WO2017005942A1 - Composición farmacéutica promotora de la regeneración capilar - Google Patents
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- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
Definitions
- the present invention reveals a liquid and stable pharmaceutical composition, useful for treating alopecia, stimulating hair regeneration and providing improved hair growth with a lower incidence of hypochromia, whose active component consists of a five-fold combination of allopathic active ingredient concentrations, Hydro-glycolic or hydroalcoholic plant extracts, homeopathic dilutions of trace elements, growth factors of biotechnological origin, and biomimetic peptides, transported in a pharmaceutically appropriate vehicle for intradermal administration or topical application, directly or by means of cellular stimulation equipment by radiation or microgalvanic current.
- the pharmaceutical composition can be combined in situ with growth factors of autologous origin.
- WO2013 / 167927 discloses a composition for the treatment of alopecia, based on biotin, minerals and trace elements, organic silicon, pentoxifylline, and procaine hydrochloride.
- the revealed formulation in addition to being exclusively suitable for medical administration in specialized offices, and therefore lacking industrial application, does not refer to the ranges of the components that make it up and also showed no progress in strengthening regenerated hair or delay in its fading process.
- US 2012/0003300 Patentaea Laboratories Ltd.
- biomimetic peptides combined with an antifungal molecule is intended to combat hair infections caused by fungi and bacteria.
- US 9006291 Patent Holding Inc. discloses a molecule incorporated in one or more pharmaceutical preparations included in a Kit exclusively for topical use for hair growth.
- WO2012065065 (Follica, Inc.) claims a method for comprehensive treatment to regulate hair growth and heal scalp scars using one or more substances independently or following a defined therapeutic sequence.
- Said documents differ from the present invention in that this, in addition to involving active principles of various natures, is indicated to treat alopecia and promote hair regeneration, not to combat dandruff or assist in wound healing. Similarly, none of these documents reveals injectable formulations for intradermal or mesotherapy use.
- FC Growth Factors
- Beta transformants .: "TGF-beta";
- HGF hepatocytes
- VEGF Vascular endothelial growth: "VEGF"
- Type I insulin growth “IGF-1”
- Stimulants of granulocyte colonies “G-CSF”.
- Such growth factors share specific characteristics to perform their stimulating functions, highlighting the one related to fusion with receptor molecules located in the plasma membrane of the white cells, generating signals that are subsequently transmitted into the cytoplasm by activating enzymes with activity kinase, which generate a phosphorylation reaction of certain protein substrates. This reaction generates a cascade of signals, known as transduction, which ends by activating gene expression and producing the specific transcription of certain genes that will be translated into ribosomes, becoming the cellular response to a certain growth factor (Carpenter & Cohen, 1979 ).
- EGF epidermal growth factor
- salivary EGF is an iodine regulating agent and that it can act, in addition, maintaining the integrity of gastric tissue, among other functions (Venturi & Venturi, 2009).
- EGF and TGF-alpha have the same receptor known as EGFR, which in the human species is encoded by the c-erbB1 gene located on the short arm of chromosome 7 (Tsui & Farral, 1991) and that It consists of a family of plasma membrane integral glycoproteins that possess 1,1 186 amino acids with a molecular weight of 170 KDa consisting of an amino terminal extracellular domain, a transmembrane domain and a cytoplasmic carboxyl terminal domain where the catalytic site responsible for tyrosine activity is located intrinsic kinase (Hernandez-Sotomayor & Carpenter, 1992) referred to as HER1, Erb B1 or simply EGRF (Kumar et al., 2005).
- EGF has high affinity with its receptor on the cell surface, instantly stimulating a tyrosine-kinase activity that initiates a transduction signal generating an amplification of this signal as a cascade resulting in a multitude of cytosolic modifications such as a notable increase in calcium levels, increase in glycolytic mechanism and protein synthesis and increase in the expression of certain genes including the gene for the synthesis of both the EGFR itself, as well as for the synthesis of DNA and therefore to proliferation cell, cell differentiation and survival, prevention or induction of apoptosis and cell motility (Fallón et al., 1984). (one )
- the Growth Factors suitable for inclusion in the formulation should be those that have demonstrated their cellular activity in processes of cellular regeneration at the level of the hair follicle, these being:
- bFGF or basic fibroblast growth factor, which is a stimulator of angiogenesis or vascular creation by chemotactic action on endothelial cells
- IGF insulin growth factor
- somatomedin C insulin growth factor
- VEGF vascular endothelial growth factor
- the inventors then faced the challenge of assessing the complex chemical nature of the aforementioned plant extracts, starting with those extracts known per se for their beneficial effects for the hair, such as Aloe Vera, a contributor of nutrients, vitamins, minerals and substances of capillary activity like triterpenes, tannins and saponins. Tests were also carried out with specific extracts of antioxidant and vascularizing character, whose beneficial properties for the sustainability of color in hair of adult and / or young personnel with premature gray hair were especially attractive for the desired purposes, with emphasis on the assessment of Vitis Vin ⁇ fera or Grape extract and Centella Asiatica.
- the Grape ⁇ Vitis vin ⁇ fera of ancient tradition of human consumption, is known for its unmatched content in the nature of chemical substances of high antioxidant power (vitamins, hypoalexins, flavonoids, polyunsaturated fatty acids) that confer efficacy against cell senescence
- vitamins, hypoalexins, flavonoids, polyunsaturated fatty acids that confer efficacy against cell senescence
- the inventors decided to incorporate into the formulation a homogeneous combination or blend that contains standardized hydroglycolic vegetable extracts of Vitis Vin ⁇ fera and Centella Asiatica, whose therapeutic purpose in the formulation is to avoid or reduce depigmentation of regenerated and existing hair.
- the active component of the formulation would consist of a five-fold combination that, in addition to comprising basic allopathic and homeopathic components, would include selected growth factors, hydro-glycolic or hydroalcoholic plant extracts and biomimetic synthetic peptides, transported in an isotonic liquid vehicle, pharmaceutically acceptable, suitable for intradermal or topical administration, even by concomitant application with cellular stimulation equipment by radiation or microgalvanic current. Then the possibility of combining the composition with autologous growth factors was determined in situ, for application in personalized hair treatments. It was then determined that the formulations comprise, as an active ingredient, a set of components with therapeutic activity summarized as follows:
- Active trace elements presented in homeopathic decimals originating in mother tinctures from inorganic salts containing Silicon, Gold, Calcium, Cobalt, Copper, Iron, Iodine, Chromium, Lithium, Magnesium, Manganese, Chlorine, sulfur and match.
- Human Growth Factors obtained and biotechnologically purified, including synthetically purified synthetic peptides by directed sequencing comprising an Acetyl hexapeptide and an octapeptide
- biomimetic peptides selected from Acetyl Hexapeptide and 3- Octapeptide and L-Methionine synthetically made by directed molecular sequencing.
- the inventors faced the challenge of providing an isotonic, sterile and stable vehicle suitable for transporting the formulation and simultaneously allowing its topical and intradermal administration, based on two relevant variables: the physicochemical and microbiological stability of the components, given by obtaining a transparent liquid, without the presence of perceivable particles in suspension, and the prolonged stability of certain measurable characteristics, including content, levels of degradation, pH, density and microbiological quality.
- the pharmaceutical vehicle capable of taking the formulation to specific irrigation points (inactive or progressive inactivation follicles) intradermally was achieved through the systematic selection of the excipients or formulation auxiliaries approved by the USP ⁇ United States Pharmacopeia) for forms parenteral liquids, resulting in a stabilized solution and with concentration gradients close to isotonicity, comprising Sodium Chloride, Disodium EDTA, Dibasic Sodium Phosphate, Ethyl Alcohol, Propylene Glycol, and Water for injection quality (WFI USP).
- Minoxidil is used as an optional component due to its known therapeutic action and mentioned above on agents such as Finasteride, which presented disadvantages, adverse effects and contraindications.
- Pentoxifylline helps improve blood supply to the affected area and was selected among several drugs for its chemical compatibility among other agents such as theophylline and phentolamine.
- the 14 components that constitute the homeopathic component of the formulation generate, due to their association in the proposed decimal percentages, a joint benefit as adjuvants in the treatment of diminished cellular functions.
- the simultaneous association of such components has been designed by creating a therapeutic scale in dilutions ranging from low to medium (D6) to medium high (D30). These dilutions are mainly associated with the purpose of functioning in a single set as an adjunct in the treatment of cellular functions diminished by deficiency in trace elements, which regulate cellular metabolism and which are evidenced in states of weakness and tiredness, hair loss and disorders. on the skin.
- Intradermal or topical administration of the claimed compositions allows alpha-reductase inhibitor active ingredients to be in contact with the areas around the hair follicle, which are key for the regeneration and regression of the inactivation process to begin, helped by specific Growth Factors, such as in this case with a mixture of known concentration of fibroblastic growth factor, insulin growth factor and endothelial vascular growth factor, in combination with a specific capillary nutrition system (vitamins) and a synergistic mixture (Homeopathic homeopathic composition) produce surprising results of effectiveness against premature hair loss in men and women never before observed or obtained by compounds currently on the market.
- specific Growth Factors such as in this case with a mixture of known concentration of fibroblastic growth factor, insulin growth factor and endothelial vascular growth factor, in combination with a specific capillary nutrition system (vitamins) and a synergistic mixture (Homeopathic homeopathic composition) produce surprising results of effectiveness against premature hair loss in men and women never before observed or obtained by compounds currently on the market.
- 5- pH ADJUSTMENT pH is measured and adjustment is made if necessary using solutions of hydrochloric acid or DMAE (dimethylaminoethanol as the case may be).
- 6- PREPARATION VOLUME ADJUSTMENT it is completed at preparation volume, stirred for three minutes and the homogeneity of the mixture is checked. Final pH of the solution is measured 7- STERILIZING FILTRATION: Use membranes or cartridges in a 0.45 and 0.22 micron sterilizing filtration system after filtration by 20 micron pre-filters.
- the product object of this invention When the product object of this invention is administered intradermally, it is preferably applied at the rate of 1 mL per syringe, performing the injection several times, where each injection delivers approximately 0.05 to 0.1 ml, and throughout the entire affected area (scalp).
- the frequency of treatment is variable depending on various factors and taking into account the form and complexity of alopecia or the degree of hair loss, but as a general way it has been determined that obtaining positive results depends on the administration of at least 10 applications in treatment followed by 12 weeks, with treatment intervals defined by observation and medical criteria.
- the optional on-site addition of autologous FCs it has been determined that the regenerative effect, after the same sessions and treatment intervals have been supplied, has been significantly increased.
- compositions for treating pathologies related to alopecia either comprising a single agent, or comprising a combination of agents (never in allopathic / homeopathic mixtures as claimed), do not exceed 30% effectiveness.
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Abstract
Composición farmacéutica promotora de la regeneración capilar, que se presenta en estado líquido y estable, y resulta útil para tratar la alopecia, estimular la regeneración capilar y proveer un crecimiento mejorado del cabello con menor incidencia de hipocromía, cuyo componente activo está conformado por una quíntuple combinación de concentraciones de principios activos alopáticos, extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos, diluciones homeopáticas de oligoelementos, factores de crecimiento de origen biotecnológico, y péptidos biomiméticos, transportada en un vehículo farmacéuticamente apropiado para administración intradérmica o aplicación tópica, en forma directa o mediante equipos de estimulación celular por radiación o corriente microgalvánica. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede combinarse in situ con factores de crecimiento de origen autólogo.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica promotora de la regeneración capilar. Objeto de la invención
La presente invención revela una composición farmacéutica líquida y estable, útil para tratar la alopecia, estimular la regeneración capilar y proveer un crecimiento mejorado del cabello con menor incidencia de hipocromía, cuyo componente activo está conformado por una quíntuple combinación de concentraciones de principios activos alopáticos, extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos, diluciones homeopáticas de oligoelementos, factores de crecimiento de origen biotecnológico, y péptidos biomiméticos, transportada en un vehículo farmacéuticamente apropiado para administración intradérmica o aplicación tópica, en forma directa o mediante equipos de estimulación celular por radiación o corriente microgalvánica. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede combinarse in situ con factores de crecimiento de origen autólogo.
Antecedentes de la invención
Diversos documentos en el estado de la técnica revelan formulaciones combinadas para el tratamiento de la alopecia. Por ejemplo, el documento US 6,596,266 B2 (Natural Science, Inc.), revela formulaciones basadas en Minoxidil como ingrediente activo en combinación con elementos potenciadores para la regeneración capilar en casos de calvicie masculina. Este documento, además de limitarse a ciertos casos de alopecia androgénica, no emplea factores de crecimiento ni oligoelementos, ni acredita mejorar la calidad del cabello regenerado o propiciar una regeneración del mismo con menor incidencia de hipocromía. El documento US 7,704,533 B2 (J&J Consumer Companies) revela composiciones y métodos para inducir el crecimiento del cabello utilizando extractos de Coggygria mediante aplicación tópica. Estas formulaciones, además de carecer de factores de crecimiento y componentes alopáticos, presentan efectos localizados, limitados al área de aplicación tópica, no son aptas, por razones farmacotécnicas, para su administración intradérmica, ni mencionan siquiera la necesidades de proveer resistencia mejorada y menor incidencia de hipocromía.
El documento CO 29.341 (AMD HAIR S.A) revela una formulación estable para tratar la alopecia y promover la regeneración capilar, basada en una doble combinación estable de principios activos de origen alopático, en asocio con un segundo componente de origen homeopático, consistente en una dilución decimal de oligoelementos. Este documento, sin embargo, no se ocupó en atender una necesidad creciente en el mercado de la farmacéutica capilar: proveer un proceso de regeneración que además de ser sostenido y perdurable, mejorara la fortaleza, resistencia a la tracción y decoloración de la fibra capilar regenerada. La formulación revelada en dicha patente se limitó a emplear dos grupos de componentes, y si bien proporcionó mejoras cuantitativas en materia de regeneración, no supuso un salto técnico cualitativo en las materias referidas.
El documento WO2013/167927 (Biotix) revela una composición para el tratamiento de la alopecia, basada en biotina, minerales y oligoelementos, silicio orgánico, pentoxifilina, e hidrocloruro de procaína. La formulación revelada, además de ser exclusivamente apta para su administración médica en consultorios especializados, y carecer por ello aplicación industrial, no hace referencia a los rangos de los componentes que la conforman y tampoco demostró avances en cuanto al fortalecimiento del cabello regenerado ni el retardo en su proceso de decoloración.
Por su parte, US 2012/0003300 (Pangaea Laboratories Ltd.), si bien incorpora péptidos biomiméticos combinados con una molécula antifúngica, tiene el propósito de combatir infecciones capilares producidas por hongos y bacterias. De igual manera, US 9006291 (Pharma Patent Holding Inc.) revela una molécula incorporada en uno o más preparados farmacéuticos incluidos en un Kit de uso exclusivamente tópico para el crecimiento del cabello.
Y por último, y WO2012065065 (Follica, Inc.) reivindica un método para el tratamiento integral para regular el crecimiento del cabello y curar las cicatrices del cuero cabelludo utilizando una o más sustancias de forma independiente o siguiendo una secuencia terapéutica definida.
Dichos documentos difieren de la presente invención en que ésta, además de involucrar principios activos de naturalezas diversas, está indicada para tratar la alopecia y promover la regeneración capilar, no para combatir la caspa o coadyuvar
en la cicatrización de heridas. De igual manera, ninguno de estos documentos revela formulaciones inyectables para uso intradérmico o de mesoterapia.
Descripción de la invención
A partir de las limitaciones que presentan las composiciones conocidas anteriormente se plantea el reto de proveer una formulación apta para generar en forma sostenida nuevo cabello más fuerte y resistente, con menor incidencia de hipocromía. Con ese fin se diseñaron ensayos específicos, orientados a determinar la viabilidad de emplear una quíntuple combinación de principios activos, que además de incluir una combinación básica de componentes alopáticos y homeopáticos, incorporara tres nuevos grupos de componentes activos aptos para solucionar los problemas de las formulaciones conocidas: 1 ) Extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos seleccionados; 2) factores de crecimiento de origen biotecnológico, y opcionalmente, solo para fines de recomposición in situ, de origen autólogo, y 3) péptidos biomiméticos sintetizados en secuenciadores moleculares.
Así, en primer término se realizaron experimentaciones que incluyeron, sobre una combinación dual convencional, Finasteride. Esta molécula fue descartada al determinarse su potencial de generación de efectos secundarios o interacciones medicamentosas indeseadas, entre ellas referidas a disminución de la libido, disfunción eréctil y desarrollo de tejido mamario, en consonancia con los hallazgos de Sato y Takeda en su publicación de 201 1 "Evaluation of efficacy and safety of finasteride 1 mg in 3177 Japanese men with androgenetic alopecia".
Luego se realizaron ensayos de laboratorio con la agregación de fármacos activos promotores y activadores vasculares, como aspirina, clopidrogel y ticlopidina, y con fármacos y moléculas antioxidantes, como ácido ascórbico y licopeno. Los resultados de estos ensayos, en todos los casos, presentaron inestabilidad química y fisicoquímica, manifestada en reacciones indeseadas de oxidación y precipitación que la hacían inviable desde las perspectivas médica y comercial. Entre las inestabilidades más relevantes se destacaron la coloración de las soluciones transparentes, que tomaron tonos ámbar oscuro, ocasionadas por oxidación inesperada o cambios químicos del ácido ascórbico, con precipitaciones inmediatas y posteriores cuando los ensayos estaban sometidos a estudios de estabilidad acelerada.
Al descartarse, entonces, la adición de los agentes activos en cuestión, los inventores iniciaron la incorporación experimental de Factores de Crecimiento ("FC"), entendidos como moléculas de tipo proteico, que actúan directamente sobre receptores celulares específicos y que permiten que los mismos activen mecanismos de defensa y crecimiento, que les permiten obtener un equilibrio fisiológico, llamado homeostasis celular.
En primer término, se consideraron y descartaron - para efectos de la formulación industrial, pero no como componente activo opcional para su adición opcional in situ - los llamados factores de crecimiento de origen autólogo, debido a que éstos, por obtenerse del plasma del paciente, resultaban exclusivamente aptos para aplicarse en mismo sujeto, en tratamientos individuales y personalizados, generalmente ejecutados en consultorios médicos. Por ello, aunque la adición de estos FC fue descartada en la formulación reproducible a escala industrial, se mantuvo su consideración y experimentación como componente opcional para su empleo en reconstitución en consultorios médicos y centros especializados de tratamiento capilar, pues se obtuvieron evidencias de su efecto potenciador sobre la formulación reivindicada.
Así, se centró la investigación en la experimentación con factores de crecimiento sintetizados por producción biotecnológica, a partir de réplicas de DNA humano copiadas por clonación y posteriormente aplicadas a bacterias que secretan por fermentación proteínas que luego son aisladas y purificadas. Del gran número de factores de crecimiento de esta clase, conocidos per se en el estado del arte, originados en la manipulación de células eucarióticas mantenidas en cultivo, pueden citarse, de acuerdo con la clasificación realizada por Gospodarowicz & Moran en 1976, y por Jiménez de Asua en 1980, los siguientes: a) Derivados de plaquetas: "PDGF" (platelet-derived growth factor);
b) Transformantes beta.: "TGF-beta";
c) De fibroblastos: "FGF";
d) De crecimiento epidérmico: "EGF";
e) De hepatocitos: "HGF";
f) De crecimiento endotelial vascular: "VEGF";
g) De crecimiento insulínico tipo I: "IGF-1 ";
h) Estimulantes de colonias de granulocitos: "G-CSF".
Tales factores de crecimiento comparten características específicas para realizar sus funciones estimulantes, destacándose la relativa a la fusión con moléculas receptoras ubicadas en la membrana plasmática de las células blanco, generando señales que son transmitidas posteriormente hacia el interior del citoplasma mediante la activación de enzimas con actividad kinásica, que generan una reacción de fosforilación de ciertos sustratos proteicos. Esta reacción genera una cascada de señales, conocida como transducción, que finaliza activando la expresión génica y produciendo la transcripción específica de ciertos genes que serán traducidos en los ribosomas, constituyéndose en la respuesta celular a un determinado factor de crecimiento (Carpenter & Cohén, 1979).
En relación con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el mismo fue descubierto en 1962 por Stanley Cohén en la Universidad de Vanderbilt, hallazgo que le mereció el Premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1986 (Hall, 2009). Una patente para el uso del EGF como cosmético fue otorgada en 1989 a Greg Brown (Brown, 1997). El EGF humano corresponde a una molécula proteica que contiene 53 residuos de aminoácidos con un peso molecular de 6025 Da. Además, posee 3 enlaces disulfuros en su configuración intramolecular (Carpenter & Cohén, 1990) y es codificado por un gen localizado en el cromosoma 4 (Massagué & Pandiella, 1993; Boonstra et al., 1995). Este factor juega un importante rol en la regulación del crecimiento celular, proliferación, diferenciación y sobrevivencia (Herbst, 2004). Se descubrió, además, que el EGF salival es un agente regulador del yodo y que puede actuar, además, manteniendo la integridad del tejido gástrico, entre otras funciones (Venturi & Venturi, 2009).
Se ha comprobado que tanto el EGF como TGF-alfa poseen el mismo receptor conocido como EGFR, el cual en la especie humana es codificado por el gen c- erbB1 ubicado en el brazo corto del cromosoma 7 (Tsui & Farral, 1991 ) y que consiste en una familia de glicoproteínas integrales de la membrana plasmática que poseen 1 186 aminoácidos con peso molecular de 170 KDa constituido por un dominio extracelular amino terminal, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático carboxilo terminal donde se ubica el sitio catalítico responsable de la actividad tirosina kinasa intrínsica (Hernandez-Sotomayor & Carpenter, 1992) denominado como HER1 , Erb B1 o simplemente EGRF (Kumar et al., 2005).
Se ha evidenciado también que EGF posee alta afinidad con su receptor en la superficie celular, estimulando instantáneamente una actividad tirosina-kinasa que inicia una señal de transducción generando una amplificación de esta señal a modo de cascada que resulta en una multitud de modificaciones citosólicas tales como un notable incremento en los niveles de calcio, aumento en el mecanismo glicolítico y de síntesis proteica y aumento en la expresión de ciertos genes incluyendo el gen para la síntesis tanto del propio EGFR, como igualmente para la síntesis de DNA y por ende a la proliferación celular, diferenciación y supervivencia celular, prevención o inducción de apoptosis y motilidad celular (Fallón et al., 1984). (1 )
Luego de una detenida valoración de las propiedades referidas, los inventores determinaron que los Factores de Crecimiento aptos para incluirse en la formulación deberían ser aquellos que han demostrado su actividad celular en procesos de regeneración celular a nivel del folículo piloso, siendo estos:
1 ) bFGF o factor de crecimiento fibroblástico básico, el cual es estimulador de la angiogénesis o creación vascular por acción quimiotáctica sobre células endoteliales;
2) IGF o factor de crecimiento insulínico, también conocido como somatomedina C, el cual es una proteína cuya estructura química es similar a la insulina, y desempeña un papel fundamental en el crecimiento infantil. En el ser humano su producción es estimulada por la Hormona del crecimiento (GH), y a su vez es un activador natural más potente de la transducción de señal PKB, estimulador del crecimiento y proliferación celular. Además de ser un potente inhibidor de la muerte celular programada, se ha demostrado que es un factor importante en la regulación del crecimiento y desarrollo celular y en la síntesis de ADN celular, o
3) VEGF o factor de crecimiento vascular endotelial, cuya función principal en los seres humanos es controlar la formación de nuevos vasos sanguíneos, la protección y proliferación de células endoteliales, de la hiperpermeabilidad de los vasos sanguíneos.
Definida la selección de los factores de crecimiento de origen biotecnológico aptos para incluirse en la formulación, y la posibilidad de agregar opcionalmente a ésta, in situ, una dosis determinada de FC de origen autólogo, se inició la experimentación en laboratorio con sustancias de conocida actividad de fortalecimiento y
regeneración capilares, entre ellas algunos péptidos y nucleótidos promotores de procesos metabólicos, sustancias orgánicas e inorgánicas con características fisicoquímicas aptas para generar sinergia o aumento de la eficacia en la regeneración capilar. También se realizaron experimentos con extractos vegetales de conocida actividad sobre el cuero cabelludo y el folículo piloso, entre ellas Sábila (Aloe Vera), Romero, Manzanilla, Centella Asiática, y luego se emplearon extractos vegetales con propiedades antioxidantes, entre ellos té verde y Vitis Vinífera o extracto de uva, entre otros. Los inventores afrontaron entonces el reto de valorar la compleja naturaleza química de los extractos vegetales mencionados, empezando por aquellos extractos conocidos per se por sus efectos beneficiosos para el cabello, como el Aloe Vera, aportante de nutrientes, vitaminas, minerales y sustancias de actividad capilar como triterpenos, taninos y saponinas. También se realizaron pruebas con específicos extractos de carácter antioxidante y vascularizante, cuyas propiedades beneficiosas para la sostenibilidad del color en cabellos de personal adultas y/o jóvenes con canas prematuras resultaban especialmente atractivas para los propósitos deseados, con énfasis en la valoración de Vitis Vinífera o extracto de uva y Centella Asiática.
En primer lugar, se consideró que la presencia de taninos y terpenoides en la Centella Asiática transmite a esta sustancia reconocidos efectos en materia cardiovascular. Aunque se ha documentado en la literatura su empleo tonificante y su aplicación como coadyuvante en el tratamiento de piernas cansadas, várices y hemorroides, no existen referencias a su empleo individual o combinado como antioxidante ni a su efecto potenciador para la sostenibilidad del color en cabellos con canas prematuras.
Por su parte, la Uva { Vitis vinífera) de milenaria tradición de consumo humano, es conocida por su contenido inigualable en la naturaleza de sustancias químicas de alto poder antioxidante (vitaminas, hipoalexinas, flavonoides, ácidos grasos poliinsaturados) que le confieren eficacia contra la senescencia celular. No existen, sin embargo, antecedentes bibliográficos en cuanto a su empleo individual ni combinado en cosmética capilar ni respecto de su aptitud para evitar o retardar la despigmentación capilar.
Así pues, luego de realizarse detenidas experimentaciones clínicas que serán explicadas más adelante, los inventores resolvieron incorporar a la formulación una combinación homogénea o blend que contiene extractos vegetales hidroglicólicos estandarizados de Vitis Vinífera y Centella Asiática, cuya finalidad terapéutica en la formulación es evitar o reducir la despigmentación del cabello regenerado y el existente. Es sorprendente el efecto logrado con la adición de los extractos vegetales seleccionados, pues su presencia en la formulación retarda la aparición de canas prematuras o permite que el cabello se regenere con su estructura melamínica, con menor presencia o ausencia de canas, lo que abre nuevos caminos para prevenir y atacar el encanecimiento gradual por envejecimiento o prematuro del cabello. Las propiedades antioxidantes y las mezclas de aminoácidos y péptidos presentes en estos extractos, unidas al alto grado de compatibilidad química existente entre ellos, permiten lograr el propósito de evitar depósitos de peróxido en los folículos y ralentizar la decoloración indeseada del cabello.
Finalmente, se determinó que como complemento a la actividad de los FC de origen biotecnológico, resultaba viable adicionar a la composición dos péptidos de origen sintético, con reconocida actividad en regeneración biológica, como potenciadores y estimuladores de síntesis de la matriz extracelular y catalizadores de reacciones biológicas que inhiben o promueven comunicación celular y procesos metabólicos. Para este fin, se eligió una mezcla de péptidos biomiméticos seleccionados de Acetil Hexapéptido y 3-Octapéptido y L-Metionina, elaborados sintéticamente por secuenciación molecular dirigida, que estarían presentes como parte del principio activo de la formulación.
Se definió entonces que el componente activo de la formulación estaría conformado por una quíntuple combinación que además de comprender componentes alopáticos y homeopáticos básicos, incluyera factores de crecimiento seleccionados, extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos y péptidos sintéticos biomiméticos, transportados en un vehículo líquido isotónico, farmacéuticamente aceptable, apto para su administración intradérmica o tópica, incluso mediante aplicación concomitante con equipos de estimulación celular por radiación o corriente microgalvánica. Luego se determinó la posibilidad de combinar in situ la composición con factores de crecimiento autólogos, para su aplicación en tratamientos capilares personalizados.
Se determinó entonces que las formulaciones comprenden, como ingrediente activo, un conjunto de componentes con actividad terapéutica resumidos de la siguiente forma:
1 ) Principios Activos de naturaleza alopática, en concentraciones definidas y seleccionados o correspondientes a Biotina, Pentoxifilina, D-Pantenol, y Minoxidil.
2) Oligoelementos activos presentados en soluciones decimales de naturaleza homeopática, originados en tinturas madres a partir de sales inorgánicas con contenido de Silicio, Oro, Calcio, Cobalto, Cobre, Hierro, Yodo, Cromo, Litio, Magnesio, Manganeso, Cloro, azufre y fósforo.
3) Factores de Crecimiento humano obtenidos y purificados biotecnológicamente, incluyendo péptidos sintéticos purificados sintéticamente por secuenciación dirigida que comprenden un Acetil hexapeptido y un octapeptido
4) Extractos estandarizados naturales de especies vegetales que incluyen Saw Palmetto, Vitis Vinífera y Centella Asiática. Como quinto componente, opcional para su incorporación in situ, se ha definido el empleo de factores de crecimiento de origen autólogo, y
5) Una mezcla de péptidos biomiméticos seleccionados de Acetil Hexapéptido y 3- Octapéptido y L-Metionina elaborados sintéticamente por secuenciación molecular dirigida.
Definidos los agentes activos, los inventores enfrentaron el reto de proveer un vehículo isotónico, estéril y estable apto para transportar la formulación y permitir simultáneamente su administración tópica e intradérmica, a partir de dos variables relevantes: la estabilidad fisicoquímica y microbiológica de los componentes, dada por la obtención de un líquido transparente, sin presencia de partículas perceptibles en suspensión, y la estabilidad prolongada de ciertas características medibles, entre ellas contenido, niveles de degradación, pH, densidad y calidad microbiológica.
Fue así como se optó por realizar ensayos con un vehículo isotónico farmacéuticamente apropiado, compuesto por diluyentes, estabilizadores de pH y secuestrantes, utilizando adicionalmente métodos de fabricación de preparados farmacéuticos líquidos estériles, basados en tecnologías de punta para garantizar la asepsia y la consecuente aptitud de administración parenteral por vía intradérmica, sin la generación de efectos secundarios adversos. Como resultado de sus
experimentos en este frente, los inventores han obtenido datos satisfactorios de estabilidad natural de 28 meses para el producto objeto de la solicitud de patente, de acuerdo con las pruebas que se especifican más adelante. El vehículo farmacéutico apto para llevar la formulación a puntos específicos de irrigación (folículos inactivo o en fase progresiva de inactivación) vía intradérmica, fue logrado mediante la selección sistemática de los excipientes o auxiliares de formulación aprobados por la USP {United States Pharmacopeiá) para formas liquidas parenterales, dando como resultado una solución estabilizada y con gradientes de concentración cercanos a la isotonicidad, que comprende Cloruro de Sodio, EDTA Disódico, Fosfato de Sodio Dibásico, Alcohol etílico, Propilenglicol, y Agua calidad inyectable (W.F.I. USP).
De igual manera, se obtuvieron resultados exitosos en los estudios y ensayos preclínicos realizados para determinar la seguridad, citotoxicidad y toxicidad de la formulación, incluyendo resultados satisfactorios en materia de irritabilidad e hipoalergenicidad. Dichos estudios y ensayos se contrataron y ejecutaron con instituciones acreditadas, siguiendo rigurosamente las normas internacionales para este tipo de ensayos, con el objetivo de corroborar la eficacia y actividad de la formulación objeto de solicitud.
En cuanto al componente alopático de la formulación, cabe mencionar que Minoxidil, es empleado como componente opcional por su acción terapéutica conocida y mencionada anteriormente sobre agentes como Finasteride, que presentaban desventajas, efectos adversos y contraindicaciones. De igual manera debe anotarse que la Pentoxifilina ayuda a mejorar la irrigación sanguínea sobre el área afectada y fue seleccionada entre varios fármacos por su compatibilidad química entre otros agentes como teofilina y fentolamina. En lo referido a los extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos estandarizados presentes en la formulación, el Extracto de Saw Palmetto fue seleccionado por su actividad equiparable con los inhibidores (del tipo hormonal) de la 5-alfa reductasa y su carácter no hormonal, La Biotina y el D-Pantenol, fueron seleccionados por sus conocidos beneficios sobre la fibra capilar en sus diversas fases de crecimiento. Los extractos hidroglicólicos de Centella Asiática y Uva fueron
seleccionados por su compatibilidad y su actividad terapéutica vascularizante y antioxidante
Por su parte, los 14 componentes que constituyen el componente homeopático de la formulación generan, debido a su asociación en los porcentajes decimales propuestos, un beneficio conjunto como coadyuvantes en el tratamiento de las funciones celulares disminuidas. La asociación simultánea de tales componentes se ha diseñado creando una escala terapéutica en diluciones que van desde las medias bajas (D6) hasta las medio altas (D30). Dichas diluciones están principalmente asociadas con el fin de funcionar en un solo conjunto como coadyuvante en el tratamiento de las funciones celulares disminuidas por deficiencia en oligoelementos, que regulan el metabolismo celular y que se evidencian en estados de debilidad y cansancio, caída del pelo y trastornos en la piel.
La administración intradérmica o tópica de las composiciones reivindicadas permite que los activos inhibidores de la alfa 5- reductasa queden en contacto con las áreas alrededor del folículo piloso, que son claves para que empiece el proceso de regeneración y regresión de la inactivación del mismo, ayudados por Factores de Crecimiento específicos, como son en este caso con una mezcla de concentración conocida de factor de crecimiento fibroblastico, factor de crecimiento insulínico y factor de crecimiento vascular endotelial, en combinación con un sistema de nutrición especifica capilar (vitaminas) y una mezcla sinérgica (composición homeopática de carácter homeostático) producen sorprendentes resultados de efectividad contra la caída prematura del cabello en hombres y mujeres nunca antes observados ni obtenidos por compuestos actualmente en el mercado.
Ejemplo N ° 1 de formulación
INGREDIENTE CONCENTRACIÓN % p/p
CLORURO DE SODIO 0,520
EDTA DISÓDICO 0,015
FOSFATO DE SODIO DIBÁSICO 0,035
ALCOHOL ETÍLICO 0,150
PROPILENGLICOL 0,150
BIOTINA 0,016
PENTOXIFILINA 0,027
D-PANTENOL 0,150
EXTRACTO DE UVA MORADA 0,350
EXTRACTO DE CENTELLA ASIÁTICA 0,750
EXTRACTO DE SAW PALMETTO 0,350
ACIDUM SILICICUM (D8) 0,095
AURUM METALLICUM (D10) 0,095
CALCIUM CARBONICUM (D8) 0,095
COBALTUM NITRICUM (D30) 0,095
CUPRUM METALLICUM (D12) 0,095
FERRUM METALLICUM (D10) 0,095
IODUM (D10) 0,095
KALIUM BICHROMICUM (D6) 0,095
LITHIUM CARBONICUM (D10) 0,095
MAGNESIUM CHLORATUM (D6) 0,095
MANGANUM SULPHURICUM (D10) 0,095
NATRIUM CHLORATUM (D8) 0,095
PHOSPHORUS (D8) 0,095
SULPHUR IODATUM (D8) 0,095
MEZCLA DE F.C BFGF, IGF Y VEGF. 0,0000002
ACETIL HEXAPEPTIDO 0,0000001
3-OCTAPEPTIDO 0,0000001
L-METIONINA 0,0000001
AGUA PARA INYECTABLE W.F.I. C.S 100
Ejemplo N °2 de formulación
INGREDIENTE CONCENTRACION % p/p
CLORURO DE SODIO 0,520
EDTA DISODICO 0,015
FOSFATO DE SODIO DIBASICO 0,035
ALCOHOL ETILICO 0,150
PROPILENGLICOL 0,150
BIOTINA 0,016
PENTOXIFILINA 0,027
D-PANTENOL 0,150
MINOXIDIL 0,085
EXTRACTO DE UVA MORADA 0,350
EXTRACTO DE CENTELLA ASIATICA 0,750
EXTRACTO DE SAW PALMETTO 0,350
ACIDUM SILICICUM (D8) 0,095
AURUM METALLICUM (D10) 0,095
CALCIUM CARBONICUM (D8) 0,095
COBALTUM NITRICUM (D30) 0,095
CUPRUM METALLICUM (D12) 0,095
FERRUM METALLICUM (D10) 0,095
IODUM (D10) 0,095
KALIUM BICHROMICUM (D6) 0,095
LITHIUM CARBONICUM (D10) 0,095
MAGNESIUM CHLORATUM (D6) 0,095
MANGANUM SULPHURICUM (D10) 0,095
NATRIUM CHLORATUM (D8) 0,095
PHOSPHORUS (D8) 0,095
SULPHUR IODATUM (D8) 0,095
MEZCLA DE F.C BFGF, IGF Y VEGF. 0,0000002
ACETIL HEXAPEPTIDO 0,0000001
3-OCTAPEPTIDO 0,0000001
L-METIONINA 0,0000001
AGUA PARA INYECTABLE W.F.I. C.S 100
Ejemplo N °3 de formulación
INGREDIENTE CONCENTRACION % p/p
CLORURO DE SODIO 0,520
EDTA DISODICO 0,015
FOSFATO DE SODIO DIBASICO 0,035
ALCOHOL ETILICO 0,150
PROPILENGLICOL 0,150
BIOTINA 0,016
PENTOXIFILINA 0,027
D-PANTENOL 0,150
MINOXIDIL 0,085
EXTRACTO DE UVA MORADA 0,350
EXTRACTO DE CENTELLA ASIATICA 0,750
EXTRACTO DE SAW PALMETTO 0,350
ACIDUM SILICICUM (D8) 0,095
AURUM METALLICUM (D10) 0,095
CALCIUM CARBONICUM (D8) 0,095
COBALTUM NITRICUM (D30) 0,095
CUPRUM METALLICUM (D12) 0,095
FERRUM METALLICUM (D10) 0,095
IODUM (D10) 0,095
KALIUM BICHROMICUM (D6) 0,095
LITHIUM CARBONICUM (D10) 0,095
MAGNESIUM CHLORATUM (D6) 0,095
MANGANUM SULPHURICUM (D10) 0,095
NATRIUM CHLORATUM (D8) 0,095
PHOSPHORUS (D8) 0,095
SULPHUR IODATUM (D8) 0,095
MEZCLA DE F.C BFGF, IGF Y VEGF. 0,0000002
ACETIL HEXAPEPTIDO 0,0000001
3-OCTAPEPTIDO 0,0000001
L-METIONINA 0,0000001
EXT. DE PLASMA RICO EN PLAQUETAS AUTOLOGO 0,75
AGUA PARA INYECTABLE W.F.I. C.S 100 Preparación del producto a escala industrial
1 - PREPARACION DE SOLUCION BASE: En un reactor de volumen adecuado con agitación no mayor a 600 RPM, a temperatura ambiente, agregue cantidad de WFI (agua para inyección) fría necesaria, posteriormente, adicione en el orden indicado, los excipientes farmacéuticos de isotonicidad. Verificar completa disolución y empiece burbujeo de nitrógeno filtrado.
2- ADICIÓN DEL COMPONENTE ALOPÁTICO: Sin suspender la agitación y el burbujeo de nitrógeno, en orden especifico y uno a uno adicione hasta disolución total los principios activos del componente alopático, para algunas sustancias se
debe incorporar un sistema de solubilización que implica mezcla de solventes grado farmacéutico que garanticen la solubilidad y homogeneidad del sistema.
3- ADICIÓN DEL COMPONENTE HOMEOPÁTICO: Con agitación continua y burbujeo de nitrógeno adicione las diluciones homeopáticas constituyentes de la formulación, previamente tratadas y diluidas con método Hanemmaniano.
4- ADICIÓN DE LOS EXTRACTOS VEGETALES: Sin suspender la agitación y burbujeo de nitrógeno incorpore uno a uno según indicaciones los extractos vegetales, revisar solubilidad y descartar la solución si se presenta algún fenómeno fisicoquímico como precipitación o cambio en la coloración del producto.
5- AJUSTE DE pH: se mide el pH y se realiza el ajuste si es necesario utilizando soluciones de ácido clorhídrico o DMAE (dimetilaminoetanol según sea el caso).
6- AJUSTE DE VOLUMEN DE PREPARACION: se completa a volumen de preparación, se agita por tres minutos y se revisa la homogeneidad de la mezcla. Se mide pH final de la solución 7- FILTRACION ESTERILIZANTE: Usar membranas o cartuchos en un Sistema de filtración esterilizante de 0,45 y 0,22 mieras previa filtración por pre filtros de 20 mieras.
8- ADICION DE LOS PEPTIDOS BIOMIMETICOS Y FACTORES DE CRECIMIENTO: En condiciones asépticas y siguiendo todas las GMP vigentes para manejo de áreas biolimpias agregue los péptidos al volumen final déla preparación filtrada por cartuchos y/o esterilizantes
9- LLENADO: Realizar llenado y sellado automático bajo condiciones asépticas siguiendo BPM (GMP).
10- MUESTREO Y ANALISIS COMPLETOS: Realizar el muestreo del producto y realizar todos los ensayos requeridos para la liberación del producto (Análisis de esterilidad, pirógenos, contenido, pH, aspecto etc.)
1 1 - CONTROL OPTICO Y EMPAQUE: Realizar el control óptico del 100% del producto para garantizar un producto limpio libre de partículas extrañas.
10- LIBERACION Y TOMA DE MUESTRAS DE RETENCION: Una vez los resultados de los análisis den satisfactorios procedes con el Dpto. de Aseguramiento de Calidad a Liberar el producto y almacenar las correspondiente muestras de retención del lote fabricado.
Cuando el producto objeto de esta invención es administrado por vía intradérmica, se aplica preferiblemente a razón de 1 mL por jeringa, realizando varias veces la inyección, en donde cada inyección entrega aproximadamente 0,05 a 0,1 mi, y a través de toda la zona afectada (cuero cabelludo). La frecuencia del tratamiento es variable dependiendo de diversos factores y teniendo en cuenta la forma y complejidad de la alopecia o el grado de pérdida del cabello, pero como una forma general se ha determinado que la obtención de resultados positivos depende de la administración de al menos 10 aplicaciones en tratamiento seguido de 12 semanas, con intervalos de tratamientos definidos por la observación y criterio médico. En presencia de la adición opcional in situ de FC autólogos, se ha determinado que el efecto regenerador, después de surtidas las mismas sesiones e intervalos de tratamiento, se ha visto aumentado en forma significativa.
La aplicación de las formulaciones reveladas ha demostrado un porcentaje de efectividad en mujeres y hombres, medido en función de la detención de caída de cabello y en la consecuente regeneración capilar, de más del 60%, cuando en la literatura clínica disponible la eficacia de las composiciones farmacéuticas para tratar patologías relacionadas con la alopecia, bien comprendiendo un solo agente, o bien comprendiendo una combinación de agentes (nunca en mezclas alopáticas/homeopáticas como las reivindicadas), no superan el 30% de efectividad. Si a ello se suma, como se verá, que las formulaciones pretendidas, gracias a la precisa determinación de los rangos de componentes activos alopáticos y homeopáticos que las conforman, y a su estabilidad, no tienen restricciones para su empleo, aún en mujeres y niños, como ocurre en varias de las formulaciones disponibles en el mercado o reveladas en la literatura, el carácter inventivo de las mismas, y su aporte al tratamiento de patologías alopécicas resulta indiscutible.
Claims
1 . - Composición farmacéutica promotora de la regeneración capilar, basada en una combinación de agentes alopáticos que comprenden Pentoxifilina, Biotina y D- Pantenol y una combinación de diluciones homeopáticas, caracterizada por comprender adicionalmente los siguientes componentes:
a) Una combinación de extractos vegetales estandarizados conformada por:
(i.) Extracto de Saw Palmetto;
(ii.) Extracto de Uva morada, y
(iii.) Extracto de Centella Asiática
b) Una combinación de Factores de Crecimiento aislados y purificados, constituida por bFGF, IGF y VEGF.
c) Una mezcla de péptidos biomiméticos seleccionados de Acetil Hexapeptido y 3-Octapéptido y L-Metionina.
2. - Composición farmacéutica, según la reivindicación 1 , caracterizada por que la combinación de extractos vegetales está comprendida entre el 0,025 y el 0,70 %, la combinación de Factores de Crecimiento está comprendida entre el 0,0000002% y el 0,0000009% p/p y la mezcla de péptidos biomiméticos está presente en un rango de concentración comprendido entre 10 a 50 PPM por cada péptido.
3. - Composición farmacéutica, según las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el principio activo está presente en un rango comprendido entre el 1 .40% y el 3,64 % p/p.
4. - Composición farmacéutica según las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el vehículo líquido isotonico farmacéuticamente aceptable está presente en un rango comprendido entre 98.60% y 96,36% p/p. 5.- Composición farmacéutica, según las reivindicaciones precedentes, caracterizada por comprender como componente alopático opcional, Minoxidil en un rango de concentración comprendido entre el 0,05% y el 1 ,
5% p/p, incrementando el componente total activo de la formula en un rango comprendido entre 1 ,90% y 5,14% y ajusfando el valor del vehículo farmacéutico en un rango comprendido entre 98,06% y 94,86% p/p.
6.- Composición farmacéutica, según las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que es transportada en un vehículo isotonico farmacéuticamente
aceptable conformado por Cloruro de Sodio, EDTA Disódico, Fosfato de Sodio Dibásico, Alcohol etílico, Propilenglicol y agua calidad inyectable.
7.- Un método para tratar la alopecia y promover la regeneración capilar, caracterizado por que la composición farmacéutica de las reivindicaciones anteriores es combinada in situ, previamente a su aplicación, con factores de crecimiento de origen autólogo, extraídos de plasma rico en plaquetas del paciente a tratar, en cantidades adecuadas según la naturaleza y velocidad del tratamiento.
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