WO2017069256A1 - ナノ流体デバイス及び化学分析装置 - Google Patents

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nanochannel
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thin
nanofluidic
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裕 嘉副
ユーリ ピホシュ
北森　武彦
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Definitions

  • the present invention relates to a nanofluidic device and a chemical analysis apparatus.
  • micro-scale micro-spaces are expected to be used in fields such as diagnosis and analysis as a means of shortening mixing and reaction times, greatly reducing the amount of samples and reagents, and making smaller devices.
  • a device in which a chemical system is integrated by forming a microchannel (microchannel) composed of a groove with a depth of several hundred ⁇ m or less on a glass substrate (microchip) of several centimeters square is known. .
  • valve that can control a fluid as one element device for integrating a chemical system.
  • the flow direction of the fluid flowing through the microchannel can be defined, or the fluid flow itself can be controlled.
  • Non-Patent Document 1 describes a device that opens and closes a micro-channel using a shape change of dimethylpolysiloxane (PDMS), which is a soft polymer substance.
  • PDMS dimethylpolysiloxane
  • Patent Document 1 describes a fluid control device provided with a microscale valve capable of controlling a fluid by changing the volume of a hollow portion using a glass substrate provided with a hollow portion. ing.
  • the nanoscale fine space is overwhelmingly smaller than a single cell, so it is expected to be used as a single cell analysis device. For example, by analyzing proteins in a cell of several tens of ⁇ m in an extended nanospace of tens to hundreds of nanometers, which is overwhelmingly smaller than that, the average of many cells so far This makes it possible to analyze the functions unique to each cell. In addition, for example, it is expected that a cancer diagnosis or the like is performed with a single cancer cell that has occurred early.
  • devices using nanoscale fine spaces are expected to become ultra-sensitive analytical tools.
  • the extended nanospace it is possible to realize high sensitivity, high speed chromatography, immunoassay of single molecules or countable molecules (numerable molecules), and the like.
  • Non-Patent Document 2 describes a stop valve in which a hydrophobic portion and a hydrophilic portion are provided in a nanochannel and a Laplace pressure at the interface between them is used.
  • a soft PDMS or the like can hardly function as a valve that can freely open and close the channel even if a nano-sized channel can be produced.
  • the nano-sized channel is narrower than the micro-sized channel. Therefore, the internal pressure applied to the flow path is high, and it is necessary to increase the pressure when opening and closing the flow path.
  • soft PDMS or the like is used as a material constituting the flow path, the PDMS is deformed by being pressed by the internal pressure, and the designed nano-flow path shape cannot be maintained.
  • deformation at the time of pressing is too strong, PDMS may be adsorbed, and the nanochannel cannot be maintained. That is, even if a soft member such as PDMS is used as a nanofluidic device for opening and closing the nanochannel, a sufficient effect cannot be obtained.
  • a nanofluidic device using PDMS or the like as a material constituting the flow path has a problem that it cannot be used in an organic chemical process.
  • the diaphragm type valve structure used in the fluid control device described in Patent Document 1 cannot be scaled down to the nanoscale.
  • the diaphragm type valve of Patent Document 1 controls the flow of fluid by forming a hollow portion in glass and changing the volume of the hollow portion.
  • the hole diameter of the hollow portion that can be controlled and provided in the glass is about several tens ⁇ m to several hundreds ⁇ m. That is, when trying to apply a hollow portion to a nanoscale channel, the hole diameter is too large to function properly as a valve.
  • FIB focused ion beam
  • the FIB process cannot form a hole that penetrates the glass. .
  • the stop valve using the Laplace pressure described in Non-Patent Document 1 can control the flow of the nano-sized flow path.
  • the stop valve using the Laplace pressure controls the fluid using the Laplace pressure generated by the surface tension of the liquid as a threshold value. Therefore, the flow of fluid can be controlled only once, and it is difficult to freely control the flow of fluid multiple times.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a nanofluidic device provided with a valve capable of opening and closing a nanochannel. It is another object of the present invention to provide a chemical analyzer using these nanofluidic devices.
  • a nanofluidic device is provided integrally with a first substrate having a nanoscale groove on one surface, and the first substrate and one surface bonded to each other. And a second substrate that forms a nanochannel together with the groove, wherein either one of the first substrate and the second substrate overlaps the nanochannel in plan view. At least a thin part is provided in part, and the thin part is deformed by pressing to open and close the nanochannel.
  • the thickness of the thin portion may be 10 mm or less.
  • a width in a direction in which the nanochannel of the thin portion extends may be 2 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • the nanochannel configured by the first substrate and the second substrate is a channel extending in one direction. And a valve operation region that is provided at a position overlapping the thin portion in plan view and wider than the nanochannel.
  • the substrate that does not include the thin portion of the first substrate or the second substrate is the thin portion.
  • the substrate that does not include the thin portion of the first substrate or the second substrate is the thin portion.
  • a concave portion that matches the shape of the deformed thin wall portion may be provided at a position in the nanochannel opposite to.
  • a pressing mechanism that performs the pressing may be provided.
  • a chemical analysis apparatus includes the nanofluidic device according to any one of (1) to (7) above.
  • a chemical analysis apparatus includes a nanofluidic device according to any one of (1) to (7) above, and a microscale device disposed so as to sandwich the nanofluidic device.
  • the nanochannel can be freely opened and closed, and the fluid flowing through the nanochannel can be controlled.
  • FIG. 2 is a diagram schematically showing a cross-section (AA plane in FIG. 1) of the nanofluidic device according to one embodiment of the present invention.
  • 1 is a schematic plan view of a nanofluidic device according to one embodiment of the present invention. It is a cross-sectional schematic diagram for demonstrating the function of the nanofluidic device which concerns on 1 aspect of this invention. It is the figure which showed typically the modification of the cross section which cut
  • 1 is a schematic plan view of a nanofluidic device according to one embodiment of the present invention. It is a cross-sectional schematic diagram for demonstrating the function of the nanofluidic device which concerns on 1 aspect of this invention. 1 is a schematic perspective view of a chemical analyzer according to one embodiment of the present invention. 2 is a microscopic image before and after opening and closing a nanochannel by injecting a fluorescent solution into the fluid device of Example 1, operating an actuator, and FIG.
  • FIG. 1 is a schematic perspective view of a nanofluidic device according to one embodiment of the present invention.
  • the nanofluidic device 10 includes a first substrate 1 having a groove 1 a and a second substrate 2 bonded to the first substrate 1.
  • the nanofluid device 10 is provided with an actuator (pressing mechanism) 3 that presses a predetermined portion of the nanofluid device 10.
  • the nanofluidic device 10 has a nanochannel C formed by joining the first substrate 1 and the second substrate 2.
  • the nanochannel C is formed by the groove 1 a of the first substrate 1 and one surface of the second substrate 2.
  • FIG. 2 is a diagram schematically showing a cross section (AA plane in FIG. 1) of the nanofluidic device according to one embodiment of the present invention.
  • a thin portion 2 ⁇ / b> A is provided on the second substrate 2 on the side pressed by the actuator 3.
  • the entire second substrate 2 is thinned to form a thin portion 2A.
  • the thin portion 2A is a portion that is deformed by the pressing of the actuator 3, and is an operating portion of the valve.
  • a protrusion 1A is provided at a position facing the thin portion 2A of the first substrate 1 where the thin portion 2A is not provided.
  • the nanochannel C is closed. That is, in the nanofluidic device 10, the nanochannel C can be opened and closed by pressing the actuator 3.
  • the thickness of the thin portion 2 ⁇ / b> A varies depending on the pressing pressure, the hardness of the second substrate 2, and the like. If the amount of operation necessary for the thin portion 2A and the projection 1A to be brought into close contact with each other by pressing of the actuator 3 is sufficiently small, the thickness of the thin portion 2A may be about 10 mm, but the thickness of the thin portion 2A may be 100 ⁇ m or less. Preferably, it is 10 ⁇ m or less. Moreover, it is preferable that the thickness of 2 A of thin parts is 100 nm or more. If the thin portion 2A is within this thickness range, the thin portion 2A can be deformed without being broken by pressing.
  • the pressure for pressing the actuator 3 against the thin portion 2A varies depending on the Young's modulus, thickness, area of the pressed portion, and the like of the material constituting the nanofluidic device. However, it must be pressed with a pressure equal to or higher than the internal pressure in the nanochannel, and is preferably 10 6 Pa or higher, more preferably 10 7 Pa or higher, and even more preferably 10 9 Pa or higher.
  • FIG. 3 is a schematic plan view of a nanofluidic device according to one embodiment of the present invention.
  • the nanochannel C provided in the nanofluidic device 10 shown in FIG. 3 has a channel portion C1 and a storage portion C2.
  • the channel portion C1 is a passage through which fluid flows from the supply side toward the discharge side.
  • the reservoir C2 stores the fluid when the fluid is blocked by the press of the actuator 3.
  • the storage part C2 is also an operation region in which the thin part 2A that is the operation part of the valve can operate. By having the storage part C2, when the fluid is dammed up, it is possible to avoid the flow path resistance from changing drastically.
  • the nanochannel C has an extended nanosize at least one of depth and width.
  • the extended nanosize means a size from 10 nm to 1000 nm.
  • the expanded nanosize is small compared to a protein in one cell having a size of several tens of ⁇ m. Therefore, each cell can be separated and distributed.
  • the space volume of the nanochannel C becomes extremely small from femtoliter to attoliter, and the amount of liquid supplied to the nanochannel C can be made extremely small.
  • the depth D c of the channel portion C1 is preferably 10 nm to 1000 nm, more preferably 100 nm to 600 nm, and even more preferably 300 nm to 500 nm.
  • the width W c of the flow path portion C1 is preferably 10 nm ⁇ 1000 nm, more preferably 500 nm ⁇ 1000 nm, more preferably from 700 nm ⁇ 900 nm. If the flow path part C1 is within the range, the flow path part C1 can be processed with high processing accuracy, and a large number of cells can be prevented from flowing into the flow path part C1 at one time.
  • the volume of the reservoir C2 of the nanochannel C is preferably picoliter or less, and preferably satisfies the following relational expression (1).
  • the volume of the reservoir C2 is extremely large relative to the volume of the fluid supplied from the expanded nano-sized nanochannel C1, the solution flowing into the reservoir C2 cannot fill the reservoir C2 and a dead space occurs. As a result, there is a case where fluid does not flow to the discharge side of the nanochannel C even though the nanochannel C is not blocked, and the fluid controllability of the nanofluidic device 10 is deteriorated.
  • the nanochannel C is an expanded nanosize. That is, the volume of the fluid flowing in the flow path is from femtoliter to attoliter. If the volume of the storage part C2 is picoliter or less, a dead space will arise in the storage part C2, and it can prevent that a fluid retains in the storage part C2.
  • Formula (1) has shown the conditions from which a dead space becomes difficult to produce.
  • the numerator of the formula (1) indicates the volume of the reservoir C2.
  • the denominator of Equation (1) shows the volume of the flow path portion C1 of the width W v min apart area of the storage portion C2 from the boundary of the reservoir C2 and the channel section C1 to the flow path portion C1 side Yes. That is, the denominator indicates the approximate volume of the liquid that will flow into the reservoir C2 when fluid flows through the nanochannel C. If the volume of the reservoir C2 is too large for this inflow amount, a dead space is likely to occur.
  • the left side of the formula (1) is preferably smaller than 10, more preferably smaller than 5, more preferably smaller than 3. preferable.
  • the depth Dv and the width Wv of the storage part C2 can be appropriately set so that the volume of the storage part C2 satisfies the above relationship.
  • the depth of the reservoir C2 is preferably 10 nm to 1000 nm, more preferably 20 nm to 300 nm, and even more preferably 50 nm to 200 nm.
  • the depth of the storage part C2 is deep, the shape displacement amount of the thin part 2A becomes large. In this case, it is necessary to increase the pressing of the thin portion 2A, and the thin portion 2A is easily broken.
  • the depth of the storage part C2 is too shallow, it will be influenced by the surface roughness of glass. Depending on the surface state of the glass, the controllability of the fluid is reduced.
  • the width Wv of the storage part C2 can be calculated back from the condition of the depth Dv of the storage part C2 and the volume of the storage part C2.
  • the width W v of the reservoir C2 is preferably 2 [mu] m ⁇ 100 [mu] m, more preferably 10 [mu] m ⁇ 50 [mu] m, more preferably 20 ⁇ 40 [mu] m. If the width W v of the reservoir C2 a is within this range, it is possible to avoid a dead space is formed in the reservoir C2.
  • variety of the storage part C2 corresponds with the width
  • the volume of storing part C2 is above defined preferred range of the depth D v and the width W v of the reservoir C2.
  • it can be a reservoir C2 in view of the operating area on the operating section of the valve, also determine the preferable range of the depth D v and the width W v of the reservoir (operation area) C2.
  • the width W v of the reservoir (operation area) C2 is wider is preferable.
  • the width W v of the reservoir (operation area) C2 is preferably preferably at 2 ⁇ m or more and 10 ⁇ m or more.
  • the depth D v of the reservoir (operation area) C2 is shallow it is preferable.
  • the depth D v of the reservoir (operation area) C2 is preferably preferably at 10nm or more and 1 ⁇ m or less.
  • substrate 2 will not ask
  • the rigidity capable of forming the nanochannel C and maintaining the shape for example, the Young's modulus is preferably 10 7 Pa or more, the Young's modulus is more preferably 10 9 Pa or more, and the Young's modulus is 10 10. More preferably, it is the above.
  • glass, silicon, ceramics, acrylic, polycarbonate (PC), polyphenylene sulfide (PPS), polyether ether ketone (PEEK), polyacetal (POM), polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate (PET) And the like can be used for the first substrate 1 and the second substrate 2.
  • glass, silicon, and ceramics have a Young's modulus of 10 10 to 10 11 Pa
  • acrylic and polycarbonate have a Young's modulus of 10 6 Pa
  • PDMS has a soft Young's modulus of 10 6 Pa. It is conceivable that the soft material is deformed by the internal pressure of the fluid flowing in the flow path, and is not preferable.
  • an inorganic material such as glass, silicon, or ceramic.
  • glass, silicon, or the like are preferable to use glass, silicon, or the like. These can form the nanochannel C by low-temperature bonding described later.
  • FIG. 4 is a schematic cross-sectional view for explaining the function of the nanofluidic device according to one embodiment of the present invention. As shown in the diagram on the left side of FIG. 4, when the actuator 3 is not pressed against the second substrate 2, the fluid flows through the nanochannel C because the nanochannel C is open.
  • the change rate of the channel resistance before and after opening / closing of the nanochannel C is preferably 10 times or more, more preferably 30 times or more, and further preferably 50 times or more.
  • a large channel resistance means that the fluid hardly flows in the nanochannel C, and conversely a small channel resistance means that the fluid easily flows in the nanochannel C.
  • the large change rate of the channel resistance indicates that the fluid does not easily flow when the nanochannel C is closed, and the fluid easily flows when the nanochannel C is open. If the rate of change of the channel resistance is within the above range, the fluid can be flowed to the discharge side at the same time as the nanochannel C is opened, and the response characteristics of the nanofluidic device 10 can be enhanced.
  • the nanofluidic device 10 can freely open and close the nanochannel C by pressing or stopping the pressing with the actuator 3.
  • the nanochannel C in order to form the nanochannel C, a substrate having high rigidity is required from the viewpoint of processing accuracy. That is, there was no report of mechanical channel opening and closing.
  • the nanochannel C itself is an extremely small channel with an expanded nanosize, and a sufficient amount of displacement can be obtained even when a highly rigid substrate is used. .
  • the nanofluidic device 10 according to one embodiment of the present invention can freely open and close the nanochannel C by mechanical force.
  • the first substrate 1 may not be provided with a protrusion, and the depth of the nanochannel C may be constant. Moreover, it is good also as a structure which does not provide the storage part C2 of the nanochannel C in FIG. That is, the actuator 3 may be disposed on the nanochannel C extending in one direction and pressed. According to such a configuration, it is possible to easily process the nanochannel C.
  • the thin-walled portion 2A of the second substrate 2 may be provided only in a portion where the actuator 3 is pressed.
  • the nanofluidic device 12 may be damaged. Can be avoided.
  • the width (width in the direction in which the nanochannel extends) in which the thin portion 2A is provided in the second substrate 2 is preferably 2 to 100 ⁇ m.
  • the width of the thin portion 2A is within the range, the thin portion 2A can be provided only in the portion pressed by the actuator 3, and the nanofluid device 12 can be further prevented from being damaged.
  • the groove 1a is provided only in the first substrate 1, but the second substrate 2 is provided with the groove 2a corresponding to the groove 1a as in the nanofluidic device 13 shown in FIG. May be.
  • the nanochannel C is formed by the groove 1 a of the first substrate 1 and the groove 2 a of the second substrate 2.
  • the actuator 3 presses the first substrate 1. Also good. In this case, since the portion pressed by the actuator 3 of the first substrate 1 needs to be deformed, the thin portion 1B is formed. The portions other than the thin portion 1B of the first substrate 1 may be thinner or thicker than the thin portion 1B.
  • the shape of the reservoir (operation region) C2 of the nanochannel C is not limited to a square as shown in FIG. 3, and can take any shape.
  • the shape of the storage part (operation region) C2 may be circular in plan view. If the shape of the reservoir C2 is circular in plan view, the pressure of the actuator 3 is uniformly distributed in the reservoir C2.
  • the width of the storage part C2 means the diameter of the storage part C2.
  • the relational expression of the volume of the storage part C2 of the nanochannel C preferably satisfies the following relational expression (2).
  • FIG. 10 is a schematic cross-sectional view for explaining the function of the nanofluidic device 17 according to one embodiment of the present invention.
  • the connection path C3 is a groove provided in the protruding portion 1A of the first substrate 1 that connects the flow path portion C1 and the storage portion (operation region) C2.
  • a chemical analysis apparatus includes the nanofluidic device described above.
  • FIG. 11 is a schematic perspective view of a chemical analyzer 100 according to one aspect of the present invention.
  • the chemical analysis apparatus 100 includes the above-described nanofluidic device 10 and two or more microchannel devices 20 each having a microscale microchannel disposed so as to sandwich the nanofluidic device 10.
  • the nanofluidic device 10 and each of the two or more microchannel devices 20 are connected by communication between the nanochannel and the microchannel.
  • the chemical analyzer 100 includes a microscale region ⁇ formed by the microchannel device 20 and a nanoscale region n including the nanofluidic device 10.
  • a known configuration can be used for the configuration of the microchannel device 20.
  • a temporary storage area 22 for temporarily storing a sample injected from the injection port 21 and a decomposition processing area 23 for decomposing cells carried from the temporary storage area 22 may be provided.
  • the cell decomposition means by the decomposition treatment region 23 is not particularly limited. It is good also as a structure which installs a pillar etc. in a flow path and decomposes
  • a microscale region ⁇ serves to connect a macroscale region where a human works and a nanoscale region n.
  • a sample such as a cell separated by a human with a test tube or the like on a macro scale is injected from the injection port 21.
  • the injected sample flows through the microchannel and is stored in the temporary storage area 22.
  • one cell is selected from the temporary storage area 22 with optical tweezers or the like, and is carried to the decomposition processing area 23.
  • the carried cells are decomposed in the decomposition region 23 and supplied in the nanoscale region n.
  • the microscale region ⁇ can connect the macroscale and the nanoscale.
  • the sample supplied to the nanoscale region n including the nanofluidic device 10 in the above procedure is subjected to various measurements in the nanoscale region.
  • the nanoscale region n has an overwhelmingly small spatial volume compared to a protein in a cell having a size of several tens of ⁇ m, and it is possible to analyze each cell-specific function that was not understood by the average of many cells. .
  • the nanochannel is a controlled space and has a very high specific surface area, it can be counted as a single molecule or countable individual molecules (e.g., highly efficient separation using chromatography or immunoassay). (Degree of molecules) can also be detected.
  • a predetermined functional device 15 is installed in a predetermined portion of the nanoscale region n.
  • an immunoassay or a chromatography can be installed as required.
  • the fluid containing the sample supplied from the microscale region ⁇ to the nanoscale region n reaches the functional device 15 while flowing through the nanochannel.
  • a plurality of nanofluidic devices 10 according to one embodiment of the present invention are installed before reaching the functional device 15.
  • the nanofluidic device 10 according to one embodiment of the present invention functions as a valve. Therefore, by opening and closing the nanofluidic device 10, the flow path through which the fluid flows can be limited. Moreover, the timing which supplies the fluid to the functional device 15 can also be controlled.
  • FIG. 11 only one functional device 15 is installed. However, a plurality of functional devices 15 are installed, the flow path is restricted by the nanofluidic device 10 according to the application, and various analyzes are performed with one element. It is possible to realize a chemical analysis apparatus 100 that can perform such a process.
  • the sample that has been subjected to various measurements in the nanoscale region n is sent again to the microscale region ⁇ and discharged from the discharge port 24 to the macroscale.
  • the chemical analysis apparatus when used, it is possible to realize an apparatus capable of performing various analyzes at once according to the application.
  • the timing of supplying the sample to a predetermined functional device can be controlled, and a more precise analysis can be performed.
  • the method for manufacturing a chemical analyzer includes a step of forming a groove on one surface of the first substrate and / or the second substrate, and a step of imparting a predetermined function to a part of the formed groove.
  • a step of thinning a predetermined position of the second substrate 2 a step of adjusting the hydrophilicity by subjecting the bonding surface of the first substrate and / or the second substrate to be bonded to fluorine, and the first substrate; Bonding a second substrate to form a nanochannel.
  • the first substrate 1 and the second substrate 2 are prepared.
  • a groove 1 a is formed in the prepared first substrate 1.
  • the manufacturing method of the groove 1a is not particularly limited, but the groove 1a is formed on the surface of the substrate while appropriately adjusting the size thereof using an appropriate means such as laser processing or etching processing.
  • grooves are also formed in a portion that becomes the functional device 15 and other nanochannels. For example, when a Mach-Zehnder element or the like is used as the functional device, a groove branched into two is formed.
  • a predetermined function is imparted to a part of the formed groove.
  • a chemical analyzer is used as an immunoassay
  • an antibody is installed in a portion that becomes the functional device 15.
  • necessary things are installed in the groove according to the function to be provided.
  • the second substrate 2 is thinned.
  • FIG. 1 when the 2nd board
  • FIG. 6 when only a predetermined position is thinned, it can be thinned by laser processing, etching processing, or the like in the same manner as the method of forming the groove 1a.
  • the bonding surface of at least one of the substrates is treated with fluorine to adjust the hydrophilicity.
  • the bonding surface of the substrate is treated with fluorine.
  • the fluorination treatment can be realized by supplying fluorine (for example, tetrafluoromethane: CF 4 ) simultaneously with the oxygen plasma irradiation.
  • oxygen plasma conditions at this time for example, oxygen pressure of 60 Pa, 250 W, irradiation for 40 seconds, or the like can be used.
  • the degree of hydrophilization can be regarded as sufficiently hydrophilized if the contact angle of water on the surface subjected to fluorination treatment is 10 ° to 50 °. If it has the contact angle of the said range, the joining strength after joining can be 0.5 J / m ⁇ 2 > or more, and sufficient joining strength can be obtained.
  • first substrate 1 and the second substrate 2 are bonded so that the fluorine-treated surface becomes the bonding surface.
  • the first substrate 1 and the second substrate 2 can be bonded at a low temperature, and damage from heat can be avoided.
  • the heating temperature at the time of joining is preferably 25 ° C. to 400 ° C., and more preferably at or near room temperature (25 ° C. to 100 ° C.). If it is in the said temperature range, the damage which damages the antibody etc. which were installed for the functional device 15 can be made small, for example. In substrate bonding by a method such as the thermal fusion method, the temperature becomes 1000 ° C. or higher, and therefore, when the surface modification is performed inside the device, damage to the surface-modified antibody or the like increases.
  • the pressurizing pressure at the time of joining is preferably 1000 N to 5000 N, and more preferably 4000 N to 5000 N. If it is less than 1000 N, sufficient bonding strength cannot be maintained. If sufficient bonding strength cannot be obtained, a part of the sample passing through the bonding surface may leak. On the other hand, if it exceeds 5000 N, the substrate may be damaged.
  • the pressurization time is preferably 1 hour to 10 hours, more preferably 9 hours to 10 hours. If it is the said range, joining strength can be made high.
  • a chemical analysis apparatus including a nanofluidic device and a nanofluidic device or a functional device can be easily obtained. At this time, it is possible to avoid damaging an antibody or the like that exhibits a predetermined function.
  • Example 1 A nanofluidic device having the same configuration as that shown in FIG. 1 was produced.
  • the configuration of the nanochannel was as follows.
  • Channel part depth 400nm, width 900nm
  • Reservoir depth 100nm, side width 30 ⁇ m, volume 90fL Length from one end of the circulation part to one end on the storage part side: 400 ⁇ m Dead volume indicated on the left side of Formula (1): 8.3 times
  • Flow path resistance change 80 times
  • Actuator tip width 10 ⁇ m
  • Material of first substrate and second substrate Glass Thickness of second substrate (including thin portion): 10 ⁇ m
  • a micro-scale microchannel was formed at both ends of the supply port and the discharge port of the nanofluidic device described above, and the fluorescent solution was supplied at a pressure of 20 kPa by a pressure controller.
  • FIG. 12 is a microscopic image before and after opening and closing the nanochannel by injecting the fluorescent solution into the fluid device of Example 1, operating the actuator.
  • 12A is a microscopic image in a state where the actuator is not pressed
  • FIG. 12B is a microscopic image in a state where the actuator is pressed. The actuator was pressed on the assumption that 680 MPa was applied to the glass surface at the time of 100 nm indentation.
  • FIG. 12A shows that the entire flow path of the nanofluidic device is shining, whereas in FIG. 12B, the right side is not shining. That is, it can be seen that the flow of the fluorescent solution can be controlled by changing the pressure of the actuator. That is, it can be seen that the nanofluidic device functions as a valve that controls the flow of fluid flowing through the nanochannel.
  • the displacement of the thin glass layer was measured using a thin glass layer having a thickness of 10 ⁇ m manufactured by Nippon Electric Glass. As a measuring method, a thin glass layer was placed on a glass having a hole having a diameter of 30 ⁇ m. And the thin glass installed in the upper part of a hole was pressed using the actuator with a 10-micrometer tip diameter, and the displacement of the thin glass with respect to a press was measured.
  • the displacement of the thin glass increased in proportion to the pressure, and the thin glass broke when it was displaced to 2.5 ⁇ m. That is, it can be seen that the use of 10 ⁇ m thin glass can open and close the nanochannels of the extended nanospace without breaking.

Abstract

このナノ流体デバイスは、一面にナノスケールの溝を有する第１基板と、該第１基板と互いの一面同士を接合して一体に設けられ、前記第１基板の溝とともにナノ流路を形成する第２基板とを備えたナノ流体デバイスであって、前記第１基板または前記第２基板のいずれか一方は、平面視して前記ナノ流路と重なる位置の一部に少なくとも薄肉部を備え、前記薄肉部が押圧によって変形して前記ナノ流路を開閉する。

Description

ナノ流体デバイス及び化学分析装置
　本発明は、ナノ流体デバイス及び化学分析装置に関する。
　従来、マイクロスケールの微細空間は、混合・反応時間の短縮化、試料・試薬量の大幅な低減、小型デバイス化などを実現するものとして、診断・分析などの分野での利用が期待されている。例えば、数センチメートル角のガラス基板（マイクロチップ）上に、深さが数百μｍ以下の溝からなるマイクロチャネル（マイクロ流路）を形成し、化学システムを集積化したデバイスが知られている。
　化学システムを集積化するための１つの要素デバイスとして、流体を制御することができるバルブ等のデバイスがある。バルブをデバイスに組み込むことにより、マイクロチャネルを流れる流体の流れ方向を規定したり、流体の流れそのものを制御したりすることができる。
　例えば、非特許文献１には、柔らかいポリマー物質であるジメチルポリシロキサン（ＰＤＭＳ）の形状変化を利用して、マイクロ流路を開閉するデバイスが記載されている。
　また例えば、特許文献１には、中空部が設けられたガラス基板を用い、中空部の容積を変更することで流体を制御することができるマイクロスケールのバルブが設けられた流体制御デバイスが記載されている。
　ところで、近年、マイクロスケールの微細空間から更にスケールを小さくしたナノスケールの微細空間の検討が進められている。
　ナノスケールの微細空間は、単一細胞よりも圧倒的に小さいため、単一細胞分析デバイスとしての利用も期待されている。例えば、大きさが数十μｍの細胞一個の中のタンパク質などを、それよりも圧倒的に小さな数十～数百ｎｍの拡張ナノ空間で分析することで、これまでの多数細胞の平均では分からなかった各細胞固有の機能解析が可能となる。また例えば、癌診断などを初期に発生した癌細胞一個で行うことなどが期待される。
　さらに、ナノスケールの微細空間を用いたデバイスは、超高感度な分析ツールになることも期待される。
このように、拡張ナノ空間を利用することで、高感度、高速のクロマトグラフィ、単一分子や可算個分子（数えられる程度の分子）のイムノアッセイ等が実現可能となる。
表面の影響が支配的なナノスケールの微細空間内では、マイクロスケールの微細空間と比べて溶液物性が特異な性質を示す。そのため、この特異な溶液物性を利用した新たなデバイスに注目が集まっている。
　このような数十～数百ｎｍの拡張ナノ空間を利用した革新的な機能デバイスにおいても、ナノチャネル内を流れる流体を制御したいという要望がある。例えば、非特許文献２には、ナノ流路内に疎水部と親水部を設け、これらの界面のラプラス圧を利用したストップバルブが記載されている。
特開２０１４－２９３２７号公報
Ｍａｒｃ　Ａ．Ｕｎｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２８８，ｐ１１３－１１６，２０００． Ｋ．Ｍａｗａｔａｒｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ，２０１２，８４，１０８１２－１０８１６.
　しかしながら、ナノサイズの流路を開閉自在に制御できるナノ流体デバイスは実現されていなかった。
　例えば、非特許文献１に記載のように柔らかいＰＤＭＳ等は、ナノサイズの流路を作製することができても、その流路を開閉自在に制御するバルブとして機能することは難しい。
　ナノサイズの流路はマイクロサイズの流路と比較して狭い。そのため、流路内にかかる内圧が高く、流路の開閉を行う際に押圧を強くする必要がある。しかしながら、流路を構成する材質として柔らかいＰＤＭＳ等を用いると、内圧に押されてＰＤＭＳが変形し、設計されたナノ流路の形状を維持することができなくなる。また押圧時の変形が強すぎて、ＰＤＭＳ同士が吸着する場合もあり、ナノ流路を維持することができない。つまり、ナノ流路を開閉するナノ流体デバイスとしてＰＤＭＳ等の柔らかい部材は用いても充分な効果を得ることができない。またこの他にも、流路を構成する材質としてＰＤＭＳ等を用いたナノ流体デバイスは、有機系の化学プロセスで用いることができないという問題もある。
　また例えば、特許文献１に記載の流体制御デバイスに用いられるダイアフラム型のバルブ構造は、ナノスケールにスケールダウンすることができない。特許文献１のダイアフラム型のバルブは、ガラスに中空部を形成し、中空部の容積を変更することで、流体の流れを制御している。ガラスに制御して設けることができる中空部の穴径は、数十μｍ～数百μｍ程度である。すなわち、ナノスケールの流路に対して中空部を適用しようとすると、穴径が大きすぎ、バルブとして適切に機能することができない。また集束イオンビーム（ＦＩＢ）を用いることで、ビーム径を数ｎｍから数百ｎｍまで絞り、貫通孔を設けることも考えられるが、ＦＩＢ加工ではガラスを貫通するほどの穴を形成することができない。
　一方で、非特許文献１に記載のラプラス圧を利用したストップバルブは、ナノサイズの流路の流れを制御できる。しかしながら、ラプラス圧を利用したストップバルブは、液体の表面張力によって生じるラプラス圧を閾値として流体を制御している。そのため、流体の流れを一回しか制御することができず、複数回にわたって自在に流体の流れを制御することは難しい。
　本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、ナノ流路を開閉できるバルブが設けられたナノ流体デバイスを提供することを目的とする。またこれらのナノ流体デバイスを用いた化学分析装置を提供することを目的とする。
　上記課題を解決するため、本発明は以下の手段を採用した。
（１）本発明の一態様に係るナノ流体デバイスは、一面にナノスケールの溝を有する第１基板と、該第１基板と互いの一面同士を接合して一体に設けられ、前記第１基板の溝とともにナノ流路を形成する第２基板とを備えたナノ流体デバイスであって、前記第１基板または前記第２基板のいずれか一方は、平面視して前記ナノ流路と重なる位置の一部に少なくとも薄肉部を備え、前記薄肉部が押圧によって変形して前記ナノ流路を開閉する。
（２）上記（１）に記載のナノ流体デバイスにおいて、前記薄肉部の厚みが１０ｍｍ以下であってもよい。
（３）上記（１）または（２）のいずれかに記載のナノ流体デバイスにおいて、前記薄肉部のナノ流路が延在する方向の幅が２μｍ～１００μｍであってもよい。
（４）上記（１）～（３）のいずれか一つに記載のナノ流体デバイスにおける前記第１基板及び前記第２基板により構成される前記ナノ流路は、一方向に延在する流路部と、平面視で前記薄肉部と重なる位置に設けられ、前記ナノ流路より幅が広いバルブ動作領域と、を備えてもよい。
（５）上記（１）～（４）のいずれか一つに記載のナノ流体デバイスにおいて、前記第１基板または前記第２基板のうち、前記薄肉部を備えない方の基板が、前記薄肉部に相対する前記ナノ流路内の位置に、変形した薄肉部が当たる突起部を有してもよい。
（６）上記（１）～（５）のいずれか一つに記載のナノ流体デバイスにおいて、前記第１基板または前記第２基板のうち、前記薄肉部を備えない方の基板が、前記薄肉部に相対する前記ナノ流路内の位置に、変形した薄肉部の形状に合わせた凹部を有してもよい。
（７）上記（１）～（６）のいずれか一つに記載のナノ流体デバイスにおいて、前記押圧を行う押圧機構を備えてもよい。
（８）本発明の一態様に係る化学分析装置は、上記（１）～（７）のいずれか一つに記載のナノ流体デバイスを備える。
（８）本発明の一態様に係る化学分析装置は、上記（１）～（７）のいずれか一つに記載のナノ流体デバイスと、該ナノ流体デバイスを挟むように配置されたマイクロスケールのマイクロ流路を有する２つのマイクロ流路デバイスとを備え、前記ナノ流体デバイスと前記２つのマイクロ流路デバイスのそれぞれとは、前記ナノ流路と前記マイクロ流路との連通によって連結され、前記ナノ流体デバイスで化学分析を行うことができる。
　本発明の一態様に係るナノ流体デバイスによれば、ナノ流路を自在に開閉することができ、ナノ流路を流れる流体を制御することができる。
本発明の一実施形態に係るナノ流体デバイスを模式的に示した斜視模式図である。 本発明の一態様にかかるナノ流体デバイスを切断した断面（図１のＡ－Ａ面）を模式的に示した図である。 本発明の一態様に係るナノ流体デバイスの平面模式図である。 本発明の一態様に係るナノ流体デバイスの機能を説明するための断面模式図である。 本発明の一態様にかかるナノ流体デバイスを切断した断面の変形例を模式的に示した図である。 本発明の一態様にかかるナノ流体デバイスを切断した断面の変形例を模式的に示した図である。 本発明の一態様にかかるナノ流体デバイスを切断した断面の変形例を模式的に示した図である。 本発明の一態様にかかるナノ流体デバイスを切断した断面の変形例を模式的に示した図である。 本発明の一態様に係るナノ流体デバイスの平面模式図である。 本発明の一態様に係るナノ流体デバイスの機能を説明するための断面模式図である。 本発明の一態様に係る化学分析装置の斜視模式図である。 実施例１の流体デバイスに蛍光溶液を注入し、アクチュエーターを動作し、ナノ流路を開閉前後の顕微鏡画像である。
　以下、本発明について、図面を用いてその構成を説明する。以下の説明で用いる図面は、特徴をわかりやすくするために便宜上特徴となる部分を拡大して示している場合があり、各構成要素の寸法比率などは実際と同じであるとは限らない。以下の説明において例示される材料、寸法等は一例であって、本発明はそれらに限定されるものではなく、その要旨を変更しない範囲で適宜変更して実施することが可能である。
（ナノ流体デバイス）
　図１は、本発明の一態様にかかるナノ流体デバイスの斜視模式図である。ナノ流体デバイス１０は、溝１ａを有する第１基板１と、第１基板１と接合する第２基板２とからなる。ナノ流体デバイス１０の使用態様時においては、ナノ流体デバイス１０には、ナノ流体デバイス１０の所定の箇所を押圧するアクチュエーター（押圧機構）３が設けられる。
　ナノ流体デバイス１０は、第１基板１と第２基板２が接合されることによって形成されたナノ流路Ｃを有する。ナノ流路Ｃは、第１基板１の溝１ａと第２基板２の一面によって形成されている。
　図２は、本発明の一態様にかかるナノ流体デバイスを切断した断面（図１のＡ－Ａ面）を模式的に示した図である。図２に示すように、アクチュエーター３によって押圧される側の第２基板２には薄肉部２Ａが設けられている。図２におけるナノ流体デバイス１０においては、第２基板２全体が薄化され薄肉部２Ａとなっている。薄肉部２Ａは、アクチュエーター３の押圧により変形する部分であり、バルブの動作部である。
　薄肉部２Ａが設けられていない第１基板１の薄肉部２Ａと相対する位置には、突起部１Ａが設けられている。アクチュエーター３の押圧により変形した薄肉部２Ａが突起部１Ａと密着することで、ナノ流路Ｃが塞がれる。すなわち、ナノ流体デバイス１０では、アクチュエーター３の押圧により、ナノ流路Ｃを開閉することができる。
　薄肉部２Ａの厚みは、押圧する圧力及び第２基板２の硬度等によって異なる。アクチュエーター３の押圧により薄肉部２Ａと突起部１Ａが密着するのに必要な動作量が充分小さければ、薄肉部２Ａの厚みは１０ｍｍ程度でもよいが、薄肉部２Ａの厚みは１００μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以下であることがより好ましい。また薄肉部２Ａの厚みは、１００ｎｍ以上であることが好ましい。
　薄肉部２Ａがこの厚みの範囲内であれば、薄肉部２Ａが押圧により破断することなく、変形することができる。
　薄肉部２Ａにアクチュエーター３を押圧する圧力は、ナノ流体デバイスを構成する材料のヤング率、厚み、押圧箇所の面積等によって変化する。しかしながら、ナノ流路内の内圧以上の押圧で押す必要があり、１０６Ｐａ以上であることが好ましく、１０７Ｐａ以上であることがより好ましく、１０９Ｐａ以上であることがさらに好ましい。
　図３は、本発明の一態様に係るナノ流体デバイスの平面模式図である。図３に示すナノ流体デバイス１０に設けられたナノ流路Ｃは、流路部Ｃ１と、貯留部Ｃ２とを有する。流路部Ｃ１は、流体を供給側から排出側に向かって流す通路である。貯留部Ｃ２は、アクチュエーター３の押圧により流体が堰き止められた際に、流体を貯留する。貯留部Ｃ２は、バルブの動作部である薄肉部２Ａが動作できる動作領域でもある。貯留部Ｃ２を有することで、流体を堰き止めた際に流路抵抗が急激に大きく変化することを避けることができる。
　ナノ流路Ｃは、深さ又は幅の少なくとも一方が、拡張ナノサイズである。拡張ナノサイズとは、１０ｎｍ～１０００ｎｍまでのサイズを意味する。拡張ナノサイズは、大きさが数十μｍの細胞一個中のタンパク質と比較しても小さい。そのため、各細胞それぞれを分離して流通することができる。またナノ流路Ｃの空間体積が、フェムトリットルからアトリットルと極めて小さくなり、ナノ流路Ｃに供給する液量を極めて少ない量とすることができる。
　ナノ流路Ｃの内、流路部Ｃ１の深さＤｃは、１０ｎｍ～１０００ｎｍであることが好ましく、１００ｎｍ～６００ｎｍであることがより好ましく、３００ｎｍ～５００ｎｍであることがさらに好ましい。また流路部Ｃ１の幅Ｗｃは、１０ｎｍ～１０００ｎｍであることが好ましく、５００ｎｍ～１０００ｎｍであることがより好ましく、７００ｎｍ～９００ｎｍであることがさらに好ましい。流路部Ｃ１が当該範囲内であれば、流路部Ｃ１は加工精度よく加工することができると共に、多数細胞が一度に流路部Ｃ１に流入することを防ぐことができる。
　ナノ流路Ｃの貯留部Ｃ２の体積は、ピコリットル以下であることが好ましく、以下の関係式（１）を満たすことが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　貯留部Ｃ２の体積が拡張ナノサイズのナノ流路Ｃ１から供給される流体の体積に対して極めて大きいと、貯留部Ｃ２に流入した溶液が貯留部Ｃ２を満たすことができずデッドスペースが生じる。その結果、ナノ流路Ｃを塞いでいないのに、ナノ流路Ｃの排出側に流体が流通しない場合が生じ、ナノ流体デバイス１０の流体の制御性が低下する。
　上述のように、ナノ流路Ｃは拡張ナノサイズである。つまり、流路内に流れる流体の体積はフェムトリットルからアトリットルである。貯留部Ｃ２の体積がピコリットル以下であれば、貯留部Ｃ２にデッドスペースが生じ、流体が貯留部Ｃ２で滞留することを防ぐことができる。
　また式（１）は、よりデッドスペースが生じにくくなる条件を示している。式（１）の分子は貯留部Ｃ２の体積を示している。一方で、式（１）の分母は、貯留部Ｃ２と流路部Ｃ１の境界から流路部Ｃ１側に貯留部Ｃ２の幅Ｗｖ分だけ離れた領域における流路部Ｃ１の体積を示している。すなわち分母は、ナノ流路Ｃに流体を流通した際の貯留部Ｃ２に流入することとなる液量の概算体積を示している。この流入量に対して、貯留部Ｃ２の体積が大きすぎると、デッドスペースが生じやすくなる。デッドスペースが生じることを避け、貯留部Ｃ２で流体が対流することを防ぐためには、式（１）の左辺が１０より小さいことが好ましく、５より小さいことがより好ましく、３より小さいことがさらに好ましい。
　貯留部Ｃ２の深さＤｖ及び幅Ｗｖは、貯留部Ｃ２の体積が上述の関係を満たすように適宜設定することができる。
　貯留部Ｃ２の深さは、１０ｎｍ～１０００ｎｍであることが好ましく、２０ｎｍ～３００ｎｍであることがより好ましく、５０ｎｍ～２００ｎｍであることがさらに好ましい。
貯留部Ｃ２の深さが深いと、薄肉部２Ａの形状変位量が大きくなる。この場合、薄肉部２Ａの押圧を高くする必要があり、薄肉部２Ａが破断しやすくなる。一方で、貯留部Ｃ２の深さが浅すぎると、ガラスの表面粗さの影響を受けてしまう。ガラスの表面状態によっては、流体の制御性が低下してしまう。
　貯留部Ｃ２の幅Ｗｖは、貯留部Ｃ２の深さＤｖと貯留部Ｃ２の体積の条件から逆算することができる。具体的には、貯留部Ｃ２の幅Ｗｖは、２μｍ～１００μｍが好ましく、１０μｍ～５０μｍがより好ましく、２０～４０μｍがさらに好ましい。貯留部Ｃ２の幅Ｗｖがこの範囲内であれば、貯留部Ｃ２内にデッドスペースが形成されることを避けることができる。なお貯留部Ｃ２の幅は、薄肉部２Ａのナノ流路Ｃが延在する方向の幅と一致することが好ましい。
　また上記では貯留部Ｃ２の体積の観点で、貯留部Ｃ２の深さＤｖ及び幅Ｗｖの好ましい範囲を定義した。一方で、貯留部Ｃ２をバルブの動作部に対する動作領域としての観点から、貯留部（動作領域）Ｃ２の深さＤｖ及び幅Ｗｖの好ましい範囲を決定することもできる。
バルブの動作部である薄肉部２Ａが押圧された際の薄肉部（バルブ動作部）２Ａの曲率を小さくするためには、貯留部（動作領域）Ｃ２の幅Ｗｖは広い方が好ましい。具体的には、貯留部（動作領域）Ｃ２の幅Ｗｖは、２μｍ以上であることが好ましく、１０μｍ以上であることが好ましい。
また押圧時の薄肉部（バルブ動作部）２Ａの形状変位量を小さくするためには、貯留部（動作領域）Ｃ２の深さＤｖは浅い方が好ましい。具体的には、貯留部（動作領域）Ｃ２の深さＤｖは、１０ｎｍ以上であることが好ましく、１μｍ以下であることが好ましい。
　第１基板１及び第２基板２に用いられる材料は、ナノ流路Ｃを形成し、形状を維持することができる剛性を有するものであれば特に問わない。ナノ流路Ｃを形成し、形状を維持できる剛性としては、例えば、ヤング率が１０７Ｐａ以上であることが好ましく、ヤング率が１０９Ｐａ以上であることがより好ましく、ヤング率が１０１０以上であることがさらに好ましい。
　具体的には、ガラス、シリコン、セラミックス、アクリル、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリフェニレンサルファイド（ＰＰＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアセタール（ＰＯＭ）、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタラート（ＰＥＴ）等を第１基板１及び第２基板２に用いることができる。例えばガラス、シリコン、セラミックスはヤング率が１０１０～１０１１Ｐａであり、例えばアクリル、ポリカーボネートはヤング率が１０６Ｐａである。ＰＤＭＳはヤング率が１０６Ｐａと柔らかい。柔らかい材料は、流路内を流れる流体の内圧により変形することが考えられ、好ましくない。
　また有機系の化学プロセスでの利用も考慮すると、ガラス、シリコン、セラミック等の無機系の材料を用いることが好ましい。ナノ流体デバイス１０の製造の容易さという観点からは、ガラス、シリコン等を用いることが好ましい。これらは、後述する低温接合によりナノ流路Ｃを形成できる。
　図４は、本発明の一態様に係るナノ流体デバイスの機能を説明するための断面模式図である。図４の左側の図に示すように、第２基板２にアクチュエーター３を押圧していない場合は、ナノ流路Ｃは開いているため、ナノ流路Ｃ内を流体が流通する。
　これに対し、図４の右側の図に示すように、第２基板２にアクチュエーター３を押圧すると、第２基板２の薄肉部２Ａが変形する。変形した薄肉部２Ａと、第１基板１の突起部１Ａが密着することにより、ナノ流路Ｃが閉じられ、ナノ流路Ｃ内の流体の流れが阻害される。
　ナノ流路Ｃの開閉前後における流路抵抗の変化率は、１０倍以上であることが好ましく、３０倍以上であることがより好ましく、５０倍以上であることがさらに好ましい。流路抵抗が大きいということは、ナノ流路Ｃ内を流体が流れにくいことを意味し、逆に流路抵抗が小さいということは、ナノ流路Ｃ内を流体が流れやすいことを意味する。
　すなわち、流路抵抗の変化率が大きいということは、ナノ流路Ｃが閉じた状態で流体が流れにくく、ナノ流路Ｃが開いた状態で流体が流れやすいことを示す。流路抵抗の変化率が上記範囲内であれば、ナノ流路Ｃを開くと同時に排出側に流体を流すことができ、ナノ流体デバイス１０の応答特性を高めることができる。
　上述のように、本発明の一態様に係るナノ流体デバイス１０は、アクチュエーター３により押圧を行う又は押圧を止めることにより、ナノ流路Ｃを自在に開閉することができる。
　アクチュエーター３等による機械的な力による流路の開閉は、流路を構成する基材の剛性が高い場合は、不可能であると考えられていた。これは、押圧に対し剛性の高い基材の変位量が少ないためである。そのため、マイクロ流路等では、剛性の低いＰＤＭＳ等が一般に用いられていた。
　一方で、ナノ流路Ｃを形成するためには、加工精度の関係から剛性の高い基材が求められている。すなわち、機械的な流路開閉の報告はされていなかった。しかしながら、本発明の一態様に係るナノ流体デバイス１０は、ナノ流路Ｃ自体が拡張ナノサイズと極めて小さな流路であり、剛性の高い基材を用いても充分な変位量を稼ぐことができる。その結果、本発明の一態様に係るナノ流体デバイス１０は、機械的な力によりナノ流路Ｃを自在に開閉することができる。
　以上、本発明の一実施形態にかかるナノ流体デバイス１０について図面を参照して説明したが、本発明の要旨を変更しない限りにおいて、各構成に種々の変更を加えることができる。
　例えば、図５に示すナノ流体デバイス１１のように、第１基板１に突起部設けず、ナノ流路Ｃの深さを一定としてもよい。また図３におけるナノ流路Ｃの貯留部Ｃ２を設けない構成としてもよい。すなわち、一方向に延在するナノ流路Ｃ上に、アクチュエーター３を配設し、押圧する構成でもよい。このような構成によれば、ナノ流路Ｃの加工を容易に行うことができる。
　また図６に示すナノ流体デバイス１２のように、第２基板２の薄肉部２Ａは、アクチュエーター３が押し付けられる部分のみに設ける構成としてもよい。このように、第２基板２のうち押圧による形状変位が必要な部分のみを薄肉化し、その他の部分を厚くすることによりナノ流体デバイス１２に外力が加わっても、ナノ流体デバイス１２が破損することを避けることができる。
　この場合、第２基板２において薄肉部２Ａが設けられる幅（ナノ流路が延在する方向の幅）は２～１００μｍであることが好ましい。薄肉部２Ａの幅が当該範囲であることで、アクチュエーター３により押圧される部分のみに薄肉部２Ａを設けることができ、ナノ流体デバイス１２が破損することをより抑制することができる。
　またこの他、図１では、第１基板１のみに溝１ａが設けられているが、図７に示すナノ流体デバイス１３のように、第２基板２にも溝１ａに対応する溝２ａを設けてもよい。この場合、第１基板１の溝１ａと第２基板２の溝２ａによりナノ流路Ｃが形成される。
　また図２では、第２基板２側にアクチュエーター３が配設された例を図示しているが、図８に示すナノ流体デバイス１４のように、アクチュエーター３が第１基板１を押圧する構成としてもよい。この場合は、第１基板１のアクチュエーター３により押圧される部分が、変形する必要があるため薄肉部１Ｂとなる。第１基板１の薄肉部１Ｂ以外の部分は、薄肉部１Ｂより薄くてもよいし、厚くてもよい。
　またナノ流路Ｃの貯留部（動作領域）Ｃ２の形状は、図３に示すような正方形上に限られず、任意の形状をとることができる。例えば、図９に示すナノ流体デバイス１６のように、貯留部（動作領域）Ｃ２の形状は、平面視円形でもよい。貯留部Ｃ２の形状が平面視円形であれば、アクチュエーター３の押圧が、貯留部Ｃ２に均一に分散する。
　貯留部Ｃ２の形状が円形の場合、貯留部Ｃ２の幅は、貯留部Ｃ２の直径を意味する。ナノ流路Ｃの貯留部Ｃ２の体積の関係式は、以下の関係式（２）を満たすことが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　また図１０に示すナノ流体デバイス１７のように、ナノ流路Ｃ内の薄肉部２Ａに相対する位置に、変形した薄肉部の形状に合わせた凹部１Ｃを有してもよい。
　図１０は、本発明の一態様に係るナノ流体デバイス１７の機能を説明するための断面模式図である。図１０の左側の図に示すように、第２基板２にアクチュエーター３を押圧していない場合は、流路部Ｃ１と貯留部(動作領域)Ｃ２とは、接続路Ｃ３を介して流体が流通する。接続路Ｃ３は、流路部Ｃ１と貯留部(動作領域)Ｃ２とを接続する第１基板１の突起部１Ａに設けられた溝である。
　これに対し、図１０の右側の図に示すように、第２基板２にアクチュエーター３を押圧すると、第２基板２の薄肉部２Ａが変形する。変形した薄肉部２Ａと、凹部１Ｃとは、面で接触する。薄肉部２Ａと凹部１Ｃが面で接触すると、流体は接続路Ｃ３から先に進むことができず、バルブは閉じる。面接触は点接触と比較して密着性が高い。例えば、図４に示すように点接触の場合、アクチュエーター３を押し当てた押圧点の周囲の隙間を介して流体が漏れ出る場合がある。しかしながら、面接触とすることで、このような流体の漏れ出しも防ぐことができる。
（化学分析装置）
　本発明の一態様に係る化学分析装置は、上述のナノ流体デバイスを備える。図１１は、本発明の一態様に係る化学分析装置１００の斜視模式図である。化学分析装置１００は、上述のナノ流体デバイス１０と、該ナノ流体デバイス１０を挟むように配置されたマイクロスケールのマイクロ流路を有する２つ以上のマイクロ流路デバイス２０とを備える。ナノ流体デバイス１０と２つ以上のマイクロ流路デバイス２０のそれぞれとは、ナノ流路とマイクロ流路との連通によって連結されている。
　図１１に示すように、化学分析装置１００は、マイクロ流路デバイス２０によって形成されるマイクロスケール領域μと、ナノ流体デバイス１０を含むナノスケール領域ｎとからなる。
　マイクロ流路デバイス２０の構成は、公知の構成を用いることができる。例えば、図１１に示すように、注入口２１から注入された試料を一時保管する一時保管領域２２と、一時保管領域２２から運ばれる細胞を分解する分解処理領域２３とを有してもよい。分解処理領域２３による細胞の分解手段は特に問わない。流路内にピラー等を設置し、流体の流れに沿って流通する細胞を分解する構成としてもよい。
　図１１において、マイクロスケール領域μは、人間が作業するマクロスケールな領域と、ナノスケール領域ｎを繋ぐ役割をする。例えば、マクロなスケールで人間が試験管等で分離した細胞等の試料を注入口２１から注入する。注入された試料は、マイクロ流路を流通し、一時保管領域２２に貯留される。そして、一時保管領域２２から１つの細胞を光ピンセット等で選択し、分解処理領域２３へ運ぶ。運ばれた細胞を分解処理領域２３で分解し、ナノスケール領域ｎで供給する。このような手順で、マイクロスケール領域μは、マクロスケールとナノスケールを繋ぐことができる。
　上述の手順でナノ流体デバイス１０を含むナノスケール領域ｎに供給された試料は、ナノスケール領域で種々の測定を行われる。ナノスケール領域ｎは、大きさが数十μｍの細胞一個中のタンパク質等と比較しても圧倒的に空間体積が小さく、多数細胞の平均ではわからなかった各細胞固有の機能解析が可能となる。また他にも、ナノ流路は、サイズが制御された空間でかつ比表面積が非常に高いため、クロマトグラフィを用いた高効率な分離操作やイムノアッセイを用いた単一分子又は可算個分子（数えられる程度の分子）検出も可能となる。
　例えば、ナノスケール領域ｎの所定の部分に、所定の機能性デバイス１５を設置する。機能性デバイス１５は、イムノアッセイでも、クロマトグラフィでも必要に応じたものを設置することができる。
　図１１に示すように、マイクロスケール領域μからナノスケール領域ｎに供給された試料を含む流体は、ナノ流路を流通しながら機能性デバイス１５へ到達する。この際、機能性デバイス１５に到達するまでに、本発明の一態様に係るナノ流体デバイス１０が複数設置されている。本発明の一態様に係るナノ流体デバイス１０は、バルブとして機能する。そのため、ナノ流体デバイス１０を開閉することで、流体が流れる流路を制限することができる。また機能性デバイス１５に流体を供給するタイミングも制御することができる。
　また図１１では、機能性デバイス１５を一つのみ設置したが、機能性デバイス１５を複数設置し、用途に応じてナノ流体デバイス１０によって流路を制限し、様々な分析を一つの素子で行うことができる化学分析装置１００を実現することができる。
　ナノスケール領域ｎで種々の計測が行われた試料は、再度マイクロスケール領域μに送られ、排出口２４からマクロスケールに排出される。
　上述のように、本発明の一態様に係る化学分析装置を用いると、用途に応じて様々な分析を一度に行うことができる装置を実現することができる。また所定の機能性デバイスに試料を供給するタイミングも制御することができ、より精密な分析を行うことができる。
（化学分析装置及びナノ流体デバイスの製造方法）
　本発明の一態様に係る化学分析装置の製造方法は、第１基板及び／又は第２基板の一面に溝を形成する工程と、形成した溝内の一部に所定の機能を付与する工程と、第２基板２の所定の位置を薄肉化する工程と、接合される第１の基板及び／又は第２の基板の接合面をフッ素処理して親水性を調整する工程と、第１基板と第２基板を接合し、ナノ流路を形成する工程とを有する。以下、図１～図１１を利用して、化学分析装置及びナノ流体デバイスの製造方法について具体的に説明する。
　まず、第１基板１と第２基板２とを準備する。準備した第１基板１に溝１ａを作製する。溝１ａの作製方法は特に制限されるものではないが、基板の表面に、レーザー加工、エッチング加工など、適宜手段を用いて、そのサイズを適宜調整しながら形成する。また本発明の一態様に係るナノ流体デバイス１０のナノ流路Ｃとなる溝１ａの他に、機能性デバイス１５となる部分や、その他のナノ流路となる部分にも溝を形成する。例えば、機能性デバイスとして、マッハツェンダー素子等を用いる場合は、２つに分岐した溝を形成する。
　次に、形成した溝内の一部に所定の機能を付与する。例えば、化学分析装置をイムノアッセイとして用いる場合は、機能性デバイス１５となる部分に抗体を設置する。この他、付与する機能に合せて必要なものを溝内に設置する。
　次に、第２基板２を薄肉化する。図１に示すように、第２基板２全体が薄い場合は、市販の薄層ガラスを購入することができる。図６に示すように所定の位置のみを薄肉化する場合は、溝１ａを形成した方法と同様に、レーザー加工、エッチング加工等により、薄肉化することができる。
　次に、接合される第１基板１及び第２基板のうち、少なくとも一方の基板の接合面をフッ素処理して親水性を調整する。
　親水性を調整する工程として、基板の接合面をフッ素処理する。フッ素化処理は、種々の方法を用いることができ、例えば、酸素プラズマの照射と同時にフッ素（例えば、四フッ化メタン：ＣＦ４）を供給することで行うことで実現することができる。このときの酸素プラズマ条件としては、例えば酸素圧力６０Ｐａ、２５０Ｗ、４０秒照射等を用いることができる。また親水化の程度としては、フッ素化処理を行った表面における水の接触角が１０°～５０°になっていれば、十分親水化されているとみなすことができる。当該範囲の接触角を有していれば、接合後の接合強度を０．５Ｊ／ｍ２以上とすることができ、十分な接合強度を得ることができる。
　最後に、フッ素処理した面が接合面となるように、第１基板１と第２基板２を接合する。当該方法を用いると、第１基板１と第２基板２を低温で接合することができ、熱によりダメージを受けることを避けることができる。
　接合時の加熱温度は、２５℃～４００℃であることが好ましく、常温かもしくはそれに近い温度（２５℃～１００℃）であることがより好ましい。当該温度範囲内であれば、例えば、機能性デバイス１５のために設置された抗体等にダメージを与えるダメージを小さくすることができる。熱融着法等の方法による基板接合では、温度が１０００℃以上となるため、デバイス内部に表面修飾を施すと、その表面修飾された抗体等へのダメージが大きくなる。
　接合時の加圧圧力は、１０００Ｎ～５０００Ｎであることが好ましく、４０００Ｎ～５０００Ｎであることがより好ましい。１０００Ｎ未満であると、十分な接合強度を維持することができない。充分な接合強度を得ることができないと、接合面を通過する試料が一部漏洩してしまう恐れも生じる。これに対し、５０００Ｎを超えると基板が破損してしまう恐れがある。
　また加圧時間は、１時間～１０時間であることが好ましく、９時間～１０時間であることがより好ましい。当該範囲であれば接合強度を高くすることができる。
　上述のような手順を行うことで、ナノ流体デバイス及びナノ流体デバイスや機能性デバイスを含む化学分析装置を容易に得ることができる。またこの際、所定の機能を発現する抗体等にダメージを与えることを避けることができる。
　以上、本発明の好ましい実施の形態について詳述したが、本発明は特定の実施の形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲内に記載された本発明の要旨の範囲内において、種々の変形・変更が可能である。
　以下、本発明の実施例について説明する。本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
（実施例１）
　図１に示す構成と同一の構成のナノ流体デバイスを作製した。ナノ流路の構成は以下のようにした。
　流路部：深さ４００ｎｍ、幅９００ｎｍ
　貯留部：深さ１００ｎｍ、一辺の幅３０μｍ、体積９０ｆＬ
　流通部の一端から貯留部側の一端までの長さ：４００μｍ
　式（１）の左辺で表記されるデッドボリューム：８．３倍
　流路抵抗変化：８０倍
　アクチュエーターの先端幅：１０μｍ
　第１基板及び第２基板の材質：ガラス
　第２基板の厚み（薄肉部を含む）：１０μｍ
　上述のナノ流体デバイスの供給口及び排出口の両端には、マイクロスケールのマイクロ流路を形成し、圧力コントローラーによって２０ｋＰａの圧力で、蛍光溶液を供給した。
　図１２は、実施例１の流体デバイスに蛍光溶液を注入し、アクチュエーターを動作し、ナノ流路を開閉前後の顕微鏡画像である。図１２（ａ）はアクチュエーターを押しつけていない状態の顕微鏡画像であり、図１２（ｂ）はアクチュエーターを押し付けた状態の顕微鏡画像である。アクチュエーターの押圧は、１００ｎｍ押し込み時に、ガラス表面に６８０ＭＰａが加わっている想定で行った。
　図１２（ａ）ではナノ流体デバイスの流路全体が光っているのに対し、図１２（ｂ）では図示右側が光っていないことが分かる。すなわち、アクチュエーターの押圧を変えることにより、蛍光溶液の流通を制御できていることが分かる。つまり、ナノ流体デバイスがナノ流路内を流れる流体の流通を制御するバルブとして機能していることが分かる。
（参考例１）
　日本電気硝子社製の厚み１０μｍの薄層ガラスを用いて、薄層ガラスの変位を測定した。測定方法は、直径３０μｍの穴を有するガラス上に薄層ガラスを設置した。そして、穴の上部に設置された薄層ガラスを、先端径１０μｍのアクチュエーターを用いて押し付け、押圧に対する薄層ガラスの変位を測定した。
　薄層ガラスの変位量は、押圧に対して変位は比例して増えていき、２．５μｍまで変位させた時点で薄層ガラスは破断した。すなわち、１０μｍの薄層ガラスを用いれば、破断することなく拡張ナノ空間のナノ流路を開閉できることが分かる。
１…第１基板、１ａ…溝、１Ａ…突起部、１Ｃ…凹部、２…第２基板、２Ａ…薄肉部、３…アクチュエーター、１０，１１，１２，１３，１４，１６、１７…ナノ流体デバイス、１５…機能性デバイス、２０…マイクロ流路デバイス、２１…注入口、２２…一時保管領域、２３…分解処理領域、２４…排出口、Ｃ…ナノ流路、Ｃ１…流路部、Ｃ２…貯留部(動作領域)、Ｃ３…接続路、ｎ…ナノスケール領域、μ…マイクロスケール領域

Claims (9)

  1. 　一面にナノスケールの溝を有する第１基板と、該第１基板と互いの一面同士を接合して一体に設けられ、前記第１基板の溝とともにナノ流路を形成する第２基板とを備えたナノ流体デバイスであって、
    　前記第１基板または前記第２基板のいずれか一方は、平面視して前記ナノ流路と重なる位置の一部に少なくとも薄肉部を備え、
    　前記薄肉部が押圧によって変形して前記ナノ流路を開閉するナノ流体デバイス。
  2. 　前記薄肉部の厚みが１０ｍｍ以下である請求項１に記載のナノ流体デバイス。
  3. 　前記薄肉部のナノ流路が延在する方向の幅が２～１００μｍである請求項１または２のいずれかに記載のナノ流体デバイス。
  4. 前記第１基板及び前記第２基板により構成される前記ナノ流路は、一方向に延在する流路部と、平面視で前記薄肉部と重なる位置に設けられ、前記ナノ流路より幅が広い動作領域と、を備える請求項１～３のいずれか一項に記載のナノ流体デバイス。
  5. 　前記第１基板または前記第２基板のうち、前記薄肉部を備えない方の基板が、前記薄肉部に相対する前記ナノ流路内の位置に、変形した薄肉部が当たる突起部を有する請求項１～４のいずれか一項に記載のナノ流体デバイス。
  6. 　前記第１基板または前記第２基板のうち、前記薄肉部を備えない方の基板が、前記薄肉部に相対する前記ナノ流路内の位置に、変形した薄肉部の形状に合わせた凹部を有する請求項１～５のいずれか一項に記載のナノ流体デバイス。
  7. 　前記押圧を行う押圧機構を備えた請求項１～６のいずれか一項に記載のナノ流体デバイス。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載のナノ流体デバイスを備えた化学分析装置。
  9. 　請求項１～７のいずれか一項に記載のナノ流体デバイスと、該ナノ流体デバイスを挟むように配置されたマイクロスケールのマイクロ流路を有する２つ以上のマイクロ流路デバイスとを備え、
    　前記ナノ流体デバイスと前記２つ以上のマイクロ流路デバイスのそれぞれとは、前記ナノ流路と前記マイクロ流路との連通によって連結され、
    　前記ナノ流体デバイスで化学分析を行うことができる化学分析装置。
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