WO2017010564A1 - 免疫療法用の皮内注射針 - Google Patents

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injection needle
skin
needle
hollow needle
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剛博 浦
清 坂田
咲子 経田
一倫 小岩井
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テルモ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an injection needle for immunotherapy for puncturing a needle tip from the surface of the skin and administering a drug to the upper layer in the dermis.
  • Immunotherapy has long been known as a fundamental treatment for allergies. Immunotherapy is also called desensitization therapy or desensitization therapy, and its detailed mechanism is unknown. However, by gradually administering allergens, modulating the body's immune balance from Th2 leads to therapeutic effects It is believed that. An effect of inhibiting the binding of IgE-allergen complex to mast cells by suppressing IgE production and increasing IgG production by Th1 shift is considered as one of the factors of the therapeutic effect.
  • Non-patent document 1 shows that patients with high therapeutic effects of immunotherapy have high antibody titers of IgG4 in the blood, suggesting the possibility of modulation of immune balance and therapeutic effects. .
  • Non-Patent Document 2 in immunotherapy, allergens are generally administered by subcutaneous injection.
  • development of immunotherapy for delivering allergens such as sublingual, translymphatic and epidermal patches by different administration routes has progressed. It is shown that The present inventor has considered that delivery of allergens by intradermal injection is an effective route for immunotherapy.
  • intradermal injection is known as an effective administration route because of its excellent ability to induce IgG antibody titer against the vaccine.
  • Non-Patent Document 4 shows that there are several cell groups, such as Langerhans cells present in the epidermis and dermal dendritic cells present in the dermis, as cell groups that provide the characteristics of intradermal injection.
  • Non-Patent Document 5 shows that Langerhans cells present in the epidermis have a role in causing immune tolerance such as pathogenic bacteria present on the skin surface.
  • Non-Patent Documents 6, 7 and 8 show that Langerhans cells migrate from the epidermis into the dermis by intradermal injection and cause an immune response by Th1 cells. From this, it is thought that it is important to efficiently deliver a drug to Langerhans cells.
  • Non-Patent Document 9 Senti et al. Reported the effectiveness of immunotherapy by administration of a transdermal allergen taking advantage of the characteristics of Langerhans cells.
  • Non-Patent Document 10 Dupont et al. Report the effects of percutaneous allergen immunotherapy on children aged 3 to 15 years.
  • Non-Patent Documents 11 and 12 show that allergens are exacerbated by transdermal delivery such as epidermal patches, although allergen is incorporated into Langerhans cells. For this reason, it may be important to deliver the drug into the dermis rather than percutaneously. Desirably, delivering a drug so that it is localized in the upper layer of the dermis directly under the epidermis is considered to promote efficient migration of Langerhans cells.
  • Non-Patent Document 13 Omori-Miyake et al. Report that the Th2 reaction is promoted by physical stimulation of the skin surface and weakens the epidermal barrier. It is considered that the disorder of the epidermal barrier due to the Th2 reaction is associated with the progression of allergic diseases such as atopic dermatitis. For this reason, it is important to deliver the drug by a method with less irritation to the skin surface.
  • the drug is delivered to the upper layer of the dermis by a method with less irritation to the skin surface, so that the immune response by Th2 cells caused by allergic exacerbation can be obtained. It is effective as an immunotherapy if it is possible to enhance the immune response by Th1 cells by migrating into the dermis of Langerhans cells in the epidermis by suppressing and delivering the drug to a limited part of the upper layer of the skin I thought that it could be an effective means.
  • the skin is composed of epidermis (consisting of five layers: stratum corneum, light layer, granule layer, spiny layer, basal layer), dermis (consisting of papillary layer, lower papillary layer, reticular layer), and subcutaneous tissue (fatty layer) Is done.
  • epidermis consisting of five layers: stratum corneum, light layer, granule layer, spiny layer, basal layer
  • dermis consisting of papillary layer, lower papillary layer, reticular layer
  • subcutaneous tissue fatty layer
  • Non-Patent Document 3 Non-Patent Document 14
  • the method using a single needle is the most suitable as the method of administration to the upper skin layer.
  • the Manto method has been known for a long time.
  • a needle having a short bevel with a size of 26 to 27 G is generally inserted about 2 to 5 mm from an oblique direction of about 10 to 15 ° with respect to the skin, and about 100 ⁇ L of the drug is administered. Is the method.
  • the Manto method is difficult to perform and is left to the skill of the doctor performing the injection, it is practically impossible to deliver the drug only to the upper layer of the dermis.
  • Non-patent Document 3 Non-patent Document 14, Patent Document 1, Patent Document 2
  • Non-patent Document 14 Patent Document 1
  • Patent Document 2 there is no technique for delivering a drug limited to the upper layer of the dermis directly under the epidermis.
  • the reason for this is that there is no idea to promote cell migration of the epidermis by drug delivery in the dermis, and the puncture depth is regulated from the viewpoint of infectious disease vaccine and bioavailability. This is probably because delivery was not specifically targeted.
  • Non-Patent Document 15 As a method for causing little irritation to the skin surface at the time of puncture, a method using a short, thin, single needle is suitable.
  • Non-Patent Document 15 Laurent et al. Have less damage to the skin and lower pain when injected vertically with a 30G needle with a needle tube length of 1.5mm, compared to intradermal injection with the 26G Manto method. It shows what you can do.
  • many documents have reported that the fear of the needle and pain during puncture can be reduced by making the needle tube thinner and shorter.
  • Non-Patent Document 16 Gill et al.
  • the shorter the needle tube length is the shorter the needle tube length is in the needle of 0.45 to 1.45 mm. This shows that the pain is remarkably reduced.
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2015-66105
  • the injection needle assembly 1 of Patent Document 3 includes a hollow needle 4, a hub 2 that holds the hollow needle, and a skin pressing cylindrical portion 22 that surrounds the periphery of the hollow needle.
  • the injection needle assembly does not have a portion where the end portion of the tip opening portion 28 of the skin pressing cylinder portion obstructs pressing against the skin surface obliquely, the tip opening portion has an inner diameter of 6 to 14 mm, and the tip opening portion of the hollow needle
  • the projecting length from is 0.5 to 1.4 mm.
  • Non-Patent Document 18 Yaoi et al. Reported that immunotherapy by intradermal injection is effective at a minute amount. However, it cannot be assumed that allergen delivery into the dermis is controlled, and the distribution of allergens in the dermis by controlling the puncture depth is not taken into consideration. Based on the above findings, the inventor of the present application diligently studied an intradermal injection needle that is less irritating on the surface of the epidermis, which is considered effective for immunotherapy, and can deliver a drug to the upper layer of the dermis.
  • Patent Document 3 JP-T-2006-506103 discloses a method for reducing the amount of a therapeutic substance that must be administered to a patient and achieving a therapeutic effect, which includes an outlet having an exposure height of 0 to 1 mm. Administering the substance through at least one small gauge hollow needle having the outlet inserted into the skin to a depth of 0.3-2 mm, so that the delivery of the substance is 0.3-2 mm A method characterized by occurring at a depth of 2 has been proposed.
  • the injection needle assembly 1 of Patent Document 3 includes the hollow needle 4, the hub 2 that holds the hollow needle, and the skin pressing cylindrical portion 22 that surrounds the periphery of the hollow needle.
  • the injection needle assembly does not have a portion where the end portion of the tip opening portion 28 of the skin pressing cylinder portion obstructs pressing against the skin surface obliquely, the tip opening portion has an inner diameter of 6 to 14 mm, and the tip opening portion of the hollow needle The projecting length from is 0.5 to 1.4 mm.
  • An object of the present invention is to provide an intradermal injection needle for immunotherapy capable of delivering a drug to the upper layer of the dermis by a method with less irritation to the epidermis surface at the time of puncture.
  • An intradermal injection needle for immunotherapy that is used by puncturing the skin of a living body, the intradermal injection needle comprising a hollow needle having a puncture end for puncturing the skin and a discharge port for administration;
  • a hub for holding the hollow needle, the hollow needle has an outer diameter of 0.15 to 0.20 mm, and an axial length of the hollow needle of the discharge port is 0.10 to 0.00.
  • Immunotherapy wherein the intradermal injection needle is 80 mm, and the entire discharge port can be inserted within the range of 0.20 to 1.00 mm below the skin when puncturing the skin of a living body Intradermal injection needle.
  • FIG. 1 is a front view of an embodiment of the intradermal injection needle of the present invention.
  • FIG. 2 is a bottom view of the intradermal injection needle shown in FIG. 3 is a cross-sectional view taken along line AA in FIG.
  • FIG. 4 is a perspective view of the intradermal injection needle shown in FIG.
  • FIG. 5 is an enlarged view of the distal end portion of the intradermal injection needle of FIG.
  • FIG. 6 is an enlarged cross-sectional view of the vicinity of the tip of an intradermal injection needle according to another embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a front view of an example of an injection device in which the intradermal injection needle of the present invention is used.
  • FIG. 8 is a longitudinal sectional view of the injection device of FIG.
  • FIG. 9 is an explanatory diagram for explaining the operation of the injection device shown in FIG. 7.
  • the intradermal injection needle 1 of the present invention is an intradermal injection needle for immunotherapy that is used by puncturing the skin of a living body.
  • the intradermal injection needle 1 of the present invention includes a hollow needle 4 having a puncture end for puncturing the skin and a discharge outlet 41 for a dose, and a hub 2 for holding the hollow needle.
  • the hollow needle 4 has an outer diameter of 0.15 to 0.20 mm, the axial length of the hollow needle of the discharge port 41 is 0.10 to 0.80 mm, and the intradermal injection needle 1 is a living body skin. At the time of puncturing, the entire discharge port 41 can be inserted within a range of 0.20 to 1.00 mm below the skin.
  • the skin is composed of epidermis (consisting of five layers: stratum corneum, light layer, granule layer, spiny layer, basal layer), dermis (consisting of papillary layer, subpapillary layer, reticular layer), and subcutaneous tissue (adipose layer). Is done.
  • “intradermal” includes the epidermis and dermis.
  • the administration (specifically, the drug) is delivered within the range of 0.20 to 1.00 mm below the skin, that is, to the upper layer part (papillary layer) of the dermis. .
  • This intradermal injection needle 1 can effectively administer a drug to a site 0.20 to 1.00 mm below the skin, and is effective for a therapeutic method that is expected to have an effect of Th1 immunomodulation by intradermal injection of the drug. It is.
  • a therapy that expects an effect by Th1 immunomodulation for a disease that develops due to a shift in immune balance such as allergy or autoimmune disease, or induces antigen-specific cytotoxic T cells by Th1 immunomodulation after antigen administration. Means a method that expects a therapeutic or prophylactic effect.
  • Such treatment methods include allergy immunotherapy, cancer immunotherapy, infectious disease vaccine, and immunotherapy in autoimmune diseases (specifically, collagen disease, SLE, etc.).
  • the intradermal injection needle 1 can effectively administer a drug to a site 0.20 to 1.00 mm below the skin, and can move the epidermal localized cells into the dermis by injection into the dermis. It is effective to induce.
  • epidermal localized cells include Langerhans cells, macrophages, dendritic cells, lymphocytes, neutrophils, and basophils.
  • induction of cell migration from the epidermis to the dermis of Langerhans cells is effective for a therapeutic method that is expected to have the effect of Th1 immunomodulation.
  • the intradermal needle of the present invention is used for the delivery of a dosage intended to change the immune balance, for example a therapeutic agent.
  • therapeutic drugs that are administered include therapeutic allergens that cause allergies in allergic immunotherapy.
  • Allergens to be administered include pollen (Japanese cedar, ragweed, duckweed, Japanese pampas grass, canamgrass, chickpea, etc.), food (flour, rice, egg, buckwheat flour, barley corn, green beans, chestnut, pear, banana, apple, yeast (bread type) ), Tofu, beer, horse mackerel, sardine, bonito, mackerel, tuna, squid, shrimp, crab, etc.) Miscellaneous products (Kapok, buckwheat, tatami, cotton, Asa cloth, rice straw, kinu, nylon, mayu, cotton cloth, Momiji, etc.)
  • There are therapeutic allergens consisting of extracts such as fungi (Aspergillus, Alter
  • the intradermal injection needle is preferably such that the entire discharge port can be inserted within the range of 0.20 to 1.00 mm below the skin when puncturing the skin of a living body.
  • the hub 2 includes a hollow needle holding portion 23, and the hollow needle 4 protrudes from the tip of the hollow needle holding portion 23.
  • the distance between the tip of the discharge port 41 and the tip of the hollow needle holding portion 23 of the hub 2 is preferably 1.00 mm or less, and the rear end of the discharge port 41 and the hollow needle of the hub 2 are preferred. It is preferable that the distance between the tips of the holding part 23 is 0.20 mm or more.
  • the present inventor has obtained the following knowledge through intensive studies. By delivering a drug to Langerhans cells of the epidermis, a Th1 shift in immune balance can be effectively caused. In order to induce this Th1 shift, it is effective to deliver a drug to the upper layer of the dermis, not to the epidermis where Langerhans cells are present. In addition, when performing intradermal injection, it is important to suppress stimulation such as damage to the epidermis in order to suppress Langerhans cell migration and immune response by Th2 cells. Considering these points, in the present invention, as described above, it can be administered to the upper layer of the dermis and can be punctured perpendicularly to the skin. Furthermore, the needle was short and thin with a single needle.
  • the intradermal injection needle 1 of the present invention can effectively administer a drug to a site 0.20 to 1.00 mm below the skin, and can be used for immunotherapy such as allergies, cancers, autoimmune diseases, and infectious diseases. We thought it was extremely effective for vaccines. In particular, it is considered effective for allergy immunotherapy.
  • the presence of the discharge port at a depth of 0.20 mm or more below the skin prevents chemical leakage and allows the drug to be administered within the skin 1.00 mm or less below the skin.
  • a hollow needle 4 having a blade surface which is a puncture end and a discharge port 41 positioned in the blade surface is used.
  • the intradermal injection needle 1 includes a hub 2 that holds the hollow needle 4, a connector 3 that is attached to the proximal end portion of the hub 2, and a seal member 5 that is housed in the connector 3.
  • the hollow needle 4 having an outer diameter D of 0.15 to 0.20 mm is used.
  • the hollow needle 4 is provided with a blade surface having a discharge port 41 at the tip.
  • the axial length of the hollow needle 4 at the discharge port 41 is preferably 0.10 to 0.80 mm. In particular, the axial length is preferably 0.10 to 0.60 mm.
  • the blade surface length (bevel length B) of the hollow needle 4 is preferably 0.30 to 0.80 mm. In particular, the bevel length is preferably 0.30 to 0.60 mm.
  • the hollow needle 4 is preferably one with low piercing resistance.
  • a coating agent made of silicone resin, fluorine resin, or the like.
  • the hollow needle 4 As the material of the hollow needle 4, for example, stainless steel, aluminum, aluminum alloy, titanium, titanium alloy or the like is used.
  • the hollow needle 4 is a straight needle, a tapered needle or the like. And this hollow needle 4 is being fixed to the hub 2 so that the front-end
  • the hub 2 is formed in a cylindrical shape so as to surround the periphery of the main body portion 20 through which the hollow needle 4 penetrates, the hollow needle holding portion 23 of the main body portion 20, and the distal end portion of the hollow needle 4.
  • the formed skin pressing cylindrical portion 22 is provided.
  • the hub 2 of this embodiment is provided on the base end side of a predetermined length from the distal end opening 28 of the skin pressing cylindrical portion 22 for recognizing the distance that the skin pressing cylindrical portion 22 is pressed into the skin.
  • a flange-like distance recognizing portion 21 protruding outward is provided.
  • the hub 2 includes a substantially cylindrical main body 20, and the distal end portion of the hollow needle 4 protrudes from the distal end of the hollow needle holding portion 23 of the main body portion 20.
  • the hub 2 includes a disk-like portion (distance recognition portion) 21 that extends outward from the side surface on the base end side of the predetermined length from the distal end of the main body portion 20.
  • the skin pressing cylindrical portion 22 protrudes from the distal end surface of the disk-shaped portion 21 toward the distal end. Further, the disk-shaped part (distance recognition part) protrudes further outward than the outer surface of the skin pressing cylindrical part 22.
  • the distal end surface of the distal end portion of the main body 20 is a skin contact distal end surface 23a having a certain area.
  • tip part of the hollow needle 4 protrudes predetermined length from this front-end
  • the hollow needle 4 is arranged so as to be substantially on the central axis of the main body portion 20 (hollow needle holding portion 23) and the skin pressing cylindrical portion 22 of the hub 2.
  • the hub 2 includes a diameter-enlarged portion 27 whose rear end portion is enlarged, and an annular recess 29 is formed on the rear end surface of the enlarged-diameter portion 27.
  • the outer corner (outer edge) 26 at the end of the distal end opening 28 of the skin pressing cylindrical portion 22 has no edge. It is rounded.
  • the outer corner portion 26 may be chamfered.
  • the outer edge 24 on the distal end side of the disc-shaped portion (distance recognition portion) 21 does not have an edge of 90 ° or less. Yes.
  • the outer edge 24 on the distal end side of the flange-shaped distance recognition unit 21 is an annular inclined surface.
  • the obtuse angle between the annular inclined surface and the distal end surface of the distance recognizing portion 21 is also rounded and has substantially no edge.
  • the outer edge 24 may be an annular curved surface with a rounded corner.
  • the intradermal injection needle 1 can be inserted into the entire discharge port 41 within a range of 0.20 to 1.00 mm below the skin when puncturing the skin of a living body.
  • the present inventors thought that a Th1 shift of immune balance could be effectively caused by delivering a drug by intradermal injection.
  • a device capable of delivering a drug to the upper layer of the dermis was considered effective.
  • a discharge port opening of the blade surface
  • chemical leakage from the epidermis occurred. It was also found that at 1.00 mm or more, the proportion of the drug distributed in the reticular layer in the dermis increases.
  • the inventor has reached the knowledge that it is necessary that the entire discharge port 41 be able to be inserted within the range of 0.20 to 1.00 mm below the skin when puncturing the skin of a living body. .
  • the entire discharge port 41 can be inserted into the range of 0.20 to 0.80 mm below the skin.
  • the protruding length C from the distal end surface 23a of the hollow needle holding portion 23 of the main body portion 20 of the hub 2 of the hollow needle 4 is 0.50. It is ⁇ 1.00mm.
  • the protrusion length C is preferably 0.50 to 0.80 mm.
  • the distance C between the tip of the discharge port 41 and the tip of the hollow needle holding portion 23 of the hub 2 is preferably 0.80 mm or less.
  • the distance E between the rear end of the discharge port 41 and the front end of the hollow needle holding portion 23 of the hub 2 is preferably 0.20 mm or more.
  • the protruding length F of the hollow needle 4 from the end portion of the distal end opening portion 28 of the skin pressing cylindrical portion 22 is preferably 0.70 to 1.40 mm.
  • the protrusion length F is preferably 0.70 to 1.20 mm.
  • maintenance part 23 of the hub 2 is planar shape which has a predetermined area.
  • the diameter H is preferably 0.5 to 5.0 mm.
  • the diameter of the distal end surface (skin contact surface) 23a of the main body 20 is preferably 1.0 to 2.0 mm.
  • the inner diameter I of the distal end opening 28 of the skin pressing cylindrical portion 22 is preferably 6 to 14 mm. In particular, the inner diameter I is preferably 6 to 12 mm.
  • the distal end surface of the hollow needle holding portion 23 of the main body portion 20 may be the same as the end portion of the distal end opening portion 28 of the skin pressing cylindrical portion 22 or may protrude slightly from the distal end opening portion 28.
  • the protrusion length G is preferably 0.20 to 0.40 mm. In particular, the protrusion length G is preferably 0.20 to 0.30 mm.
  • FIG. 6 is an enlarged cross-sectional view of the vicinity of a hollow needle of another embodiment of the intradermal injection needle of the present invention.
  • this intradermal injection needle 1a the one having a puncture end portion 42 whose tip is pointed conically and closed, and a discharge port 44 formed on a side surface on the base end side of a predetermined length from the tip is used.
  • the difference between the intradermal injection needle 1a and the intradermal injection needle 1 of the above-described embodiment is only the tip shape of the hollow needle.
  • the hollow needle 4 a includes a puncture end portion 42 and a discharge port 44 provided on a side surface slightly proximal to the distal end of the puncture end portion 42.
  • the discharge port 44 communicates the inside and the outside of the hollow needle 4a.
  • the intradermal injection needle 1a includes a plurality (specifically, two) of discharge ports 44.
  • the discharge port 44 is a side hole, the administered drug is in a direction orthogonal to the central axis of the hollow needle 4a, in other words, parallel to the skin surface. It will be administered to flow.
  • this intradermal injection needle 1a like the intradermal injection needle 1 of the above-described embodiment, a hub 2 that holds this hollow needle 4, a connector 3 attached to the proximal end portion of the hub 2, And a seal member 5 housed in the connector 3.
  • the hollow needle 4a having an outer diameter D of 0.15 to 0.20 mm is used.
  • the puncture end portion 42 is closed and has a conical shape with a sharp tip, but it may be closed and beveled in an oblique cut.
  • the axial length F of the hollow needle 4a of the puncture end portion 42 is preferably 0.80 to 2.00 mm. In particular, the thickness is preferably 0.80 to 1.80 mm.
  • the length J in the axial direction of the hollow needle 4a at the discharge port 44 is preferably 0.10 to 0.80 mm. In particular, it is preferably 0.10 to 0.60 mm.
  • the distance C between the tip of the discharge port 44 and the tip of the hollow needle holding portion 23 of the hub 2 is preferably 1.00 mm or less. In particular, it is preferably 0.80 mm or less.
  • the distance E between the rear end of the discharge port 44 and the front end of the hollow needle holding portion 23 of the hub 2 is preferably 0.20 to 0.90 mm. In particular, the thickness is preferably 0.20 to 0.70 mm.
  • the hollow needle 4a is preferably one having a low piercing resistance.
  • a coating agent made of silicone resin, fluorine resin or the like.
  • a material of the hollow needle 4a for example, stainless steel, aluminum, aluminum alloy, titanium, titanium alloy, or the like is used.
  • the hub 2 is the same as described above.
  • the entire discharge port 44 can be inserted within the range of 0.20 to 1.00 mm under the skin when puncturing the skin of a living body.
  • the distance C between the tip of the discharge port 44 and the tip of the hollow needle holding portion 23 of the hub 2 is preferably 1.00 mm or less.
  • the distance E between the rear end of the discharge port 44 and the front end of the hollow needle holding portion 23 of the hub 2 is preferably 0.20 to 0.90 mm.
  • the protrusion length C from the distal end surface of the hollow needle holding portion 23 of the main body portion 20 of the hub 2 of the hollow needle 4a shown in FIG. It is 0.30 to 1.00 mm. In particular, the protrusion length C is preferably 0.30 to 0.80 mm.
  • the protruding length F of the hollow needle 4a from the end portion of the distal end opening portion 28 of the skin pressing cylindrical portion 22 is preferably 0.80 to 2.00 mm. In particular, the protrusion length F is preferably 0.80 to 1.80 mm.
  • the intradermal injection needle 1 of this embodiment includes a connector 3 attached to the proximal end portion of the hub 2 as shown in FIGS.
  • the connector 3 includes a tubular body 31, a distal end flange portion 32 that is formed at the distal end of the tubular body portion and serves as a fixing portion to the hub 2, and an intradermal formed on the outer surface of the proximal end portion of the tubular body portion.
  • the injection needle side screwing part 33 is provided.
  • the main body 31 has a hub proximal end accommodating portion 34 inside the distal end portion and a syringe nozzle accommodating portion 35 in the rear end portion lumen.
  • the front end flange portion 32 has a disk-shaped front end surface that abuts against the rear end surface of the distance recognition portion 21 of the hub 2, and both are fixed at the abutment portion.
  • the material for forming the hub 2 and the connector is not particularly limited, but synthetic resins such as polyolefins such as polypropylene and polyethylene, styrene resins such as polystyrene, BS resin, and ABS resin, polycarbonate, vinyl chloride resin, and polyacetal Further, thermoplastic resins such as polyamide, polyester, polysulfone, polyarylate, and methacrylate-butylene-styrene copolymer can be suitably used.
  • synthetic resins such as polyolefins such as polypropylene and polyethylene, styrene resins such as polystyrene, BS resin, and ABS resin, polycarbonate, vinyl chloride resin, and polyacetal
  • thermoplastic resins such as polyamide, polyester, polysulfone, polyarylate, and methacrylate-butylene-styrene copolymer can be suitably used.
  • the intradermal injection needle 1 of the embodiment shown in FIGS. 1 to 4 includes a seal member 5 housed in a connector 3.
  • the seal member 5 is accommodated so that the distal end surface of the seal member 5 contacts the proximal end surface of the hub 2.
  • the seal member is pressed between the front end of the nozzle portion 78 of the syringe to be mounted and the rear end of the hub 2, and is fluid-tight with the rear end surface of the hub 2 and the front end surface of the nozzle portion 78 of the syringe. It is in contact.
  • the seal member 5 is formed in a substantially cylindrical shape, and houses the proximal end portion of the hollow needle 4.
  • the seal member 5 includes a main body portion 50 and an annular protrusion 51 which is provided on the inner surface of the main body portion 50 and can come into liquid-tight contact with the outer surface of the proximal end portion of the hollow needle 4.
  • the main-body part 50 has the cyclic
  • the annular protrusion 52 has a larger outer diameter than the nozzle storage portion 35 of the connector 3.
  • annular rib 52 of the seal member 5 is in contact with the stepped portion between the nozzle storage portion and the hub proximal end storage portion of the connector 3, and movement in the rear end direction is restricted. Furthermore, an annular rib 54 protruding in the distal direction is provided on the distal end surface of the seal member 5. The annular rib 54 enters an annular recess 29 formed on the rear end surface of the hub 2.
  • the material for forming the seal member 5 for example, natural rubber, isoprene rubber, butadiene rubber, fluororubber, silicone rubber and other synthetic rubbers, thermoplastic elastomers such as olefin elastomers and styrene elastomers, and the like are preferably used.
  • FIG. 7 is a front view of an example of an injection device in which the intradermal injection needle of the present invention is used.
  • FIG. 8 is a longitudinal sectional view of the injection device of FIG.
  • the injection device 6 of this example includes a prefilled syringe 7, a holder 8 that houses the prefilled syringe 7 so that the rear end side portion of the plunger is exposed, and a seal cap 9 that seals the nozzle portion 78 of the prefilled syringe 7. Is provided.
  • the prefilled syringe 7 includes an outer cylinder 71, a lock adapter 72 that encloses the nozzle portion 78 of the outer cylinder 71, and a gasket 73 that is slidably accommodated in the outer cylinder 71. And a plunger 74 attached to the gasket 73 and a chemical solution 77 filled in the outer cylinder 71.
  • a seal cap 9 is attached to the tip of the outer cylinder 71.
  • the outer cylinder 71 has a cylindrical main body portion, and is provided with a nozzle portion 78 having a smaller diameter than the main body portion and a diameter decreasing toward the front end. Also.
  • the outer cylinder 71 includes a flange portion 75 at the proximal end.
  • the outer cylinder 71 in this example includes a locking rib capable of locking the lock adapter 72 at the base end portion of the nozzle portion 78.
  • the base end portion of the nozzle portion 78 is provided with a rotation restriction rib of a lock adapter (not shown).
  • Examples of the material for forming the outer cylinder 71 include polypropylene, polyethylene, polystyrene, polyamide, polycarbonate, polyvinyl chloride, poly- (4-methylpentene-1), acrylic resin, acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer, polyethylene terephthalate.
  • Various resins such as polyesters, cyclic polyolefin polymers, and cyclic olefin copolymers are preferable. Among them, resins such as polypropylene, cyclic polyolefin polymers, and cyclic olefin copolymers are preferable because they are easy to mold and have heat resistance.
  • a cyclic olefin polymer and a cyclic olefin copolymer that are highly transparent so that the chemical solution filled in the inside can be visually confirmed from the outside and that can stably store the filled chemical solution are particularly preferable.
  • the lock adapter 72 is a short cylindrical body, in other words, a ring-shaped member, and is provided so as to enclose the outer surface of the nozzle portion 78.
  • the lock adapter 72 has an adapter-side screwed portion (tubular portion-side screwed portion) that can be screwed with a cap-side screwed portion formed on the outer surface of the nozzle housing portion 93 of the cap 9. Is provided.
  • the adapter side screwing part (cylindrical part side screwing part) of the outer cylinder 71 can be screwed with the intradermal injection needle side screwing part 33 of the connector 3 of the intradermal injection needle 1 of the embodiment described above. It has become a thing.
  • the seal cap 9 includes a main body portion (gripping portion) 91 formed with a large diameter, a small-diameter and cylindrical nozzle storage portion 93 protruding from the main body portion 91, and a nozzle storage portion 93. And a stored sealing member 92.
  • the nozzle portion 78 of the outer cylinder 71 is accommodated in the nozzle accommodating portion 93, and the tip thereof is in close contact with the seal member 92 and is liquid-tightly sealed. Further, the cap-side screwed portion of the cap 9 and the adapter-side screwed portion of the adapter 72 are screwed together to prevent the cap 9 from being detached from the outer cylinder 71.
  • the holder 8 has a tubular member 81 having a lumen that penetrates from the distal end to the proximal end, and a prefilled syringe distal end that is housed and fixed in a portion that is inside the tubular member 81 and that is a predetermined length rear end side from the distal end.
  • a part holding member (specifically, a lock adapter holding member) 83 is provided.
  • the cylindrical member 81 includes a flange portion holding member 82 of the outer cylinder 71 housed and fixed inside the rear end portion.
  • the holder 8 stores the prefilled syringe 7 so that the rear end side portion including the pressing portion 76 of the plunger 74 is exposed, and the prefilled syringe 7 is held by the holder by the above-described holding member and cannot move. It has become.
  • an injection device 6 including a prefilled syringe 7 as shown in FIGS. 7 and 8 is prepared. Then, the seal cap 9 is removed from the injection device 6, and the intradermal injection needle 1 of the present invention is attached to the nozzle portion 78 of the prefilled syringe 7.
  • the intradermal injection needle 1 and the injection device 6 of this embodiment the intradermal injection needle 1 is rotated, and the adapter side screwing portion of the lock adapter 72 of the prefilled syringe 7 and the skin of the connector 3 of the intradermal injection needle 1 are used.
  • the inner injection needle side screwing portion 33 is screwed to be attached as shown in FIG.
  • the seal member 5 of the intradermal injection needle 1 is pressed between the rear end surface of the hub 2 and the front end surface of the nozzle portion 78, and the inside of the prefilled syringe 7 is intradermally via the seal member 5. It communicates with the inside of the hollow needle 4 of the injection needle 1 in a liquid-tight state.
  • the holder 8 of the injection device 6 to which the intradermal injection needle 1 is attached is gripped so that the thumb is on the pressing portion 76 of the plunger 7. Thereby, it will be in the state which can be administered.
  • the skin deformed portion of the intradermal injection needle is applied parallel to the skin, the hollow needle is punctured perpendicularly to the skin, and the plunger is pushed in (thumb The drug is administered.
  • an intradermal injection needle having a form as shown in FIGS. 1 to 5 was prepared.
  • the slanting blade surface as shown in FIG. 5 and the hollow needle which has a discharge outlet in it were used, and this hollow needle shall be hold
  • Example 1 In the intradermal injection needle of Example 1, the outer diameter of the hollow needle is 0.20 mm, the blade surface length B (axial direction) is 0.45 mm, and the protruding length of the hollow needle from the tip of the hub (tip surface of the hub) The distance between the tip of the blade surface of the hollow needle and the tip of the hollow needle is 0.65 mm, the distance between the proximal end of the tip surface of the hub and the blade surface of the hollow needle is 0.20 mm, and the axial length of the hollow needle is 0.20 mm. there were.
  • Example 2 In the intradermal injection needle of Example 2, the outer diameter of the hollow needle is 0.20 mm, the blade surface length B (axial direction) is 0.45 mm, and the protruding length of the hollow needle from the tip of the hub (tip surface of the hub) The distance between the tip of the blade surface of the hollow needle and the tip of the hollow needle is 0.80 mm, the distance between the proximal end of the tip surface of the hub and the blade surface of the hollow needle is 0.35 mm, and the axial length of the hollow needle is 0.20 mm. there were.
  • Example 3 In the intradermal injection needle of Example 3, the outer diameter of the hollow needle is 0.20 mm, the blade surface length B (axial direction) is 0.45 mm, and the protruding length of the hollow needle from the tip of the hub (tip surface of the hub) The distance between the tip of the blade surface of the hollow needle and the tip of the hollow needle) is 1.00 mm, the distance between the proximal end of the tip surface of the hub and the blade surface of the hollow needle is 0.55 mm, and the axial length of the hollow needle is 0.20 mm. there were.
  • Comparative Example 1 In the intradermal injection needle of Comparative Example 1, the outer diameter of the hollow needle is 0.20 mm, the blade surface length B (axial direction) is 0.45 mm, and the protruding length of the hollow needle from the tip of the hub (tip surface of the hub) The distance between the tip of the blade surface of the hollow needle and the tip of the hollow needle was 0.45 mm, the distance between the proximal end of the tip surface of the hub and the blade surface of the hollow needle was 0 mm, and the axial length of the hollow needle was 0.20 mm. .
  • Comparative Example 2 In the intradermal injection needle of Comparative Example 2, the outer diameter of the hollow needle is 0.20 mm, the blade surface length B (axial direction) is 0.45 mm, and the protruding length of the hollow needle from the tip of the hub (tip surface of the hub) The distance between the tip of the blade surface of the hollow needle and the tip of the hollow needle is 1.50 mm, the distance between the proximal end of the tip surface of the hub and the blade surface of the hollow needle is 1.05 mm, and the axial length of the hollow needle is 0.20 mm. there were.
  • Comparative Example 3 In the intradermal injection needle of Comparative Example 3, the outer diameter of the hollow needle is 0.20 mm, the blade surface length B (axial direction) is 0.45 mm, and the protruding length of the hollow needle from the tip of the hub (tip surface of the hub) The distance between the tip of the blade surface of the hollow needle and the tip of the hollow needle is 1.15 mm, the distance between the proximal end of the tip surface of the hub and the blade surface of the hollow needle is 0.70 mm, and the axial length of the hollow needle is 0.20 mm. there were.
  • Example 1 Silicone was applied to the exposed portions of the hollow needles of the intradermal injection needles of Examples 1, 2, 3 and Comparative Examples 1, 2, 3, and sterilized. Then, each intradermal injection needle and a prefilled syringe filled with water for injection are attached to an injection device as shown in FIG. 7 to FIG. Administration of 100 ⁇ L was performed.
  • Example 2 In the same manner as in Experiment 1, the exposed portions of the hollow needles of the intradermal injection needles of Examples 1, 2, 3 and Comparative Examples 1, 2, 3 were prepared by applying silicone. 7 to 9, an intradermal injection needle and a prefilled syringe filled with a tissue marking dye (tissue marking diner) as a medicine are attached to each of the injection devices, and the general skin of the human deltoid muscle portion A pig skin having a skin thickness approximately equal to the thickness (2.04 mm) was punctured vertically, and drug injections of 20, 40 and 100 ⁇ L were performed. Thereafter, a pathological tissue section of the administration site was prepared, and the drug distribution was observed by observation under a microscope.
  • tissue marking dye tissue marking diner
  • the intradermal injection needle of Comparative Example 1 drug leakage at the time of administration was confirmed, and the distribution of the drug in the skin was not confirmed in the pathological tissue observation.
  • the intradermal injection needles of Examples 1, 2, and 3 no chemical leakage was observed at the time of administration, and in the histopathological observation, the drug distribution was observed only in the upper layer of the dermis.
  • the intradermal injection needle of Comparative Example 2 no chemical leakage at the time of administration was confirmed, but in the pathological observation, the distribution of the drug in the reticular layer of the dermis was confirmed. It was confirmed that the drug was distributed deeper than 3 in the skin.
  • the intradermal injection needle for immunotherapy of the present invention is as follows. (1) An intradermal injection needle for immunotherapy that is used by being punctured into the skin of a living body, wherein the intradermal injection needle has a hollow end having a puncture end for puncturing the skin and a discharge port for administration. A needle and a hub for holding the hollow needle. The hollow needle has an outer diameter of 0.15 to 0.20 mm, and an axial length of the hollow needle of the discharge port is 0.10. The intradermal injection needle is such that the entire discharge port can be inserted within the range of 0.20 to 1.00 mm below the skin when puncturing the skin of a living body. An intradermal needle for immunotherapy.
  • this injection needle can be used effectively for immunotherapy because the drug can be reliably delivered to the upper layer of the dermis by a method with less irritation on the skin surface.
  • the above embodiment may be as follows.
  • the whole discharge port can be inserted within the range of 0.20 to 0.80 mm below the skin when puncturing the skin of a living body.
  • the hub includes a hollow needle holding portion, the hollow needle protrudes from a tip of the hollow needle holding portion, and the intradermal injection needle includes a tip of the discharge port and the hollow needle of the hub. (1) or (1) wherein the distance between the tips of the holding portions is 1.00 mm or less, and the distance between the rear end of the discharge port and the tips of the hollow needle holding portions of the hub is 0.20 mm or more.
  • the hub is formed in a cylindrical shape so as to surround the hollow needle, and the end of the tip opening is pressed against the skin, thereby forming a skin swell in the tip opening.
  • An inner diameter of the tip opening of the skin pressing cylinder is 6 to 14 mm, and the hollow needle is substantially orthogonal to a skin bulge formed in the skin pressing cylinder.
  • the intradermal injection needle according to (4) which is punctured with (6)
  • the intradermal injection needle is for inducing migration of Langerhans cells from the epidermis to the dermis by injection into the dermis. needle.

Abstract

皮内注射針１は、生体の皮膚に穿刺して使用する皮内注射針組立体である。皮内注射針１は、皮膚に穿刺可能な刃先と投与物の吐出口４１とを有する中空針４と、中空針を保持するハブ２とを備える。中空針４は、外径が０．１５～０．２０ｍｍであり、吐出口４１の中空針の軸方向長が、０．１０～０．８０ｍｍであり、皮内注射針１は、生体の皮膚への穿刺時において、吐出口４１の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものとなっている。

Description

免疫療法用の皮内注射針
 本発明は、針先を皮膚の表面より穿刺し、真皮内の上層部に薬物を投与するための免疫療法用の注射針に関する。
　花粉症等に代表されるアレルギーの要因は免疫バランスの変調が要因であると考えられている。アレルギーの根本的な治療法として、免疫療法が古くから知られている。免疫療法は減感作療法、脱感作療法とも呼ばれ、その詳細なメカニズムは不明であるが、アレルゲンの漸次的な投与により、体内の免疫バランスをＴｈ２から変調させることが治療効果につながるものと考えられている。Ｔｈ１シフトにより、ＩｇＥ産生を抑制させるとともに、ＩｇＧ産生を増加させることで、ＩｇＥ-アレルゲンの複合体のマスト細胞への結合を阻害する効果が治療効果の要因の一つとして考えられている。また、非特許文献１には、免疫療法の治療効果が高い患者は血中のＩｇＧ４の抗体価が高いことが示されており、免疫バランスの変調と治療効果が結びつく可能性が示唆されている。
　また、非特許文献２には、免疫療法において、一般的にはアレルゲンは皮下注射により投与されるが、舌下、経リンパ、表皮パッチなどアレルゲンを異なる投与経路によって送達する免疫療法の開発が進んでいることが示されている。
　本願発明者は、皮内注射によってアレルゲンを送達することが、免疫療法に有効な経路となることを考えた。なお、感染症ワクチンの分野においては皮内注射ではワクチンに対するＩｇＧ抗体価の誘導能が優れており効果的な投与経路として知られている。
　感染症ワクチンでの皮内注射のメリットとして、皮膚に多く存在する免疫担当細胞にワクチンを送達させることで、抗原量削減が期待できる点、これに伴いアジュバントの削減または不使用につながり、副作用を軽減できる点があげられる(非特許文献３)。 
　感染症ワクチン以外でも、皮内に薬剤を送達することで、薬効が変化する報告がされている。具体的には、皮膚内圧の上昇により、リンパ管が膨張しリンパ流が増加すること、皮膚の物理的損傷による免疫応答によって血流が増加されることで、薬剤が毛細血管やリンパ管に速やかに吸収されることが知られている。また、皮内送達では皮内に薬剤が長く留まることにより、その薬効が長くなる効果も知られている（特許文献１)。
　免疫療法での皮内注射の利用を考えた場合には、Ｔｈ１への免疫バランスの変調をもたらす細胞群に効果的に薬剤を送達させることが重要である。非特許文献４には、皮内注射の特徴をもたらす細胞群としては、表皮に存在する、ランゲルハンス細胞および真皮に存在する真皮樹状細胞などいくつかの細胞群があることが示されている。
　さらに、非特許文献５には、表皮に存在するランゲルハンス細胞は、皮膚表面に存在する病原菌などの免疫寛容を引き起こす役割があることが示されている。非特許文献６、７、８には、皮内注射によってランゲルハンス細胞が表皮から真皮内へ移動して、Ｔｈ１細胞による免疫応答を引き起こすことが示されている。このことから、ランゲルハンス細胞に薬剤を効率的に送達させることが重要であると考えられる。
　非特許文献９において、Ｓｅｎｔｉらは、ランゲルハンス細胞の特徴を活かした経皮的なアレルゲンの投与による免疫療法の有効性を報告している。非特許文献１０において、Ｄｕｐｏｎｔらは、３カ月から１５歳の小児に対して、経皮的なアレルゲンの免疫療法の効果を報告している。
　しかし、非特許文献１１、１２には、表皮パッチなどの経皮的な送達では、ランゲルハンス細胞にアレルゲンは取り込まれるものの、アレルギーを増悪させることが示されている。このことから、経皮的ではなく真皮内に薬剤を送達させることが重要であると考えられる。望ましくは表皮直下の真皮上層部に局在するように薬剤を送達させることが効率的なランゲルハンス細胞の移動を促すものと考えられる。
　また、非特許文献１３において、Ｏｍｏｒｉ－Ｍｉｙａｋｅらは、皮膚表面の物理的刺激によってＴｈ２反応が促進され、表皮バリアを脆弱にさせることを報告している。Ｔｈ２反応による表皮バリアの障害はアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患の進行との関連があると考えられている。このことから、皮膚表面への刺激が少ない方法で薬物を送達させることが重要である。
　上記の知見より、免疫療法に使用する皮内注射針の特徴として、皮膚表面への刺激が少ない方法で薬物を真皮の上層部に送達することで、アレルギー増悪を起因するＴｈ２細胞による免疫応答を抑え、かつ皮内の上層部の限定的な部分に薬物を送達することで、表皮のランゲルハンス細胞の真皮内に移動によるＴｈ１細胞による免疫応答を増強させることが可能であれば、免疫療法として効果的な手段になりうることを考えた。
　皮膚は、表皮（角質層、淡明層、顆粒層、有棘層、基底層の5層から成る）、真皮（乳頭層、乳頭下層、網状層から成る）、皮下組織（脂肪層）により構成される。表皮は、皮膚表面から５０～２００μｍ程度の層であり、真皮は、表皮から続く１．５～３．５ｍｍ程度の層である。
　皮膚上層部への薬剤等の投与物の投与方法としては、単針、多針、パッチ、ガス等を用いた方法がある（非特許文献３、非特許文献１４）。そして、投与の安定性、信頼性、製造コストを考慮すると、皮膚上層部への投与方法としては、単針を用いた方法が最も適している。この単針を用いて真皮にワクチンを投与する方法として、古くからマントー法が知られている。マントー法は、一般的に２６～２７Ｇのサイズで短ベベルの針先を有する針を皮膚に対して１０～１５°程度の斜め方向から２～５ｍｍ程度挿入して、１００μＬ程度の薬剤を投与する方法である。しかし、マントー法は、手技が難しく、注射を行う医者の技量に委ねられるため、真皮の上層部にのみ薬剤を送達させることは、現実的にマントー法では不可能である。
　上述した技術的な課題を基に、皮内をターゲットとした、注射装置に関する発明が多く報告されている（非特許文献３、非特許文献１４、特許文献１、特許文献２）。しかし、表皮直下の真皮上層部に限定して薬剤を送達する技術は存在しない。その理由としては、真皮内の薬剤送達によって、表皮の細胞移動を促そうという思想はなく、感染症ワクチンやバイオアベイラビリティーの観点から穿刺深さを規定しているため、真皮乳頭層への薬物送達を明確にターゲットにはしていないためと考えられる。
　特に、真皮内でも上層部のみに薬剤を限局的に送達させることは技術的に難しい。さらに、吐出口の深さを制御することで、真皮内での上層部にのみ限局的に薬剤分布がなされるのかを検討した報告もない。本願発明者が、鋭意検討したところ、吐出口の位置が、薬剤の真皮内での分布に影響することを確認した。
　穿刺時に皮膚表面への刺激が少ない方法としては、短く、細く、単針である注射針を用いる方法が適している。非特許文献１５において、Ｌａｕｒｅｎｔらは、針管の長さを１．５ｍｍとした３０Ｇの針で垂直穿刺した場合、２６Ｇでのマントー法による皮内注射よりも皮膚へのダメージが少なく、痛みが低減できることを示している。この他にも、針管をより細く短くすることで、針への恐怖心や穿刺時の痛みが低減できることが数多くの文献から報告されており、例えば、非特許文献１６において、Ｇｉｌｌらは、針の外径が細い針であるほど、穿刺時の痛みを軽減できることを、非特許文献１７において、針管の長さが０.４５－１．４５ｍｍの針において針管の長さが短いほど、穿刺時の痛みが顕著に軽減されることを示している。なお、複数針を有するマイクロニードルでは、皮膚表面への複数回穿刺による皮膚への刺激性が懸念される。
　真皮に垂直穿刺により薬剤を注射する方法として、本件出願人は、特開２０１５－６６１０５（特許文献３）を提案している。特許文献３の注射針組立体１は、中空針４と、中空針を保持するハブ２と、中空針の周囲を囲う皮膚押圧用円筒部２２とを備える。注射針組立体は、皮膚押圧用円筒部の先端開口部２８の端部が皮膚表面に対する斜めに押圧を阻害する部位を持たず、先端開口部の内径が６～１４ｍｍ、中空針の先端開口部からの突出長が０．５～１．４ｍｍである。
　また、非特許文献１８において、矢追らは、皮内注射による免疫療法は微小量で効果的であることを報告している。しかし、真皮内へのアレルゲン送達がコントロールされた状態とは想定できず、穿刺深さのコントロールによるアレルゲンの真皮内分布を考慮していない。
　上記の知見より、本願発明者が、免疫療法に有効と考えられる表皮表面に刺激が少なく、かつ真皮の上層部に薬物を送達可能な皮内注射針について鋭意検討した。
特表２００６－５０６１０３（ＷＯ２００３－０５７１４３） 特表２００７－５００２５１（ＷＯ２００５－０１６４０１、ＵＳ公開２００５－０１６３７１１） 特開２０１５－６６１０５
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　特表２００６－５０６１０３（特許文献３）には、患者に投与しなければならない治療用物質の量を低減させ、治療効果を達成する方法であって、０～１ｍｍの露出高を備える排出口を有する少なくとも１本の小ゲージの中空針を介して物質を投与することを含み、前記排出口が０．３～２ｍｍの深さまで皮膚に挿入され、その結果、物質の送達が０．３～２ｍｍの深さで起こることを特徴とする方法が提案されている。
　また、上述したように、特許文献３の注射針組立体１は、中空針４と、中空針を保持するハブ２と、中空針の周囲を囲う皮膚押圧用円筒部２２とを備える。注射針組立体は、皮膚押圧用円筒部の先端開口部２８の端部が皮膚表面に対する斜めに押圧を阻害する部位を持たず、先端開口部の内径が６～１４ｍｍ、中空針の先端開口部からの突出長が０．５～１．４ｍｍである。
　本発明の目的は、穿刺時に表皮表面への刺激が少ない方法にて、真皮の上層部に薬物を送達できる免疫療法用の皮内注射針を提供するものである。
　上記目的を達成するものは、以下のものである。
　生体の皮膚に穿刺して使用する免疫療法用の皮内注射針であって、前記皮内注射針は、皮膚に穿刺するための穿刺端部と投与物の吐出口とを有する中空針と、前記中空針を保持するハブとを備え、さらに、前記中空針は、外径が０．１５～０．２０ｍｍであり、前記吐出口の前記中空針の軸方向長が、０．１０～０．８０ ｍｍであり、前記皮内注射針は、生体の皮膚への穿刺時において、前記吐出口の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものである免疫療法用の皮内注射針。
図１は、本発明の皮内注射針の一実施例の正面図である。 図２は、図１に示した皮内注射針の底面図である。 図３は、図１のＡ－Ａ線断面図である。 図４は、図１に示した皮内注射針の斜視図である。 図５は、図３の皮内注射針の先端部の拡大図である。 図６は、本発明の他の実施例の皮内注射針の先端部付近の拡大断面図である。 図７は、本発明の皮内注射針が用いられる注射器具の一例の正面図である。 図８は、図７の注射器具の縦断面図である。 図９は、図７に示した注射器具の作用を説明するための説明図である。
　本発明の皮内注射針を図面に示した実施例を用いて説明する。
　本発明の皮内注射針１は、生体の皮膚に穿刺して使用する免疫療法用の皮内注射針である。本発明の皮内注射針１は、皮膚に穿刺するための穿刺端部と投与物の吐出口４１とを有する中空針４と、中空針を保持するハブ２とを備える。中空針４は、外径が０．１５～０．２０ｍｍであり、吐出口４１の中空針の軸方向長が、０．１０～０．８０ｍｍであり、皮内注射針１は、生体の皮膚への穿刺時において、吐出口４１の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものとなっている。
　皮膚は、表皮（角質層、淡明層、顆粒層、有棘層、基底層の5層から成る）、真皮（乳頭層、乳頭下層、網状層から成る）、皮下組織（脂肪層）により構成される。本発明における「皮内」とは、表皮および真皮部分を包含するものである。そして、本発明では、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内、すなわち、真皮の上層部（乳頭層）部分に、投与物（具体的には、薬剤）をデリバリーするためのものである。
　この皮内注射針１は、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの部位に、薬剤を有効に投与することができ、薬剤の皮内注射によるＴｈ１免疫変調による効果が期待される治療法に有効である。例えば、アレルギーや自己免疫疾患等の免疫バランスのシフトにより発症に至る疾患をＴｈ１免疫変調によって効果を期待する治療法や抗原投与後のＴｈ１免疫変調により抗原特異的な細胞障害性T細胞を誘導して治療または予防効果を期待する方法を意味する。そして、このような治療法としては、アレルギー免疫療法、がん免疫療法、感染症ワクチン、自己免疫疾患における免疫療法（具体的には、膠原病　ＳＬＥ等）などがある。
　また、この皮内注射針１は、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの部位に、薬剤を有効に投与することができ、真皮内への注射による表皮局在細胞の真皮内への移動を誘起するために有効である。表皮局在細胞としてはランゲルハンス細胞、マクロファージ、樹状細胞、リンパ球、好中球、好塩基球等があげられる。特にランゲルハンス細胞の表皮から真皮への細胞移動の誘起は、上記のＴｈ１免疫変調による効果が期待される治療法に有効である。
　特に、本発明の皮内注射針は、免疫バランス変化を意図した投与物、例えば、治療薬の送達に用いられる。このような投与物である治療薬としては、例えば、アレルギー免疫療法におけるアレルギーの起因物質となる治療用アレルゲンがあげられる。投与されるアレルゲンとしては、花粉（スギ、ブタクサ、カモガヤ、ススキ、カナムグラ、ヒメガマ等）、食品（小麦粉、米、卵、ソバ粉、大麦トウモロコシ、エダマメ、クリ、ナシ、バナナ、リンゴ、イースト(パン種)、トウフ、ビール、アジ、イワシ、カツオ、サバ、マグロ、イカ、エビ、カニ等）雑類（カポック、ソバガラ、タタミ、綿、アサ布、イネワラ、キヌ、ナイロン、マユ、綿布、モミガラ等）真菌類（アスペルギルス、アルテルナリア、カンジダ、クラドスポリウム、ペニシリウム等）、ハウスダスト等の抽出物からなる治療用アレルゲンがある。
　また、送達する薬剤の剤形としてはタンパク質、ペプチド、プラスミドＤＮＡ、細胞等が考えられるが、これに限られない。
　そして、皮内注射針は、生体の皮膚への穿刺時において、吐出口の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものであることが好ましい。ハブは２、中空針保持部２３を備え、中空針４は、中空針保持部２３の先端より突出している。皮内注射針１は、吐出口４１の先端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離が、１．００ｍｍ以下であることが好ましく、吐出口４１の後端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離が、０．２０ｍｍ以上であることが好ましい。
　本発明者は、鋭意検討することにより以下の知見を得た。表皮のランゲルハンス細胞に薬剤をデリバリーすることで、免疫バランスのＴｈ１シフトを効果的に引き起こすことができる。このＴｈ１シフトを誘導するには、ランゲルハンス細胞が存在する表皮部分ではなく、真皮の上層部に薬剤を送達ことが効果的である。また、皮内注射を行う際には、表皮の損傷などの刺激を抑えることが、ランゲルハンス細胞の移動やＴｈ２細胞による免疫応答の抑制に重要である。これらの点を考慮し、本発明では、上記のように、真皮の上層部に投与でき、かつ、皮膚に垂直に穿刺することが可能なものとした。さらに、単針で短く、細い針とした。
　そして、本発明の皮内注射針１では、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの部位に、薬剤を有効に投与することができ、アレルギー、がん、自己免疫疾患などの免疫療法、感染症ワクチンに極めて有効であると考えた。特に、アレルギー免疫療法に有効であると考える。特に、皮膚下０．２０ｍｍ以上の深さの位置にて吐出口が存在することにより、薬液漏れを防止し、皮膚下１．００ｍｍ以下の皮内にて薬剤を投与できる。
　図１ないし図５に示す実施例の皮内注射針１では、中空針４は、穿刺端部である刃面と刃面内に位置する吐出口４１を備えるものが用いられている。そして、皮内注射針１は、この中空針４を保持するハブ２と、ハブ２の基端部に装着されたコネクター３と、コネクター３内に収納されたシール部材５とを備える。
　中空針４は、外径Ｄが、０．１５～０．２０ｍｍのものが使用される。中空針４は、先端に吐出口４１を備える刃面が設けられている。吐出口４１の中空針４の軸方向長は、０．１０～０．８０ｍｍであることが好ましい。特に、軸方向長は、０．１０～０．６０ｍｍであることが好ましい。また、中空針４の刃面長（ベベル長Ｂ）は、０．３０～０．８０ｍｍであることが好ましい。特に、ベベル長は、０．３０～０．６０ｍｍであることが好ましい。
　また、中空針４は、刺通抵抗が少ないものが好ましい。例えば、中空針４の先端部の表面に、シリコーン樹脂やフッ素形樹脂等からなるコーティング剤をコーティングすることにより、刺通抵抗を低減することが好ましい。これにより、中空針４を生体に穿刺した際に、皮膚と中空針との摩擦を低減することができ、穿刺時に伴う皮膚への刺激を低減できる。なお、中空針４は、中空針の形態により、刺通抵抗が少ないであってもよい。このようなものとして、先端に向かって縮径するテーパー針でも好適である。
　中空針４の材料としては、例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金などが用いられる。また、中空針４は、ストレート針、テーパー針などが用いられる。そして、この中空針４は、ハブ２にその先端部が突出するように固定されている。
　ハブ２は、図１ないし図４に示すように、中空針４が貫通する本体部２０と、本体部２０の中空針保持部２３および中空針４の先端部の周囲を囲うように円筒状に形成された皮膚押圧用円筒部２２を備える。さらに、この実施例のハブ２は、皮膚押圧用円筒部２２の先端開口部２８より所定長基端側に設けられ、皮膚に対して皮膚押圧用円筒部２２が押し込まれる距離を認識させるための外方に突出するフランジ状の距離認識部２１を備えている。
　具体的には、ハブ２は、略円柱状の本体部２０を備え、本体部２０の中空針保持部２３の先端より、中空針４の先端部が突出している。また、ハブ２は、本体部２０の先端より、所定長基端側の側面より、外方に延びる円盤状部（距離認識部）２１を備えている。そして、円盤状部２１の先端面より、先端方向に皮膚押圧用円筒部２２が突出している。また、円盤状部（距離認識部）は、皮膚押圧用円筒部２２の外面よりもさらに外方に突出するものとなっている。
　そして、この実施例のハブ２では、本体部２０の先端部の先端面はある程度の面積を有する皮膚当接用先端面２３ａとなっている。そして、中空針４の先端部は、この当接用先端面２３ａより、所定長突出している。また、中空針４は、ハブ２の本体部２０（中空針保持部２３）および皮膚押圧用円筒部２２のほぼ中心軸上となるように配置されている。さらに、ハブ２は、図３に示すように、後端部が拡径した拡径部２７を備え、拡径部２７の後端面には、環状凹部２９が形成されている。
　そして、この実施例の皮内注射針１では、図１ないし図４に示すように、皮膚押圧用円筒部２２の先端開口部２８の端部の外側角部（外縁）２６がエッジを持たない丸みを帯びたものとなっている。なお、外側角部２６は、面取りされたものであってもよい。さらに、この実施例の皮内注射針１では、図１ないし図４に示すように、円盤状部（距離認識部）２１の先端側外縁２４も９０°以下のエッジを持たないものとなっている。図示する実施例では、フランジ状の距離認識部２１の先端側外縁２４は、環状傾斜面となっている。さらに、環状傾斜面と距離認識部２１の先端面間の鈍角の角部も丸められ、実質的にエッジを持たないものとなっている。なお、外縁２４は、角が大きく丸められた環状湾曲面であってもよい。
　そして、皮内注射針１は、生体の皮膚への穿刺時において、吐出口４１の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものとなっている。本件発明者らは、皮内注射によって薬剤をデリバリーすることで、免疫バランスのＴｈ１シフトを効果的に引き起こすことができるのではないかと考えた。表皮に存在するランゲルハンス細胞に効果的にデリバリーするためには、真皮の上層部に薬剤を送達できるデバイスが効果的であると考えた。検討の結果、０．２０ｍｍ以下に、吐出口（刃面の開口）が存在すると表皮からの薬液漏れが発生した。１．００ｍｍ以上では、真皮内の網状層に薬物が分布される割合が高くなることも知見した。これにより、生体の皮膚への穿刺時において、吐出口４１の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものであることが必要であるとの知見に到達した。特に、吐出口４１の全体が、皮膚下０．２０～０．８０ｍｍの範囲内に刺入可能なものであることが好ましい。
　また、この実施例の皮内注射針１では、図５に示すように、中空針４のハブ２の本体部２０の中空針保持部２３の先端面２３ａからの突出長Ｃは、０．５０～１．００ｍｍとなっている。特に、この突出長Ｃは、０．５０～０．８０ｍｍであることが好ましい。さらに、吐出口４１の先端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離Ｃが、０．８０ｍｍ以下であることが好ましい。そして、吐出口４１の後端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離Ｅが、０．２０ｍｍ以上であることが好ましい。
　また、中空針４の皮膚押圧用円筒部２２の先端開口部２８の端部からの突出長Ｆは、０．７０～１．４０ｍｍであることが好ましい。特に、突出長Ｆは、０．７０～１．２０ｍｍであることが好ましい。
　また、ハブ２の中空針保持部２３の先端面は、所定面積を有する平面状であることが好ましい。そして、この先端面が円形である場合には、その直径Ｈは、０．５～５．０ｍｍであることが好ましい。特に、本体部２０の先端面（皮膚当接用面）２３ａの直径は、１．０～２．０ｍｍであることが好ましい。
　また、皮膚押圧用円筒部２２の先端開口部２８の内径Ｉは、６～１４ｍｍであることが好ましい。特に、内径Ｉは、６～１２ｍｍであることが好ましい。また、本体部２０の中空針保持部２３の先端面は、皮膚押圧用円筒部２２の先端開口部２８の端部と同じか、先端開口部２８より若干突出するものであってもよい。突出長Ｇは、０.２０～０．４０ｍｍであることが好ましい。特に、突出長Ｇは、０．２０～０．３０ｍｍであることが好ましい。
　本発明の皮内注射針としては、図６に示すような中空針を用いるものであってもよい。図６は、本発明の皮内注射針の他の実施例の中空針付近の拡大断面図である。
　この皮内注射針１ａでは、先端が円錐状に尖るとともに閉塞した穿刺端部４２と、先端より所定長基端側の側面に形成された吐出口４４を備えるものが用いられている。この皮内注射針１ａと上述した実施例の皮内注射針１との相違は、中空針の先端形状のみである。
　図６に示す皮内注射針１ａでは、中空針４ａは、穿刺端部４２と、穿刺端部４２の先端より若干基端側の側面に設けられた吐出口４４を備えている。吐出口４４は、中空針４ａの内部と外部を連通している。また、この皮内注射針１ａでは、複数（具体的には、２つ）の吐出口４４を備えている。そして、この皮内注射針１ａでは、吐出口４４が側孔となっているため、投与される薬剤は、中空針４ａの中心軸に対して直交する方向、言い換えれば、皮膚表面に対して平行に流れるように投与されるものとなる。
　そして、この皮内注射針１ａにおいても、上述した実施例の皮内注射針１と同様に、この中空針４を保持するハブ２と、ハブ２の基端部に装着されたコネクター３と、コネクター３内に収納されたシール部材５とを備える。
　中空針４ａは、外径Ｄが、０．１５～０．２０ｍｍのものが使用される。穿刺端部４２は、閉塞し、先端が尖った円錐状のものとなっているが、閉塞し、斜めに切断されたベベル状のものであってもよい。穿刺端部４２の中空針４ａの軸方向の長さＦは、０．８０～２．００ｍｍであることが好ましい。特に、０．８０～１．８０ｍｍであることが好ましい。
　吐出口４４の中空針４ａの軸方向の長さＪは、０．１０～０．８０ｍｍであることが好ましい。特に、０．１０～０．６０ｍｍであることが好ましい。また、吐出口４４の先端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離Ｃが、１．００ｍｍ以下であることが好ましい。特に、０．８０ｍｍ以下であることが好ましい。そして、吐出口４４の後端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離Ｅが、０．２０～０．９０ｍｍであることが好ましい。特に、０．２０～０．７０ｍｍであることが好ましい。
　また、中空針４ａは、刺通抵抗が少ないものが好ましい。例えば、中空針４ａの先端部の表面に、シリコーン樹脂やフッ素形樹脂等からなるコーティング剤をコーティングすることにより、刺通抵抗を低減することが好ましい。中空針４ａの材料としては、例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金などが用いられる。
　ハブ２は、上述したものと同じである。
　そして、皮内注射針１ａは、生体の皮膚への穿刺時において、吐出口４４の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものとなっている。このため、皮内注射針１ａでは、吐出口４４の先端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離Ｃが、１．００ｍｍ以下であることが好ましい。さらに、吐出口４４の後端とハブ２の中空針保持部２３の先端間の距離Ｅが、０．２０～０．９０ｍｍであることが好ましい。
　また、図６に示す中空針４ａのハブ２の本体部２０の中空針保持部２３の先端面からの突出長Ｃは．０.３０～１．００ｍｍとなっている。特に、この突出長Ｃは、０．３０～０．８０ｍｍであることが好ましい。また、中空針４ａの皮膚押圧用円筒部２２の先端開口部２８の端部からの突出長Ｆは、０．８０～２．００ｍｍであることが好ましい。特に、突出長Ｆは、０．８０～１．８０ｍｍであることが好ましい。
　そして、この実施例の皮内注射針１は、図１ないし図４に示すように、ハブ２の基端部に装着されたコネクター３を備える。
　コネクター３は、筒状本体部３１と、筒状本体部の先端に形成され、ハブ２への固定部となる先端フランジ部３２と、筒状本体部の基端部外面に形成された皮内注射針側螺合部３３とを備える。さらに、本体部３１は、先端部内部にハブ基端部収納部３４を有し、後端部内腔にシリンジのノズル部収納部３５を有している。先端フランジ部３２は、円盤状の先端面が、ハブ２の距離認識部２１の後端面に当接し、当接部において両者が固定されている。
　ハブ２およびコネクターの形成材料は、特に限定されるものではないが、合成樹脂、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフィン、ポリスチレン、ＢＳ樹脂、ＡＢＳ樹脂などのスチレン系樹脂、ポリカーボネート、塩化ビニル樹脂、ポリアセタール、ポリアミド、ポリエステル、ポリサルホン、ポリアリレート、メタクリレート－ブチレン－スチレン共重合体等の熱可塑性樹脂が好適に使用できる。
　図１ないし図４に示す実施例の皮内注射針１は、コネクター３内に収納されたシール部材５を備える。シール部材５は、ハブ２の基端面にシール部材５の先端面が当接するように収納されている。シール部材は、図９に示すように、装着されるシリンジのノズル部７８の先端とハブ２の後端間に押圧され、ハブ２の後端面およびシリンジのノズル部７８の先端面と液密に接触するものとなっている。
　シール部材５は、略円柱状に形成されており、中空針４の基端部を収納している。シール部材５は、本体部５０と、本体部５０の内面に設けられ、中空針４の基端部外面と液密に接触可能な環状突出部５１を備える。また、本体部５０は、先端部外側面に設けられた環状突出部５２を有する。環状突出部５２は、コネクター３のノズル収納部３５よりも大きな外径を有している。このため、シール部材５の環状リブ５２は、コネクター３のノズル収納部とハブ基端部収納部間の段差部と当接し、後端方向への移動が規制されている。さらに、シール部材５の先端面には、先端方向に突出する環状リブ５４が設けられている。この環状リブ５４は、ハブ２の後端面に形成された環状凹部２９に進入している。
　シール部材５の形成材料としては、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、フッ素ゴム、シリコーンゴム等の合成ゴム、オレフィン系エラストマーやスチレン系エラストマー等の熱可塑性エラストマー等を使用することが好ましい。
　次に、本発明の皮内注射針が用いられる注射器具について説明する。
　図７は、本発明の皮内注射針が用いられる注射器具の一例の正面図である。図８は、図７の注射器具の縦断面図である。
　この例の注射器具６は、プレフィルドシリンジ７と、プレフィルドシリンジ７をプランジャーの後端側部分が露出するように収納するホルダー８と、プレフィルドシリンジ７のノズル部７８を封止するシールキャップ９とを備える。
　プレフィルドシリンジ７は、図７および図８に示すように、外筒７１と、外筒７１のノズル部７８を被包するロックアダプタ７２と、外筒７１内に摺動可能に収納されたガスケット７３と、ガスケット７３に装着されたプランジャー７４と、外筒７１内に充填された薬液７７を備える。そして、外筒７１の先端部には、シールキャップ９が装着されている。
　外筒７１は、円筒状の本体部を有し、その先端に、本体部より小径かつ先端に向かって縮径するノズル部７８を備える。また。外筒７１は、基端にフランジ部７５を備えている。また、この例における外筒７１は、ノズル部７８の基端部にロックアダプタ７２を係止可能な係止用リブを備えている。さらに、ノズル部７８の基端部には、図示しないロックアダプタの回転規制用リブを備えている。
　外筒７１の形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ－（４－メチルペンテン－１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル－ブタジエン－スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状ポリオレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような樹脂が好ましい。なお、内部に充填された薬液を外側から目視にて確認できるように透明性が高く、充填された薬液を安定に保存可能な環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーが、特に好ましい。
　ロックアダプタ７２は、図８に示すように、短い筒状体、言い換えれば、リング状部材であり、ノズル部７８の外側面を被包するように設けられている。また、ロックアダプタ７２の内周面には、キャップ９のノズル収納部９３の外面に形成されたキャップ側螺合部と螺合可能なアダプタ側螺合部（筒状部側螺合部）が設けられている。また、外筒７１のアダプタ側螺合部（筒状部側螺合部）は、上述した実施例の皮内注射針１のコネクター３の皮内注射針側螺合部３３と螺合可能なものとなっている。
　シールキャップ９は、図８に示すように、大径に形成された本体部（把持部）９１と、本体部９１より突出する小径かつ円筒状のノズル収納部９３と、ノズル収納部９３内に収納されたシール部材９２とを備えている。そして、ノズル収納部９３内に外筒７１のノズル部７８が収納されるとともに、その先端は、シール部材９２に密着し、液密にシールされている。また、キャップ９のキャップ側螺合部とアダプタ７２のアダプタ側螺合部が、螺合し、キャップ９の外筒７１からの離脱が防止されている。
　ホルダー８は、先端から基端まで貫通した内腔を有する筒状部材８１と、筒状部材８１の内部であり、かつ先端より所定長後端側となる部分に収納されかつ固定されたプレフィルドシリンジ先端部保持部材（具体的には、ロックアダプタ保持部材）８３を備える。さらに、筒状部材８１は、後端部の内部に収納されかつ固定された外筒７１のフランジ部保持部材８２を備えている。ホルダー８は、プレフィルドシリンジ７をプランジャー７４の押圧部７６を含む後端側部分が露出するように収納するとともに、プレフィルドシリンジ７は、上述の保持部材により、ホルダーに保持され、移動不能なものとなっている。
　次に、本発明の皮内注射針の作用について説明する。
　最初に、例えば、図７および図８に示したようなプレフィルドシリンジ７を備える注射器具６を準備する。そして、注射器具６よりシールキャップ９を取り外し、プレフィルドシリンジ７のノズル部７８に、本発明の皮内注射針１を装着する。この実施例の皮内注射針１および注射器具６では、皮内注射針１を回転させて、プレフィルドシリンジ７のロックアダプタ７２のアダプタ側螺合部と、皮内注射針１のコネクター３の皮内注射針側螺合部３３とを螺合させることにより、図９のように装着される。装着状態では、皮内注射針１のシール部材５は、ハブ２の後端面とノズル部７８の先端面間に押圧された状態となり、プレフィルドシリンジ７内は、シール部材５を介して、皮内注射針１の中空針４内と液密状態にて連通するものとなる。
　そして、皮内注射針１が装着された注射器具６のホルダー８を握り、親指が、プランジャー７の押圧部７６上となる状態とする。これにより、投与可能な状態となる。そして、通常は、上記の把持状態において、皮内注射針の皮膚変形部を皮膚に対して、平行に当て、中空針を皮膚に対して、垂直に穿刺した後、プランジャーを押込む（親指を押し下げる）ことにより、薬剤投与が行われる。
　ステンレス製の中空針およびポリプロピレン樹脂製のハブを用いて、図１ない
し図５に示すような形態の皮内注射針を作成した。なお、中空針としては、図５に示すような斜めの刃面とその中に吐出口を有する中空針を用い、この中空針をハブにより保持するものとした。
（実施例１）
　実施例１の皮内注射針では、中空針の外径が、０．２０ｍｍ、刃面長Ｂ（軸方向）が、０．４５ｍｍ、ハブの先端からの中空針の突出長（ハブの先端面と中空針の刃面の先端間距離）が、０．６５ｍｍ、ハブの先端面と中空針の刃面の基端間距離が、０．２０ｍｍ、中空針の軸方向長が、０．２０ｍｍであった。
（実施例２）
　実施例２の皮内注射針では、中空針の外径が、０．２０ｍｍ、刃面長Ｂ（軸方向）が、０．４５ｍｍ、ハブの先端からの中空針の突出長（ハブの先端面と中空針の刃面の先端間距離）が、０．８０ｍｍ、ハブの先端面と中空針の刃面の基端間距離が、０．３５ｍｍ、中空針の軸方向長が、０．２０ｍｍであった。
（実施例３）
　実施例３の皮内注射針では、中空針の外径が、０．２０ｍｍ、刃面長Ｂ（軸方向）が、０．４５ｍｍ、ハブの先端からの中空針の突出長（ハブの先端面と中空針の刃面の先端間距離）が、１．００ｍｍ、ハブの先端面と中空針の刃面の基端間距離が、０．５５ｍｍ、中空針の軸方向長が、０．２０ｍｍであった。
（比較例１）
　比較例１の皮内注射針では、中空針の外径が、０．２０ｍｍ、刃面長Ｂ（軸方向）が、０．４５ｍｍ、ハブの先端からの中空針の突出長（ハブの先端面と中空針の刃面の先端間距離）が、０．４５ｍｍ、ハブの先端面と中空針の刃面の基端間距離が、０ｍｍ、中空針の軸方向長が、０．２０ｍｍであった。
（比較例２）
　比較例２の皮内注射針では、中空針の外径が、０．２０ｍｍ、刃面長Ｂ（軸方向）が、０．４５ｍｍ、ハブの先端からの中空針の突出長（ハブの先端面と中空針の刃面の先端間距離）が、１．５０ｍｍ、ハブの先端面と中空針の刃面の基端間距離が、１．０５ｍｍ、中空針の軸方向長が、０．２０ｍｍであった。
（比較例３）
　比較例３の皮内注射針では、中空針の外径が、０．２０ｍｍ、刃面長Ｂ（軸方向）が、０．４５ｍｍ、ハブの先端からの中空針の突出長（ハブの先端面と中空針の刃面の先端間距離）が、１.１５ｍｍ、ハブの先端面と中空針の刃面の基端間距離が、０．７０ｍｍ、中空針の軸方向長が、０．２０ｍｍであった。
（実験１）
　上記実施例１，２，３および比較例１，２,３の皮内注射針の中空針の露出部分に、シリコーンを塗布し、滅菌したものを準備した。そして、図７ないし図９に示すような注射器具に、各皮内注射針と、注射用水が充填されたプレフィルドシリンジを装着し、ボランティアの三角筋部の皮膚に垂直に穿刺し、生理食塩水１００μＬの投与を行った。
　実施例１，２，３および比較例３の皮内注射針では、薬液漏れは確認されず、投与部に膨疹形成が確認され、皮内注射の成功が確認された。比較例１の皮内注射針では、薬液漏れが確認された。比較例２の皮内注射針では、薬液漏れ、投与部での膨疹形成のいずれも確認できなかった。
（実験２）
　実験１と同様に、上記実施例１，２，３および比較例１，２、３の皮内注射針の中空針の露出部分に、シリコーンを塗布したものを準備した。そして、図７ないし図９に示すような注射器具に、各皮内注射針と薬剤として組織マーキング色素（ティシューマーキングダイナー）が充填されたプレフィルドシリンジを装着し、ヒト三角筋部の一般的な皮膚厚（２．０４ｍｍ）とほぼ同程度の皮膚厚を持つブタ皮膚に、垂直に穿刺し、２０、４０及び１００μLの薬剤注入を行った。その後、投与部位の病理組織切片を作成し、顕微鏡下の観察によって、薬剤の分布の観察を行った。
　比較例１の皮内注射針では、投与時の薬液漏れが確認され、病理組織観察においても皮膚内への薬剤の分布は確認されなかった。実施例１，２，３の皮内注射針では、投与時の薬液漏れは確認されず、病理組織観察において、薬剤分布は真皮の上層部にのみ観察された。比較例２の皮内注射針を用いたものでは、投与時の薬液漏れは確認されなかったが、病理組織観察において、薬剤が真皮の網状層への分布が確認され、実施例１，２，３よりも皮膚の深い位置に薬剤が分布することが確認された。比較例３の皮内注射針を用いたものでは、投与時の薬液漏れは確認されなかったが、病理組織観察において、薬剤が真皮の網状層への分布と、一部の薬剤が皮下組織へ漏れることが確認された。
　本発明の免疫療法用の皮内注射針は、以下のものである。
　（１）　生体の皮膚に穿刺して使用する免疫療法用の皮内注射針であって、前記皮内注射針は、皮膚に穿刺するための穿刺端部と投与物の吐出口とを有する中空針と、前記中空針を保持するハブとを備え、さらに、前記中空針は、外径が０．１５～０．２０ｍｍであり、前記吐出口の前記中空針の軸方向長が、０．１０～０．８０ ｍｍであり、前記皮内注射針は、生体の皮膚への穿刺時において、前記吐出口の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものである免疫療法用の皮内注射針。
　このため、この注射針では、皮膚表面に刺激が少ない方法にて、真皮の上層部に薬物を確実に送達できるため、免疫療法に有効に使用できる。
　また、上記の実施態様は、以下のものであってもよい。
　（２）　前記皮内注射針は、生体の皮膚への穿刺時において、前記吐出口の全体が、皮膚下０．２０～０．８０ｍｍの範囲内に刺入可能なものである上記（１）に記載の皮内注射針。
　（３）　前記ハブは、中空針保持部を備え、前記中空針は、前記中空針保持部の先端より突出しており、前記皮内注射針は、前記吐出口の先端と前記ハブの前記中空針保持部の先端間の距離が、１．００ｍｍ以下であり、前記吐出口の後端と前記ハブの前記中空針保持部の先端間の距離が、０．２０ｍｍ以上である上記（１）または（２）に記載の皮内注射針。
　（４）　前記ハブは、前記中空針の周囲を囲うように円筒状に形成され、先端開口部の端部が皮膚に押し付けられることにより、前記先端開口部内で皮膚の盛り上がりを形成する皮膚押圧用円筒部を備えている上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（５）　前記皮膚押圧用円筒部の前記先端開口部の内径が、６～１４ｍｍであり、前記中空針は、前記皮膚押圧用円筒部内に形成される皮膚盛り上がり部に対して、ほぼ直交する状態で穿刺されるものとなっている上記（４）に記載の皮内注射針。
　（６）　前記ハブの前記中空針保持部の先端は、前記皮膚押圧用円筒部の先端より、前方に突出している上記（４）または（５）に記載の皮内注射針。
　（７）　前記皮内注射針は、投与物の皮内注射によるＴｈ１免疫変調によって効果を期待するために用いられるものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（８）　前記皮内注射針は、アレルギー免疫療法に用いるものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（９）　前記皮内注射針は、がん免疫療法に用いるものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（１０）　前記皮内注射針は、自己免疫疾患の免疫療法に用いるものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（１１）　前記皮内注射針は、細胞性免疫の誘導を期待する感染症ワクチンに用いるものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（１２）　前記皮内注射針は、真皮内への注射によって表皮から真皮への細胞移動を誘起するためのものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（１３）　前記皮内注射針は、真皮内への注射によって表皮から真皮へのランゲルハンス細胞の移動を誘起するためのものである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（１４）　前記中空針は、前記穿刺端部である刃面と前記刃面内に位置する前記吐出口を有している上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の皮内注射針。
　（１５）　前記中空針は、閉塞した前記穿刺端部と、側面に設けられた前記吐出口を備えるものである上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の皮内注射針。

Claims (15)

  1. 生体の皮膚に穿刺して使用する免疫療法用の皮内注射針であって、前記皮内注射針は、皮膚に穿刺するための穿刺端部と投与物の吐出口とを有する中空針と、前記中空針を保持するハブとを備え、さらに、前記中空針は、外径が０．１５～０．２０ｍｍであり、前記吐出口の前記中空針の軸方向長が、０．１０～０．８０ ｍｍであり、前記皮内注射針は、生体の皮膚への穿刺時において、前記吐出口の全体が、皮膚下０．２０～１．００ｍｍの範囲内に刺入可能なものであることを特徴とする免疫療法用の皮内注射針。
  2. 前記皮内注射針は、生体の皮膚への穿刺時において、前記吐出口の全体が、皮膚下０．２０～０．８０ｍｍの範囲内に刺入可能なものである請求項１に記載の皮内注射針。
  3. 前記ハブは、中空針保持部を備え、前記中空針は、前記中空針保持部の先端より突出しており、前記皮内注射針は、前記吐出口の先端と前記ハブの前記中空針保持部の先端間の距離が、１．００ｍｍ以下であり、前記吐出口の後端と前記ハブの前記中空針保持部の先端間の距離が、０．２０ｍｍ以上である請求項１または２に記載の皮内注射針。
  4. 前記ハブは、前記中空針の周囲を囲うように円筒状に形成され、先端開口部の端部が皮膚に押し付けられることにより、前記先端開口部内で皮膚の盛り上がりを形成する皮膚押圧用円筒部を備えている請求項１ないし３のいずれかに記載の皮内注射針。
  5. 前記皮膚押圧用円筒部の前記先端開口部の内径が、６～１４ｍｍであり、前記中空針は、前記皮膚押圧用円筒部内に形成される皮膚盛り上がり部に対して、ほぼ直交する状態で穿刺されるものとなっている請求項４に記載の皮内注射針。
  6. 前記ハブの前記中空針保持部の先端は、前記皮膚押圧用円筒部の先端より、前方に突出している請求項４または５に記載の皮内注射針。
  7. 前記皮内注射針は、投与物の皮内注射によるＴｈ１免疫変調によって効果を期待するために用いられるものである請求項１ないし６のいずれかに記載の皮内注射針。
  8. 前記皮内注射針は、アレルギー免疫療法に用いるものである請求項１ないし６のいずれかに記載の皮内注射針。
  9. 前記皮内注射針は、がん免疫療法に用いるものである請求項１ないし６のいずれかに記載の皮内注射針。
  10. 前記皮内注射針は、自己免疫疾患の免疫療法に用いるものである請求項１ないし６のいずれかに記載の皮内注射針。
  11. 前記皮内注射針は、細胞性免疫の誘導を期待する感染症ワクチンに用いるものである請求項１ないし６のいずれかに記載の皮内注射針。
  12. 前記皮内注射針は、真皮内への注射によって表皮から真皮への細胞移動を誘起するためのものである請求項１ないし６のいずれかに記載の皮内注射針。
  13. 前記皮内注射針は、真皮内への注射によって表皮から真皮へのランゲルハンス細胞の移動を誘起するためのものである請求項１ないし６のいずれかに記載の皮内注射針。
  14. 前記中空針は、前記穿刺端部である刃面と前記刃面内に位置する前記吐出口を有している請求項１ないし１１のいずれかに記載の皮内注射針。
  15. 前記中空針は、閉塞した前記穿刺端部と、側面に設けられた前記吐出口を備えるものである請求項１ないし１２のいずれかに記載の皮内注射針。
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