine), 류프로리드(Leuprolide), 플로타미드(Flutamide), 졸레드로네이트(Zoledronate), 독소루비신(Doxorubicin), 빈크리스틴(Vincristine), 젬시타빈(Gemcitabine), 스트렙토조토신(Streptozocin), 카보플라틴(Carboplatin), 토포테칸(Topotecan), 벨로테칸(Belotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 비노렐빈(Vinorelbine), 히도록시우레아(hydroxyurea), 발루비신(Valrubicin), 레티노익산(retinoic acid) 계열, 메소트렉세이트(Methotrexate), 메클로레타민(Meclorethamine), 클로람부실(Chlorambucil), 부술판(Busulfan), 독시플루리딘(Doxifluridine), 빈블라스틴(Vinblastin), 마이토마이신(Mitomycin), 프레드니손(Prednisone), 테스토스테론(Testosterone), 미토산트론(Mitoxantron), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 메클로에타민(mechlorethamine), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone) 및 코르티코스테로이드(corticosteroid)로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7182950B2 (en) * 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
US20080113042A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-15 Chu Kee Hung Pharmaceutical composition and method for cancer treatment based on combinational use of conventional anticancer agents and geranium oil or compounds thereof
KR20120050592A (ko) * 2010-11-11 2012-05-21 (주)우리앤바이오 식물성 정유를 이용한 식물 병해 방제용 나노에멀션 조성물과 나노에멀션 예비제 조성물 및 그 제조방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7182950B2 (en) * 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
US20080113042A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-15 Chu Kee Hung Pharmaceutical composition and method for cancer treatment based on combinational use of conventional anticancer agents and geranium oil or compounds thereof
KR20120050592A (ko) * 2010-11-11 2012-05-21 (주)우리앤바이오 식물성 정유를 이용한 식물 병해 방제용 나노에멀션 조성물과 나노에멀션 예비제 조성물 및 그 제조방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHERNG, J. -M. ET AL.: "Chemopreventive Effects of Minor Dietary Constituents in Common Foods on Human Cancer Cells.", BIOSCIENCE, BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY, vol. 71, no. 6, 2007, pages 1500 - 1504, XP055378807 *
SUN, X. -B. ET AL.: "Anticancer Activity of Linalool Terpenoid: Apoptosis Induction and Cell Cycle Arrest in Prostate Cancer Cells.", TROPICAL, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 14, no. 4, April 2015 (2015-04-01), pages 619 - 625, XP055378804 *

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