WO2017073743A1 - 三環性化合物 - Google Patents

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WO2017073743A1
WO2017073743A1 PCT/JP2016/082100 JP2016082100W WO2017073743A1 WO 2017073743 A1 WO2017073743 A1 WO 2017073743A1 JP 2016082100 W JP2016082100 W JP 2016082100W WO 2017073743 A1 WO2017073743 A1 WO 2017073743A1
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compound
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道寛 前本
正森 菅原
宏道 小坂
健至 上森
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic compound having anticancer activity or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a DHODH inhibitor containing the tricyclic compound or pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, etc. .
  • Ewing sarcoma family tumors are primarily adolescents and children due to fusion genes caused by chromosomal translocations between EWSR1 genes and ETS family genes (e.g., FLI1, ERG, ETV1, E1AF, FEV, etc.) It is a sarcoma that occurs.
  • This fusion gene also called oncoprotein, functions mainly as an abnormal transcription factor, and induces Ewing sarcoma by activating various pathways such as the cell cycle, anti-apoptotic pathway, and DNA repair pathway. It is considered to be.
  • the most common fusion gene is the transcription factor EWS / FLI1 generated by translocation between the EWSR1 gene and the FLI1 gene, which is detected in about 85% of Ewing sarcoma.
  • vincristine, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, actinomycin, etoposide, etc. are used in combination for chemotherapy treatment of Ewing sarcoma.
  • the 5-year survival rate is said to be about 10-23% [J. Clin. Oncol., 2005, Vol. 23, No. 19, p.4354-4362]. Accordingly, there is a need for new antitumor agents with a mechanism of action different from existing therapeutic agents.
  • talazoparib (BMN-673) (Current Opinion Oncology), 2014, Vol. 26, No. 4, p.428-433 And Olaparib [Cancer Research (Res.), 2012, Vol. 72, No. 7, p.1608-1613].
  • Dihydroorotate dehydrogenase promotes the synthesis of pyrimidine necessary for cell growth in the body. That is, by inhibiting the action of DHODH, it is possible to suppress the growth of cells that proliferate pathologically quickly.
  • DHODH inhibitory activity for example, 3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido [3,4-b] indole derivatives (Non-patent Document 1) and the like are known.
  • DHODH inhibitors also include, for example, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcerative Inflammatory bowel diseases such as colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergy Inflammatory eye symptoms such as conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis, hemangioma, ocular neovascularization, macular degeneration, HIV infection, hepatitis infection, sepsis, septic shock
  • tricyclic compounds examples include 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole derivatives (Patent Document 1), which are VEGF production inhibitors, and sodium iodide cotransporter inhibition 1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole derivatives (Patent Document 2) and 1,3,4,5-tetrahydro- [1,2] oxazino [4,5- b] Indole derivatives (Non-patent Document 2) and the like are known.
  • Patent Document 1 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole derivatives
  • Patent Document 2 1,3,4,5-tetrahydro- [1,2] oxazino [4,5- b] Indole derivatives
  • the present invention relates to the following (1) to (46).
  • DHODH Dihydroorotate dehydrogenase
  • R 3a and R 3b are the same or different and each has a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted.
  • R 4 represents an optionally substituted aromatic Heterocyclic group, aryl which may have a substituent, aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent or a substituent
  • R 4 represents an optionally substituted aromatic Heterocyclic group, aryl which may have a substituent, aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent or a substituent
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR Z1 (wherein R Z1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group)
  • R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy, or a substituent.
  • X and Y are the same or different and each represents a nitrogen atom or CR Z2 (wherein R Z2 is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, optionally substituted lower group) Alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkylamino or optionally substituted di-lower R 6 represents an alkylamino, and when X and Y are CR Z 2 at the same time, two R Z2 may be the same or different, and R 6 represents an optionally substituted lower alkyl or halogen.
  • a 1 represents an oxygen atom or a nitrogen atom
  • B 1 is CR 2a R 2b (wherein R 2a and R 2b are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, a substituent Represents an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted lower alkoxy, an optionally substituted lower alkylamino or an optionally substituted dilower alkylamino.
  • R 1 does not exist, When A 1 is a nitrogen atom, B 1 is an oxygen atom or CR 2c R 2d (wherein R 2c and R 2d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having substituent (s)); , Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkylamino or optionally substituted dilower alkyl R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkanoyl, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl, Aroyl which may have a substituent, Aromatic heterocyclic carbonyl which may have a substituent, Aryloxycarbonyl which may have a substituent, Lower alkyl which may have a substituent Aminocarbonyl or It may have a substituent represents an di-lower alkylaminocarbonyl.
  • DHODH-related diseases are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis, he
  • DHODH-related diseases are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, u
  • DHODH Diseases involving DHODH are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis, hemangio
  • DHODH Diseases involving DHODH are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarth
  • A is a nitrogen atom
  • B is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • a lower alkyl optionally having a substituent
  • a lower alkanoyl optionally having a substituent
  • a substituent Optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted aroyl, optionally substituted aromatic heterocyclic carbonyl, optionally substituted aryloxycarbonyl, substituted
  • the tricyclic compound or the pharmaceutical thereof according to any one of (10) to (18), which is a lower alkylaminocarbonyl which may have a group or a dilower alkylaminocarbonyl which may have a substituent Acceptable salt.
  • a medicament comprising the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (10) to (20) as an active ingredient.
  • a cancer preventive or therapeutic agent comprising the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (10) to (20) as an active ingredient.
  • the preventive or therapeutic agent according to (22), wherein the cancer is Ewing sarcoma.
  • a method for the prevention and / or treatment of cancer comprising: (25) The method according to (24), wherein the cancer is Ewing sarcoma.
  • DHODH-related diseases include rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis, hemangioma, ocular neovascularization, macular degeneration, HIV infection, hepatitis infection, sepsis, septic shock, end
  • a method for preventing and / or treating a disease involving DHODH comprising: (33) Diseases involving DHODH include rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet'
  • DHODH-related diseases include rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthriti
  • DHODH Diseases involving DHODH include rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteop
  • DHODH-related diseases are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis, he
  • Diseases involving DHODH are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis, heman
  • a pharmaceutical composition comprising the tricyclic compound according to any one of (10) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of a disease involving DHODH .
  • DHODH-related diseases include rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcer Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, Inflammatory eye symptoms such as allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis, hemangioma, ocular neovascularization, macular degeneration, HIV infection, hepatitis infection, sepsis, septic shock, end
  • the present invention provides a tricyclic compound having anticancer activity or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a DHODH inhibitor containing a tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl and lower alkyl moiety of di-lower alkylaminocarbonyl include, for example, linear or branched carbon atoms of 1 to 10 alkyls, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • the two lower alkyl moieties of di-lower alkylamino and di-lower alkylaminocarbonyl may be the same
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • aryl and the aryl moiety of aroyl and aryloxycarbonyl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
  • aliphatic heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed
  • aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic carbonyl examples include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic fragrance containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Lower alkyl optionally having substituent, lower alkoxy optionally having substituent, lower alkanoyl optionally having substituent, lower alkylamino optionally having substituent, substituted A di-lower alkylamino optionally having a group, a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent, a lower alkylaminocarbonyl optionally having a substituent and a dialkyl optionally having a substituent.
  • substituent in the lower alkylaminocarbonyl are the same or different, for example, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, having 1 to 3 substituents, Aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group optionally having a substituent (as the substituent in the aromatic heterocyclic group optionally having a substituent, C 1-10 alkyl and the like if example), C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 Aroyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl, —NR X R Y (wherein R X and R Y are the same or different and represent a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl)
  • substituent in the heterocyclic carbonyl and the optionally substituted aroyl include the same or different, for example, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, and substituent having 1 to 3 substituents.
  • the substituent of the C 1-10 alkyl optionally also have a good C 1-10 alkyl [the substituent group have, for example, hydroxy, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkylsulfonyl, C 1-10 alkylamino, di-C 1-10 alkylamino and the like], trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, substituent Have Good C 1-10 alkoxy (The substituent of the C 1-10 alkoxy optionally having said substituent, for example C 1-10 alkoxy, etc.), C 3-8 cycloalkoxy, C 6- 14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl, —NR Xa R Ya where R Xa and R Ya are the same or different , Hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C
  • substituents in the optionally substituted cycloalkyl and the optionally substituted aliphatic heterocyclic group are the same or different, for example, oxo, halogen, hydroxy, having 1 to 3 substituents.
  • C 1-10 alkyl as shown here and C 1-10 alkoxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl, C 1-10 alkylsulfonyl, C 1-10 alkylamino, di-C 1-10 alkyl
  • Examples of the C 1-10 alkyl moiety of amino, C 2-11 alkanoyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkylcarbamoyl and diC 1-10 alkylcarbamoyl include the groups exemplified in the above-mentioned lower alkyl. Illustrated.
  • the two C 1-10 alkyl moieties in diC 1-10 alkylamino and diC 1-10 alkylcarbamoyl may each be the same or different.
  • the C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl moiety cycloalkoxy, e.g. groups listed illustrative of the cycloalkyl are exemplified.
  • Examples of the aryl moiety of C 6-14 aryl and C 6-14 aryloxy, C 7-15 aroyl, C 7-15 aroyloxy and C 6-14 aryloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples.
  • Examples of the aryl moiety of C 7-16 aralkyloxy, C 7-16 aralkyl and C 7-16 aralkyloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples, and examples of the alkyl moiety include C 1-10 Examples thereof include alkylene, and more specifically, a group in which one hydrogen atom has been removed from the groups exemplified in the above-mentioned lower alkyl.
  • the aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group and halogen are as defined above.
  • R 3a and R 3b are hydrogen atoms, n is 0 or 1, when n is 0, R 4 is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent; when n is 1, Z is an oxygen atom, R 4 is an optionally substituted lower alkyl, R 5 is a hydrogen atom, X and Y are CH, R 6 is a halogen, A 1 is a nitrogen atom, B is CH 2 and R 1 may have a substituent.
  • aryloxycarbonyl is mentioned.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds (I), (II) and (IIa) used in the present invention include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acids Includes addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds (I), (II) and (IIa) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate, acetic acid Organic salts such as salts, oxalates, maleates, fumarate, citrates, benzoates, methanesulfonates, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include sodium salts.
  • Alkali metal salts such as potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • pharmaceutically acceptable ammonium salts include ammonium and tetramethylammonium.
  • pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • pharmaceutically acceptable amino acid addition salt include lysine, Lysine, phenylalanine, aspartic acid, addition salts of glutamic acid and the like.
  • A is an oxygen atom
  • B is CR 2a1 R 2b1 [wherein R 2a1 and R 2b1 are the same or different and each represents a hydrogen atom (deuterium atom)]
  • Compound (Ia) in which R 3a and R 3b are the same or different and each is a hydrogen atom (deuterium atom) can be produced according to the following steps. (Wherein, R a represents a lower alkyl group, and R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined above)
  • Compound (a-4) is obtained by reacting Compound (a-1) with 1 to 10 equivalents of Compound (a-2) for 5 minutes to 72 hours at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. 1 to 20 equivalents to compound (a-1) in the presence of 1 to 20 equivalents of base to compound (a-1) at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting with compound (a-3) for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) and the like.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4-dioxane, pyridine and the like. These may be used alone or in admixture.
  • Compound (a-1), compound (a-2) and compound (a-3) can be obtained as commercial products.
  • Compound (a-5) is produced by reacting compound (a-4) with 2 to 10 equivalents of a reducing agent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can do.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, or their deuterium
  • examples of the solvent include toluene, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • sodium borohydride or lithium borohydride for example, methanol, ethanol, or the like may be used as the solvent.
  • Compound (Ia) is obtained by reacting Compound (a-5) with 1 to 10 equivalents of Compound (a-6) for 5 minutes at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used in the presence of 0.1 to 20 equivalents of an additive. It can be produced by reacting for ⁇ 72 hours.
  • additives include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, aluminum chloride, bismuth trifluoromethanesulfonate, bismuth chloride, ytterbium trifluoromethanesulfonate, scandium trifluoromethanesulfonate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, Examples thereof include boron trifluoride.
  • solvent examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1,4-dioxane, THF, DME, diethyl ether, diisopropyl
  • solvent examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1,4-dioxane, THF, DME, diethyl ether, diisopropyl
  • examples include ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), water, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Compound (a-6) can be obtained as a commercial product or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th edition, Volume 15, p.p1, Maruzen Co., Ltd. (2005), WO2012 / 062730, Synthesis, 44: 735-746, 2012, etc.] or the like.
  • A is an oxygen atom
  • R 2a2 and R 2b2 are the same or different, each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • B is CR 2a2
  • R 2b2 is
  • R Compound (Ib) in which 3a and R 3b are the same or different and each is a hydrogen atom (deuterium atom) can be produced according to the following steps.
  • V 1 is, for example, chlorine atom, represents a leaving group such as bromine atom
  • P 1 for example represents acetyl, benzoyl, a hydroxyl-protecting group such as benzyl
  • R 2a2 and R 2b2 are the same or different
  • Each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined above
  • Process 4 Compound (a-8) is compounded with 1 to 10 equivalents of compound (a-7) at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used in the presence of 1 to 20 equivalents of a base. It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) and the like.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, and these are used alone or in combination.
  • Compound (a-7) can be obtained as a commercial product, or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p. 341, Maruzen Co., Ltd. (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 19, 654-662, 1976, etc.] or the like.
  • Process 6 Compound (a-5-1) can be produced in the same manner as in production method 1, step 2 using compound (a-9).
  • Process 7 Compound (Ib) can be produced in the same manner as in production method 1, step 3 using compound (a-5-1).
  • A is an oxygen atom
  • B is CR 2a3 R 2b3 [wherein R 2a3 and R 2b3 represent a hydrogen atom (deuterium atom)]
  • R 3a and R 3b are Compound (Ic) which is a hydrogen atom can be produced according to the following steps. (Wherein R a represents lower alkyl, and R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined above)
  • Process 8 Compound (a-5-2) can be produced in the same manner as in production method 1, step 2 using compound (a-11).
  • Compound (a-11) can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a known method (for example, Journal of Medicinal Chemistry, 50, 10-20, 2007, etc.).
  • Step 9 Compound (Ic) can be produced in the same manner as in production method 1, step 3 using compound (a-5-2).
  • compound (Id) in which A is a nitrogen atom, B is an oxygen atom, and R 3a and R 3b are hydrogen atoms (deuterium atoms) can be produced according to the following steps. .
  • P 2 represents an amino-protecting group such as tert-butyloxycarbonyl, benzyl, etc.
  • V 2 and V 2A are the same or different and each represents, for example, a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoro
  • Compound (a-14) is obtained by using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & It can be produced according to the method for introducing a protecting group described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1981).
  • Compound (a-13) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2005), Journal of the Chemical Society, 3493 -3494, 1958 etc.] or the like.
  • Step 11 Compound (a-15) can be produced in the same manner as in production method 1, step 2 using compound (a-14).
  • Compound (a-16) can be prepared by a known method using compound (a-15) [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p. 341, Maruzen Co., Ltd. (2005), Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 5059-5068, 2003, etc.], or the like.
  • Compound (a-18) is prepared by reacting compound (a-16) without solvent or in a solvent, optionally in the presence of 1 to 30 equivalents of a base, at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting with ⁇ 10 equivalents of compound (a-17) for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, diisopropylethylamine, DBU and the like.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, acetone, water, and the like. These are used alone or in combination.
  • Compound (a-17) can be obtained as a commercial product.
  • Process 14 Compound (a-19) can be obtained by using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & It can be produced by a deprotection reaction of phthalimide as described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1981).
  • Process 15 Compound (a-21) is obtained by reacting compound (a-19) in the presence of 1 to 20 equivalents of a base in a solvent at a temperature between ⁇ 10 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting with a-20) for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4. .0] -7-Undecene (DBU) and the like.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4. .0] -7-Undecene
  • solvent examples include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DME, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, NMP, acetone, water, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Compound (a-20) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p. 341, Maruzen Co., Ltd. (2005)] or the like. be able to.
  • Step 16 Compound (a-22) can be produced in the same manner as in production method 1, step 3 using compound (a-21).
  • Step 17 Compound (Id) can be obtained using Compound (a-22), for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons, It can be produced according to the method for removing a protecting group described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1981).
  • Manufacturing method 5 Compound (a-22) of Production Method 4 can also be produced according to the following steps. (Wherein P 3 represents an amino-protecting group such as 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc., and R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , P 2 , V 2 , X And Y are as defined above)
  • Process 18 Compound (a-23) is obtained using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, Green (TW Greene), using Compound (a-19) obtained in Step 14 of Production Method 4. ) By John Wiley & Sons Inc. (1981), etc.
  • Step 19 Compound (a-24) can be produced in the same manner as in production method 1, step 3 using compound (a-23).
  • Compound (a-25) can be obtained by using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & It can be produced according to the protecting group removal method described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1981).
  • Step 21 Compound (a-22) can be produced in the same manner as in production method 4, step 15 using compound (a-25).
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods should be isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. Can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Some of the compounds (I), (II) and (IIa) used in the present invention may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers and the like.
  • the invention includes all possible isomers, including these, and mixtures thereof.
  • a part or all of each atom in the compound (I), (II) or (IIa) used in the present invention may be replaced by a corresponding isotope atom, and the present invention relates to these isotope atoms. It also includes substituted compounds.
  • a part or all of the hydrogen atoms in the compound (I), (II) or (IIa) used in the present invention may be a hydrogen atom having an atomic weight of 2 (deuterium atom).
  • a compound in which part or all of each atom in the compound (I), (II) or (IIa) used in the present invention is replaced with a corresponding isotope atom is obtained by using a commercially available building block. It can be manufactured by a method similar to the manufacturing method.
  • a compound in which part or all of the hydrogen atoms in the compound (I) are replaced with deuterium atoms is, for example, 1) a method of deuterating carboxylic acid or the like under basic conditions using deuterium peroxide (For example, see US Pat. No. 3,849,458), 2) A method of deuterating alcohol, carboxylic acid, etc.
  • compound (I), (II) or (IIa) used in the present invention when it is desired to obtain a salt of compound (I), (II) or (IIa) used in the present invention, when compound (I), (II) or (IIa) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. When obtained in a free form, the compound (I), (II) or (IIa) used in the present invention is dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or base is added to form a salt. Isolated and purified.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound (I), (II) or (IIa) used in the present invention may exist in the form of an adduct with water or various solvents. Products are also encompassed by the present invention.
  • Compound (I), (II) or (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is used for diseases associated with DHODH (for example, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple Sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcerative colitis and other inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis, transplantation Unilateral host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis and other inflammatory eye symptoms, uveitis, osteoporosis, osteoarthritis , Hemangioma, ocular neovascularization
  • a dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor containing the tricyclic compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be provided.
  • the compound (I), (II) or (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can be administered alone as it is, but is usually provided as various pharmaceutical preparations. desirable. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans, but are preferably used for humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention comprises a compound (I), (II) or (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other therapeutic active ingredient as an active ingredient It can contain as.
  • These pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (for example, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
  • administration route it is desirable to use the most effective route for treatment, and oral or parenteral such as intravenous administration can be mentioned.
  • administration forms include tablets and injections.
  • tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • an injection suitable for parenteral administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution, or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
  • a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution, or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
  • the dose and frequency of administration of the compound (I), (II) or (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention are determined depending on the dosage form, patient age, body weight, nature of the condition to be treated or Although it depends on the severity, etc., in the case of oral administration, it is usually administered once or several times a day in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg per adult. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 1000 mg per adult is administered once to several times a day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • a disease involving a dihydroorotate dehydrogenase comprising a tricyclic compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • DHODH dihydroorotate dehydrogenase
  • Prophylactic and / or therapeutic agents are provided.
  • Prevention refers to substantially reducing the likelihood or severity of a disease state or biological sign thereof, or delaying the onset of such a disease state or biological sign, and the like. The same applies to the following prevention.
  • an effective amount of a tricyclic compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a subject (preferably a subject in need thereof).
  • a method of preventing and / or treating a disease involving dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is provided, comprising a step.
  • This subject includes animals other than humans, but preferably humans. The same applies to the following objects.
  • the tricyclic compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and / or treatment of diseases involving dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) Salt is provided.
  • a tricyclic compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease involving dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), a tricyclic compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof An acceptable salt is provided.
  • DHODH dihydroorotate dehydrogenase
  • a pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of diseases involving DHODH Things.
  • the pharmaceutical composition is prepared as an oral preparation or a parenteral preparation according to a conventional method using additives that are acceptable for formulation.
  • the pharmaceutical is an oral preparation, it should be in the form of a solid preparation such as a tablet, powder, fine granule, granule, capsule, pill or sustained release, or a liquid preparation such as a solution, suspension or emulsion. Can take.
  • additives that are acceptable for formulation include, for example, excipients, stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, coloring agents, fragrances, buffers, antioxidants. Agents, pH adjusters and the like. The same applies to the following pharmaceutical compositions.
  • a tricyclic compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of diseases involving DHODH.
  • a medicament containing a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament there is provided a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament.
  • a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of a disease involving DHODH A pharmaceutical composition comprising a salt is provided.
  • a prophylactic or therapeutic agent for cancer comprising as an active ingredient a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an effective amount of a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a subject (preferably requiring it).
  • a method of preventing and / or treating cancer comprising the step of administering to a subject).
  • a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and / or treatment of cancer Is provided.
  • a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of cancer is provided.
  • the cancer is preferably Ewing sarcoma.
  • a dihydroorotate dehydrogenase comprising a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • DHODH dihydroorotate dehydrogenase
  • an effective amount of a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a subject (preferably requiring it).
  • DHODH dihydroorotate dehydrogenase
  • a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) for use in prevention and / or treatment of a disease involving dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a tricycle represented by formula (II) or formula (IIa) in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease involving dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) There is provided the use of a sex compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a tricyclic compound represented by formula (II) or formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of a disease involving DHODH The use of salt is provided.
  • the disease involving DHODH is not particularly limited as long as it can be prevented and / or treated by inhibiting DHODH, but preferably rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus , Multiple sclerosis, psoriasis, ankylosing spondylitis, Wegener's granulomatosis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, ulcerative colitis and other inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, Reiter syndrome, fibromyalgia, chronic pancreatitis , Graft-versus-host disease, chronic sarcoidosis, transplant rejection, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, Behcet's syndrome, conjunctivitis and other inflammatory eye symptoms, uveitis, osteoporosis, deformity Osteoarthritis, hemangioma, ocular neo
  • Example 1 6-Chloro-1- (4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole (Compound 1)
  • 2- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) ethanol (100 mg, 0.511 mmol) was dissolved in toluene (1 mL) and dioxane (1 mL), and commercially available 4- (5-methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) benzaldehyde (106 mg, 0.562 mmol) and tris (trifluoromethanesulfonic acid) bismuth (III) (33.5 mg, 0.0511 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 2 6-Chloro-1- (4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole (Compounds 2a and 2b)
  • CHIRALPAK registered trademark
  • Example 3 Process 1 4- (1,3-Dioxolan-2-yl) benzonitrile (Compound 3-1) 4-Formylbenzonitrile (5.0 g, 38 mmol) was dissolved in toluene (100 mL), and ethylene glycol (7.20 g, 114 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.065 g, 0.38 mmol) were added. Stir for 16 hours.
  • Process 2 4- (1,3-Dioxolan-2-yl) -N'-hydroxybenzimidoamide (Compound 3-2)
  • Compound 3-1 (6.5 g, 37 mmol) was dissolved in ethanol (100 mL), triethylamine (25 mL, 185 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (12.8 g, 185 mmol) were added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 4 hours. Stir. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 3-2 (7.50 g, 36 mmol, 97%).
  • Process 3 3- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -5-((methylthio) methyl) -1,2,4-oxadiazole (Compound 3-3)
  • Methylthioacetic acid (1.5 g, 14.15 mmol) was dissolved in dichloromethane (40 mL), DMF (1 drop) and oxalyl chloride (8.9 g, 70.7 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the reaction solution was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in pyridine (2 mL), compound 3-2 (1.5 g, 12.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hr.
  • Process 4 3- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -5-((methylsulfonyl) methyl) -1,2,4-oxadiazole (Compound 3-4)
  • Compound 3-3 (0.70 g, 9.68 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 mL), m-chloroperbenzoic acid (1.08 g, 6.29 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 3-4 (0.35 g, 1.12 mmol, 44%).
  • Process 5 4- (5-((methylsulfonyl) methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzaldehyde (Compound 3-5)
  • Compound 3-4 (0.30 g, 0.968 mmol) was dissolved in 2 mol / L hydrochloric acid (15 mL) and stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 3-5 (0.25 g, 0.93 mmol, 84%).
  • Example 4 Process 1 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) benzonitrile (Compound 4-1) 2- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) ethan-1-ol (1.00 g, 4.16 mmol) was dissolved in toluene (6 mL) and 4-cyanobenzaldehyde (0.6 g, 4.5 mmol) and trifluoro Bismuth (III) lomethanesulfonate (0.273 g, 0.413 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • Process 2 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N'-hydroxybenzimidoamide (Compound 4-2)
  • Compound 4-1 (0.40 g, 1.13 mmol) is dissolved in ethanol (5 mL), hydroxylamine hydrochloride (0.39 mg, 1.02 mmol) and triethylamine (0.76 ml, 5.68 mmol) are added, and the mixture is stirred at 70 ° C. for 6 hours. did.
  • Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 4-2 (0.35 g, 0.909 mmol, 80%).
  • Process 3 3- (3- (4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) phenyl) -1,2,4-oxadiazole- 5-yl) propan-2-yl acetate (compound 4-3)
  • Compound 4-2 (0.15 g, 0.389 mmol) was dissolved in pyridine (2 mL), 2-acetoxyisobutyryl chloride (0.067 g, 0.405 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hr.
  • Process 4 2- (3- (4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) phenyl) -1,2,4-oxadiazole- 5-yl) propan-2-ol (compound 4)
  • Compound 4-3 (0.06 g, 0.123 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL) and water (0.5 mL), lithium hydroxide monohydrate (0.06 g, 1.48 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. . Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 4 (0.024 g, 0.053 mmol, 44%).
  • Example 5 Process 1 3- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazole (Compound 5-1) 4-Bromo-2-fluoro-benzonitrile (1.00 g, 5.00 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL), 50% aqueous hydroxylamine solution (0.631 mL, 10.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in pyridine (5 mL), acetyl chloride (0.711 mL, 10.0 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • Example 6 Process 1 3- (4-Bromo-3-methylphenyl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazole (Compound 6-1) 4-Bromo-3-methyl-benzonitrile (1.50 g, 7.65 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL), 50% aqueous hydroxylamine (0.939 mL, 15.3 mmol) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in pyridine (5 mL), acetyl chloride (1.09 mL, 15.3 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was refluxed for 2 hours.
  • Example 7 Process 1 2-Chloro-5- (1,3-dioxolan-2-yl) pyridine (Compound 7-1) Dissolve 6-chloronicotinaldehyde (3.00 g, 21.2 mmol) in toluene (20 mL), add ethylene glycol (4.73 mL, 85 mmol) and tosylic acid monohydrate (403 mg, 2.12 mmol), and mix. The solution was refluxed overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 7-1 (3.29 g, 84%).
  • Process 4 3- (5- (1,3-Dioxolan-2-yl) pyridin-2-yl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazole (Compound 7-4)
  • Compound 7-3 (536 mg, 2.13 mmol) is dissolved in acetonitrile (5 mL), 1 mol / L THF solution (2.13 mL, 2.13 mmol) of tetrabutylammonium fluoride is added, and the mixture is refluxed for 2 hours. It was. Water was added to the mixture, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 7-4 (470 mg, 94%).
  • Process 5 6- (5-Methyl- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) nicotinaldehyde (Compound 7-5)
  • Compound 7-4 (470 mg, 2.02 mmol) was dissolved in THF (5 mL), 1 mol / L hydrochloric acid (5.04 mL, 5.04 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the organic layer was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 7-5 (313 mg, 82%).
  • Example 8 6-Bromo-1- (4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole (Compound 8)
  • compound 8 was obtained using 4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzaldehyde.
  • Example 9 Process 1 2-Chloro-N'-hydroxyacetimidoamide (Compound 9-1) 2-Chloroacetonitrile (5.00 g, 66.6 mmol) is dissolved in water (15 mL), hydroxylamine hydrochloride (4.85 g, 69.9 mmol) and sodium carbonate (3.52 g, 33.3 mmol) are added at 0 ° C, and at room temperature. Stir for 1 hour. The organic layer was extracted with methyl tert-butyl ether, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product compound 9-1 (4.80 g, 44.4 mmol, 66%).
  • Process 3 4- (3- (Chloromethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl-benzaldehyde (Compound 9-3)
  • the crude product compound 9-2 (0.50 g, 2.08 mmol) was dissolved in DMF (5 mL) and stirred at 120 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was opened in ice, and the precipitate was collected by filtration to give compound 9-3 (0.32 g, 1.46 mmol, 70%).
  • Compound 9-3 (0.75 g, 3.37 mmol) was dissolved in toluene (20 mL), and ethylene glycol (0.57 mL, 10.13 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.06 g, 0.337 mmol) were added. Stir for hours.
  • Process 5 5- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -3- (methylthio) methyl-1,2,4-oxadiazole (Compound 9-5)
  • the crude product compound 9-4 (1.00 g, 3.74 mmol) was dissolved in DMF (15 mL), sodium methanethiol (1.31 g, 18.72 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the deposited precipitate was collected by filtration to give compound 9-5 (0.80 g, 2.87 mmol, 77%).
  • Process 6 5- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -3-((methylsulfonyl) methyl) -1,2,4-oxadiazole (Compound 9-6)
  • Compound 9-5 (0.80 g, 2.87 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 mL), m-chloroperbenzoic acid (0.99 g, 5.75 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 9-6 (0.70 g, 2.25 mmol, 78%).
  • Process 7 4- (3-((methylsulfonyl) methyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) benzaldehyde (Compound 9-7)
  • Compound 9-6 (0.70 g, 2.25 mmol) was dissolved in THF (10 mL), 2 mol / L hydrochloric acid (7 mL) was added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 2 hr. Water was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration to give compound 9-7 (0.50 g, 1.87 mmol, 84%).
  • LCMS (MM): m / z 267 [M + H] + .
  • Example 10 6-Bromo-1- (4- (3-((ethylsulfonyl) methyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3 , 4-b] indole (compound 10)
  • compound 10 was obtained.
  • LCMS (MM): m / z 503 [M + H] + .
  • Example 11 Process 1 5- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -3-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazole (Compound 11-1) Compound 11-1 (0.06 g, 0.229 mmol, 61%) was obtained using sodium methoxide in the same manner as in Step 5 of Example 9.
  • Example 12 Process 1 6-Bromo-1- (4- (3- (chloromethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4- b] indole (compound 12-1)
  • compound 12-1 (0.25 g, 0.272 mmol, 68%) was obtained using compound 9-3.
  • Process 2 1- (5- (4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) phenyl) -1,2,4-oxadiazole- 3-yl) -N, N-dimethylmethanamine (Compound 12)
  • Compound 12-1 (0.20 g, 0.45 mmol) was dissolved in THF (3 mL), 2 mol / L THF solution (2.20 mL, 4.50 mmol) of dimethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution, and the deposited precipitate was collected by filtration to obtain Compound 12 (0.13 g, 0.286 mmol, 64%).
  • Example 13 Process 1 2- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) ethane-1,1-d 2 -1-ol (Compound 13-1) 2- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) acetic acid (500 mg, 1.97 mmol) is dissolved in methanol (5 mL), concentrated sulfuric acid (10.5 ⁇ L, 0.197 mmol) is added, and the mixture is mixed with 3 Reflux for hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 14 Process 1 1- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) -2-hydroxyethanone (Compound 14-1) 5-Bromo-1H-indole (2.00 g, 10.2 mmol) was dissolved in dioxane (30 mL), acetoxyacetyl chloride (4.39 mL, 40.8 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, the organic layer was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 14-1 (573 mg, 22%).
  • Example 15 Process 1 2- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) -N-methoxy-N-methylacetamide (Compound 15-1) 2- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) acetic acid (500 mg, 1.97 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (384 mg, 3.94 mmol), Triethylamine (0.549 mL, 3.94 mmol), EDC hydrochloride (754 mg, 3.94 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (603 mg, 3.94 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Process 2 1- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) propan-2-ol (Compound 15-2)
  • Compound 15-1 (582 mg, 1.96 mmol) was dissolved in THF (10 mL), and a 1 mol / L THF solution (5.94 mL, 5.88 mmol) of methylmagnesium bromide was added at ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere. Stir for hours. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 16 Process 1 2-Fluoro-4- (pyrimidin-2-yl) benzaldehyde (Compound 16-1) 4-Bromo-2-fluorobenzaldehyde (200 mg, 0.985 mmol) dissolved in toluene (5 mL), lithium chloride (418 mg, 9.85 mmol), 2- (tributylstannyl) pyrimidine (436 mg, 1.182 mmol) And bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (69.1 mg, 0.099 mmol) were added and the mixture was refluxed for 2 hours.
  • Example 17 Process 1 4- (3-Fluoropyridin-2-yl) benzaldehyde (Compound 17-1) 4-Formylphenylboronic acid (0.5 g, 2.875 mmol) was dissolved in DME (10 mL) and water (2 mL), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.033 g, 0.0287 mmol) and cesium carbonate (1.4 g, 4.28 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give compound 17-1 (0.25 g, 1.24 mmol, 53%).
  • Example 18 Process 1 4- (pyrimidin-2-ylamino) propyl benzoate (Compound 18-1) 4-Aminobenzoic acid (1.00 g, 5.58 mmol) is dissolved in 2-propanol (15 mL), and 2-chloropyrimidine (767 mg, 6.70 mmol) and concentrated hydrochloric acid (0.349 mL, 4.18 mmol) are added. The reaction was performed at a set temperature of 120 ° C. for 2 hours using a wave synthesizer. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 18-1 (1.29 g, 90%).
  • Process 2 4- (Pyrimidin-2-ylamino) phenylmethanol (Compound 18-2)
  • Compound 18-1 (1.70 g, 6.61 mmol) was dissolved in toluene, and a 1 mol / L toluene solution (13.3 mL, 13.2 mmol) of isobutylaluminum hydride was added at ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere, followed by stirring for 1 hour.
  • a saturated aqueous Rochelle salt solution was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 18-2 (273 mg, 21%).
  • Process 3 4- (Pyrimidin-2-ylamino) benzaldehyde (Compound 18-3) Compound 18-2 (273 mg, 1.36 mmol) was dissolved in chloroform (5 mL), desmartin periodinane (633 mg, 1.49 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 18-3 (165 mg, 61%).
  • Example 19 6-Bromo-1- (2-morpholinopyrimidin-5-yl) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole (Compound 19) Compound 19 (21 mg, 17%) was obtained using commercially available 2-morpholinopyrimidine-5-carbaldehyde in the same manner as in Step 6 of Example 3.
  • Example 20 Process 1 6-Bromo-1- (4-nitrophenyl) -1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole (Compound 20-1) 2- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) ethan-1-ol (1.00 g, 4.16 mmol) was dissolved in toluene (30 mL) and 4-nitrobenzaldehyde (0.63 g, 4.16 mmol) and Ytterbium (III) trifluoromethanesulfonate (0.25 g, 0.416 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • Example 22 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (pyridin-3-ylmethyl) aniline (compound 22) In the same manner as in Example 20, compound 22 was obtained using 3-pyridinecarboxaldehyde. ESI-MS m / z: 433 (M + H) +
  • Example 23 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (pyridin-4-ylmethyl) aniline (Compound 23) In the same manner as in Example 20, compound 23 was obtained using 4-pyridinecarboxaldehyde. ESI-MS m / z: 433 (M + H) +
  • Example 24 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (thiophen-2-ylmethyl) aniline (Compound 24) In the same manner as in Example 20, compound 24 was obtained using 2-thiophenecarboxaldehyde. ESI-MS m / z: 439 (M + H) +
  • Example 25 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (thiophen-3-ylmethyl) aniline (Compound 25) In the same manner as in Example 20, compound 25 was obtained using 3-thiophenecarboxaldehyde. ESI-MS m / z: 439 (M + H) +
  • Example 26 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (furan-2-ylmethyl) aniline (Compound 26) In the same manner as in Example 20, compound 26 was obtained using 2-furancarboxaldehyde. ESI-MS m / z: 423 (M + H) +
  • Example 27 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (furan-3-ylmethyl) aniline (compound 27) In the same manner as in Example 20, compound 27 was obtained using 3-furancarboxaldehyde. ESI-MS m / z: 423 (M + H) +
  • Example 28 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) Aniline (Compound 28) In the same manner as in Example 20, compound 28 was obtained using 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxaldehyde. ESI-MS m / z: 437 (M + H) +
  • Example 29 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (cyclopentylmethyl) aniline (Compound 29)
  • compound 29 was obtained using cyclopentanecarboxaldehyde.
  • Example 30 4- (6-Bromo-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indol-1-yl) -N- (cyclopropylmethyl) aniline (Compound 30) Compound 30 was obtained using cyclopropanecarboxaldehyde in the same manner as in Example 20. ESI-MS m / z: 397 (M + H) +
  • Example 33 4-chlorophenyl 8-bromo-4- (4- (pyrimidin-2-yl) phenyl) -4,5-dihydro- [1,2] oxazino [4,5-b] indole-3 (1H ) -Carboxylate (compound 33)
  • Compound 3A (0.126 g, 0.254 mmol) obtained in Reference Example 3 was dissolved in dichloromethane (2 mL), 4- (pyrimidin-2-yl) benzaldehyde (0.056 g, 0.305 mmol), boron trifluoride-ethyl ether complex.
  • Example 34 Methyl 8-chloro-4- (4- (4-methoxypyrimidin-2-yl) phenyl) -4,5-dihydro- [1,2] oxazino [4,5-b] indole-3 (1H) -Carboxylate (Compound 34) Using 5-chloro-1H-indole-3-carbaldehyde, in the same manner as in Reference Example 1, tert-butyl 5-chloro-3-((((methoxycarbonyl) amino) oxy) methyl) -1H-indole- 1-carboxylate was obtained, and compound 34 (0.0207 g, 16%) was obtained in the same manner as in Example 1 using 4- (4-methoxypyrimidin-2-yl) benzaldehyde.
  • Example 35 Process 1 3- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -5- (trichloromethyl) -1,2,4-oxadiazole (Compound 35-1)
  • Compound 3-3 (0.5 g, 2.40 mmol) obtained in Step 3 of Example 3 was dissolved in pyridine (15 mL), 2,2,2-trichloroacetyl chloride was added, and the mixture was refluxed for 3 hours.
  • the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 35-1 (0.315 g, 39%).
  • Process 2 3- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -5- (2-methoxyethoxy) -1,2,4-oxadiazole (Compound 35-2)
  • Compound 35-1 (0.300 g, 0.894 mmol) was dissolved in DMF (3 mL), 2-methoxyethanol (0.127 mL, 1.61 mmol) and sodium hydride (0.054 g, 1.34 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir.
  • Process 3 4- (5- (2-methoxyethoxy) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzaldehyde (Compound 35-3) Compound 35-2 (0.169 g, 0.578 mmol) is dissolved in methanol (1 mL) and THF (1 mL), 2 mol / L-hydrochloric acid (0.029 mL, 0.058 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Stir.
  • Example 36 Methyl 8-chloro-4- (4- (5-methoxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -4,5-dihydro- [1,2] oxazino [4,5 -b] indole-3 (1H) -carboxylate (compound 36)
  • Compound 36 (0.0256 g, 21%) was obtained in the same manner as in Example 35 except that 2-methoxyethanol and sodium hydride in Step 2 of Example 35 were replaced with sodium methoxide.
  • Example 37 Process 1 4- (5-Methoxypyrimidin-2-yl) benzaldehyde (Compound 37-1) Compound 37-1 was obtained from 2-chloro-5-methoxypyrimidine in the same manner as in Example 14 described in US6613747B2.
  • Example 38 Process 1 3-Methyl-4- (4-methylpyrimidin-2-yl) benzaldehyde (Compound 38-1) Compound 38-1 was obtained in the same manner as in Example 14 described in US6613747B2, using 2-chloro-3-methylpyrimidine and (4-formyl-2-methylphenyl) boronic acid.
  • Example 39 Process 1 3-((9H-Fluoren-9-yl) methyl) 5-tert-butyl 8-bromo-4- (4- (4-methylpyrimidin-2-yl) phenyl)-[1,2] oxazino [ 4,5-b] indole-3,5 (1H, 4H) -dicarboxylate (Compound 39-1)
  • Compound 4A (0.5 g, 0.887 mmol) obtained in Reference Example 4 was dissolved in acetonitryl (7 mL), 4- (4-methylpyrimidin-2-yl) benzaldehyde (0.229 g, 1.15 mmol), iodinated Sodium (0.399 g, 2.66 mmol) and trimethylchlorosilane (0.34 mL, 2.66 mmol) were added at ⁇ 40 ° C., and the mixture was stirred for 3.5 hours while slowly warming to room temperature.
  • Process 4 1- (8-Bromo-4- (4- (4-methylpyrimidin-2-yl) phenyl)-[1,2] oxazino [4,5-b] indole-3 (1H, 4H, 5H) -Yl) propan-1-one (compound 39)
  • Compound 39-3 (0.013 g, 0.023 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL), trifluoroacetic acid (0.087 mL, 1.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 41 Process 1 4- (1,2,4-Triazin-3-yl) benzaldehyde (Compound 41-1) 4- (Tributylstayl) benzaldehyde (2.05 g, 5.19 mmol) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (20.0 mL), and copper (I) bromide dimethyl sulfide complex (1.07 g, 5.19 mmol), 3- (Methylthio) -1,2,4-triazine (0.300 g, 2.36 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.272 g, 0.236 mmol) were added and stirred at 100 ° C.
  • Example 42 Process 1 3-((9H-Fluoren-9-yl) methyl) 5-tert-butyl 8-bromo-4- (4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl )-[1,2] oxazino [4,5-b] indole-3,5 (1H, 4H) -dicarboxylate (compound 42-1)
  • Compound 4A (2.7 g, 4.79 mmol) obtained in Reference Example 4 was dissolved in acetonitryl (25 mL) and commercially available 4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) Benzaldehyde (1.08 g, 5.75 mmol), sodium iodide (2.16 g, 14.4 mmol) and trimethylchlorosilane (1.84 mL, 14.4 mmol) were added at ⁇ 40 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours while slowly warming to room temperature.
  • Example 43 (8-Bromo-4- (4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl)-[1,2] oxazino [4,5-b] indole-3 (1H, 4H, 5H) -yl) (furan-2-yl) methanone (Compound 43)
  • Compound 43 was obtained in the same manner as in Example 40, using Compound 42-2 and Furan-2-carbonyl chloride.
  • Example 44 1- (8-Bromo-4- (4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl)-[1,2] oxazino [4,5-b] indole -3 (1H, 4H, 5H) -yl) -2,2,2-trifluoroethanone (Compound 44)
  • Compound 44 was obtained in the same manner as Example 40 using Compound 42-2 and trifluoroacetic anhydride.
  • Example 45 8-Bromo-4- (4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -1,3,4,5-tetrahydro- [1,2] oxazino [ 4,5-b] indole (compound 45)
  • Compound 42-2 (0.03 g, 0.059 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.5 mL), trifluoroacetic acid (0.452 mL, 5.87 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • To the mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 48 Process 1 3- (4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl) -5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole (Compound 48-1)
  • Compound 3-2 (0.800 g, 3.84 mmol) obtained in Step 2 of Example 3 was dissolved in pyridine (10 mL), isobutyryl chloride (0.815 g, 7.69 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. .
  • Water was added to the reaction mixture, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 48-1 (0.500 g, 1.92 mmol, 50%).
  • Process 2 4- (5-Isopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzaldehyde (Compound 48-2) Compound 48-1 (0.500 g, 1.92 mmol) was dissolved in 2 mol / L hydrochloric acid and stirred at 80 ° C. for 5 hours. After allowing to cool, the reaction solution was neutralized by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. -2 (0.300 g, 1.38 mmol, 72%) was obtained.
  • Example 49 Methyl 8-bromo-4- (4- (5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -4,5-dihydro- [1,2] oxazino [4,5 -b] indole-3 (1H) -carboxylate (compound 49)
  • compound 49 was obtained from 4- (5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzaldehyde.
  • Example 50 Methyl 8-bromo-4- (4- (5- (tert-butyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -4,5-dihydro- [1,2] oxazino [4,5-b] indole-3 (1H) -carboxylate (compound 50)
  • compound 50 was obtained using 4- (5- (tert-butyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzaldehyde.
  • Example 52 Methyl 8-bromo-4- (4- (3- (methoxymethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl) -4,5-dihydro- [1,2] oxazino [ 4,5-b] indole-3 (1H) -carboxylate (Compound 52)
  • Compound 52 was obtained in the same manner as in Example 31 using Compound 11-2 obtained in Step 2 of Example 11.
  • Example 54 Methyl 8-bromo-4- (4- (5-((ethylsulfonyl) methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) -4,5-dihydro- [1,2 ] Oxazino [4,5-b] indole-3 (1H) -carboxylate (Compound 54)
  • Process 1 4- (5-((Ethylsulfonyl) methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzaldehyde (Compound 54-1) In the same manner as in Step 1 to Step 5 of Example 3, Compound 54-1 was obtained.
  • Example 55 Formulation Example 1 (tablet) A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 1 (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution (120 g) of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. Magnesium stearate (1.2 g) was added to this, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a 8 mm diameter punch to produce tablets (20 active ingredients per tablet). mg). Formulation Compound 1 20 mg Lactose 143.4 mg Potato starch 30 mg Hydroxypropylcellulose 6 mg Magnesium stearate 0.6 mg 200 mg
  • Example 56 Formulation Example 2 (Injection) An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 1 (1 g) and D-mannitol (5 g) are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution are added to adjust the pH to 6, and then with distilled water for injection. Bring the total volume to 1000 mL. The resulting mixture is aseptically filled in 2 mL glass vials to give an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial). Formulation Compound 1 2 mg D-mannitol 10 mg Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount distilled water for injection appropriate amount 2.00 mL
  • Test Example 1 Evaluation of cell viability of human Ewing sarcoma cell line
  • Human Ewing sarcoma cell line A-673 (purchased from ATCC) having the EWS / FLI1 fusion gene was suspended in the culture medium so that there were 5000 cells per mL.
  • a 96-well plate was inoculated with 0.1 mL per well and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours.
  • a compound dissolved in DMSO was diluted with DMSO to prepare a solution having a concentration 1000 times the final concentration.
  • the prepared DMSO solution was diluted with a medium to prepare a solution having a concentration 10 times higher than the final concentration, and 0.011 mL per well was added to a plate seeded with cells.
  • the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 120 hours. After completion of the culture, the cell viability of each well was determined.
  • the survival rate of the wells to which the compound was added was determined by setting the wells in which only DMSO was added to the cells as the survival rate of 100% and the wells in which the cells were not added as the survival rate of 0%. For each compound, the survival rate was evaluated at 8 concentrations or more, using a 4-parameter logistic model, Fitting was performed using the following formula to determine the 50% inhibitory concentration (IC 50 ). In the above formula, x means compound concentration, A means minimum asymptote, B means Hill coefficient, C means inflection point, and D means maximum asymptote. The results are shown in Table 3.
  • compound (I), (II) or (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is considered useful for the prevention and / or treatment of cancer such as Ewing sarcoma.
  • Mitochondrial fractions were prepared from A-673 Ewing sarcoma cells using Q proteome Mitochondria Isolation Kit.
  • the prepared mitochondrial fraction was diluted with a phosphate buffer (pH 7.4) to a protein concentration of 0.25 mg / mL, and an evaluation compound or acetonitrile (control) was added up to 1.25 vol%.
  • 40 ⁇ L of this solution was added to a 96-well plate and preincubated at 37 ° C. for 2 minutes.
  • L-dihydroorotic acid was adjusted to 500 ⁇ mol / L with phosphate buffer (pH 7.4), and the reaction was started by adding 10 ⁇ L to each well.
  • acetonitrile containing 3 ⁇ mol / L of 5-fluoroorotic acid (internal standard) was added to stop the reaction. After stirring, the mixture was allowed to stand on ice for about 10 minutes and centrifuged (5,000 ⁇ g, 5 minutes, 4 ° C.). 120 ⁇ L of the supernatant was collected, 20 ⁇ L of which was diluted with 180 ⁇ L of 70 vol% acetonitrile.
  • the amount of orotic acid (OA) produced by the enzymatic reaction was determined by LC / MS / MS analysis. The production rate of OA was calculated according to the following formula.
  • IC 50 values were calculated by fitting the OA production rate to the Xlfit model 205 sigmoid dose response (4-parameter logistic model). The results are shown in Table 4.

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Abstract

本発明は、下記式(I)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩等を有効成分として含有するDHODH阻害剤等を提供する： [式中、R3aおよびR3bは水素原子等を表し、R4は置換基を有していてもよい芳香族複素環基等を表し、R5は水素原子等を表し、XおよびYは、それぞれ窒素原子等を表し、Zは酸素原子等を表し、nは0または1を表し、R6は置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、Aは酸素原子等を表し、BはCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子等を表す)等を表し、R1は存在しないか、または水素原子等を表す]。

Description

三環性化合物 関連出願の参照
　本願特許出願は、２０１５年１０月３０日に出願された日本出願特願２０１５－２１３７７６号に基づく優先権の主張を伴うものであり、この日本出願の全開示内容は、引用することにより本願発明の開示の一部とされる。
　本発明は、抗がん活性等を有する三環性化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するDHODH阻害剤等に関する。
　ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)は、EWSR1遺伝子とETSファミリー遺伝子(例えばFLI1、ERG、ETV1、E1AF、FEV等)との間の染色体転座によって生じる融合遺伝子を原因とする、主に青年から小児に発生する肉腫である。この融合遺伝子は、腫瘍性タンパク質(oncoprotein)とも呼ばれ、主に異常転写因子として機能することで、細胞周期、抗アポトーシス経路、DNA修復経路等様々な経路を活性化することでユーイング肉腫を誘導すると考えられている。最も高頻度に見られる融合遺伝子はEWSR1遺伝子とFLI1遺伝子間の転座によって生じる転写因子EWS/FLI1であり、85％程度のユーイング肉腫で検出される。
　ユーイング肉腫の化学療法治療には、例えばビンクリスチン、ドキソルビシン、イフォスファミド、シクロホスファミド、アクチノマイシン、エトポシド等が組み合わせて用いられているが、再発患者に対する標準治療は確立されておらず、再発からの5年生存率は10～23％程度と言われている[ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(J. Clin. Oncol.)、2005年、第23巻、第19号、p.4354-4362]。従って、既存の治療薬とは異なる作用機序の新規抗腫瘍薬が求められている。
　一方、ユーイング肉腫治療剤としては、臨床開発中のタラゾパリブ(BMN-673)[カレント・オピニオン・オンコロジー(Curr. Opin. Oncol.)、2014年、第26巻、第4号、p.428-433]およびオラパリブ[キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、2012年、第72巻、第7号、p.1608-1613]等が知られている。
　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（DHODH）は体内で、細胞成長に必要なピリミジンの合成を促進させる。すなわち、DHODHの働きを阻害することで病的に速く増殖する細胞の成長を抑制することが可能である。DHODH阻害活性がある化合物として、例えば、3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール誘導体（非特許文献1）等が知られている。また、DHODH阻害剤は、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染等の治療に関連すると知られている（特許文献3）。
　三環性化合物としては、例えば、VEGF産生阻害剤である2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール誘導体(特許文献1)、ヨウ化ナトリウム共輸送体阻害剤等として1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体(特許文献2)および1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール誘導体(非特許文献2)等が知られている。
国際公開第2005/089764号パンフレット 国際公開第2014/083529号パンフレット 国際公開第2011/138665号パンフレット
「バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーション（BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS）」1996年、第223号、p. 654-659 「シンセシス(Synthesis)」、2008年、第9号、p.1345-1350
　本発明の目的は、抗がん活性等を有する三環性化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。また、本発明の別の目的は、三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するDHODH阻害剤等を提供することにある。
　本発明は、以下の(1)～(46)に関する。
(1)下記式(I)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)阻害剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [式中、R3aおよびR3bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、R4は、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、nは0または1を表し、Zは、酸素原子、硫黄原子またはN-RZ1(式中、RZ1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R5は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、XおよびYは、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ2 (式中、RZ2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、XおよびYが同時にCRZ2である場合、2つのRZ2は同一でも異なっていてもよい)を表し、R6は、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、
A1は酸素原子または窒素原子を表し、
A1が酸素原子であるとき、B1はCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表す)を表し、R1は存在せず、
A1が窒素原子であるとき、B1は酸素原子またはCR2cR2d (式中、R2cおよびR2dは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表す)を表し、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルを表す]。
(2)(1)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療剤。
(3)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(2)に記載の予防および／または治療剤。
(4)(1)記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与する工程を含む、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療の方法。
(5)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、または慢性閉塞性気道疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である(4)に記載の方法。
(6)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療に使用するための、(1)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(7)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(6)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(8)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、(1)記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(9)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(8)に記載の使用。
(10)下記式(II)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  [式中、X、Y、Z、n、R1、R3a、R3b、R4、R5およびR6は、それぞれ(1)に記載された定義と同じであり、
Aは酸素原子または窒素原子を表し、
Aが酸素原子であるとき、BはCR2aR2b（R2a、R2bはそれぞれ(1)に記載された定義と同じである）を表し、R1は存在せず、
Aが窒素原子であるとき、Bは酸素原子を表す]。
(11)下記式(IIa)で表される、(10)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  (式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R3a、R3b、R4、R5およびR6は、それぞれ(10)に記載された定義と同じである)。
(12)R3aおよびR3bが、水素原子である、(10)または(11)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(13)R4が、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい低級アルキルである、(10)～(12)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14)nが0である、(10)～(13)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(15)R5が、水素原子、低級アルキルまたはハロゲンである、(10)～(14)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16)XおよびYが、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ3 (式中、RZ3は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、XおよびYが同時にCRZ3である場合、2つのRZ3は同一でも異なっていてもよい)である、(10)～(15)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(17)R6が、ハロゲンである、(10)～(16)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(18)R6が、塩素原子または臭素原子である、(10)～(16)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(19)Aが酸素原子であり、BがCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、それぞれ(10)に記載された定義と同じである)であり、R1が存在しない、(10)～(18)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(20)Aが窒素原子であり、Bが酸素原子であり、R1が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルである、(10)～(18)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21)(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(22)(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するがんの予防または治療剤。
(23) がんが、ユーイング肉腫である(22)記載の予防または治療剤。
(24)(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与する工程を含む、がんの予防および／または治療の方法。
(25)がんが、ユーイング肉腫である、(24)に記載の方法。
(26)がんの予防および／または治療に使用するための、(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(27)がんが、ユーイング肉腫である、(26)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(28)がんの予防および／または治療のための薬剤の製造における、(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(29)がんが、ユーイング肉腫である、(28)に記載の使用。
(30)(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療剤。
(31)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である(30)に記載の予防および／または治療剤。
(32)(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与する工程を含む、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療の方法。
(33)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(32)に記載の方法。
(34)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療に使用するための、(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(35)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(34)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(36)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療ための薬剤の製造における、(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(37)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(36)に記載の使用。
(38)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、(1)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
(39)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(38)に記載の医薬組成物。
(40)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、(1)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(41)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(40)に記載の使用。
(42)医薬としての使用のための、(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(43)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
(44)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(43)に記載の医薬組成物。
(45)DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、(10)～(20)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(46)DHODHが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、(45)に記載の使用。
　本発明により、抗がん活性等を有する三環性化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。また、本発明により、三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するDHODH阻害剤等が提供される。
発明の具体的説明
　以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
　本発明の一般式(I)、(II)および(IIa)の各基の定義において、
　低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルおよびジ低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1～10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。
　シクロアルキルとしては、例えば炭素数3～8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　アリールならびにアロイルおよびアリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば炭素数6～14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。
　脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。
　芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。
　ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルおよび置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基(該置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、例えばC1-10アルキル等が挙げられる)、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルおよび置換基を有していてもよいアロイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えばヒドロキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ等が挙げられる]、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ(該置換基を有していてもよいC1-10アルコキシにおける置換基としては、例えばC1-10アルコキシ等が挙げられる)、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXaRYa(式中、RXaおよびRYaは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
　置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXbRYb(式中、RXbおよびRYbは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
　ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基が例示される。ジC1-10アルキルアミノおよびジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC1-10アルキル部分は、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。
　C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示で挙げた基が例示される。
　C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシおよびC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示される。
　C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキルおよびC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示され、アルキル部分としては、例えばC1-10のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
　脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
　式(I)で表わされる三環性化合物の好ましい態様としては、例えば、R3aおよびR3b は水素原子であり、nは0または1であり、
　nが0のとき、R4は置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、
　nが1のとき、Zは酸素原子であり、R4は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
　R5は水素原子であり、XおよびYはCHであり、R6はハロゲンであり、A1は窒素原子であり、BはCH2であり、R1は置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルである場合が挙げられる。
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)および(IIa)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)、(II)および(IIa)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
　次に、本発明に用いられる化合物(I)、(II)および(IIa)の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
　化合物(I)のうち、Aが酸素原子であり、BがCR2a1R2b1[式中、R2a1およびR2b1は、同一または異なって、それぞれ水素原子(重水素原子)を表す]であり、R3aおよびR3bが、同一または異なって、それぞれ水素原子(重水素原子)である化合物(I-a)は以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  (式中、Raは低級アルキル基を表し、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程1
　化合物(a-4)は、化合物(a-1)を-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1～10当量の化合物(a-2)と5分間～72時間反応させ、得られた混合物を-20℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、化合物(a-1)に対して1～20当量の塩基存在下、化合物(a-1)に対して1～20当量の化合物(a-3)と5分間～72時間反応することにより製造することができる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N－メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、1,4-ジオキサン、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-1)、化合物(a-2)および化合物(a-3)は市販品として得ることができる。
工程2
　化合物(a-5)は、化合物(a-4)を、-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、2～10当量の還元剤と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、またはそれらの重水素体等があげられ、溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。なお、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムを用いる際には、溶媒として、例えば、メタノール、エタノール等を用いてもよい。
工程3
　化合物(I-a)は、化合物(a-5)を、0.1～20当量の添加物存在下、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1～10当量の化合物(a-6)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　添加物としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス、塩化ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素等が挙げられる。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、1,4-ジオキサン、THF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-6)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、15巻、p. 1、丸善株式会社(2005年)、WO2012/062730号公報、Synthesis, 44:735-746, 2012等]またはそれらに準じて得ることができる。
製造法2
　化合物(I)のうち、Aが酸素原子であり、BがCR2a2R2b2 (式中、R2a2およびR2b2は、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表す)であり、R3aおよびR3bが、同一または異なって、それぞれ水素原子(重水素原子)である化合物(I-b)は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  (式中、V1は、例えば塩素原子、臭素原子等の脱離基を表わし、P1は例えばアセチル、ベンゾイル、ベンジル等の水酸基の保護基を表し、R2a2およびR2b2は、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表し、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程4
　化合物(a-8)は、化合物(a-1)を1～20当量の塩基存在下、-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1～10当量の化合物(a-7)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N－メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-7)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社(2005年)、Journal of Medicinal Chemistry, 19, 654-662, 1976等]またはそれらに準じて得ることができる。
工程5
　化合物(a-9)は、化合物(a-8)を用いて、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に従い製造することができる。
工程6
　化合物(a-5-1)は、化合物(a-9)を用いて、製造法1の工程2と同様にして製造することができる。
工程7
　化合物(I-b)は、化合物(a-5-1)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
製造法3
　化合物(I)のうち、Aが酸素原子であり、BがCR2a3R2b3 [式中、R2a3およびR2b3は、水素原子(重水素原子)を表す]であり、R3aおよびR3bが水素原子である化合物(I-c)は以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  (式中、Raは低級アルキルを表し、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程8
　化合物(a-5-2)は、化合物(a-11)を用いて、製造法1の工程2と同様にして製造することができる。
　化合物(a-11)は市販品として得られるか、または公知の方法(例えばJournal of Medicinal Chemistry, 50, 10-20, 2007等)またはそれに準じて製造することができる。
工程9
　化合物(I-c)は、化合物(a-5-2)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
製造法4
　化合物(I)のうち、Aが窒素原子であり、Bが酸素原子であり、R3aおよびR3bが水素原子(重水素原子)である化合物(I-d)は以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 (式中、P2は、例えばtert-ブチルオキシカルボニル、ベンジル等のアミノ基の保護基を表し、V2およびV2Aは、同一または異なって、それぞれ例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、R1、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程10
　化合物(a-14)は、化合物(a-13)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の導入方法に従い製造することができる。
　化合物(a-13)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、15巻、p.1、丸善株式会社(2005年)、Journal of the Chemical Society, 3493-3494, 1958等]またはそれらに準じて製造することができる。
工程11
　化合物(a-15)は、化合物(a-14)を用い、製造法1の工程2と同様にして製造することができる。
工程12
　化合物(a-16)は、化合物(a-15)を用い公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社(2005年)、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 5059-5068, 2003等]、またはそれらに準じて製造することができる。
工程13
　化合物(a-18)は、化合物(a-16)を、無溶媒でまたは溶媒中、所望により1～30当量の塩基の存在下、-10 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1～10当量の化合物(a-17)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等が挙げられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、アセトン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-17)は、市販品として得ることができる。
工程14
　化合物(a-19)は、化合物(a-18)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載のフタルイミドの脱保護反応により製造することができる。
工程15
　化合物(a-21)は、化合物(a-19)を、1～20当量の塩基の存在下、溶媒中、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、1～10当量の化合物(a-20)と5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
　溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、、NMP、アセトン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-20)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社(2005年)等]またはそれらに準じて得ることができる。
工程16
　化合物(a-22)は、化合物(a-21)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
工程17
　化合物(I-d)は、化合物(a-22)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に従い製造することができる。
製造法5
　製造法4の化合物(a-22)は以下の工程に従い製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  (式中、P3は、例えば9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアミノ基の保護基を表し、R1、R4、R5、R6、P2、V2、XおよびYはそれぞれ前記と同義である）
工程18
　化合物(a-23)は、製造法4の工程14で得られる化合物(a-19)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の導入方法に従い製造することができる。
工程19
　化合物(a-24)は、化合物(a-23)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
工程20
　化合物(a-25)は、化合物(a-24)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に従い製造することができる。
工程21
　化合物(a-22)は、化合物(a-25)を用いて製造法4の工程15と同様にして製造することができる。
　上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)および(IIa)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)または(IIa)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、本発明に用いられる化合物(I)、(II)または(IIa)中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)または(IIa)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1)過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸等を重水素化する方法（例えば、米国特許第3849458号明細書参照）、2)イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸等を重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J．Am．Chem．Soc．), Vol．124，No．10，2092(2002)参照]、3)パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ(LIPIDS)，Vol．9，No．11, 913(1974)参照]、4)白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特公平5-19536号公報、特開昭61-277648号公報および特開昭61-275241号公報参照)、5)パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅等の触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特開昭63－198638号公報参照)等を用いて合成することもできる。
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)または(IIa)の塩を取得したいとき、化合物(I)、(II)または(IIa)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、本発明に用いられる化合物(I)、(II)または(IIa)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　また、本発明に用いられる化合物(I)、(II)または(IIa)の薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
　本発明に用いられる化合物(I)、ならびに本発明によって得られる化合物(II)および(IIa)の具体例を第1表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらの化合物に限定されるものではない。なお、以下の表において、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、t-Buはtert-ブチルを表し、Buはブチルを表し、Phはフェニルを表し、Dは重水素原子を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)もしくは(IIa)またはその薬学的に許容される塩は、DHODHに関与する疾患(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染等)の予防および／または治療に有用である。
　従って、本発明によれば、式（I）で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)阻害剤が提供できる。
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)もしくは(IIa)またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものであるが、人に使用することが好ましい。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)、(II)もしくは(IIa)またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
　非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
　本発明に用いられる化合物(I)、(II)もしくは(IIa)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01～1000mg、好ましくは0.05～100mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001～1000mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
　本発明の別の態様によれば、式（I）に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効成分として含有する、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療剤を提供される。予防とは、疾患の病態またはその生物学的徴候の見込みまたは重篤度を実質的に減少させる、またはそのような病態またはその生物学的徴候の発症を遅延させることなどをいう。以下の予防においても同様である。
　本発明の別の態様によれば、式（I）に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与する工程を含む、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療の方法を提供される。この対象には、人以外の動物も包含されるが、好ましくは人である。以下の対象においても同様である。
　本発明の別の態様によれば、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療に使用するための、式（I）に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
　本発明の別の態様によれば、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、式（I）に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
　本発明の別の態様によれば、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、式（I）に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。医薬組成物とは、製剤化のために許容されうる添加剤を併用して、常法に従って、経口製剤または非経口製剤として調製したものである。医薬品が経口製剤の場合には、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤などの固形製剤、溶液、懸濁液、乳濁液などの液状製剤の形態をとることができる。ここで、製剤化のために許容されうる添加剤には、例えば、賦形剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味料、着色料、香料、緩衝剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤などが挙げられる。以下の医薬組成物においても同様である。
　本発明の別の態様によれば、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、式（I）に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
　本発明の別の態様によれば、式(II)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
　本発明の別の態様によれば、式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
　本発明の別の態様によれば、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬が提供される。
　本発明の別の態様によれば、医薬としての使用のための、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
　本発明の別の態様によれば、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が提供される。
　本発明の別の態様によれば、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの予防または治療剤が提供される。
　本発明の別の態様によれば、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与する工程を含む、がんの予防および／または治療の方法が提供される。
　本発明の別の態様によれば、がんの予防および／または治療に使用するための、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
　本発明の別の態様によれば、がんの予防および／または治療のための薬剤の製造における、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
　ここで、がんは、好ましくはユーイング肉腫である。
　本発明の別の態様によれば、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療剤が提供される。
　本発明の別の態様によれば、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象（好ましくは、それを必要とする対象）に投与する工程を含む、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療の方法が提供される。
　本発明の別の態様によれば、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療に使用するための、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
　本発明の別の態様によれば、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
　本発明の別の態様によれば、DHODHが関与する疾患の予防および／または治療のための、式(II)または式(IIa)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
　ここで、DHODHが関与する疾患は、DHODHを阻害することにより予防および／または治療できる疾患であれば特に限定されるものではないが、好ましくは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、HIV感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、または慢性閉塞性気道疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である。
　以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例および参考例に限定されるものではない。
　なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、300 MHzまたは400 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例1
6-クロロ-1-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物1)
　2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタノール (100 mg, 0.511 mmol)をトルエン(1 mL)、ジオキサン(1 mL)に溶解し、市販の4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(106 mg, 0.562 mmol)およびトリス(トリフルオロメタンスルホン酸)ビスマス(III)(33.5 mg, 0.0511mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1(149 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.66 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 3H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: 366 (M+H)+
実施例2
6-クロロ-1-(4-(5-メチル-1,2、4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物2aおよび2b)
　化合物1を超臨界流体クロマトグラフィー、waters社TharSFCでカラムとしてダイセル社CHIRALPAK(登録商標)IEカラムを用いて、移動相として、液化二酸化炭素およびメタノールの混合溶媒(液化二酸化炭素：メタノール= 60:40、流速 30 mL／分)を用いてキラル分取して、保持時間の小さい化合物2a(56.0 mg, 38%)および保持時間の大きい化合物2b(71.0 mg, 48%)を得た。
実施例3
工程1
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル(化合物3-1)
　4-ホルミルベンゾニトリル(5.0 g, 38 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、エチレングリコール(7.20 g, 114 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.065 g, 0.38 mmol)を加え、110 ℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物3-1(6.50 g, 37 mmol, 97%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ):4.03-4.12 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H).
工程2
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N'-ヒドロキシベンズイミドアミド(化合物3-2)
　化合物3-1 (6.5 g, 37 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、トリエチアミン(25 mL, 185 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(12.8 g, 185 mmol)を加え、80 ℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-2(7.50 g, 36 mmol, 97%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 4.06-3.92 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.63 (bs, 1H).
工程3
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-5-((メチルチオ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物3-3)
　メチルチオ酢酸(1.5 g, 14.15 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、DMF(1滴)およびオキザリルクロリド(8.9 g, 70.7 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をピリジン(2 mL)に溶解し、化合物3-2 (1.5 g, 12.1 mmol)を加え、80 ℃で6時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-3(0.7 g, 2.51 mmol, 87%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.28 (s, 3H), 3.89 (s, 2 H), 4.06-4.14 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2 H).
工程4
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-5-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物3-4)
　化合物3-3(0.70 g, 9.68 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(1.08 g, 6.29 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-4(0.35 g, 1.12 mmol, 44%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ):3.23 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
工程5
4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物3-5)
　化合物3-4 (0.30 g, 0.968 mmol)を2 mol/L塩酸(15 mL)に溶解し、70 ℃で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-5(0.25 g, 0.93 mmol, 84%)を得た。
工程6
6-ブロモ-1-(4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物3)
　2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタノール(0.09 g, 0.3759 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、化合物3-5(0.1 g, 0.3759 mmol)およびトリス(トリフルオロメタンスルホン酸)ビスマス(III) (0.024 g, 0.0375 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3(0.018 g, 0.037 mmol, 11%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ):2.77 -2.82 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
LCMS (MM): m/z = 488 [M + H]+. 
実施例4
工程1
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)ベンゾニトリル(化合物4-1)
　2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オール(1.00 g, 4.16 mmol)をトルエン(6 mL)に溶解し、4-シアノベンズアルデヒド(0.6 g, 4.5 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(III) (0.273 g, 0.413 mmol)を加え、100 ℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4-1(0.75 g, 2.13 mmol, 51%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.87-2.93 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.83 (s, 1 H).
工程2
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N'-ヒドロキシベンズイミドアミド(化合物4-2)
　化合物4-1(0.40 g, 1.13 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.39 mg, 1.02 mmol)およびトリエチルアミン(0.76 ml, 5.68 mmol)を加え、70 ℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4-2(0.35 g, 0.909 mmol, 80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.73-2.77 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
工程3
2-(3-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-2-イル アセテート(化合物4-3)
　化合物4-2(0.15 g, 0.389 mmol)をピリジン(2 mL)に溶解し、2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.067 g, 0.405 mmol)を加え、80 ℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4-3(0.080 g, 0.161 mmol, 32%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.86 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.71-2.85 (1H), 2.97-3.14 (m, 1H), 3.95-4.14 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 496 [M + H]+. 
工程4
2-(3-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-2-オール(化合物4)
　化合物4-3(0.06 g, 0.123 mmol)をエタノール(5 mL)および水(0.5 mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(0.06 g, 1.48 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4(0.024 g, 0.053 mmol, 44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.74 (s, 6H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 4.32 -4.37 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 454 [M + H]+. 
実施例5
工程1
3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物5-1)
　4-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリル(1.00 g, 5.00 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.631 mL, 10.0 mmol)を加え80 ℃で1時間撹拌した。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をピリジン(5 mL)に溶解し、混合液にアセチルクロリド(0.711 mL, 10.0 mmol)を加え80 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5-1(1.11 g, 86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.68 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
工程2
3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物5-2)
　化合物5-1(1.10 g, 4.28 mmol)をジオキサン(15 mL)に溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(300 mg, 0.428 mmol)およびギ酸ナトリウム(873 mg, 12.8 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下100 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5-2(41 mg, 5%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.71 (s, 3H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 10.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
工程3
6-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物5)
　化合物5-2から、実施例3の工程6と同様にして化合物5(44 mg, 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 428(M+H)+
実施例6
工程1
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物6-1)
　4-ブロモ-3-メチル-ベンゾニトリル(1.50 g, 7.65 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.939 mL, 15.3 mmol)を加え、混合物を1時間還流させた。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をピリジン(5 mL)に溶解し、氷冷下でアセチルクロリド(1.09 mL, 15.3 mmol)を加え、混合物を2時間還流させた。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6-1(1.73 g, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.47 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2
2-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物6-2)
　化合物6-1(300 mg, 1.19 mmol)をジオキサン(15 mL)に溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(83 mg, 0.119 mmol)およびギ酸ナトリウム(242 mg, 3.56 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下100 ℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物6-2(44 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.68 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H).
工程3
6-ブロモ-1-(2-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物6)
実施例3の工程6と同様にして化合物6-2から化合物6(94 mg, 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 425(M+H)+
実施例7
工程1
2-クロロ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(化合物7-1)
　6-クロロニコチンアルデヒド(3.00 g, 21.2 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、エチレングリコール(4.73 mL, 85 mmol)およびトシル酸・1水和物(403 mg, 2.12 mmol)を加え、混合液を終夜で還流させた。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層は酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-1(3.29 g, 84%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.95-4.19 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 7.35 (d, H= 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程2
5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピコリノニトリル(化合物7-2)
　化合物7-1(3.20 g, 17.2 mmol)をジメチルアセトアミド(15 mL)に溶解し、シアン化亜鉛(4.05 g, 34.5 mmol)、亜鉛(451 mg, 6.90 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(669 mg, 1.21 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(632 mg, 0.69 mmol)を加え、混合物を120 ℃で30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-2(2.63 g, 87%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.05-4.13 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程3
N-アセトキシ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピコリンイミドアミド(化合物7-3)
　化合物7-2(500 mg, 2.84 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(375 mg, 5.68 mmol)を加え80 ℃で10分間撹拌した。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルム(5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.58 mL, 11.4 mmol)およびアセチルクロリド(0.808 mL, 11.4 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-3(536 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.27 (s, 3H), 4.04-4.16 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程4
3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物7-4)
　化合物7-3(536 mg, 2.13 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1 mol/L THF溶液(2.13 mL, 2.13 mmol)を加え、混合液を2時間還流させた。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-4(470 mg, 94%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.69 (s, 3H), 4.02-4.17 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程5
6-(5-メチル-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチンアルデヒド(化合物7-5)
　化合物7-4(470 mg, 2.02 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、1 mol/L塩酸(5.04 mL, 5.04 mmol)を加えて、混合液を室温で終夜撹拌した。有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-5(313 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.73 (s, 3H), 8.26-8.37 (m, 2H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
工程6
6-ブロモ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物7)
　実施例3の工程6と同様にして化合物7-5から化合物7(82 mg, 48%)を得た。
ESI-MS m/z: 412(M+H)+
実施例8
6-ブロモ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物8)
　実施例3の工程6と同様にして4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物8を得た。
ESI-MS m/z: 410(M+H)+
実施例9
工程1
2-クロロ-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド(化合物9-1)
　2-クロロアセトニトリル(5.00 g, 66.6 mmol)を水(15 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.85 g, 69.9 mmol)および炭酸ナトリウム(3.52 g, 33.3 mmol)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。有機層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物9-1(4.80 g, 44.4 mmol, 66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 4.00 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 9.42 (s, 1H).
工程2
2-クロロ-N'-((4-ホルミルベンゾイル)オキシ)アセトイミドアミド(化合物9-2)
　4-ホルミル安息香酸(5.00 g, 33.3 mmol)を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、粗生成物の化合物9-1(4.67 g, 43.3 mmol)およびホスホン酸無水プロパンの50％酢酸溶液(14.4 mL, 43.3 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物9-2(6.00 g, 25.0 mmol, 75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 4.18 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z = 241 [M + H]+.
工程3
4-(3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-ベンズアルデヒド(化合物9-3)
　粗生成物の化合物9-2 (0.50 g, 2.08 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し120 ℃で3時間撹拌した。反応液を氷に開け、沈殿をろ取して、化合物9-3(0.32 g, 1.46 mmol, 70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.70 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H).
工程4
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物9-4)
　化合物9-3(0.75 g, 3.37 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、エチレングリコール(0.57 mL, 10.13 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.06 g, 0.337 mmol)を加え、130 ℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物9-4(0.70 g, 2.63 mmol, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.07-4.14 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 267 [M + H]+.
工程5
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-(メチルチオ)メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物9-5)
　粗生成物の化合物9-4(1.00 g, 3.74 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、メタンチオールナトリウム(1.31 g, 18.72 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、析出した沈殿をろ取して、化合物9-5(0.80 g, 2.87 mmol, 77%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.20 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.07-4.15 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 279 [M + H]+.
工程6
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物9-6)
　化合物9-5 (0.80 g, 2.87 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(0.99 g, 5.75 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、化合物9-6(0.70 g, 2.25 mmol, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.20 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 311 [M + H]+.
工程7
4-(3-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(化合物9-7)
　化合物9-6(0.70 g, 2.25 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、2 mol/L塩酸(7 mL)を加え75 ℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、沈殿をろ取して、化合物9-7(0.50 g, 1.87 mmol, 84%)を得た。
LCMS (MM): m/z = 267 [M + H]+.
工程8
6-ブロモ-1-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物9)
　化合物9-7を用いて、実施例3の工程6と同様にして化合物9(0.05 g, 0.102 mmol, 27%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.76-2.93 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 3H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.81 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z = 488 [M + H]+.
実施例10
6-ブロモ-1-(4-(3-((エチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物10)
　実施例9と同様にして、化合物10を得た。
LCMS (MM): m/z = 503 [M + H]+.
実施例11
工程1
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-メトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物11-1)
　実施例9の工程5と同様にしてナトリウムメトキシドを用いて、化合物11-1(0.06 g, 0.229 mmol, 61%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.52 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 263 [M + H]+.
工程2
4-(3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(化合物11-2)
　化合物11-1を用いて、実施例9の工程6と同様にして化合物11-2(0.50 g, 2.29 mmol, 86%)を得た。
LCMS (MM): m/z = 219 [M + H]+. 
工程3
6-ブロモ-1-(4-(3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物11)
　実施例3の工程6と同様にして化合物11-2を用いて化合物11(0.12 g, 0.272 mmol, 44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.77-2.82 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.96 -4.02 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 440 [M + H]+. 
実施例12
工程1
6-ブロモ-1-(4-(3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物12-1)
　実施例3の工程6と同様にして、化合物9-3を用いて、化合物12-1(0.25 g, 0.272 mmol, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.77-2.83 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 444 [M + H]+.
工程2
1-(5-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物12)
　化合物12-1(0.20 g, 0.45 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、ジメチルアミンの2 mol/L THF溶液(2.20 mL, 4.50 mmol)を加え室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿をろ取して、化合物12(0.13 g, 0.286 mmol, 64%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.38 (s, 6H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.30-4.63 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 453 [M + H]+.
実施例13
工程1
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-1,1-d2-1-オール(化合物13-1)
　2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)酢酸(500 mg, 1.97 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、濃硫酸(10.5 μL, 0.197 mmol)を加えて、混合液を3時間還流させた。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をTHF(5mL)に溶解し、混合液を、窒素雰囲気下0 ℃で重水素化リチウムアルミニウム(275 mg, 5.90 mmol)のTHF(5 mL)懸濁液に滴下した。室温で30分間撹拌後、氷冷し、反応液に水(0.28 mL)、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.28 mL)および水(0.84 mL)をこの順番で加え反応を停止させた後、室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で留去して、化合物13-1(474 mg, 99%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.97 (s, 2H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.73- 7.74 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H).
工程2
6-ブロモ-1-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-3,3-d2(化合物13)
　実施例3の工程6と同様にして化合物13-1および4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物13(35 mg, 34%)を得た。
ESI-MS m/z: 408(M+H)+
実施例14
工程1
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-ヒドロキシエタノン(化合物14-1)
　5-ブロモ-1H-インドール(2.00 g, 10.2 mmol)をジオキサン(30 mL)に溶解し、氷冷下でアセトキシアセチルクロリド(4.39 mL, 40.8 mmol)を加えた後、100 ℃で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物14-1(573 mg, 22%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.25 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 (Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
工程2
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-2,2-d2-1-オール(化合物14-2)
　化合物14-1(420 mg, 1.65 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下0 ℃で重水素化リチウムアルミニウム(231 mg, 4.96 mmol)のTHF(5 mL)懸濁液に滴下した。室温で30分間撹拌した後、氷冷し、反応液に、水(0.24 mL)、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.24 mL)および水(0.72 mL)をこの順で加えて反応を停止させた後、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、減圧下で溶媒を留去し、化合物14-2(232 mg, 58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.89 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H).
工程3
6-ブロモ-1-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-4,4-d2(化合物14)
　実施例3の工程6と同様にして、化合物14-2および4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物14(71 mg, 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 408(M+H)+
実施例15
工程1
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルアセタミド(化合物15-1)
　2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)酢酸(500 mg, 1.97 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(384 mg, 3.94 mmol)、トリエチルアミン(0.549 mL, 3.94 mmol)、EDC塩酸塩(754 mg, 3.94 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(603 mg, 3.94 mmol)を加えて、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物15-1(585 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.23 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 8.29 (br s, 1H).
工程2
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール(化合物15-2)
　化合物15-1 (582 mg, 1.96 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、-78 ℃アルゴン雰囲気下メチルマグネシウムブロミドの1 mol/L THF溶液(5.94 mL, 5.88 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(89 mg, 2.35 mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物15-2(441 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 2.93-2.95 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H).
工程3
6-ブロモ-3-メチル-1-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物15)
　実施例3の工程6と同様にして化合物15-2および4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物15(60 mg, 36%)を得た。得られた化合物15はシス体のみであった。
ESI-MS m/z: 420(M+H)
実施例16
工程1
2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物16-1)
　4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(200 mg, 0.985 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、リチウムクロリド(418 mg, 9.85 mmol)、2-(トリブチルスタニル)ピリミジン(436 mg, 1.182 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(69.1 mg, 0.099 mmol)を加え、混合物を2時間還流させた。反応液に水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物16-1 (73 mg, 37%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.30 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 10.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
工程2
6-ブロモ-1-(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物16)
　実施例3の工程6と同様にして化合物16-1を用いて化合物16(92 mg, 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 424(M+H)+
実施例17
工程1
4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物17-1)
　4-ホルミルフェニルボロン酸(0.5 g, 2.875 mmol)をDME(10 mL)および水(2 mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.033 g, 0.0287 mmol)および炭酸セシウム(1.4 g, 4.28 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物17-1(0.25 g, 1.24 mmol, 53%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.55-7.59 (m, 1H), 7.93 (m, 1 H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.09 (s, 1 H)
LCMS (MM): m/z = 202 [M + H]+. 
工程2
6-ブロモ-1-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物17)
　化合物17-1を用いて、実施例3の工程6と同様にして化合物17-1を用いて化合物17(0.02 g, 0.0473 mmol, 17.5%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.75-2.80 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 5.93(s, 1H), 7.16 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 -7.51 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz,2H), 8.56 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1 H), 10.87 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z = 423 [M + H]+. 
実施例18
工程1
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)安息香酸プロピル(化合物18-1)
　4-アミノ安息香酸(1.00 g, 5.58 mmol)を2-プロパノール(15 mL)に溶解し、2-クロロピリミジン(767 mg, 6.70 mmol)および濃塩酸(0.349 mL, 4.18 mmol)を加えて、マイクロウェーブ合成装置を用いて設定温度120 ℃で2時間反応させた。反応液に水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物18-1(1.29 g, 90%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ):1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84-1.73 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 8.03 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
工程2
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルメタノール(化合物18-2)
　化合物18-1(1.70 g, 6.61 mmol)をトルエンに溶解し、アルゴン雰囲気下-78 ℃で水素化イソブチルアルミニウムの1 mol/Lトルエン溶液(13.3 mL, 13.2 mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物18-2(273 mg, 21%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
工程3
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアルデヒド(化合物18-3)
　化合物18-2(273 mg, 1.36 mmol)をクロロホルム(5 mL)に溶解し、氷冷下で、デスマーチンペルヨージナン(633 mg, 1.49 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物18-3(165 mg, 61%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 6.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15-7.92 (m, 4H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 9.91 (s, 1H).
工程4
N-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(化合物18)
　実施例3の工程6と同様にして化合物18-3を用いて、化合物18(21 mg, 17%)を得た。
ESI-MS m/z: 421(M+H)+ 
実施例19
6-ブロモ-1-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物19)
　実施例3の工程6と同様にして市販の2-モルホリノピリミジン-5-カルバルデヒドを用いて、化合物19(21 mg, 17%)を得た。
ESI-MS m/z: 415(M+H)+
実施例20
工程1
6-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物20-1)
　2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オール(1.00 g, 4.16 mmol)をトルエンに(30 mL)に溶解し、4-ニトロベンズアルデヒド(0.63 g, 4.16 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(0.25 g, 0.416 mmol)を加え、100 ℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物20-1(0.80 g, 2.15 mmol, 51%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.75-2.96 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.14 -7.24 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 3H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.86 (s, 1H).
工程2
6-ブロモ-1-(4-アミノフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物20-2)
　化合物20-1(0.30 g, 0.808 mmol)をエタノール(7.5 mL)および水(2.5 mL)に溶解し、鉄(0.21 g, 4.04 mmol)および塩化アンモニウム(0.21 g, 4.04 mmol)を加え、混合物を3時間還流させた。反応液を放冷後、ジクロロメタンを加え、セライトでろ過した。ろ液を水を用いて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の化合物20-2(0.19 g, 0.55 mmol, 70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.67-2.72 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H).
工程3
N-ベンジル-4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)アニリン(化合物20)
　粗生成物の化合物20-2(0.10 g, 0.292 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.037 g, 0.350 mmol)および酢酸(1滴)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(0.03 g, 0.584 mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物20(0.06 g, 0.138 mmol, 48%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.66-2.85 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z = 433 [M + H]+.
実施例21
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アニリン(化合物21)
　実施例20の工程3と同様にして2-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて化合物21を得た。
ESI-MS m/z: 433(M+H)+
実施例22
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)アニリン(化合物22)
　実施例20と同様にして3-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて化合物22を得た。
ESI-MS m/z: 433(M+H)+
実施例23
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アニリン(化合物23)
　実施例20と同様にして4-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて化合物23を得た。
ESI-MS m/z: 433(M+H)+
実施例24
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)アニリン(化合物24)
　実施例20と同様にして2-チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて化合物24を得た。
ESI-MS m/z: 439(M+H)+
実施例25
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)アニリン(化合物25)
　実施例20と同様にして3-チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて化合物25を得た。
ESI-MS m/z: 439(M+H)+
実施例26
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(フラン-2-イルメチル)アニリン(化合物26)
　実施例20と同様にして2-フランカルボキシアルデヒドを用いて化合物26を得た。
ESI-MS m/z: 423(M+H)+
実施例27
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(フラン-3-イルメチル)アニリン(化合物27)
　実施例20と同様にして3-フランカルボキシアルデヒドを用いて化合物27を得た。
ESI-MS m/z: 423(M+H)+
実施例28
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アニリン(化合物28)
　実施例20と同様にして1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒドを用いて化合物28を得た。
ESI-MS m/z: 437(M+H)+
実施例29
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(シクロペンチルメチル)アニリン(化合物29)
　実施例20と同様にしてシクロペンタンカルボキシアルデヒドを用いて化合物29を得た。
ESI-MS m/z: 425(M+H)+
実施例30
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アニリン(化合物30)
　実施例20と同様にしてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて化合物30を得た。
ESI-MS m/z: 397(M+H)+
実施例31
メチル 8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物31)
　参考例1で得られる化合物1A(1.70 g, 4.25 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(0.96 g, 5.10 mmol)およびボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックス(1.08 mL, 8.51 mmol)を-78 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら4時間撹拌した。混合物にトリエチルアミンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、得られた固体に酢酸エチルを加えてリスラリーして、化合物31(0.339 g, 17%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.66 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 11.46 (s, 1H).
実施例32
フェ二ル8-ブロモ-4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物32)
　参考例2で得られる化合物2A(0.086 g, 0.186 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.041 g, 0.224 mmol)およびボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックス(0.047 mL, 0.373 mmol)を-78 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら15時間撹拌した。混合物にトリエチルアミンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、得られた固体をイソプロパノールおよびヘプタンの混合溶媒でリスラリーして、化合物32(0.021 g, 18%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 5.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
実施例33
4-クロロフェ二ル 8-ブロモ-4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物33)
　参考例3で得られる化合物3A(0.126 g, 0.254 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.056 g, 0.305 mmol)、ボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックス(0.064 mL, 0.508 mmol)を-78 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら16時間撹拌した。混合物にトリエチルアミンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物33(0.06 g, 42%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 5.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
実施例34
メチル8-クロロ-4-(4-(4-メトキシピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物34)
　5-クロロ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用い、参考例1と同様にして、tert-ブチル5-クロロ-3-((((メトキシカルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラートを得、4-(4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1と同様にして、化合物34(0.0207 g, 16%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 3.83 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
実施例35
工程1
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェ二ル)-5-(トリクロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物35-1)
　実施例3の工程3で得られる化合物3-3(0.5 g, 2.40 mmol)をピリジン(15 mL)に溶解し、2,2,2-トリクロロアセチルクロリドを加え、混合物を3時間還流させた。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物35-1(0.315 g, 39%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.95-4.13 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程2
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェ二ル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物35-2)
　化合物35-1(0.300 g, 0.894 mmol)をDMF(3 mL)に溶解し、2-メトキシエタノール(0.127 mL, 1.61 mmol)および水素化ナトリウム(0.054 g, 1.34 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝70/30)で精製し、化合物35-2(0.169 g, 65%)を得た。
 ESI-MS m/z: 293 (M+H)+.
工程3
4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物35-3)
　化合物35-2(0.169 g, 0.578 mmol)をメタノール(1 mL)およびTHF(1 mL)に溶解し、2 mol/L-塩酸 (0.029 mL, 0.058 mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生物の化合物35-3(0.144 g, 定量的)を得た。
工程4
メチル8-クロロ-4-(4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物35)
　化合物35-3を用いて、実施例34と同様にして、化合物35(0.0384 g, 28%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.43 (s, 3H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.69-4.72 (m, 2H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H).
実施例36
メチル8-クロロ-4-(4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物36)
　実施例35の工程2の2-メトキシエタノールおよび水素化ナトリウムをナトリウムメトキシドに代えた以外は実施例35と同様にして、化合物36(0.0256 g, 21%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.83 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).
実施例37
工程1
4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物37-1)
　US6613747B2に記載のExample14と同様にして2-クロロ-5-メトキシピリミジンから、化合物37-1を得た。
工程2
メチル8-クロロ-4-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物37)
　化合物37-1を用いて、実施例34と同様にして、化合物37(0.0293 g, 2段階 23%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.83 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.46 (s, 2H).
ESI-MS m/z: 451 (M+H)+.
実施例38
工程1
3-メチル-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物38-1)
　2-クロロ-3-メチルピリミジンおよび(4-ホルミル-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、US6613747B2に記載のExample14と同様にして、化合物38-1を得た。
工程2
メチル　8-ブロモ-4-(3-メチル-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物38)
　化合物38-1を用いて、実施例34と同様にして、化合物38(47.4 mg, 2段階 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M+H)+.
実施例39
工程1
3-((9H-フルオレン-9-イル)メチル) 5-tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3,5(1H,4H)-ジカルボキシラート(化合物39-1)
　参考例4で得られる化合物4A(0.5 g, 0.887 mmol)をアセト二トリル(7 mL)に溶解し、4-(4-メチルピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.229 g, 1.15 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.399 g, 2.66 mmol)およびトリメチルクロロシラン(0.34 mL, 2.66 mmol)を-40 ℃で加え、室温までゆっくり昇温しながら3.5時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物39-1(0.152 g, 23%)を得た。
ESI-MS m/z: 743 (M+H)+.
工程2
tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物39-2)
　化合物39-1(0.152 g, 0.204 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、ピペリジン(0.506 mL, 5.11 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物39-2(0.075 g, 70%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.35 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 4.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 1.5, 14.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程3
tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-3-プロピオ二ル-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物39-3)
　化合物39-2(0.03 g, 0.058 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.016 mL, 0.115 mmol)、プロピオ二ルクロリド(0.006 mL, 0.069 mmol)を加え、0 ℃で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物39-3(0.039 g, 定量的)を得た。
ESI-MS m/z: 577 (M+H)+.
工程4
1-(8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H,4H,5H)-イル)プロパン-1-オン(化合物39)
　化合物39-3(0.013 g, 0.023 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.087 mL, 1.13 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物39(0.0093 g, 87%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45-2.63 (m, 5H), 5.19-5.30 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
実施例40
工程1
tert-ブチル8-ブロモ-3-ブチル-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物40-1)
　化合物39-2(0.034 g, 0.065 mmol)を混合溶液(ジクロロメタン/メタノール＝1:1, 合計2 mL)に溶解し、ブチルアルデヒド(0.088 mL, 0.978 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.138 g, 0.652 mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=3/1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝5/1)で精製し、化合物40-1(0.0237 g, 63%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.87-0.92 (m, 3H), 1.31-1.38 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.63-1.69 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 5.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 1.5, 13.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程2
8-ブロモ-3-ブチル-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール(化合物40)
　化合物40-1(0.019 g, 0.033 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.127 mL, 1.65 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、得られた固体をヘプタンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、化合物40(0.0143 g, 91%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18-1.40 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.66-2.70 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 5.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 1.5, 13.2 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
実施例41
工程1
4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物41-1)
　4-(トリブチルスタ二ル)ベンズアルデヒド(2.05 g, 5.19 mmol)を1,2-ジメトキシエタン(20.0 mL)に溶解し、臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(1.07 g, 5.19 mmol)、3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(0.300 g, 2.36 mmol)およびテトラキス(トリフェ二ルフォスフィン)パラジウム(0) (0.272 g, 0.236 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で20時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ベンズアルデヒド(0.205 g, 47%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 8.05-8.08 (m, 2H), 8.73-8.75 (m, 3H), 9.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
工程2
メチル 4-(4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)フェ二ル)-8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物41)
　4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例31と同様にして、化合物41(0.034 g, 15%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.84 (s, 3H), 5.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 1.5, 13.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
実施例42
工程1
3-((9H-フルオレン-9-イル)メチル) 5-tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3,5(1H,4H)-ジカルボキシラート(化合物42-1)
　参考例4で得られる化合物4A(2.7 g, 4.79 mmol)をアセト二トリル(25 mL)に溶解し、市販の4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(1.08 g, 5.75 mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.16 g, 14.4 mmol)およびトリメチルクロロシラン(1.84 mL, 14.4 mmol)を-40 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら3時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物42-1(1.17 g, 33%)を得た。
ESI-MS m/z: 733 (M+H)+.
工程2
tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物42-2)
　化合物42-1(4.00 g, 5.45 mmol)をDMF(25 mL)に溶解し、ピペリジン(2.70 mL, 27.3 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物42-2(1.34 g, 48%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.37 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 5.00 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程3
8-ブロモ-3-エチル-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール(化合物42)
　化合物42-2を用いて、実施例40と同様にして、化合物42を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
実施例43
(8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H,4H,5H)-イル)(フラン-2-イル)メタノン(化合物43)
　化合物42-2およびフラン-2-カルボニルクロリドを用いて、実施例40と同様にして、化合物43を得た。
ESI-MS m/z: 505 (M+H)+.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.58 (s, 3H), 5.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 1.5, 12.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 0.7, 1H), 7.63 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H),7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.59 (s, 1H).
実施例44
1-(8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H,4H,5H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(化合物44)
　化合物42-2および無水トリフルオロ酢酸を用いて、実施例40と同様にして、化合物44を得た。
ESI-MS m/z: 507 (M+H)+.
実施例45
8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール(化合物45)
　化合物42-2(0.03 g, 0.059 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.452 mL, 5.87 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)を加えてリスラリーを行い、化合物45(0.0146 g, 61%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.62 (s, 3H), 2.65-2.66 (m, 1H), 5.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 3H).
実施例46
メチル8-ヨード-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物46)
　5-ヨード-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用い、参考例1および実施例31と同様にして化合物46を得た。
ESI-MS m/z: 517 (M+H)+.
実施例47
メチル4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-8-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物47)
　5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用い、参考例1および実施例31と同様にして化合物47を得た。
ESI-MS m/z: 459 (M+H)+
実施例48
工程1
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物48-1)
　実施例3の工程2で得られる化合物3-2(0.800 g, 3.84 mmol)をピリジン(10 mL)に溶解し、イソブチリルクロリド(0.815g, 7.69 mmol)を加え80 ℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物48-1(0.500 g, 1.92 mmol, 50%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.25-3.32 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H).
工程2
4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物48-2)
　化合物48-1(0.500 g, 1.92 mmol)を2 mol/L塩酸に溶解し、80 ℃で5時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて中和し、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、化合物48-2(0.300 g, 1.38 mmol, 72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.34-3.27 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.09 (s, 1H).
工程3
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物48)
　化合物48-2、化合物1A(0.184 g, 0.46 mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.103 g, 0.63 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下-40 ℃でトリメチルシリルクロリド(0.142 g, 1.38 mmol)を滴下した。混合液を室温で16時間撹拌し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物48(0.063 g, 0.12 mmol, 27%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.44 (d, J =6.8 Hz, 6H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 497 (M+H)+
実施例49
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物49)
実施例48と同様にして、4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒドから、化合物49を得た。
ESI-MS m/z: 483 (M+H)+
実施例50
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物50)
　実施例48と同様にして、4-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物50を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 511 (M+H)+
実施例51
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物51aおよび51b)
　化合物50を実施例2と同様にキラル分取して、保持時間が小さい化合物51aおよび保持時間が大きい化合物51bを得た。
実施例52
メチル 8-ブロモ-4-(4-(3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物52)
　実施例11の工程2で得られる化合物11-2を用いて、実施例31と同様にして化合物52を得た。
ESI-MS m/z: 499 (M+H)+
実施例53
メチル8-ブロモ-4-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物53)
　4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例31と同様にして化合物53を得た。
ESI-MS m/z: 469 (M+H)+
実施例54
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-((エチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物54)
工程1
4-(5-((エチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物54-1)
　実施例3の工程1から工程5と同様にして、化合物54-1を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.56 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.16 (s, 1H).
工程2
化合物54-1を用いて、実施例31と同様にして化合物54を得た。
ESI-MS m/z: 561 (M+H)+
実施例 55
製剤例1（錠剤）
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物1（40 g）、乳糖（286.8 g）及び馬鈴薯澱粉（60 g）を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液（120 g）を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム（1.2 g）を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分20 mgを含有する）を得る。
処方　化合物1　　　　　　　　　　　　　　　　　20 mg
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　143.4 mg
　　　馬鈴薯澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　30 mg
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　 　　6 mg
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 　0.6 mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 200 mg
実施例56
製剤例2（注射剤）
　常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物1（1 g）およびD－マンニトール（5 g）を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。
処方　化合物1 　　　　　　　　　　　　　　 2 mg
　　　D-マンニトール　　　　　　　　　　　　　10 mg
　　　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　水酸化ナトリウム水溶液　　　　　　　　　適量
　　　注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 2.00 mL
参考例1
tert-ブチル 5-ブロモ-3-ホルミル-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-1)
工程1
　5-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.500 g, 2.23 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(0.409 g, 3.35 mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(0.778 mL, 3.35 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物1A-1(0.689 g, 95 %)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65 (s, 9H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
工程2
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-2)
　化合物1A-1(6.30 g, 29.2 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.10 g, 29.2 mmol)を0 ℃で加え、30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物1A-2(5.27 g, 83 %)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.62 (s, 9H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程3
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(クロロメチル)-1H-インドール-カルボキシラート(化合物1A-3)
　化合物1A-2(0.119 g, 0.365 mmol)をクロロホルム(3 mL)に溶解し、塩化チオ二ル(0.0530 mL, 0.730 mmol)を0 ℃で加え、30分間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗精製物の化合物1A-3(0.130 g, 定量的)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.64 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程4
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-4)
　化合物1A-3 (4.23 g, 12.3 mmol)をDMSO(150 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(7.81 g, 73.6 mmol)およびN-ヒドロキシフタルイミド(6.01 g, 36.8 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、析出した固体をろ取して、化合物1A-4(4.24 g, 73 %)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.62 (s, 9H), 5.34 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).
工程5
tert-ブチル 3-((アミノオキシ)メチル)-5-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-5)
　化合物1A-4(4.24 g)をエタノール(80 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.485 mL, 9.90 mmol)を加え、50 ℃で20分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物1A-5(3.07 g)を得た。得られた化合物1A-5は精製することなく、次の工程6に用いた。
工程6
tert-ブチル5-ブロモ-3-((((メトキシカルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A)
　粗生成物の化合物1A-5(3.07 g)を酢酸エチル(30 mL)および蒸留水(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.49 g, 18.0 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.831 mL, 10.8 mmol)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝70/30)で精製して化合物1A(3.12 g, 2段階 87%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
参考例2
tert-ブチル 5-ブロモ-3-((((フェノキシカルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物2A)
　フェ二ルクロロフォルメートを用い、参考例1の工程6と同様にして化合物2Aを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.62 (s, 9H), 5.02 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
参考例3
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(((((4-クロロフェノキシ)カルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物3A)
　4-クロロフェ二ルクロロフォルメートを用い、参考例1の工程6と同様にして化合物3Aを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63 (s, 9H), 5.02 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H).
参考例4
tert-ブチル 3-((((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-5-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物4A)
　9-フルオレ二ルメチルクロロフォルメートを用い、参考例1の工程6と同様にして化合物4Aを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.61 (s, 9H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
参考例5
(R)-4-クロロフェニル6-クロロ-l-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシラート (化合物55)
　化合物55は国際公開第2010/138644号記載の方法で合成した。
参考例6 
(S)-4-クロロフェニル6-クロロ-l-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシラート (化合物56)
　化合物56は国際公開第2010/138644号記載の方法で合成した。
参考例7 
3-(4-(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-１H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物57)
工程1
2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン（5.55 g, 24.0 mmol）を酢酸（160 mL）に溶解し、4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド（5.87 g, 31.2 mmol）を加え2時間加熱還流した。得られた反応液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルでリスラリーした。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥し、3-(4-(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド［3,4-b］インドール-1-イル)フェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール（9.26 g, 定量的）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ）: 2.69 (s, 3H), 3.01-3.18 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H).
工程2
3-(4-(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール（6.32 g, 17.3 mmol）を酢酸エチル（100 mL）/水（100 mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.79 g, 34.6 mmol）、クロロぎ酸フェニル（2.63 mL, 20.8 mmol）を加え室温で１時間撹拌した。有機層を濃縮し得られた残渣をヘプタン/酢酸エチル（１：１）でリスラリーした。ろ過後、減圧下乾燥し標記化合物（6.40 g, 76%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ）: 2.64 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 3H), 8.02　(d, J = 7.8 Hz, 2H), 11.0 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 485 (M+H)+
試験例1　ヒトユーイング肉腫細胞株の細胞生存率評価
　EWS/FLI1融合遺伝子を有するヒトユーイング肉腫細胞株A-673(ATCCより購入)を1 mLあたり5000個になるように、培地に懸濁した。96ウェルプレートに1ウェルあたり0.1 mL播種し、37 ℃、5% CO2条件下で24時間培養した。DMSOに溶解した化合物をDMSOにて希釈し、終濃度の1000倍濃い濃度の溶液を調製した。調製したDMSO溶液を培地にて希釈し、終濃度の10倍濃い濃度の溶液を作製し、細胞を播種したプレートに対し、1ウェルあたり0.011 mL添加した。緩やかに撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で120時間培養を行った。培養終了後、各ウェルの細胞の生存率を求めた。細胞にDMSOのみを添加したウェルを生存率100%とし、細胞を添加していないウェルを生存率0%として、化合物を添加したウェルの生存率を求めた。各化合物において8濃度以上で生存率を評価し、4パラメータ・ロジスティックモデルを用い、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
 の式を用いてフィッテングを行い、50%阻害濃度(IC50)を求めた。上記式中、xは化合物濃度を意味し、Aは最小漸近線を意味し、Bはヒル係数を意味し、Cは変曲点を意味し、Dは最大漸近線を意味する。結果を第3表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　以上より、本発明の化合物1、2a、2b、3～49、51a、51b、52～56および57は、ヒトユーイング肉腫細胞株の生存率を低下させることが分かった。
　従って、化合物(I)、(II)もしくは(IIa)またはその薬学的に許容される塩は、ユーイング肉腫等のがんの予防および／または治療に有用であると考えられる。
試験例2
DHODH阻害活性の評価
　A-673ユーイング肉腫細胞から、Q proteome Mitochondria Isolation Kitを用いてミトコンドリア画分を調製した。調製したミトコンドリア画分をタンパク濃度0.25 mg/mLとなるようにリン酸緩衝液(pH7.4)にて希釈し、評価化合物もしくはアセトニトリル(コントロール)を最大で1.25 vol%添加した。この溶液を96ウェルプレートに40 μL添加し、37 ℃で2分プレインキュベーションした。L-dihydroorotic acidをリン酸緩衝液 (pH7.4)で500 μmol/Lに調製し、各ウェルに10 μLずつ添加することで反応を開始した。37 ℃で15分インキュベートした後に3 μmol/L の5-fluoroorotic acid(内部標準)を含むアセトニトリルを120 μL添加して反応を停止した。撹拌した後に氷上で約10分静置し遠心分離(5,000×g、 5分、 4 ℃)した。遠心上清を120 μL分取し、うち20 μLを70 vol%アセトニトリル180 μLで希釈した。LC/MS/MS分析により酵素反応により生成されたorotic acid（OA）の量を求めた。
OAの生成率は以下の式に従って算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000019
　OAの生成率をXlfitのモデル205シグモイド型用量反応（4パラメーターロジスティックモデル）に適合させてIC50値を算出した。
結果を第4表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　以上より、本発明の化合物55、56、57および32は、DHODH阻害活性を有することが確認できた。

Claims (37)

  1. 　下記式(I)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)阻害剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      [式中、
    　R3aおよびR3bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、
    　R4は、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
    　nは0または1を表し、
    　Zは、酸素原子、硫黄原子またはN-RZ1(式中、RZ1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R5は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、
    　XおよびYは、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ2 (式中、RZ2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、XおよびYが同時にCRZ2である場合、2つのRZ2は同一でも異なっていてもよい)を表し、
    　R6は、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、
    　A1は酸素原子または窒素原子を表し、
    　A1が酸素原子であるとき、B1はCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表す)を表し、R1は存在せず、
    　A1が窒素原子であるとき、B1は酸素原子またはCR2cR2d (式中、R2cおよびR2dは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表す)を表し、
    　R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルを表す]。
  2. 　請求項１に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効成分として含有する、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療剤。
  3. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項2に記載の予防および／または治療剤。
  4. 　請求項1に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象に投与する工程を含む、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療の方法。
  5. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、または慢性閉塞性気道疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項4に記載の方法。
  6. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項1に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項6に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  9. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項8に記載の使用。
  10. 　下記式(II)で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      [式中、
    　X、Y、Z、n、R1、R3a、R3b、R4、R5およびR6は、それぞれ請求項１に記載された定義と同じであり、
    Aは酸素原子または窒素原子を表し、
    　Aが酸素原子であるとき、BはCR2aR2b（R2a、R2bはそれぞれ請求項１に記載された定義と同じである）を表し、R1は存在せず、
    　Aが窒素原子であるとき、Bは酸素原子を表す]。
  11. 　下記式(IIa)で表される、請求項10に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      (式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R3a、R3b、R4、R5およびR6は、それぞれ請求項10に記載された定義と同じである)。
  12. 　R3aおよびR3bが、水素原子である、請求項10または11に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 　R4が、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項10～12のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 　nが0である、請求項10～13のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 　R5が、水素原子、低級アルキルまたはハロゲンである、請求項10～14のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 　XおよびYが、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ3 (式中、RZ3は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、XおよびYが同時にCRZ3である場合、2つのRZ3は同一でも異なっていてもよい)である、請求項10～15のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 　R6が、ハロゲンである、請求項10～16のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 　R6が、塩素原子または臭素原子である、請求項10～16のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 　Aが酸素原子であり、BがCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、それぞれ請求項10に記載された定義と同じである)であり、R1が存在しない、請求項10～18のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 　Aが窒素原子であり、Bが酸素原子であり、R1が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルである、請求項10～18のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 　請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  22. 　請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、がんの予防または治療剤。
  23. 　がんが、ユーイング肉腫である、請求項22に記載の予防および／または治療剤。
  24. 　請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象に投与する工程を含む、がんの予防および／または治療の方法。
  25. 　がんが、ユーイング肉腫である、請求項24に記載の方法。
  26. 　がんの予防および／または治療に使用するための、請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. 　がんが、ユーイング肉腫である、請求項26に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. 　がんの予防および／または治療のための薬剤の製造における、請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  29. 　がんが、ユーイング肉腫である、請求項28に記載の使用。
  30. 　請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療剤。
  31. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項30に記載の予防および／または治療剤。
  32. 　請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象に投与する工程を含む、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療の方法。
  33. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項32に記載の方法。
  34. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項34に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、請求項10～20のいずれか一項に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  37. 　ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)が関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、多関節性若年性突発性関節炎、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、ライター症候群、線維筋痛、慢性膵炎、移植片対宿主病、慢性サルコイドーシス、移植拒絶反応、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎等の炎症性眼症状、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、変形性関節炎、血管腫、眼新生血管、黄斑変性、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、肝炎感染、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌性赤痢、マラリア等の他の原生動物寄生から選択される疾病、慢性閉塞性肺疾患、喘息(HIV)、骨吸収の増加に伴う骨疾患、フェルティ症候群、スティル病、類天疱瘡、高安動脈炎、全身性硬化症、再発性多発性軟骨炎、難治性IgAネフローゼ、SAPHO2症候群(SAS)、または嚢胞を含むサイトメガロウイルス感染である、請求項36に記載の使用。
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