WO2017044009A1 - Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения - Google Patents

Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
WO2017044009A1
WO2017044009A1 PCT/RU2016/000617 RU2016000617W WO2017044009A1 WO 2017044009 A1 WO2017044009 A1 WO 2017044009A1 RU 2016000617 W RU2016000617 W RU 2016000617W WO 2017044009 A1 WO2017044009 A1 WO 2017044009A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amphiphilic polymer
amphiphilic
polymer
biologically active
monomers
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000617
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Николаевич КУСКОВ
Павел Павлович КУЛИКОВ
Михаил Исаакович ШТИЛЬМАН
Владимир Владимирович АНАНЬЕВ
Татьяна Ивановна АКСЕНОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион"
Publication of WO2017044009A1 publication Critical patent/WO2017044009A1/ru

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F120/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F120/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F126/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F126/06—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F126/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/56—Acrylamide; Methacrylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F120/52—Amides or imides
    • C08F120/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F120/56—Acrylamide; Methacrylamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone

Definitions

  • the invention relates to the field of organic macromolecular compounds, in particular to new amphiphilic polymer complex compounds, a method for their preparation and use.
  • Patent SU1016319 (A1) describes a method for producing a polymer-polymer complex of polyacrylamide and polyacrylic acid having increased swelling in water and improved processability.
  • Patent RU2132678 (C1) describes a method for producing a medicament having hemostatic and antiseptic properties by preparing a complex of an incomplete iron-containing salt of polyacrylic acid with an antiseptic preparation of 1, 4-di-g> 1-oxide-2,3-bis- (hydroxymethyl) quinoxaline.
  • the invention provides a preparation that is readily soluble in water, odorless and non-allergenic.
  • the objective (technical result) of the present invention is the development and preparation of new amphiphilic polymer complex compounds (amphiphilic polymer metal complexes) capable of solubilizing poorly soluble and insoluble substances, and suitable for creating carriers for the delivery of biologically active substances (BAS), as well as suitable for use as activators of oxo-biodegradation of polymeric materials, for example, polyethylene, polypropylene and their copolymers.
  • the objective of the present invention includes the development of a method for producing amphiphilic polymer complex compounds, which allows to obtain these compounds in high yield.
  • amphiphilic polymer complex compounds in which the units of the hydrophilic fragment of the amphiphilic polymer are complexed with transition metal ions, the amphiphilic polymers being a homopolymer or random copolymer necessarily containing monomers having carboxyl groups of the general formula (I):
  • R independently represents H, C -4 alkyl
  • the amphiphilic polymer at least 1 mol.% of the monomers are monomers containing a carboxyl group;
  • R is a hydrophobic fragment of the General structure in which X independently represents H, OH, NH 2 or
  • the number average molecular weight of the amphiphilic polymer is from 1 to 30 kDa.
  • the transition metal ions are manganese, iron, cobalt, nickel, gold, silver, platinum, chromium or copper ions.
  • the invention also relates to the use of the compounds of the invention for the creation of carriers for the delivery of one or more biologically active substances, which are micellar structures.
  • the invention also relates to compositions for the delivery of biologically active substances containing at least one biologically active substance and the above carrier.
  • the biologically active substance is amphotericin B, rifabutin, or indomethacin.
  • the invention also relates to the use of amphiphilic polymer complex compounds as activators of the oxybiodegradation of carbochain polymers and their use as an oxybiodegradable additive in the composition of carbochain polymers.
  • carbochain polymers in particular, may be polyethylene, polypropylene or their copolymers. According to the invention, the content of such an additive is at least 0.1 wt.%.
  • the present invention also relates to a method for producing amphiphilic polymer complex compounds by attaching transition metal ions to amphiphilic polymers by co-incubating an aqueous solution of an amphiphilic polymer with an aqueous or organic solution of a transition metal salt.
  • the main distinguishing feature of the invention from the closest analogues is the presence of a hydrophobic fragment in the structure of the complexing polymer. Due to this, the proposed polymer complex compounds can be used as carriers for the delivery of biologically active substances.
  • amphiphilic polymer metal complexes can be used as an activator of oxo-biodegradation of carbochain polymers, such as polyethylene, polypropylene, their copolymers, etc.
  • Fig. 1 The destruction of the polypropylene film with the addition of amphiphilic polymer manganese metal complex according to the invention under the influence of ultraviolet radiation: a) before exposure; b) after exposure for 30 hours.
  • Fig. 2 The dynamics of the mass of the film of polyethylene (HDPE) with the addition of a polymer amphiphilic complex of manganese ("additive with AKM”) according to the invention after exposure to soil for 30, 60 and 90 days.
  • HDPE polyethylene
  • additive with AKM additive with AKM
  • Fig. 3 A comparative diagram of the dynamics of changes in the strength of a polyethylene film (HDPE) without additives and with the addition of the polymer amphiphilic complex of manganese according to the invention when aged in soil for 30, 60 and 90 days.
  • HDPE polyethylene film
  • the present invention relates to amphiphilic polymer complex compounds in which units of a hydrophilic fragment of an amphiphilic polymer complexed to a transition metal ion, the amphiphilic polymer being a homopolymer or random copolymer necessarily containing carboxyl groups.
  • the number of units of the monomer containing carboxyl groups in the polymer can vary from 1 to 100 mol.%.
  • water-soluble linear carbochain polymers are used, containing one terminal hydrophobic fragment R linked to the main chain by a sulfide group.
  • hydrophilic part is a linear water-soluble carbochain polymer, as described in more detail below in the description and in the claims;
  • R is the hydrophobic part, which is a linear or branched alkyl radical with the number of carbon atoms in the carbon chain 9-20, as described in more detail below in the description and in the claims.
  • hydrophilic and hydrophobic parts of the amphiphilic polymers according to the invention are interconnected by a sulfide group S.
  • amphiphilic polymers of the invention are biocompatible and biodegradable; the structure of the amphiphilic polymers according to the invention allows them to be synthesized in a one-step method, without additional modification, which allows, firstly, to control the number average molecular weight directly in the synthesis process, as a result of which the finished product is obtained in high yield and high purity (low amount of impurities), which minimizes (practically eliminates) the possibility of their toxic effects on a living organism; in addition, the possibility of using a one-stage synthesis method allows to significantly intensify the process of obtaining the final product: to reduce time and energy costs, to simplify the hardware design of the whole process, which significantly reduces its cost.
  • al kil refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups, including hydrocarbon groups having a specified number of carbon atoms (i.e., C 1-6 means from one to six atoms carbon).
  • alkyls include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl and n-hexyl.
  • biologically active substance is meant a substance having physiological activity, i.e. ability to influence the vital processes of the human or animal organism produced by the body or similar to it.
  • the physiological activity of substances can be considered both from the point of view of the possibility of their medical use, and from the point of view of maintaining the normal functioning of the human or animal organism, as well as from the point of view of preventing (preventing) the occurrence of any disorders.
  • immediate substance is meant a biologically active substance having therapeutic or prophylactic properties and intended for the manufacture of medicines.
  • amphiphilic polymer complex means that the polymer consists of a water-soluble polymer and non-polymer aliphatic hydrophobic fragment, and the units of the water-soluble polymer fragment are complexed to metal ions.
  • amphiphilic polymers that make up the amphiphilic complex compounds of the invention
  • hydrophilic part is a linear water-soluble carbochain polymer, as described in more detail below in the description and in the claims;
  • R is the hydrophobic part, which is a linear or branched alkyl radical with the number of carbon atoms in the carbon chain 9-20, as described in more detail below in the description and in the claims.
  • the hydrophilic and hydrophobic parts of the amphiphilic polymers according to the invention are interconnected by a sulfide group S.
  • the amount of monomers in the chain of the carbochain polymer is chosen so that the number average molecular weight (Mn) of the amphiphilic polymer is from 1 to 30 kDa. In some, but not limited to, embodiments of the invention, the amount of monomers in the chain may vary from 6 to 125.
  • amphiphilic polymer complexes can contain, for example, only polyacrylic acid, only polymethacrylic acid, polymaleic acid, polyfumaric acid, hydrolyzed polymaleic anhydride or polycinnamic acid, as well as, for example, their copolymers with poly-1Monyl vinyl, 1CH-isopropylacrylamide, poly-M- (2-hydroxypropyl) methacrylamide, polyethyleneamine, poly-2-allyloxybenzaldehyde, polyacrylamide, poly-1CH-dialkylacrylamide.
  • amphiphilic polymers according to the invention can be homopolymers or copolymers necessarily containing units with carboxyl groups.
  • a phiphilic homopolymer means that the polymer consists of a water-soluble polymer fragment and a non-polymer aliphatic hydrophobic fragment, the water-soluble polymer fragment comprising repeating structural units of the same composition and structure, which are acrylic, methacrylic, maleic, fumaric, cinnamic acids or hydrolyzed (partially or completely) maleic anhydride.
  • amphiphilic copolymer means that the polymer is statistical and consists of a water-soluble polymer fragment and a non-polymer aliphatic hydrophobic fragment, wherein the water-soluble polymer fragment includes two or more different structural units, one of which necessarily contains a carboxyl group, which are located in the chains are chaotic, since the attachment of one or another monomer to the growth radical is random; random is the distribution of units along the length of the macromolecule of a statistical copolymer.
  • Acrylic acid-keeping-vinylpyrrolidone copolymer 5.
  • Amphiphilic copolymer of methacrylic acid and ⁇ -isopropyl acrylamide :
  • Ri independently represents H, Ci -4 alkyl
  • R is the hydrophobic part of the amphiphilic polymer, which is a linear or branched alkyl radical of a general structure
  • amphiphilic homopolymers and copolymers of the invention are prepared in a one-step process, respectively, by radical homo- or copolymerization of monomers in an organic solvent in the presence of a radical polymerization initiator.
  • a chain length growth regulator is used in the form of a long chain aliphatic mercaptan or its derivative, which allows the biocompatible amphiphilic polymer to be obtained in a single synthesis step during the process of radical polymerization, i.e. without additional modification. This greatly simplifies the hardware design, reduces the time to obtain the finished amphiphilic polymer, and also allows you to adjust the number average molecular weight of the amphiphilic polymer directly in the synthesis process and get the finished product in high yield.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of alcohol, methylene chloride, dioxane, tetrahydrofuran, acrylonitrile, ⁇ -methylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, butyl acetate, amyl acetate, cyclohexane.
  • an alcohol is an alcohol selected from the group consisting of ethanol, isopropanol, propanol-1, butanol-1, amyl alcohol, butanol-2, tert-butanol.
  • the initiator is selected from the group consisting of benzoyl peroxide, ditretbutyl peroxide, cumene hydroperoxide, azobisisobutyronitrile, potassium persulfate, ammonium persulfate, sodium persulfate, dicyclohexyl peroxydicarbonate, dicetyl peroxydicarbonate, dimethyl peroxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicarboxyloxy dicate 3-chloroperbenzoic acid.
  • mercaptoalcohols, mercaptoamines, hydrochloric acid mercaptoamine are used as a derivative of a long chain aliphatic mercaptan.
  • the optimal synthesis time is the time at which the product yield is maximum and the energy costs are minimal.
  • the data of our studies aimed at studying the effect of synthesis time on the yield of amphiphilic homopolymers and copolymers show that the maximum yield of amphiphilic polymers according to the invention differs for different monomers.
  • the results of our studies show that the optimal synthesis time for each monomer in the synthesis of homopolymers and copolymers is different, and for the claimed monomers lies in the range from 1 to 8 hours.
  • Amphiphilic homopolymer the monomer of which is acrylic acid
  • the monomer of which is acrylic acid is prepared as follows. In a well-washed and dried tube with a ground stopper, the calculated amount of acrylic acid, the required amount of mercaptan, initiator (benzoylperoxyl) and solvent (butanol-1) are loaded. Then they will be placed in a thermostat, where the temperature is maintained at 70 ° C with an accuracy of ⁇ 0.2 ° C. After 1 hour, the contents of the tube are precipitated into a ten-fold volume of diethyl ether. The precipitated polymer is decanted, dried in an oven for one day. An alternative method of purification is the dialysis of the polymer against water for 5 days. The polymer yield is 81%.
  • An amphiphilic copolymer of ⁇ -vinylpyrrolidone and acrylic acid is prepared as follows. Into a well-washed and dried tube with a ground stopper load the calculated amount of monomers ( ⁇ -vinylpyrrolidone and acrylic acid), the required amount of mercaptan, initiator (benzoyl peroxide) and solvent (tetrahydrofuran). Then they are placed in a thermostat, where the temperature is maintained at 60 ° C with an accuracy of ⁇ 0.2 ° C. After 2 hours, the contents of the tube are precipitated into a ten-fold volume of diethyl ether. The precipitated polymer is decanted and dried in an oven for one day. An alternative method of purification is the dialysis of the polymer against water for 5 days. The copolymer yield is 80%.
  • An amphiphilic copolymer of ⁇ -isopropylacrylide id and methacrylic acid is prepared as follows. In a well-washed and dried tube with a ground stopper, the calculated amount of monomers ( ⁇ -isopropyl acrylamide and methacrylic acid), the required amount of mercaptan, initiator (azobisisobutyronitrile) and solvent (dioxane) are loaded. Then they are placed in a thermostat, where the temperature is maintained at 70 ° C with an accuracy of ⁇ 0.2 ° C. After 1 hour, the contents of the tube are precipitated into a ten-fold volume of diethyl ether. The precipitated polymer is decanted and dried in an oven for one day. An alternative method of purification is the dialysis of the polymer against water for 5 days. The copolymer yield is 80%.
  • Amphiphilic copolymer of acrylamide and maleic acid is prepared as follows. The calculated amount of monomers (maleic acid and acrylamide), the required amount of mercaptan, initiator (bis-azoisobutilonitrile) and solvent (dioxane) are loaded into a well-washed and dried tube with a ground stopper. Then they are placed in a thermostat, where the temperature is maintained at 60 ° C with an accuracy of ⁇ 0.2 ° C. After 2 hours, the contents of the tube are precipitated into a ten-fold volume of diethyl ether. The precipitated polymer is decanted and dried in an oven for one day. An alternative method of purification is the dialysis of the polymer against water for 5 days. The copolymer yield is 84%. An important advantage of obtaining homo- and copolymers according to the invention is the ability to control the number average molecular weight of the amphiphilic polymer in the synthesis process.
  • amphiphilic polymer complex compounds The structure of amphiphilic polymer complex compounds
  • general formulas of some variants of the proposed amphiphilic polymer complex compounds can be represented as follows:
  • Me + are transition metal ions.
  • Me + are, but are not limited to, manganese, iron, cobalt, nickel, gold, silver, platinum, chromium, or copper ions.
  • Amphiphilic polymer complex compounds according to the invention are obtained by attaching metal ions to the obtained amphiphilic polymers by co-incubating an aqueous solution of an amphiphilic polymer with an aqueous or organic solution of a transition metal salt. Due to the presence of carboxyl and amino groups in the composition of amphiphilic polymers, stable complexation with transition metal ions occurs.
  • transition metal salts are soluble in water or organic solvents, for example, but not limited to, CuCI 2l CoC1 3 , CuS0 4 , MnCI 2 , MpCC, Fe (N0 3 ) 3 , Fe (N0 3 ) 2 .
  • the organic solvent for the transition metal salt is preferably selected from the group consisting of alcohol, dioxane, acetone, tetrahydrofuran, acrylonitrile, ⁇ -methylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide.
  • the alcohol used is an alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, propanol-1, butanol-1, amyl alcohol, butanol-2, tert-butanol.
  • an alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, propanol-1, butanol-1, amyl alcohol, butanol-2, tert-butanol.
  • organic solvents that are highly soluble in water (compatible with water) are most preferred.
  • the combination of the methods we have developed for producing amphiphilic homo- and copolymers with the method for producing amphiphilic polymer complex compounds allows us to ultimately obtain amphiphilic polymer complex compounds according to the invention in high yield.
  • the following are examples of the preparation of certain amphiphilic polymer complex compounds of the invention.
  • amphiphilic polymer complex based on a copolymer of N-vinyl pyrrolidonone and acrylic acid and iron ions (2+ or 3+) is prepared as follows. The calculated amount of the copolymer is dissolved in distilled water in a well washed flat-bottomed flask with a ground stopper. The resulting solution was incubated at room temperature for 30 minutes. A portion of the chloride (or sulfate or nitrate) of iron is dissolved in a minimum amount of water. Then these two solutions are combined and the resulting mixture is incubated at room temperature for 3 hours. After 3 hours, the contents of the flask are dialyzed against water for 3-5 days. The yield of the amphiphilic polymer complex of iron is 97%.
  • amphiphilic polymer complex based on a copolymer of ethyleneamine and methacrylic acid and manganese ions (2+) is prepared as follows. The calculated amount of the copolymer is dissolved in distilled water in a well washed flat-bottomed flask with a ground stopper. The resulting solution was incubated at room temperature for 30 minutes. A portion of manganese chloride (or sulfate or nitrate) is dissolved in a minimum amount of ethanol or acetone. Then these two solutions are combined and the resulting mixture is incubated at room temperature for 3 hours. After 3 hours, the contents of the flask are dialyzed against water for 3-5 days. The yield of the amphiphilic polymer complex of manganese is 92%.
  • amphiphilic polymer complex based on a homopolymer of acrylic acid and platinum ions (2+ or 4+) is prepared as follows. The calculated amount of the homopolymer is dissolved in distilled water in a well washed flat-bottomed flask with a ground stopper. The resulting solution was incubated at room temperature for 30 minutes. A portion of manganese chloride (or bromide or iodide) is dissolved in minimum amount of water. Then these two solutions are combined and the resulting mixture is incubated at room temperature for 3 hours. After 3 hours, the contents of the flask are dialyzed against water for 3-5 days. The yield of the amphiphilic polymer complex of iron is 96%.
  • amphiphilic polymer complex based on a copolymer of methacrylic acid and maleic anhydride and copper ions (2+) is prepared as follows. The calculated amount of the copolymer is dissolved in distilled water in a well washed flat-bottomed flask with a ground stopper. The resulting solution was incubated at room temperature for 30 minutes. A portion of the chloride (or sulfate or nitrate) of copper is dissolved in a minimum amount of ethanol or acetone. Then these two solutions are combined and the resulting mixture is incubated at room temperature for 3 hours. After 3 hours, the contents of the flask are dialyzed against water for 3-5 days. The yield of the amphiphilic polymer complex of copper is 95%.
  • a carrier for the delivery of biologically active and medicinal substances which is a polymer nanoparticles (micelles) based on the water-soluble amphiphilic polymer complexes of the invention, formed by spontaneous assembly in an aqueous medium.
  • amphiphilic polymer complexes according to the invention provides their properties and the properties of the nanoparticles formed by them:
  • the formed particles are very compact - the average particle size for different polymer samples is from 50 to 1500 nm - this allows dosage forms based on such particles to easily overcome physiological barriers, including mucosal, epithelial, histohematic, blood-brain, which, in in turn, it allows the effective use of such dosage forms in transdermal, intravenous, oral, sublingual, intranasal, intraocular, inhalation and other methods in SIC for delivering biologically active substances to target organs; - the structure of the amphiphilic polymer complexes according to the invention allows the delivery of several biologically active substances in a single dosage form; such delivery contributes to the manifestation of the synergistic action of the delivered biologically active substances and, as a result, an increase in the effectiveness of treatment; such a synergistic effect can be achieved with the simultaneous delivery of antitumor drugs, for example, doxorubicin + paclitaxel, doxorubicin + Navelbin, cisplast
  • - complexing metal ions can also themselves act as an active component, providing, for example, immunostimulating (Pt 2+ , Pt 4+ ions) or antifungal (Cu 2+ ) action, which can also be used to increase the effectiveness of treatment using amphiphilic polymer complexes of the invention for the delivery of biologically active substances;
  • the amphiphilic polymer complexes of the invention are biocompatible and biodegradable; the structure of the amphiphilic polymers according to the invention allows them to be synthesized in a one-step method, without additional modification, which allows, firstly, to regulate the number average molecular weight directly during the synthesis, as a result of which the micelles formed have a narrow size range, which is important for controlling their distribution and release biologically active substances, and secondly, to obtain a finished product with a high yield and a high degree of purity (low amount of impurities), which minimizes (practical Ski eliminates) the possibility of toxic effects on the living organism; in addition, the possibility of using a one-stage synthesis method can significantly intensify the process of obtaining the final product: reduce time and energy costs, simplify the hardware design of the whole process, which significantly reduces its cost;
  • the complex binding and inclusion of biologically active substances in the hydrophobic core of the nanoparticles according to the invention increases their stability, which allows to extend the shelf life of drugs, simplify their storage;
  • the nanosized carriers according to the invention also protect biologically active substances from degradation and undesirable interactions in a living organism, including hydrolytic and enzymatic degradation, for example, by intravenous or oral administration, which increases their bioavailability.
  • Nanoscale forms (pharmaceutical compositions, delivery systems) for the delivery of poorly soluble and water-insoluble biologically active and medicinal substances according to the invention are obtained by solubilizing biologically active substances with amphiphilic polymer complex compounds of the invention by the method of self-association of diphilic complexes in aqueous media at a critical concentration of their micelle formation (CMC) or critical aggregation concentration (CCA) in aqueous media with the formation of particles in the form of spherical parts eggs having a size of from 50 to 1500 nm.
  • CMC micelle formation
  • CCA critical aggregation concentration
  • the vectors of hydrophobic fragments of amphiphilic molecules of complex compounds are turned inside the particles, forming an inner core that contains poorly soluble or water-insoluble biologically active substances.
  • Nanoscale dosage forms (pharmaceutical compositions, delivery systems) of water-soluble biologically active substances are formed by complex binding to the surface of micelles formed by the water-soluble amphiphilic polymer complexes of the invention.
  • the vectors of hydrophobic fragments of amphiphilic polymer molecules are turned inside the particles (micelles), forming the inner core, and the hydrophilic polymer chains form a water-soluble shell of these particles, complexed with water-soluble biologically active substances.
  • compositions containing simultaneously several different hydrophobic and / or hydrophilic biologically active substances are turned inside the particles, forming an inner core that contains poorly soluble or water-insoluble BAS, and hydrophilic polymer chains form a water-soluble shell of particles complexed with water-soluble BAS.
  • biologically active and medicinal substances can be contained both in the inner core formed by hydrophobic fragments of amphiphilic polymer complexes and can be complexly bound in the water-soluble outer shell of the particles.
  • amphiphilic polymer complex compounds can be used in delivery systems in which the complexing agent is selected from transitional biogenic metal ions, such as, for example, Co, Cu, Fe, Au, Pt, Pd, Mo, Zn.
  • transitional biogenic metal ions such as, for example, Co, Cu, Fe, Au, Pt, Pd, Mo, Zn.
  • nanoscale form for the delivery of biologically active and medicinal substances is a water-compatible polymer composition - nanoscale supramolecular form based on amphiphilic polymer complex compounds and biologically active substances in the form of spherical nanoparticles or larger conglomerates of particles containing a core, which may include poorly or water-insoluble biologically active substances surrounded by hydrophobic fragments of diphilic molecules of amphiphilic polymer complexes facing inward to the nucleus, and hydrophilic polymer chains of amphiphilic polymer complex compounds form a water-soluble shell.
  • nanosized carriers of biologically active substances according to the invention provide increased water compatibility of poorly soluble and water-insoluble biologically active substances.
  • water compatibility in terms of the present invention is meant the ability of a composition to dissolve in aqueous media, including the formation of not only true solutions, but also various colloidal systems (solutions).
  • the following drugs can be used as biologically active and medicinal substances in the framework of the present invention:
  • pomegranate extract pomegranate pomeflavone
  • hibiscus extract hibiscus extract
  • curcumin curcumin
  • raspberry ketone raspberry ketone
  • - sleeping pills and sedative drugs for example, nitrazepam, flunitrozipam, barbital, bromized;
  • - anticonvulsant drugs for example, benzoal, hexamidine, diphenin, clonazepam;
  • - tranquilizers and antidepressants for example, ibazone, phenazipam, pyrazidol, fluoxetine;
  • analgesic drugs for example, amidopyrine, phenacetin, paracetamol, ibuprofen;
  • - anti-inflammatory drugs for example, diclofenac, indomethacin, cortisone;
  • cardiovascular medicinal substances for example, digitoxin, cavinton, theophylline, foridon;
  • hormonal drugs for example, thyroidin, estrone, methyltestosterone, silabolin;
  • enzymatic medicinal substances for example, lysoamidase, pancreatin, solisim;
  • - medicinal substances that stimulate or regulate metabolic processes for example, fepromaron, dipyridamole, lovastatin; - antimicrobial substances, including antibiotics, antiviral and antiparasitic medicinal substances, for example, ampicillin, tetracycline, rifampicin, chloramphenicol, streptocide, bonafton, methisazon;
  • diagnostic medicinal substances for example, iodamide, bilignost, pentagastrin;
  • - antifungal drugs for example, nystatin, amphotericin B, griseofulvin;
  • - anticancer drugs for example, doxorubicin, methotrexate, cisplatin, epirubicin, rumicin, chloditan;
  • vitamin A retinol
  • vitamin E tocopherol
  • vitamin D calciferol
  • vitamin K phytoquinone
  • - BAS from other groups, for example, hydroquinone, salicylic acid, hyaluronic acid, lurbicin, etc.
  • the hydrophilic fragment is a copolymer of aryl acid and ⁇ -vinylpyrrolidone (10 mol.% Acrylic acid, 90 mol.% N-vinylpyrrolidone), the hydrophobic fragment is hexadecyl, and the metal ion is iron (Fe 3+ ).
  • the hydrophilic fragment is a copolymer of methacrylic acid and acrylamide (20 mol.% Methacrylic acid and 80 mol.% Acrylamide), the hydrophobic fragment is hexadecyl, the metal ion is iron (Fe 3+ ).
  • amphiphilic polymer complex compounds as activators of oxo-biodegradation.
  • hydrophobic polymers for example, polyolefins, such as polyethylene, polypropylene and others
  • the oxy-biodegradable properties of such additives are due to the presence of transition metal ions (such as Mn, Fe, Co, Ni, Ce, and others) in the complexes.
  • Biodegradation is initiated by external factors (for example, UV radiation (sunlight), temperature, air oxygen): external factors initiate the formation of free radicals, which cause subsequent cleavage of the carbon chains of polyolefins into shorter fragments available for absorption by microorganisms.
  • Fig. 1 shows the destruction of the sample (polypropylene film with the addition of an amphiphilic polymer metal complex of manganese) under the influence of ultraviolet radiation for 30 hours.
  • This experiment demonstrates the possibility of oxo-degradation of a polymer material with the addition of an amphiphilic polymer complex compound under the influence of UV radiation.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным полимерным комплексным соединениям, способу их получения и применения. Предложены новые амфифильные полимерные комплексные соединения, в которых звенья гидрофильного фрагмента амфифильного полимера комплексно связаны с ионами переходного металла. При этом амфифильные полимеры представляют собой гомополимер или статистический сополимер, обязательно содержащий мономеры, имеющие карбоксильные группы, общей формулы: в которой [---М---] - гидрофильный фрагмент, состоящий из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы: Ν-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, М-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, Ν-диалкилакриламид, малеиновый ангидрид, акриловая, метакриловая, малеиновая, фумаровая, коричная кислота и эфиры этих кислот; причем в амфифильном полимере, по меньшей мере, 1 мольн.% мономеров составляют мономеры, содержащие карбоксильную группу; R - гидрофобный фрагмент общего строения, в котором X независимо представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3CI. Среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа. Предлагаемые комплексные соединения пригодны для создания носителей для доставки биологически активных веществ, а также для использования в качестве активаторов оксо-биоразложения полимерных материалов, например, полиэтилена, полипропилена и их сополимеров.

Description

Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения
Область техники
Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным полимерным комплексным соединениям, способу их получения и применения.
Уровень техники
Известно большое количество работ, посвященных различным комплексным соединениям на основе полиакриловой и полиметакриловой кислот.
Так, в книге "Комплексы полиакриловой кислоты с поликатионом" (Г. Стойчев, С. Захарченко, Е. Литманович, LAMBERT Academic publishing, 2011 , стр.1-80) рассматривается возможность использования комплексов для получения температурно- чувствительных смесей полимеров в водных средах для направленной доставки веществ в органы и клетки. Такие комплексы получали путем взаимодействия соляной кислоты, полиакриловой кислоты и полидиаллилдиметиламмоний хлорида.
В патенте SU1016319 (А1) описывается способ получения полимер-полимерного комплекса полиакриламида и полиакриловой кислоты, обладающего повышенной набухаемостью в воде и улучшенной перерабатываемостью.
В патенте RU2132678 (С1) описывается способ получения медицинского средства, обладающего гемостатическими и антисептическими свойствами, путем получения комплекса неполной железосодержащей соли полиакриловой кислоты с антисептическим препаратом 1 ,4-ди-г>1-окись-2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина. Изобретение обеспечивает получение препарата, хорошо растворимого в воде, не имеющего запаха и не вызывающего аллергии.
В автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Алсарсура Ибрагима Али «Координационные свойства и структура слабых полимерных кислот по данным спектроскопии ЭПР» рассмотрены металлокомплексы на основе неамфифильных гомополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты и 5- винилтетразола, их статистических сополимеров, а также описывается новый метод получения полимерных комплексных соединений с переходными металлами и их свойства. К недостаткам данного вида комплексных соединений следует отнести их неамфифильность, что существенно ограничивает их область применения, а именно, невозможность солюбилизировать плохорастворимые и нерастворимые в воде биологически активные вещества (БАВ), а также невозможность совмещаться с гидрофобной матрицей полиолефинов. Раскрытие изобретения
Задачей (техническим результатом) настоящего изобретения является разработка и получение новых амфифильных полимерных комплексных соединений (амфифильных полимерных металлокомплексов), способных солюбилизировать плохорастворимые и нерастворимые вещества, и пригодных для создания носителей для доставки биологически активных веществ (БАВ), а также пригодных для использования в качестве активаторов оксо-биоразложения полимерных материалов, например, полиэтилена, полипропилена и их сополимеров. Кроме того, задача настоящего изобретения включает разработку способа получения амфифильных полимерных комплексных соединений, позволяющего получать эти соединения с высоким выходом.
Указанный технический результат достигается путем создания амфифильных полимерных комплексных соединений, в которых звенья гидрофильного фрагмента амфифильного полимера комплексно связаны с ионами переходного металла, причем амфифильные полимеры представляют собой гомополимер или статистический сополимер, обязательно содержащий мономеры, имеющие карбоксильные группы, общей формулы (I):
Figure imgf000004_0001
в которой
[— М— ] - гидрофильный фрагмент, состоящий из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы:
о
Figure imgf000004_0002
Ν-винилпирролидон, N- изопропилакриламид,
Figure imgf000005_0001
Ы-(2-гидроксипропил)метакриламид,
этиленамин,
Figure imgf000005_0002
2-аллилоксибензальдегид, акриламид,
Figure imgf000005_0003
акриловая кислота и ее эфиры, метакриловая кислота и ее эфиры,
Figure imgf000005_0004
Ν-диалкилакриламид, малеиновая кислота и ее эфиры
Figure imgf000006_0001
фумаровая кислота и ее эфиры, малеиновыи ангидрид
Figure imgf000006_0002
коричная кислота и ее эфиры,
где R независимо представляет собой Н, С -4алкил,
причем в амфифильном полимере, по меньшей мере, 1 мольн.% мономеров составляют мономеры, содержащие карбоксильную группу;
R - гидрофобный фрагмент общего строения
Figure imgf000006_0003
, в котором X независимо представляет собой Н, ОН, NH2 или
NH3CI;
при этом среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа. В некоторых предпочтительных вариантах изобретения ионы переходного металла представляют собой ионы марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди.
Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для создания носителей для доставки одного или нескольких биологически активных веществ, представляющей собой мицеллярные структуры.
Также изобретение относится к композициям для доставки биологически активных веществ, содержащих, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и вышеуказанный носитель.
В некоторых, но не ограничивающих, вариантах биологически активное вещество представляет собой амфотерицин В, рифабутин или индометацин. В некоторых других вариантах изобретение также относится к использованию амфифильных полимерных комплексных соединений как активаторов оксо- биоразложения карбоцепных полимеров и их использованию в качестве оксо- биоразлагающей добавки в составе карбоцепных полимеров. Такими карбоцепными полимерами, в частности, могут быть полиэтилен, полипропилен или их сополимеры. Согласно изобретению, содержание такой добавки составляет, по меньшей мере, 0,1 масс.%.
Настоящее изобретение также относится к способу получения амфифильных полимерных комплексных соединений посредством присоединения к амфифильным полимерам ионов переходных металлов, путем совместной инкубации водного раствора амфифильного полимера с водным или органическим раствором соли переходного металла.
Основным отличительным признаком предлагаемого изобретения от ближайших аналогов является наличие гидрофобного фрагмента в структуре комплексообразующего полимера. Благодаря этому предлагаемые полимерные комплексные соединения можно использовать в качестве носителей для доставки биологически активных веществ.
Также, благодаря наличию в структуре полимерного комплекса гидрофобного фрагмента и ионов переходного металла, такие амфифильные полимерные металлокомплексы можно использовать в качестве активатора оксо-биоразложения карбоцепных полимеров, таких как полиэтилен, полипропилен, их сополимеры и др.
Описание рисунков
Рис.1. Разрушение пленки полипропилена с добавкой амфифильного полимерного металлокомплекса марганца по изобретению под воздействием ультрафиолетового излучения: а) до воздействия; б) после воздействия в течение 30 часов.
Рис.2. Динамика изменения массы пленки полиэтилена (ПЭНД) с добавкой полимерного амфифильного комплекса марганца («добавка с АКМ») по изобретению после выдержки в почве в течение 30, 60 и 90 дней.
Рис.3. Сравнительная диаграмма динамики изменения прочности пленки полиэтилена (ПЭНД) без добавки и с добавкой полимерного амфифильного комплекса марганца по изобретению при выдержке в почве в течение 30, 60 и 90 дней.
Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к амфифильным полимерным комплексным соединениям, в которых звенья гидрофильного фрагмента амфифильного полимера комплексно связаны с ионом переходного металла, причем амфифильный полимер представляет собой гомополимер или статистический сополимер, обязательно содержащий карбоксильные группы. Количество звеньев мономера, содержащего карбоксильные группы, в полимере может варьироваться от 1 до 100 мольн.%.
В качестве амфифильных полимеров используют водорастворимые линейные карбоцепные полимеры, содержащие один концевой гидрофобный фрагмент R, связанный с основной цепью сульфидной группой.
Общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой
Figure imgf000008_0001
[— М— ] - гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения;
R - гидрофобная часть, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9-20, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения.
Гидрофильная и гидрофобная части амфифильных полимеров согласно изобретению связаны между собой сульфидной группой S.
Амфифильные полимеры по изобретению являются биосовместимыми и биоразлагаемыми; структура амфифильных полимеров по изобретению позволяет синтезировать их одностадийным способом, без дополнительной модификации, что позволяет, во-первых, регулировать среднечисловую молекулярную массу непосредственно в процессе синтеза, в результате чего готовый продукт получают с высоким выходом и высокой степенью чистоты (низким количеством примесей), что сводит к минимуму (практически исключает) возможность их токсического воздействия на живой организм; кроме того, возможность использования одностадийного способа синтеза позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, что значительно снижает его стоимость.
Наличие карбоксильных и аминогрупп в составе амфифильных полимеров обеспечивает устойчивое комплексообразование с ионами переходных металлов, как это более подробно описано далее. Термины и определения
Следующие термины и определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.
Термин «а л кил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, С1-6 подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н- гексил, но не ограничиваются ими.
Под «биологически активным веществом» (БАВ) подразумевают вещество, обладающее физиологической активностью, т.е. способностью влиять на процессы жизнедеятельности организма человека или животных, вырабатываемое организмом или сходное с ним. Физиологическая активность веществ может рассматриваться как с точки зрения возможности их медицинского применения, так и с точки зрения поддержания нормальной жизнедеятельности организма человека или животных, а также с точки зрения профилактики (предотвращения) возникновения каких-либо нарушений.
Под «лекарственным веществом» подразумевают биологически активное вещество, обладающее лечебными или профилактическими свойствами и предназначенное для изготовления лекарственных средств.
В данном изобретении термин «амфифильный полимерный комплекс» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного и неполимерного алифатического гидрофобного фрагмента, причем звенья водорастворимого полимерного фрагмента комплексно связаны с ионами металлов.
Структура амфифильных полимеров, входящих в состав амфифильных комплексных соединений по изобретению
Как указывалось выше, общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой
Figure imgf000009_0001
[— М— ] - гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения;
R - гидрофобная часть, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9-20, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения. Гидрофильная и гидрофобная части амфифильных полимеров согласно изобретению связаны между собой сульфидной группой S.
Количество мономеров в цепи карбоцепного полимера выбирается так, чтобы среднечисловая молекулярная масса (Мп) амфифильного полимера составляла от 1 до 30 кДа. В некоторых, но не ограничивающих, вариантах изобретения при этом количество мономеров в цепи может варьировать от 6 до 125.
В качестве линейного водорастворимого карбоцепного полимера амфифильные полимерные комплексы могут содержать, например, только полиакриловую кислоту только полиметакриловую кислоту, полималеиновую кислоту, полифумаровую кислоту, гидролизованный полималеиновый ангидрид или поликоричную кислоту, а также, например, их сополимеры с поли-1М-винилпирролидоном, поли-1Ч-изопропилакриламидом, поли-М-(2-гидроксипропил)метакриламидом, полиэтиленамином, поли-2- аллилоксибензальдегидом, полиакриламидом, поли-1Ч-диалкилакриламидом.
Амфифильные полимеры согласно изобретению могут представлять собой гомополимеры или сополимеры, обязательно содержащие звенья с карбоксильными группами.
В данном изобретении термин «а фифильный гомополимер» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного фрагмента и неполимерного алифатического гидрофобного фрагмента, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает одинаковые по составу и строению повторяющиеся структурные единицы, которые представляют собой акриловую, метакриловую, малеиновую, фумаровую, коричную кислоты или гидролизованный (частично или полностью) малеиновый ангидрид.
В данном изобретении термин «амфифильный сополимер» означает, что полимер является статистическим и состоит из водорастворимого полимерного фрагмента и неполимерного алифатического гидрофобного фрагмента, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает два и более различных структурных звена, причем одно из звеньев обязательно содержит карбоксильную группу, которые располагаются в цепи хаотически, поскольку присоединение того или другого мономера к радикалу роста носит случайный характер; случайным является и распределение звеньев по длине макромолекулы статистичекого сополимера.
Общие формулы некоторых вариантов предлагаемых амфифильных полимеров могут быть представлены следующим образом: ьный гомополимер акриловой кислоты:
Figure imgf000011_0001
ьный гомополимер метакриловой кислоты:
Figure imgf000011_0002
ьный гомополимер коричной кислоты:
Figure imgf000011_0003
ьный сополимер акриловой кислоты и Ν-винилпирролидона:
Figure imgf000011_0004
5. Амфифильный сополимер метакриловой кислоты и Ν-изопропилакриламида:
Figure imgf000012_0001
6. Амфифильный сополимер метакриловой кислоты
гидроксипропил)метакриламида:
Figure imgf000012_0002
7. Амфифильный сополимер акриловой и фумаровой кислот:
Figure imgf000012_0003
8. Амфифильныи сополимер метакриловой кислоты и этиленамина:
Figure imgf000013_0001
9. Амфифильный сополимер акриловой кислоты и 2-аллилоксибензальдегида:
Figure imgf000013_0002
10. Амфифильный сополимер метакриловой кислоты и Ν-диалкилакриламида:
Figure imgf000013_0003
Здесь и далее в настоящей заявке Ri независимо представляет собой Н, Ci-4 ал кил,
R - гидрофобная часть амфифильного полимера, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал общего строения
\ Н2
С8-19-алкил ή—C — X
' , , ггддее XX представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3CI. Получение амфифильных полимеров согласно изобретению
Амфифильные гомополимеры и сополимеры по изобретению получают одностадийным способом, путем, соответственно, радикальной гомо- или сополимеризации мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной полимеризации. При этом в процессе радикальной полимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного, позволяющего в процессе радикальной полимеризации получить биосовместимый амфифильный полимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации. Это существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного полимера, а также позволяет регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, Ν-метилпирролидон, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.
Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1 , бутанол-1 , амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.
Также предпочтительно инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет- бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.
Результаты проведенных нами экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход гомо- и сополимеров, свидетельствуют о целесообразности использования длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.
Проведенные эксперименты также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<С9) либо длинноцепочечных (>С20) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства, а также существенно снижается выход алифатического полимера по изобретению.
Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных гомо- и сополимеров показывают, что при получении гомополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 8 мол. %; при получении сополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 5 мол. %.
Предпочтительно в качестве производного длинноцепочечного алифатического меркаптана используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоамин.
С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является такое время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Данные проведенных нами исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных гомополимеров и сополимеров показывают, что максимальный выход амфифильных полимеров по изобретению различается для различных мономеров. Результаты проведенных нами исследований показывают, что оптимальное время синтеза для каждого мономера при синтезе гомополимеров и сополимеров различно, и для заявляемых мономеров лежит в интервале от 1 до 8 часов.
Исследование влияния температуры синтеза на выход амфифильных гомо- и сополимеров показывает, что радикальную гомополимеризацию предпочтительно проводить при температуре от 70 до 80 °С, а радикальную сополимеризацию - при температуре от 60 до 75 °С.
Ниже представлены примеры получения некоторых амфифильных гомо- и сополимеров по изобретению.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1.
Амфифильный гомополимер, мономером которого является акриловая кислота, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриловой кислоты, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксил) и растворитель (бутанол-1). Затем их помешают в термостат, где поддерживают температуру 70 °С с точностью ±0,2 °С. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 81 %.
Пример 2.
Амфифильный сополимер Ν-винилпирролидона и акриловой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (Ν-винилпирролидон и акриловая кислота), требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (тетрагидрофуран). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 60°С с точностью ±0,2 °С. По истечении 2 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 80 %.
Пример 3.
Амфифильный сополимер Ν-изопропилакрила ида и метакриловой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (Ν-изопропилакриламид и метакриловая кислота), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70 °С с точностью ±0,2 °С. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 80 %.
Пример 4.
Амфифильный сополимер акриламида и малеиновой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (малеиновой кислоты и акриламида), требуемое количество меркаптана, инициатора (бис-азоизобутилонитрила) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 60°С с точностью ±0,2 °С. По истечении 2 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 84 %. Важным преимуществом получения гомо- и сополимеров по изобретению является возможность регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера в процессе синтеза.
Структура амфифильных полимерных комплексных соединений Общие формулы некоторых вариантов предлагаемых амфифильных полимерных комплексных соединений могут быть представлены следующим образом:
1. Амфифильныи полимерный комплекс гомополимера полиакриловой кислоты:
Figure imgf000017_0001
2. Амфифильный полимерный комплекс гомополимера полиметакриловой кислоты:
Figure imgf000017_0002
3. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и N- винилпирролидона:
Figure imgf000018_0001
4. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N- винилпирролидона:
Figure imgf000018_0002
5. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой и малеиновой кислот:
Figure imgf000019_0001
6. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N- изопропилакриламида:
Figure imgf000020_0001
7. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и N-(2- гидроксипропил)метакриламида:
Figure imgf000020_0002
8. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N-(2- гидроксипропил)метакриламида:
Figure imgf000021_0001
9. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты акриламида:
Figure imgf000021_0002
10. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и акриламида:
Figure imgf000022_0001
11. Амфифильныи полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты этиленамина:
Figure imgf000022_0002
12. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и этиленамина:
Figure imgf000023_0001
13. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и 2- аллилоксибензальдегида:
Figure imgf000023_0002
14. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и 2- аллилоксибензальдегида:
Figure imgf000024_0001
15. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и N- диалкилакриламида:
Figure imgf000024_0002
16. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N- диалкилакриламида:
Figure imgf000025_0001
Здесь и далее в настоящей заявке Ме+ - ионы переходных металлов.
В некоторых предпочтительных вариантах изобретения Ме+ представляют собой ионы марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди, но не ограничиваются ими.
Получение амфифильных полимерных комплексных соединений
Амфифильные полимерные комплексные соединения по изобретению получают посредством присоединения к полученным амфифильным полимерам ионов металлов, путем совместной инкубации водного раствора амфифильного полимера с водным или органическим раствором соли переходного металла. Благодаря наличию карбоксильных и аминогрупп в составе амфифильных полимеров происходит устойчивое комплексообразование с ионами переходных металлов.
В качестве соли переходного металла выбирают соли переходных металлов, растворимые в воде или органических растворителях, например, но не ограничиваясь ими, CuCI2l СоС13, CuS04, MnCI2, МпСЦ, Fe(N03)3, Fe(N03)2. Органический растворитель для соли переходного металла предпочтительно выбирают из группы, включающей спирт, диоксан, ацетон, тетрагидрофуран, акрилонитрил, Ν-метилпирролидон, Ν,Ν- диметилформамид, диметилсульфоксид. Предпочтительно, в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, пропанол-1 , бутанол-1 , амиловый спирт, бутанол-2, трет-бутанол. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что наиболее предпочтительны органические растворители, хорошо растворимые в воде (совместимые с водой). Сочетание разработанных нами способов получения амфифильных гомо- и сополимеров со способом получения амфифильных полимерных комплексных соединений позволяет в конечном итоге получать амфифильные полимерные комплексные соединения по изобретению с высоким выходом. Ниже представлены примеры получения некоторых амфифильных полимерных комплексных соединений по изобретению.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 5.
Амфифильный полимерный комплекс на основе сополимера N- винилпирролидонаи акриловой кислоты и ионов железа (2+ или 3+) получают следующим образом. Расчётное количество сополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или сульфата, или нитрата) железа растворяют в минимальном количестве воды. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса железа составляет 97%.
Пример 6.
Амфифильный полимерный комплекс на основе сополимера этиленамина и метакриловой кислоты и ионов марганца (2+) получают следующим образом. Расчётное количество сополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или сульфата, или нитрата) марганца растворяют в минимальном количестве этанола или ацетона. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса марганца составляет 92%.
Пример 7.
Амфифильный полимерный комплекс на основе гомополимера акриловой кислоты и ионов платины (2+ или 4+) получают следующим образом. Расчётное количество гомополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или бромида, или йодида) марганца растворяют в минимальном количестве воды. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса железа составляет 96%. Пример 8.
Амфифильный полимерный комплекс на основе сополимера метакриловой кислоты и малеинового ангидрида и ионов меди (2+) получают следующим образом. Расчётное количество сополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или сульфата, или нитрата) меди растворяют в минимальном количестве этанола или ацетона. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса меди составляет 95%.
Носитель на основе амифильных полимерных металлокомплексных соединений для доставки биологически активных и лекарственных веществ
Согласно еще одному аспекту изобретения, предложен носитель для доставки биологически активных и лекарственных веществ, представляющий собой полимерные наночастицы (мицеллы) на основе водорастворимых амфифильных полимерных комплексов по изобретению, образуемые путем самопроизвольной сборки в водной среде.
Структура амфифильных полимерных комплексов по изобретению обеспечивает их свойства и свойства образуемых ими наночастиц:
- благодаря небольшому размеру образуемые частицы очень компактны - средний размер частиц для разных образцов полимеров составляет от 50 до 1500 нм - это позволяет лекарственным формам на основе таких частиц легко преодолевать физиологические барьеры, в том числе мукозальный, эпителиальный, гистогематический, гематоэнцефалический, что, в свою очередь, позволяет эффективно использовать такие лекарственные формы при трансдермальном, внутривенном, пероральном, сублингвальном, интраназальном, внутриглазном, ингаляционном и других способах введения для доставки биологически активных веществ к органам-мишеням; - структура амфифильных полимерных комплексов по изобретению позволяет одновременно доставлять несколько биологически активных веществ в одной лекарственной форме; такая доставка способствует проявлению синергетического действия доставляемых биологически активных веществ и, как следствие, повышение эффективности лечения; такой синергетический эффект можно достичь при одновременной доставке противоопухолевых лекарственных средств, например, доксорубицин + паклитаксел, доксорубицин + навельбин, циспластин + циклофосфамид, или, например, при доставке комбинаций различных анальгетических лекарственных средств, антибиотиков, противогрибковых, противовоспалительных лекарственных средств и др.;
- комплексообразующие ионы металлов могут также сами выступать в качестве активного компонента, обеспечивая, например, иммуностимулирующее (ионы Pt2+, Pt4+) или антифунгальное (Си2+) действие, что также может быть использовано для повышения эффективности лечения при использовании амфифильных полимерных комплексов по изобретению для доставки биологически активных веществ;
амфифильные полимерные комплексы по изобретению являются биосовместимыми и биоразлагаемыми; структура амфифильных полимеров по изобретению позволяет синтезировать их одностадийным способом, без дополнительной модификации, что позволяет, во-первых, регулировать среднечисловую молекулярную массу непосредственно в процессе синтеза, в результате чего образуемые мицеллы имеют узкий диапазон размеров, что важно для контроля их распределения и высвобождения биологически активных веществ, а во-вторых, получать готовый продукт с высоким выходом и высокой степенью чистоты (низким количеством примесей), что сводит к минимуму (практически исключает) возможность их токсического воздействия на живой организм; кроме того, возможность использования одностадийного способа синтеза позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, что значительно снижает его стоимость;
- комплексное связывание и включение биологически активных веществ в гидрофобное ядро наночастиц согласно изобретению повышает их стабильность, что позволяет продлить срок годности лекарственных препаратов, упростить режим их хранения; наноразмерные носители согласно изобретению также обеспечивают защиту биологически активных веществ от расщепления и нежелательных взаимодействий в живом организме, в том числе от гидролитического и ферментативного расщепления, например, при внутривенном или пероральном введении, что увеличивает их биодоступность.
Наноразмерная форма (полимерная система) доставки биологически активных веществ на основе полимерных наночастиц Наноразмерные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) для доставки плохорастворимых и водонерастворимых биологически активных и лекарственных веществ согласно изобретению получают путем солюбилизации биологически активных веществ амфифильными полимерными комплексными соединениями по изобретению методом самоассоциации дифильных комплексов в водных средах при критической концентрации их мицелообразования (ККМ) или критической концентрации агрегации (ККА) в водных средах с образованием частиц в виде сферических частиц, имеющих размер от 50 до 1500 нм. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул комплексных соединений обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые биологически активные вещества.
Наноразмерные лекарственные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) водорастворимых биологически активных веществ образуются путем их комплексного связывания с поверхностью мицелл, образованных водорастворимыми амфифильными полимерными комплексами по изобретению. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул полимера обращены внутрь частиц (мицелл), образуя внутреннее ядро, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку данных частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.
Согласно изобретению, возможно также создание композиций, содержащих одновременно несколько различных гидрофобных и/или гидрофильных БАВ. При этом векторы гидрофобных фрагментов дифильных молекул полимерных комплексов обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые БАВ, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.
Таким образом, биологически активные и лекарственные вещества могут содержаться как во внутреннем ядре, образованном гидрофобными фрагментами амфифильных полимерных комплексов, так и быть комплексно связаны в водорастворимой внешней оболочке частиц. Помимо прочего, возможно создание композиций, содержащих одновременно несколько гидрофобных и/или гидрофильных БАВ.
Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что в системах доставки могут использоваться только амфифильные полимерные комплексные соединения, в которых комплексообразователь выбран из ионов переходных биогенных металлов, таких как, например, Со, Си, Fe, Аи, Pt, Pd, Mo, Zn.
Получаемая таким образом наноразмерная форма для доставки биологически активных и лекарственных веществ представляет собой водосовместимую полимерную композицию - наноразмерную надмолекулярную форму на основе амфифильных полимерных комплексных соединений и БАВ в виде сферических наночастиц или более крупных конгломератов частиц, содержащих ядро, в которое может быть включено плохо- или водонерастворимое биологически активное вещество, окруженное гидрофобными фрагментами дифильных молекул амфифильных полимерных комплексов, обращенных внутрь к ядру, а гидрофильные полимерные цепи амфифильных полимерных комплексных соединений образуют водорастворимую оболочку.
Таким образом, наноразмерные носители БАВ по изобретению обеспечивают повышение водосовместимости плохорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ. Под «водосовместимостью» в терминах настоящего изобретения подразумевается способность композиции растворяться в водных средах, включающую в себя образование не только истинных растворов, но и различных коллоидных систем (растворов).
В качестве биологически активных и лекарственных веществ в рамках настоящего изобретения могут быть использованы следующие лекарственные средства:
- растительные экстракты, в том числе, экстракт граната (pomegranate pomeflavone), экстракт гибискуса (hibiscus extract), куркумин (curcumin), кетон малины (raspberry ketone) и др.;
- снотворные и успокаивающие лекарственные вещества, например, нитразепам, флунитрозипам, барбитал, бромизовал;
- противосудорожные лекарственные вещества, например, бензоал, гексамидин, дифенин, клоназепам;
- транквилизаторы и антидепрессанты, например, ибазон, феназипам, пиразидол, флуоксетин;
- лекарственные вещества для лечения паркинсонизма, например, цикл од ол, леводон, глудантан;
- анальгезирующие лекарственные вещества, например, амидопирин, фенацетин, парацетамол, ибупрофен;
- противовоспалительные лекарственные вещества, например, диклофенак, индометацин, кортизон;
- сердечно-сосудистые лекарственные вещества, например, дигитоксин, кавинтон, теофиллин, форидон;
- гормональные лекарственные вещества, например, тиреоидин, эстрон, метилтестостерон, силаболин;
- ферментные лекарственные вещества, например, лизоамидаза, панкреатин, солизим;
- лекарственные вещества, стимулирующие или регулирующие метаболические процессы, например, фепромарон, дипиридамол, ловастатин; - противомикробные вещества, в том числе антибиотики, противовирусные и противопаразитарные лекарственные вещества, например, ампициллин, тетрациклин, рифампицин, левомицетин, стрептоцида, бонафтон, метисазон;
- диагностические лекарственные вещества, например, йодамид, билигност, пентагастрин;
- противогрибковые лекарственные вещества, например, нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин;
- биологически активные пептиды и белки, например, инсулин, тимоптин, грамицидин;
- противоопухолевые лекарственные вещества, например, доксорубицин, метотрексат, цисплатин, эпирубицин, реумицин, хлодитан;
- витамины и родственные вещества, например, бенфотиамин, рибофлавин, рутин, витамин А (ретинол), витамин Е (токоферол), витамин D (кальциферол), витамин К (филлохинон).
- БАВ из других групп, например, гидрохинон, салициловая кислота, гиалуроновая кислота, лурбицин и др.
Исследование степени солюбилизации (включения) биологически активных веществ амфифильными полимерными комплексными соединениями по изобретению
Благодаря наличию гидрофобного фрагмента в составе амфифильного полимерного комплекса является возможной солюбилизация ими плохо растворимых и нерастворимых биологически активных веществ (БАВ). Данные по солюбилизации модельных лекарственных веществ (индометацин и рифабутин) приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Результаты измерения степени солюбилизации (включения) рифабутина амфифильными полимерными комплексами различной молекулярной массы. Гидрофильный фрагмент - сополимер ариловой кислоты и Ν-винилпирролидона (10 мольн. % акриловой кислоты, 90 мольн. % N -винилпирролидона), гидрофобный фрагмент - гексадецил, ион металла - железо (Fe3+).
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Таблица 2. Результаты измерения степени солюбилизации (включения) индометацина амфифильными полимерными комплексами различной молекулярной массы. Гидрофильный фрагмент - сополимер метакриловой кислоты и акриламида (20 мольн. % метакриловой кислоты и 80 мольн. % акриламида), гидрофобный фрагмент - гексадецил, ион металла - железо (Fe3+).
Figure imgf000032_0002
Применение амфифильных полимерных комплексных соединений в качестве активаторов оксо-биоразложения.
Благодаря наличию в структуре полимерных комплексных соединений гидрофобного фрагмента, они способны легко совмещаться с гидрофобными полимерами (например, полиолефинами, такими как полиэтилен, полипропилен и другие), что позволяет использовать их как оксо-биоразлагающую добавку.
Оксо-биоразлагающие свойства таких добавок обусловлены наличием в составе комплексов ионов переходных металлов (таких как ионы Mn, Fe, Со, Ni, Се и другие). Инициация биоразложения происходит под действием внешних факторов (например, УФ- излучение (солнечный свет), температура, кислород воздуха): внешние факторы инициируют образование свободных радикалов, которые вызывают последующее расщепление углеродных цепей полиолефинов на более короткие фрагменты, доступные для поглощения микроорганизмами. Пример 9.
Было изучено использование амфифильного полимерного комплексного соединения на основе статистического сополимера акриловой кислоты и N- винилпирролидона с ионами марганца (Мп2+), в качестве оксо-биоразлагающей добавки в полиэтилене и полипропилене. В результате такая добавка показала свою эффективность при её содержании в составе карбоцепного полимере начиная от 0,5 масс.%.
Эта эффективность была подтверждена рядом исследований. Так, на Рис. 1 показано разрушение образца (пленка полипропилена с добавкой амфифильного полимерного металлокомплекса марганца) под воздействием ультрафиолетового излучения в течение 30 часов. Данный эксперимент демонстрирует возможность оксо- деградации полимерного материала с добавкой амфифильного полимерного комплексного соединения под воздействием УФ-излучения.
Также была исследована биодеградация пленки полиэтилена с добавкой полимерного амфифильного комплекса марганца. В результате эксперимента было зафиксировано увеличение массы образца после выдержки его в почве, что свидетельствует о начале процесса биодеградации (рост бактериальных культур на поверхности пленки) (Рис. 2).
Кроме того, была изучена сравнительная динамика прочности пленки полиэтилена с добавкой амфифильного полимерного комплексного соединения марганца и без нее при выдержке в почве в течение 30, 60 и 90 дней (Рис. 3). В результате эксперимента была зафиксирована более быстрая динамика уменьшения прочности пленки при разрыве с течением времени для пленки полиэтилена с добавкой амфифильного полимерного комплексного соединения марганца. Проведенный эксперимент также свидетельствует об ускорении процессов биодеградации, проходящих в такой пленке полиэтилена под действием микроорганизмов.

Claims

Формула изобретения
1. Амфифильное полимерное комплексное соединение, в котором звенья гидрофильного фрагмента амфифильного полимера комплексно связаны с ионами переходного металла, причем амфифильныи полимер представляет собой гомополимер или статистический сополимер, обязательно содержащий мономеры, имеющие карбоксильные группы, общей формулы (I):
Figure imgf000034_0001
в которой
[— М— ] - гидрофильный фрагмент, состоящий из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы:
Figure imgf000034_0002
Ν-винилпирролидон,
ид,
Figure imgf000034_0003
1Ч-(2-гидроксипропил)метакриламид,
этиленамин,
Figure imgf000034_0004
2-аллилоксибензальдегид, акриламид,
Figure imgf000035_0001
акриловая кислота и ее эфиры, метакриловая кислота и ее эфиры,
Figure imgf000035_0002
Ν-диалкилакриламид, малеиновая кислота и ее эфиры
Figure imgf000035_0003
фумаровая кислота и ее эфиры, малеиновыи ангидрид,
Figure imgf000035_0004
коричная кислота и ее эфиры,
где R независимо представляет собой Н, С1-4алкил,
причем в амфифильном полимере, по меньшей мере, 1 мольн.% мономеров составляют мономеры, содержащие карбоксильную группу;
R - гидрофобный фрагмент общего строения
зз и9-апкил X
в котором X независимо представляет собой Н, ОН, NH2 или при этом среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.
2. Амфифильное полимерное комплексное соединение по п.1 , в котором ионы переходного металла выбраны из ионов марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди.
3. Носитель для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ, представляющий собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимерных комплексных соединений по п.1.
4. Композиция для доставки биологически активных веществ, содержащая, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и носитель по п.З.
5. Композиция по п.4, в которой биологически активное вещество представляет собой амфотерицин В, рифабутин или индометацин.
6. Применение амфифильных полимерных комплексных соединений по п.1 в качестве активаторов оксо-биоразложения карбоцепных полимеров.
7. Применение по п.6, в котором амфифильные полимерные комплексные соединения добавляют в качестве оксо-биоразлагающей добавки в состав полимерных материалов на основе карбоцепных полимеров.
8. Применение по п.7, в котором содержание оксо-биоразлагающей добавки составляет, по меньшей мере, 0,1 масс. %.
9. Применение по п.6, в котором карбоцепной полимер представляет собой полиэтилен, полипропилен или их сополимеры.
10. Способ получения амфифильных полимерных комплексных соединений по п.1 включающий совместную инкубацию водного раствора амфифильного полимера общей формулы (I) с водным или органическим раствором соли переходного металла.
11. Способ по п.10, в котором соль переходного металла выбрана из солей марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди.
PCT/RU2016/000617 2015-09-11 2016-09-08 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения WO2017044009A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015138687 2015-09-11
RU2015138687A RU2608304C1 (ru) 2015-09-11 2015-09-11 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017044009A1 true WO2017044009A1 (ru) 2017-03-16

Family

ID=58240301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000617 WO2017044009A1 (ru) 2015-09-11 2016-09-08 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2608304C1 (ru)
WO (1) WO2017044009A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2700418C2 (ru) * 2017-07-11 2019-09-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" Способ получения амфифильных статистических сополимеров

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU425403A3 (ru) * 1966-05-05 1974-04-25 Иностранцы Леланд Эриксон Даннальс , Карл Рональд Пиикер Способ получения олигомера с концевыми алкилсульфидными группами
RU2325151C2 (ru) * 2006-06-29 2008-05-27 ООО "Научно-производственный центр "Амфион" Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU821445A1 (ru) * 1979-04-18 1981-04-15 Отдел Химии Полимеров Ан Узбекской Сср Способ получени полимерныхКОМплЕКСОВ пЕРЕХОдНыХ МЕТАллОВ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU425403A3 (ru) * 1966-05-05 1974-04-25 Иностранцы Леланд Эриксон Даннальс , Карл Рональд Пиикер Способ получения олигомера с концевыми алкилсульфидными группами
RU2325151C2 (ru) * 2006-06-29 2008-05-27 ООО "Научно-производственный центр "Амфион" Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе

Also Published As

Publication number Publication date
RU2608304C1 (ru) 2017-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2386422T3 (es) Polímero sensible al pH
Shrestha et al. Endosomal escape and siRNA delivery with cationic shell crosslinked knedel-like nanoparticles with tunable buffering capacities
Anitha et al. Approaches for functional modification or cross-linking of chitosan
WO2005112954A1 (en) Nitric oxide releasing compositions and associated methods
Li et al. Cationic hyperbranched polymers with biocompatible shells for siRNA delivery
Laaser et al. Interpolyelectrolyte complexes of polycationic micelles and linear polyanions: Structural stability and temporal evolution
RU2617059C2 (ru) Способ получения амфифильных блок-сополимеров N,N-диметиламиноэтилметакрилата для доставки нуклеиновых кислот в живые клетки
WO2006075881A1 (en) Cholanic acid-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof
Suhail et al. Synthesis and evaluation of alginate-based nanogels as sustained drug carriers for caffeine
RU2608304C1 (ru) Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения
WO2016043620A1 (ru) Амфифильные полимеры и системы доставки на их основе
Panarin N-vinylamides and related polymers as delivery agents of biologically active compounds
Shukla et al. A comprehensive review on polymeric micelles: a promising drug delivery carrier
Suhail et al. In-vitro and in-vivo evaluation of biocompatible polymeric microgels for pH-driven delivery of Ketorolac tromethamine
Montgomery et al. Effective macrophage delivery using RAFT copolymer derived nanoparticles
JP2017527611A (ja) 脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物、及びそれを使用する方法
RU2580649C1 (ru) Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
WO1997030730A1 (fr) Vecteurs a grain fin et composition medicinale preparee avec ce type de vecteurs
CN114099705A (zh) 一种基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物及其制备和应用
US9339549B2 (en) Cationic graft-copolymer for drug delivery system
Zhukova et al. Effect of (co) polymers based on methacrylic acid on the state of cells of the immune system
Rajan et al. Design of Stimuli-Responsive Polyampholytes and Their Transformation into Micro-Hydrogels for Drug Delivery
US20170226246A1 (en) Cationic particles comprising cyclopropenium, their preparation and uses
JP2009073805A (ja) 遺伝子導入剤、核酸複合体及び遺伝子導入材料
RU2607598C1 (ru) Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16844793

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16844793

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1