RU2608304C1 - Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения - Google Patents

Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2608304C1
RU2608304C1 RU2015138687A RU2015138687A RU2608304C1 RU 2608304 C1 RU2608304 C1 RU 2608304C1 RU 2015138687 A RU2015138687 A RU 2015138687A RU 2015138687 A RU2015138687 A RU 2015138687A RU 2608304 C1 RU2608304 C1 RU 2608304C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amphiphilic polymer
amphiphilic
biologically active
polymer
active substances
Prior art date
Application number
RU2015138687A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Николаевич Кусков
Павел Павлович Куликов
Михаил Исаакович Штильман
Владимир Владимирович Ананьев
Татьяна Ивановна Аксенова
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион"
Priority to RU2015138687A priority Critical patent/RU2608304C1/ru
Priority to PCT/RU2016/000617 priority patent/WO2017044009A1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2608304C1 publication Critical patent/RU2608304C1/ru

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F120/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F120/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/56—Acrylamide; Methacrylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F120/52—Amides or imides
    • C08F120/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F120/56—Acrylamide; Methacrylamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F126/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F126/06—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F126/10—N-Vinyl-pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным полимерным комплексным соединениям, способу их получения, к носителю и композиции для доставки биологически активных веществ, а также к применению комплексных соединений в качестве активаторов оксо-биоразложения карбоцепных полимеров. Полимерное комплексное соединение содержит гидрофильный фрагмент амфифильного полимера, который комплексно связан с ионами переходного металла. Амфифильный полимер представляет собой гомополимер или статистический сополимер общей формулы H-[-M-]-S-R, в которой [-M-] представляет собой гидрофильный фрагмент, состоящий из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров, выбранных из группы, включающей N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, N-диалкилакриламид, малеиновый ангидрид, акриловую, метакриловую, малеиновую, фумаровую, коричную кислоты и эфиры этих кислот; R представляет собой гидрофобный фрагмент общего строения –(-C8-19алкил)-CH2-X, в котором X независимо представляет собой H, OH, NH2 или NH3Cl. В амфифильном полимере по меньшей мере 1 мольн. % мономеров составляют мономеры, содержащие карбоксильную группу. Среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа. Способ получения полимерных комплексных соединений заключается в том, что осуществляют совместную инкубацию водного раствора амфифильного полимера с водным или органическим раствором соли переходного металла. Носитель для доставки биологически активных веществ представляет собой мицеллы, состоящие из вышеуказанных комплексных соединений. Композиция для доставки биологически активных веществ содержит по меньшей мере одно биологически активное вещество и вышеуказанный носитель. Изобретение позволяет получить полимерные комплексные соединения с высоким выходом и высокой степенью чистоты, а также получить носитель, обеспечивающий высокую водосовместимость плохорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 9 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным полимерным комплексным соединениям, способу их получения и применения.
Уровень техники
Известно большое количество работ, посвященных различным комплексным соединениям на основе полиакриловой и полиметакриловой кислот.
Так, в книге "Комплексы полиакриловой кислоты с поликатионом" (Г. Стойчев, С. Захарченко, Е. Литманович, LAMBERT Academic publishing, 2011, стр. 1-80) рассматривается возможность использования комплексов для получения температурно-чувствительных смесей полимеров в водных средах для направленной доставки веществ в органы и клетки. Такие комплексы получали путем взаимодействия соляной кислоты, полиакриловой кислоты и полидиаллилдиметиламмоний хлорида.
В патенте SU 1016319 (A1) описывается способ получения полимер-полимерного комплекса полиакриламида и полиакриловой кислоты, обладающего повышенной набухаемостью в воде и улучшенной перерабатываемостью.
В патенте RU 2132678 (C1) описывается способ получения медицинского средства, обладающего гемостатическими и антисептическими свойствами, путем получения комплекса неполной железосодержащей соли полиакриловой кислоты с антисептическим препаратом 1,4-ди-N-окись-2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина. Изобретение обеспечивает получение препарата, хорошо растворимого в воде, не имеющего запаха и не вызывающего аллергии.
В автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Алсарсура Ибрагима Али «Координационные свойства и структура слабых полимерных кислот по данным спектроскопии ЭПР» рассмотрены металлокомплексы на основе неамфифильных гомополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты и 5-винилтетразола, их статистических сополимеров, а также описывается новый метод получения полимерных комплексных соединений с переходными металлами и их свойства. К недостаткам данного вида комплексных соединений следует отнести их неамфифильность, что существенно ограничивает их область применения, а именно, невозможность солюбилизировать плохорастворимые и нерастворимые в воде биологически активные вещества (БАВ), а также невозможность совмещаться с гидрофобной матрицей полиолефинов.
Раскрытие изобретения
Задачей (техническим результатом) настоящего изобретения является разработка и получение новых амфифильных полимерных комплексных соединений (амфифильных полимерных металлокомплексов), способных солюбилизировать плохорастворимые и нерастворимые вещества, и пригодных для создания носителей для доставки биологически активных веществ (БАВ), а также пригодных для использования в качестве активаторов оксо-биоразложения полимерных материалов, например, полиэтилена, полипропилена и их сополимеров. Кроме того, задача настоящего изобретения включает разработку способа получения амфифильных полимерных комплексных соединений, позволяющего получать эти соединения с высоким выходом.
Указанный технический результат достигается путем создания амфифильных полимерных комплексных соединений, в которых звенья гидрофильного фрагмента амфифильного полимера комплексно связаны с ионами переходного металла, причем амфифильные полимеры представляют собой гомополимер или статистический сополимер, обязательно содержащий мономеры, имеющие карбоксильные группы, общей формулы (I):
Figure 00000001
в которой
Figure 00000002
- гидрофильный фрагмент, состоящий из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров M, выбранных из группы:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
где R1 независимо представляет собой H, C1-4алкил,
причем в амфифильном полимере, по меньшей мере, 1 мольн. % мономеров составляют мономеры, содержащие карбоксильную группу;
R - гидрофобный фрагмент общего строения
Figure 00000010
, в котором X независимо представляет собой H, OH, NH2 или NH3Cl;
при этом среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.
В некоторых предпочтительных вариантах изобретения ионы переходного металла представляют собой ионы марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди.
Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для создания носителей для доставки одного или нескольких биологически активных веществ, представляющей собой мицеллярные структуры.
Также изобретение относится к композициям для доставки биологически активных веществ, содержащих, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и вышеуказанный носитель.
В некоторых, но не ограничивающих, вариантах биологически активное вещество представляет собой амфотерицин В, рифабутин или индометацин.
В некоторых других вариантах изобретение также относится к использованию амфифильных полимерных комплексных соединений как активаторов оксо-биоразложения карбоцепных полимеров и их использованию в качестве оксо-биоразлагающей добавки в составе карбоцепных полимеров. Такими карбоцепными полимерами, в частности, могут быть полиэтилен, полипропилен или их сополимеры. Согласно изобретению, содержание такой добавки составляет, по меньшей мере, 0,1 масс. %.
Настоящее изобретение также относится к способу получения амфифильных полимерных комплексных соединений посредством присоединения к амфифильным полимерам ионов переходных металлов, путем совместной инкубации водного раствора амфифильного полимера с водным или органическим раствором соли переходного металла.
Основным отличительным признаком предлагаемого изобретения от ближайших аналогов является наличие гидрофобного фрагмента в структуре комплексообразующего полимера. Благодаря этому предлагаемые полимерные комплексные соединения можно использовать в качестве носителей для доставки биологически активных веществ.
Также, благодаря наличию в структуре полимерного комплекса гидрофобного фрагмента и ионов переходного металла, такие амфифильные полимерные металлокомплексы можно использовать в качестве активатора оксо-биоразложения карбоцепных полимеров, таких как полиэтилен, полипропилен, их сополимеры и др.
Описание рисунков
Рис. 1. Разрушение пленки полипропилена с добавкой амфифильного полимерного металлокомплекса марганца по изобретению под воздействием ультрафиолетового излучения: а) до воздействия; б) после воздействия в течение 30 часов.
Рис. 2. Динамика изменения массы пленки полиэтилена (ПЭНД) с добавкой полимерного амфифильного комплекса марганца («добавка с АКМ») по изобретению после выдержки в почве в течение 30, 60 и 90 дней.
Рис. 3. Сравнительная диаграмма динамики изменения прочности пленки полиэтилена (ПЭНД) без добавки и с добавкой полимерного амфифильного комплекса марганца по изобретению при выдержке в почве в течение 30, 60 и 90 дней.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к амфифильным полимерным комплексным соединениям, в которых звенья гидрофильного фрагмента амфифильного полимера комплексно связаны с ионом переходного металла, причем амфифильным полимер представляет собой гомополимер или статистический сополимер, обязательно содержащий карбоксильные группы. Количество звеньев мономера, содержащего карбоксильные группы, в полимере может варьироваться от 1 до 100 мольн. %.
В качестве амфифильных полимеров используют водорастворимые линейные карбоцепные полимеры, содержащие один концевой гидрофобный фрагмент R, связанный с основной цепью сульфидной группой.
Общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой
Figure 00000011
, где
Figure 00000012
- гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения;
R - гидрофобная часть, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9-20, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения.
Гидрофильная и гидрофобная части амфифильных полимеров согласно изобретению связаны между собой сульфидной группой S.
Амфифильные полимеры по изобретению являются биосовместимыми и биоразлагаемыми; структура амфифильных полимеров по изобретению позволяет синтезировать их одностадийным способом, без дополнительной модификации, что позволяет, во-первых, регулировать среднечисловую молекулярную массу непосредственно в процессе синтеза, в результате чего готовый продукт получают с высоким выходом и высокой степенью чистоты (низким количеством примесей), что сводит к минимуму (практически исключает) возможность их токсического воздействия на живой организм; кроме того, возможность использования одностадийного способа синтеза позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, что значительно снижает его стоимость.
Наличие карбоксильных и аминогрупп в составе амфифильных полимеров обеспечивает устойчивое комплексообразование с ионами переходных металлов, как это более подробно описано далее.
Термины и определения
Следующие термины и определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.
Термин «алкил», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, C1-6 подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил, но не ограничиваются ими.
Под «биологически активным веществом» (БАВ) подразумевают вещество, обладающее физиологической активностью, т.е. способностью влиять на процессы жизнедеятельности организма человека или животных, вырабатываемое организмом или сходное с ним. Физиологическая активность веществ может рассматриваться как с точки зрения возможности их медицинского применения, так и с точки зрения поддержания нормальной жизнедеятельности организма человека или животных, а также с точки зрения профилактики (предотвращения) возникновения каких-либо нарушений.
Под «лекарственным веществом» подразумевают биологически активное вещество, обладающее лечебными или профилактическими свойствами и предназначенное для изготовления лекарственных средств.
В данном изобретении термин «амфифильный полимерный комплекс» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного и неполимерного алифатического гидрофобного фрагмента, причем звенья водорастворимого полимерного фрагмента комплексно связаны с ионами металлов.
Структура амфифильных полимеров, входящих в состав амфифильных комплексных соединений по изобретению
Как указывалось выше, общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой
Figure 00000013
, где
Figure 00000014
- гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения;
R - гидрофобная часть, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9-20, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения.
Гидрофильная и гидрофобная части амфифильных полимеров согласно изобретению связаны между собой сульфидной группой S.
Количество мономеров в цепи карбоцепного полимера выбирается так, чтобы среднечисловая молекулярная масса (Mn) амфифильного полимера составляла от 1 до 30 кДа. В некоторых, но не ограничивающих, вариантах изобретения при этом количество мономеров в цепи может варьировать от 6 до 125.
В качестве линейного водорастворимого карбоцепного полимера амфифильные полимерные комплексы могут содержать, например, только полиакриловую кислоту только полиметакриловую кислоту, полималеиновую кислоту, полифумаровую кислоту, гидролизованный полималеиновый ангидрид или поликоричную кислоту, а также, например, их сополимеры с поли-N-винилпирролидоном, поли-N-изопропилакриламидом, поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламидом, полиэтиленамином, поли-2-аллилоксибензальдегидом, полиакриламидом, поли-N-диалкилакриламидом.
Амфифильные полимеры согласно изобретению могут представлять собой гомополимеры или сополимеры, обязательно содержащие звенья с карбоксильными группами.
В данном изобретении термин «амфифильный гомополимер» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного фрагмента и неполимерного алифатического гидрофобного фрагмента, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает одинаковые по составу и строению повторяющиеся структурные единицы, которые представляют собой акриловую, метакриловую, малеиновую, фумаровую, коричную кислоты или гидролизованный (частично или полностью) малеиновый ангидрид.
В данном изобретении термин «амфифильный сополимер» означает, что полимер является статистическим и состоит из водорастворимого полимерного фрагмента и неполимерного алифатического гидрофобного фрагмента, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает два и более различных структурных звена, причем одно из звеньев обязательно содержит карбоксильную группу, которые располагаются в цепи хаотически, поскольку присоединение того или другого мономера к радикалу роста носит случайный характер; случайным является и распределение звеньев по длине макромолекулы статистичекого сополимера.
Общие формулы некоторых вариантов предлагаемых амфифильных полимеров могут быть представлены следующим образом:
1. Амфифильный гомополимер акриловой кислоты:
Figure 00000015
2. Амфифильный гомополимер метакриловой кислоты:
Figure 00000016
3. Амфифильный гомополимер коричной кислоты:
Figure 00000017
4. Амфифильный сополимер акриловой кислоты и N-винилпирролидона:
Figure 00000018
5. Амфифильный сополимер метакриловой кислоты и N-изопропилакриламида:
Figure 00000019
6. Амфифильный сополимер метакриловой кислоты и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:
Figure 00000020
7. Амфифильный сополимер акриловой и фумаровой кислот:
Figure 00000021
8. Амфифильный сополимер метакриловой кислоты и этиленамина:
Figure 00000022
9. Амфифильный сополимер акриловой кислоты и 2-аллилоксибензальдегида:
Figure 00000023
10. Амфифильный сополимер метакриловой кислоты и N-диалкилакриламида:
Figure 00000024
Здесь и далее в настоящей заявке R1 независимо представляет собой H, C1-4алкил,
R - гидрофобная часть амфифильного полимера, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал общего строения
Figure 00000025
, где X представляет собой H, OH, NH2 или NH3Cl.
Получение амфифильных полимеров согласно изобретению
Амфифильные гомополимеры и сополимеры по изобретению получают одностадийным способом, путем, соответственно, радикальной гомо- или сополимеризации мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной полимеризации. При этом в процессе радикальной полимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного, позволяющего в процессе радикальной полимеризации получить биосовместимый амфифильный полимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации. Это существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного полимера, а также позволяет регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.
Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.
Также предпочтительно инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.
Результаты проведенных нами экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход гомо- и сополимеров, свидетельствуют о целесообразности использования длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.
Проведенные эксперименты также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<C9) либо длинноцепочечных (>C20) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства, а также существенно снижается выход алифатического полимера по изобретению.
Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных гомо- и сополимеров показывают, что при получении гомополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 8 мол. %; при получении сополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 5 мол. %.
Предпочтительно в качестве производного длинноцепочечного алифатического меркаптана используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоамин.
С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является такое время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Данные проведенных нами исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных гомополимеров и сополимеров показывают, что максимальный выход амфифильных полимеров по изобретению различается для различных мономеров. Результаты проведенных нами исследований показывают, что оптимальное время синтеза для каждого мономера при синтезе гомополимеров и сополимеров различно, и для заявляемых мономеров лежит в интервале от 1 до 8 часов.
Исследование влияния температуры синтеза на выход амфифильных гомо- и сополимеров показывает, что радикальную гомополимеризацию предпочтительно проводить при температуре от 70 до 80°C, а радикальную сополимеризацию - при температуре от 60 до 75°C.
Ниже представлены примеры получения некоторых амфифильных гомо- и сополимеров по изобретению.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1.
Амфифильный гомополимер, мономером которого является акриловая кислота, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриловой кислоты, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксил) и растворитель (бутанол-1). Затем их помешают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 81%.
Пример 2.
Амфифильный сополимер N-винилпирролидона и акриловой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-винилпирролидон и акриловая кислота), требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (тетрагидрофуран). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 60°C с точностью ±0,2°C. По истечении 2 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 80%.
Пример 3.
Амфифильный сополимер N-изопропилакриламида и метакриловой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-изопропилакриламид и метакриловая кислота), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 80%.
Пример 4.
Амфифильный сополимер акриламида и малеиновой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (малеиновой кислоты и акриламида), требуемое количество меркаптана, инициатора (бис-азоизобутилонитрила) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 60°C с точностью ±0,2°C. По истечении 2 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 84%. Важным преимуществом получения гомо- и сополимеров по изобретению является возможность регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера в процессе синтеза.
Структура амфифильных полимерных комплексных соединений
Общие формулы некоторых вариантов предлагаемых амфифильных полимерных комплексных соединений могут быть представлены следующим образом:
1. Амфифильный полимерный комплекс гомополимера полиакриловой кислоты:
Figure 00000026
2. Амфифильный полимерный комплекс гомополимера полиметакриловой кислоты:
Figure 00000027
3. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и N-винилпирролидона:
Figure 00000028
4. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N-винилпирролидона:
Figure 00000029
5. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой и малеиновой кислот:
Figure 00000030
6. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N-изопропилакриламида:
Figure 00000031
7. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:
Figure 00000032
8. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:
Figure 00000033
9. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и акриламида:
Figure 00000034
10. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и акриламида:
Figure 00000035
11. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и этиленамина:
Figure 00000036
12. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и этиленамина:
Figure 00000037
13. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и 2-аллилоксибензальдегида:
Figure 00000038
14. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и 2-аллилоксибензальдегида:
Figure 00000039
15. Амфифильный полимерный комплекс сополимера акриловой кислоты и N-диалкилакриламида:
Figure 00000040
16. Амфифильный полимерный комплекс сополимера метакриловой кислоты и N-диалкилакриламида:
Figure 00000041
Здесь и далее в настоящей заявке Me+ - ионы переходных металлов.
В некоторых предпочтительных вариантах изобретения Me+ представляют собой ионы марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди, но не ограничиваются ими.
Получение амфифильных полимерных комплексных соединений
Амфифильные полимерные комплексные соединения по изобретению получают посредством присоединения к полученным амфифильным полимерам ионов металлов, путем совместной инкубации водного раствора амфифильного полимера с водным или органическим раствором соли переходного металла. Благодаря наличию карбоксильных и аминогрупп в составе амфифильных полимеров происходит устойчивое комплексообразование с ионами переходных металлов.
В качестве соли переходного металла выбирают соли переходных металлов, растворимые в воде или органических растворителях, например, но не ограничиваясь ими, CuCl2, CoCl3, CuSO4, MnCl2, MnCl4, Fe(NO3)3, Fe(NO3)2. Органический растворитель для соли переходного металла предпочтительно выбирают из группы, включающей спирт, диоксан, ацетон, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид. Предпочтительно, в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, трет-бутанол. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что наиболее предпочтительны органические растворители, хорошо растворимые в воде (совместимые с водой).
Сочетание разработанных нами способов получения амфифильных гомо- и сополимеров со способом получения амфифильных полимерных комплексных соединений позволяет в конечном итоге получать амфифильные полимерные комплексные соединения по изобретению с высоким выходом.
Ниже представлены примеры получения некоторых амфифильных полимерных комплексных соединений по изобретению.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 5.
Амфифильный полимерный комплекс на основе сополимера N-винилпирролидонаи акриловой кислоты и ионов железа (2+ или 3+) получают следующим образом. Расчетное количество сополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или сульфата, или нитрата) железа растворяют в минимальном количестве воды. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса железа составляет 97%.
Пример 6.
Амфифильный полимерный комплекс на основе сополимера этиленамина и метакриловой кислоты и ионов марганца (2+) получают следующим образом. Расчетное количество сополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или сульфата, или нитрата) марганца растворяют в минимальном количестве этанола или ацетона. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса марганца составляет 92%.
Пример 7.
Амфифильный полимерный комплекс на основе гомополимера акриловой кислоты и ионов платины (2+ или 4+) получают следующим образом. Расчетное количество гомополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или бромида, или йодида) марганца растворяют в минимальном количестве воды. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса железа составляет 96%.
Пример 8.
Амфифильный полимерный комплекс на основе сополимера метакриловой кислоты и малеинового ангидрида и ионов меди (2+) получают следующим образом. Расчетное количество сополимера растворяют в дистиллированной воде в хорошо промытой плоскодонной колбе с притертой пробкой. Полученный раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Навеску хлорида (или сульфата, или нитрата) меди растворяют в минимальном количестве этанола или ацетона. Затем эти два раствора совмещают и инкубируют полученную смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов. По истечении 3-х часов содержимое колбы диализуют против воды в течение 3-5 суток. Выход амфифильного полимерного комплекса меди составляет 95%.
Носитель на основе амифильных полимерных металлокомплексных соединений для доставки биологически активных и лекарственных веществ
Согласно еще одному аспекту изобретения, предложен носитель для доставки биологически активных и лекарственных веществ, представляющий собой полимерные наночастицы (мицеллы) на основе водорастворимых амфифильных полимерных комплексов по изобретению, образуемые путем самопроизвольной сборки в водной среде.
Структура амфифильных полимерных комплексов по изобретению обеспечивает их свойства и свойства образуемых ими наночастиц:
- благодаря небольшому размеру образуемые частицы очень компактны - средний размер частиц для разных образцов полимеров составляет от 50 до 1500 нм - это позволяет лекарственным формам на основе таких частиц легко преодолевать физиологические барьеры, в том числе мукозальный, эпителиальный, гистогематический, гематоэнцефалический, что, в свою очередь, позволяет эффективно использовать такие лекарственные формы при трансдермальном, внутривенном, пероральном, сублингвальном, интраназальном, внутриглазном, ингаляционном и других способах введения для доставки биологически активных веществ к органам-мишеням;
- структура амфифильных полимерных комплексов по изобретению позволяет одновременно доставлять несколько биологически активных веществ в одной лекарственной форме; такая доставка способствует проявлению синергетического действия доставляемых биологически активных веществ и, как следствие, повышение эффективности лечения; такой синергетический эффект можно достичь при одновременной доставке противоопухолевых лекарственных средств, например, доксорубицин + паклитаксел, доксорубицин + навельбин, циспластин + циклофосфамид, или, например, при доставке комбинаций различных анальгетических лекарственных средств, антибиотиков, противогрибковых, противовоспалительных лекарственных средств и др.;
- комплексообразующие ионы металлов могут также сами выступать в качестве активного компонента, обеспечивая, например, иммуностимулирующее (ионы Pt2+, Pt4+) или антифунгальное (Cu2+) действие, что также может быть использовано для повышения эффективности лечения при использовании амфифильных полимерных комплексов по изобретению для доставки биологически активных веществ;
- амфифильные полимерные комплексы по изобретению являются биосовместимыми и биоразлагаемыми; структура амфифильных полимеров по изобретению позволяет синтезировать их одностадийным способом, без дополнительной модификации, что позволяет, во-первых, регулировать среднечисловую молекулярную массу непосредственно в процессе синтеза, в результате чего образуемые мицеллы имеют узкий диапазон размеров, что важно для контроля их распределения и высвобождения биологически активных веществ, а во-вторых, получать готовый продукт с высоким выходом и высокой степенью чистоты (низким количеством примесей), что сводит к минимуму (практически исключает) возможность их токсического воздействия на живой организм; кроме того, возможность использования одностадийного способа синтеза позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, что значительно снижает его стоимость;
- комплексное связывание и включение биологически активных веществ в гидрофобное ядро наночастиц согласно изобретению повышает их стабильность, что позволяет продлить срок годности лекарственных препаратов, упростить режим их хранения; наноразмерные носители согласно изобретению также обеспечивают защиту биологически активных веществ от расщепления и нежелательных взаимодействий в живом организме, в том числе от гидролитического и ферментативного расщепления, например, при внутривенном или пероральном введении, что увеличивает их биодоступность.
Наноразмерная форма (полимерная система) доставки биологически активных веществ на основе полимерных наночастиц
Наноразмерные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) для доставки плохорастворимых и водонерастворимых биологически активных и лекарственных веществ согласно изобретению получают путем солюбилизации биологически активных веществ амфифильными полимерными комплексными соединениями по изобретению методом самоассоциации дифильных комплексов в водных средах при критической концентрации их мицелообразования (ККМ) или критической концентрации агрегации (ККА) в водных средах с образованием частиц в виде сферических частиц, имеющих размер от 50 до 1500 нм. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул комплексных соединений обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые биологически активные вещества.
Наноразмерные лекарственные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) водорастворимых биологически активных веществ образуются путем их комплексного связывания с поверхностью мицелл, образованных водорастворимыми амфифильными полимерными комплексами по изобретению. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул полимера обращены внутрь частиц (мицелл), образуя внутреннее ядро, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку данных частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.
Согласно изобретению, возможно также создание композиций, содержащих одновременно несколько различных гидрофобных и/или гидрофильных БАВ. При этом векторы гидрофобных фрагментов дифильных молекул полимерных комплексов обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые БАВ, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.
Таким образом, биологически активные и лекарственные вещества могут содержаться как во внутреннем ядре, образованном гидрофобными фрагментами амфифильных полимерных комплексов, так и быть комплексно связаны в водорастворимой внешней оболочке частиц. Помимо прочего, возможно создание композиций, содержащих одновременно несколько гидрофобных и/или гидрофильных БАВ.
Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что в системах доставки могут использоваться только амфифильные полимерные комплексные соединения, в которых комплексообразователь выбран из ионов переходных биогенных металлов, таких как, например, Co, Cu, Fe, Au, Pt, Pd, Mo, Zn.
Получаемая таким образом наноразмерная форма для доставки биологически активных и лекарственных веществ представляет собой водосовместимую полимерную композицию - наноразмерную надмолекулярную форму на основе амфифильных полимерных комплексных соединений и БАВ в виде сферических наночастиц или более крупных конгломератов частиц, содержащих ядро, в которое может быть включено плохо- или водонерастворимое биологически активное вещество, окруженное гидрофобными фрагментами дифильных молекул амфифильных полимерных комплексов, обращенных внутрь к ядру, а гидрофильные полимерные цепи амфифильных полимерных комплексных соединений образуют водорастворимую оболочку.
Таким образом, наноразмерные носители БАВ по изобретению обеспечивают повышение водосовместимости плохорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ. Под «водосовместимостью» в терминах настоящего изобретения подразумевается способность композиции растворяться в водных средах, включающую в себя образование не только истинных растворов, но и различных коллоидных систем (растворов).
В качестве биологически активных и лекарственных веществ в рамках настоящего изобретения могут быть использованы следующие лекарственные средства:
- растительные экстракты, в том числе, экстракт граната (pomegranate pomeflavone), экстракт гибискуса (hibiscus extract), куркумин (curcumin), кетон малины (raspberry ketone) и др.;
- снотворные и успокаивающие лекарственные вещества, например, нитразепам, флунитрозипам, барбитал, бромизовал;
- противосудорожные лекарственные вещества, например, бензоал, гексамидин, дифенин, клоназепам;
- транквилизаторы и антидепрессанты, например, ибазон, феназипам, пиразидол, флуоксетин;
- лекарственные вещества для лечения паркинсонизма, например, циклодол, леводон, глудантан;
- анальгезирующие лекарственные вещества, например, амидопирин, фенацетин, парацетамол, ибупрофен;
- противовоспалительные лекарственные вещества, например, диклофенак, индометацин, кортизон;
- сердечно-сосудистые лекарственные вещества, например, дигитоксин, кавинтон, теофиллин, форидон;
- гормональные лекарственные вещества, например, тиреоидин, эстрон, метилтестостерон, силаболин;
- ферментные лекарственные вещества, например, лизоамидаза, панкреатин, солизим;
- лекарственные вещества, стимулирующие или регулирующие метаболические процессы, например, фепромарон, дипиридамол, ловастатин;
- противомикробные вещества, в том числе антибиотики, противовирусные и противопаразитарные лекарственные вещества, например, ампициллин, тетрациклин, рифампицин, левомицетин, стрептоцида, бонафтон, метисазон;
- диагностические лекарственные вещества, например, йодамид, билигност, пентагастрин;
- противогрибковые лекарственные вещества, например, нистатин, амфотерицин B, гризеофульвин;
- биологически активные пептиды и белки, например, инсулин, тимоптин, грамицидин;
- противоопухолевые лекарственные вещества, например, доксорубицин, метотрексат, цисплатин, эпирубицин, реумицин, хлодитан;
- витамины и родственные вещества, например, бенфотиамин, рибофлавин, рутин, витамин A (ретинол), витамин E (токоферол), витамин D (кальциферол), витамин K (филлохинон).
- БАВ из других групп, например, гидрохинон, салициловая кислота, гиалуроновая кислота, лурбицин и др.
Исследование степени солюбилизации (включения) биологически активных веществ амфифильными полимерными комплексными соединениями по изобретению
Благодаря наличию гидрофобного фрагмента в составе амфифильного полимерного комплекса является возможной солюбилизация ими плохо растворимых и нерастворимых биологически активных веществ (БАВ). Данные по солюбилизации модельных лекарственных веществ (индометацин и рифабутин) приведены в таблицах 1 и 2.
Figure 00000042
Figure 00000043
Применение амфифильных полимерных комплексных соединений в качестве активаторов оксо-биоразложения.
Благодаря наличию в структуре полимерных комплексных соединений гидрофобного фрагмента, они способны легко совмещаться с гидрофобными полимерами (например, полиолефинами, такими как полиэтилен, полипропилен и другие), что позволяет использовать их как оксо-биоразлагающую добавку.
Оксо-биоразлагающие свойства таких добавок обусловлены наличием в составе комплексов ионов переходных металлов (таких как ионы Mn, Fe, Co, Ni, Ce и другие). Инициация биоразложения происходит под действием внешних факторов (например, УФ-излучение (солнечный свет), температура, кислород воздуха): внешние факторы инициируют образование свободных радикалов, которые вызывают последующее расщепление углеродных цепей полиолефинов на более короткие фрагменты, доступные для поглощения микроорганизмами.
Пример 9.
Было изучено использование амфифильного полимерного комплексного соединения на основе статистического сополимера акриловой кислоты и N-винилпирролидона с ионами марганца (Mn2+), в качестве оксо-биоразлагающей добавки в полиэтилене и полипропилене. В результате такая добавка показала свою эффективность при ее содержании в составе карбоцепного полимере начиная от 0,5 масс. %.
Эта эффективность была подтверждена рядом исследований. Так, на Рис. 1 показано разрушение образца (пленка полипропилена с добавкой амфифильного полимерного металлокомплекса марганца) под воздействием ультрафиолетового излучения в течение 30 часов. Данный эксперимент демонстрирует возможность оксо-деградации полимерного материала с добавкой амфифильного полимерного комплексного соединения под воздействием УФ-излучения.
Также была исследована биодеградация пленки полиэтилена с добавкой полимерного амфифильного комплекса марганца. В результате эксперимента было зафиксировано увеличение массы образца после выдержки его в почве, что свидетельствует о начале процесса биодеградации (рост бактериальных культур на поверхности пленки) (Рис. 2).
Кроме того, была изучена сравнительная динамика прочности пленки полиэтилена с добавкой амфифильного полимерного комплексного соединения марганца и без нее при выдержке в почве в течение 30, 60 и 90 дней (Рис. 3). В результате эксперимента была зафиксирована более быстрая динамика уменьшения прочности пленки при разрыве с течением времени для пленки полиэтилена с добавкой амфифильного полимерного комплексного соединения марганца. Проведенный эксперимент также свидетельствует об ускорении процессов биодеградации, проходящих в такой пленке полиэтилена под действием микроорганизмов.

Claims (25)

1. Амфифильное полимерное комплексное соединение, в котором звенья гидрофильного фрагмента амфифильного полимера комплексно связаны с ионами переходного металла, причем амфифильный полимер представляет собой гомополимер или статистический сополимер, обязательно содержащий мономеры, имеющие карбоксильные группы, общей формулы (I)
Figure 00000044
,
в которой
Figure 00000045
- гидрофильный фрагмент, состоящий из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
где R1 независимо представляет собой Н, С1-4алкил,
причем в амфифильном полимере по меньшей мере 1 мольн. % мономеров составляют мономеры, содержащие карбоксильную группу;
R - гидрофобный фрагмент общего строения
Figure 00000059
, в котором X независимо представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl;
при этом среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.
2. Амфифильное полимерное комплексное соединение по п. 1, в котором ионы переходного металла выбраны из ионов марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди.
3. Носитель для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ, представляющий собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимерных комплексных соединений по п. 1.
4. Композиция для доставки биологически активных веществ, содержащая по меньшей мере одно биологически активное вещество и носитель по п. 3.
5. Композиция по п. 4, в которой биологически активное вещество представляет собой амфотерицин В, рифабутин или индометацин.
6. Применение амфифильных полимерных комплексных соединений по п. 1 в качестве активаторов оксо-биоразложения карбоцепных полимеров.
7. Применение по п. 6, в котором амфифильные полимерные комплексные соединения добавляют в качестве оксо-биоразлагающей добавки в состав полимерных материалов на основе карбоцепных полимеров.
8. Применение по п. 7, в котором содержание оксо-биоразлагающей добавки составляет по меньшей мере 0,1 мас.%.
9. Применение по п. 6, в котором карбоцепной полимер представляет собой полиэтилен, полипропилен или их сополимеры.
10. Способ получения амфифильных полимерных комплексных соединений по п. 1, включающий совместную инкубацию водного раствора амфифильного полимера общей формулы (I) с водным или органическим раствором соли переходного металла.
11. Способ по п. 10, в котором соль переходного металла выбрана из солей марганца, железа, кобальта, никеля, золота, серебра, платины, хрома или меди.
RU2015138687A 2015-09-11 2015-09-11 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения RU2608304C1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015138687A RU2608304C1 (ru) 2015-09-11 2015-09-11 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения
PCT/RU2016/000617 WO2017044009A1 (ru) 2015-09-11 2016-09-08 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015138687A RU2608304C1 (ru) 2015-09-11 2015-09-11 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2608304C1 true RU2608304C1 (ru) 2017-01-17

Family

ID=58240301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015138687A RU2608304C1 (ru) 2015-09-11 2015-09-11 Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2608304C1 (ru)
WO (1) WO2017044009A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2700418C2 (ru) * 2017-07-11 2019-09-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" Способ получения амфифильных статистических сополимеров

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU425403A3 (ru) * 1966-05-05 1974-04-25 Иностранцы Леланд Эриксон Даннальс , Карл Рональд Пиикер Способ получения олигомера с концевыми алкилсульфидными группами
SU821445A1 (ru) * 1979-04-18 1981-04-15 Отдел Химии Полимеров Ан Узбекской Сср Способ получени полимерныхКОМплЕКСОВ пЕРЕХОдНыХ МЕТАллОВ
RU2325151C2 (ru) * 2006-06-29 2008-05-27 ООО "Научно-производственный центр "Амфион" Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU425403A3 (ru) * 1966-05-05 1974-04-25 Иностранцы Леланд Эриксон Даннальс , Карл Рональд Пиикер Способ получения олигомера с концевыми алкилсульфидными группами
SU821445A1 (ru) * 1979-04-18 1981-04-15 Отдел Химии Полимеров Ан Узбекской Сср Способ получени полимерныхКОМплЕКСОВ пЕРЕХОдНыХ МЕТАллОВ
RU2325151C2 (ru) * 2006-06-29 2008-05-27 ООО "Научно-производственный центр "Амфион" Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2700418C2 (ru) * 2017-07-11 2019-09-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" Способ получения амфифильных статистических сополимеров

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017044009A1 (ru) 2017-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Johnson et al. Dual stimuli-responsive poly (N-isopropylacrylamide)-b-poly (L-histidine) chimeric materials for the controlled delivery of doxorubicin into liver carcinoma
CA2480273C (en) Ph-sensitive polymer
Wong et al. Synthesis of versatile thiol-reactive polymer scaffolds via RAFT polymerization
CN107550921B (zh) 一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法
TWI306869B (en) Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same
Anitha et al. Approaches for functional modification or cross-linking of chitosan
JP2008502785A (ja) 新規な温度及びｐＨに感受性のコポリマー
Poon et al. Preparation of inert polystyrene latex particles as microRNA delivery vectors by surfactant-free RAFT emulsion polymerization
RU2617059C2 (ru) Способ получения амфифильных блок-сополимеров N,N-диметиламиноэтилметакрилата для доставки нуклеиновых кислот в живые клетки
Sivakumaran et al. Temperature-induced assembly of monodisperse, covalently cross-linked, and degradable poly (N-isopropylacrylamide) microgels based on oligomeric precursors
ZA200609155B (en) Polymer particles containing active agents
CN104892949A (zh) 一种谷胱甘肽/pH双重刺激响应离子交联型聚合物纳米水凝胶及其制备方法和应用
Chen et al. A biomimicking and electrostatic self-assembly strategy for the preparation of glycopolymer decorated photoactive nanoparticles
RU2608304C1 (ru) Амфифильные полимерные металлокомплексы и способ их получения
Suhail et al. Synthesis and evaluation of alginate-based nanogels as sustained drug carriers for caffeine
WO2016043620A1 (ru) Амфифильные полимеры и системы доставки на их основе
JP4963221B2 (ja) シアノアクリレート系ポリマー粒子及びその製造方法
Wang et al. Self-assembled micelles of N-phthaloylchitosan-g-poly (N-vinylcaprolactam) for temperature-triggered non-steroidal anti-inflammatory drug delivery
Suhail et al. In-vitro and in-vivo evaluation of biocompatible polymeric microgels for pH-driven delivery of Ketorolac tromethamine
Pourjavadi et al. Synthesis and characterization of stimuli responsive micelles from chitosan, starch, and alginate based on graft copolymers with polylactide-poly (methacrylic acid) and polylactide-poly [2 (dimethyl amino) ethyl methacrylate] side chains
CN114099705B (zh) 一种基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物及其制备和应用
RU2580649C1 (ru) Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
WO1997030730A1 (fr) Vecteurs a grain fin et composition medicinale preparee avec ce type de vecteurs
Verma et al. Co-polymeric hydrophilic nanospheres for drug delivery: release kinetics, and cellular uptake
KR100475994B1 (ko) 폴리에틸렌이민이 그래프트된 양친성 공중합체 및 그의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200912