WO2016171372A1 - 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2016171372A1
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chloro
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dimethyl
phenylamino
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황종연
김형래
하재두
조성윤
정희정
김필호
윤창수
이정옥
박지훈
채종학
안선주
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한국화학연구원
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • abnormal cells to be killed normally proliferate excessively, and in some cases, invade surrounding tissues and organs and form tumors in the form of lumps.
  • cancer grows rapidly as the cell mass composed of undifferentiated cells that disregards the essential state in the tissue and unlimitedly proliferates. It is a life-threatening, life-threatening malignant tumor that spreads or spreads to each part of the body and is one of the incurable diseases with high mortality in modern medicine.
  • cancer According to the American Cancer Society, more than 12 million new cancer cases were diagnosed worldwide in 2007, with 7.6 million deaths, killing about 20,000 people every day. In Korea, deaths from cancer were the number one cause of death, according to a 2006 National Statistical Office report. Therefore, there is an urgent need for the development of tumor therapeutics with excellent therapeutic effects in order to reduce mental and physical pain and improve quality of life due to cancer and disease.
  • the cause of cancer i.e., the mechanism by which normal cells are transformed into cancer cells, has not been precisely determined.However, to date, cancer is known to have external and genetic factors such as environmental factors, chemicals, radiation, and viruses. It is also known that internal factors such as immunological factors are intricately intertwined, resulting in cancer.
  • Cancer Genes involved in the development of cancer include oncogenes and tumor suppressor genes, the balance between which Cancer occurs when it is destroyed by internal or external factors described. Cancer is largely classified into blood cancer showing abnormality in the number of blood cells and solid cancer in the form of cell masses having a certain hardness and shape in the body. Can occur in almost any part of the body, including blood, tissues, lung cancer, cancer, breast cancer, oral cancer, liver cancer, uterine cancer, esophageal cancer, and skin cancer. In the treatment of cancer, most of the treatment is chemotherapy with surgery, radiation therapy, and chemotherapy that inhibits cell proliferation. Because chemotherapy is not a targeted drug that acts directly on the target of each cancer, cytotoxicity with repeated chemotherapy
  • Glyback a drug that inhibits tyrosine kinase receptors, one of the specific molecular biological factors, is responsible for the action of the Bcr-Abl fusion gene formed by chromosomal translocation, one of the chromosomal mutations in the Philadelphia chromosome found in chronic myeloid leukemia. It will be anticancer action.
  • Glyback which is used as a target therapeutic agent for chronic myelogenous leukemia, is a tyrosine kinase inhibitor and has satisfactory results when administered to patients with chronic myelogenous leukemia.
  • drugs that have anti-cancer effects as tyrosine kinase inhibitors include gefitinib and erlotinib, the tyrosine kinase inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFRiepidermal growth factor receptor) used for the treatment of non-small cell lung cancer.
  • EGF epidermal growth factor receptor
  • er lot ini b er lot ini b
  • sorafenib and suni tinib are used to treat renal cell carcinoma, but side effects such as bleeding, heart attack, heart failure and liver failure have been known.
  • anaplastic lymphoma kinase ALK
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • abnormally activated anaplastic lymphoma kinase induces cell proliferation, prevents apoptosis (apoptosis), which is one of the cell death methods, prevents cell death, rearranges cell skeleton, Deform the form.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Submolecules are substances that mediate intracellular signal transmission.
  • Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is linked to other tyrosine kinases that are normal or cancer-generated to interact or activate several different pathways. Especially .
  • anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene fuses with the Echinoderm Microtubule ⁇ Associated Protein-Like 4 (EML4) gene to produce EML4-ALK, an active tyrosine kinase.
  • EML4-ALK Echinoderm Microtubule ⁇ Associated Protein-Like 4
  • ALK cancerous capacity of anaplastic lymphoma kinase
  • Mosse et al. Reported about 26% of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene amplification in 491 neuroblastoma samples.
  • anaplastic lymphoma kinase (ALK) genes include large B-cell lymphoma, systemic morning sickness, inflammatory myofibroblastic sarcoma, esophageal squamous cell carcinoma, non-small cell lung cancer, rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer and nodules. It has been shown to be expressed in numerous non-hematopoietic cell tumors, including melanoma cell lines, and is a rare inflammatory myeloid fibroblast tumor. In one disease, several types of anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion proteins are commonly found and these fusion proteins are thought to be deeply involved in tumor development.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • anaplastic lymphoma kinase ALK-NPM
  • Pfizer has been developed as a selective inhibitor of cancer cell oncogenic mutations.
  • Crizotinib PF-02341066
  • PF-02341066 a small molecule tyrosine kinase inhibitor
  • HGFR hepatocyte growth.
  • factor receptor an anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor
  • Novvartis' LDK-378 ceritinib (cerit inib) compound has recently been approved and clinical trials of a number of anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors are underway. 3 ⁇ 4 support ⁇
  • Patent Documents 1 to 3 there are several candidate candidates having various skeletons for the purpose of inhibiting conventional anaplastic lymphoma kinase (ALK), and pyrimidine derivatives are selected as anaplastic lymphoma kinase (ALK). It is disclosed that it can be inhibited and developed as an anticancer agent. Accordingly, the present inventors are trying to develop a compound exhibiting an inhibitory effect on anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, and the 4-C2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative of a specific structure is an anaplastic lymphoma kinase (ALK).
  • the present invention has been found to be excellent in inhibiting the activity of a), and has been found to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for cancer.
  • Another object of the present invention is a health functional food for preventing or improving cancer containing the 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative, optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is to provide a composition.
  • the present invention is an optical isomer of the compound represented by the following formula (1) Sieve, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 3 and are taken together with the nitrogen atom to which they are linked to form an unsubstituted or substituted heterocycloalkyl of 5 to 8 atoms comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, 0 and S; And the substituted heterocycloalkyl may be substituted with-(O0) CF 3 ; If the TT is a double bond,
  • R 6 and R 7 are joined together with the nitrogen atom to which they are linked to form an unsubstituted or substituted heterocycloalkyl of 5 to 8 atoms comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0 and S
  • the substituted heterocycloalkyl may be substituted with a linear or branched alkyl of-(O) CF 3 or ds.
  • the present invention as shown in the following reaction formula 1,
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step of reacting the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) to prepare a compound represented by the formula (1);
  • It provides a process for preparing a compound represented by the formula (1) comprising the step of hydrolyzing the ketone compound represented by the formula la with a amine compound represented by 4 in the presence of an acid to prepare a compound represented by the formula lb;
  • R la , R lb , R 2a and R 2b are as defined in Formula 1;
  • the compound represented by the formula la or lb is any one of the compounds represented by the formula (1).
  • the present invention is a compound represented by the formula (1), its optical It provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of cancer containing an isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivatives, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention are excellent in inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK), Accordingly, since it has an excellent therapeutic effect on cancer cells having anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion proteins such as EML4-ALK and NPM-ALK, it can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is joined with a linked nitrogen atom to form a 5 to 8 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0 and S,
  • R 6 and R 7 are one or more selected from the group consisting of N, 0 and S, connected with the nitrogen atom to which they are linked.
  • R 6 and R 7 are one or more selected from the group consisting of N, 0 and S, connected with the nitrogen atom to which they are linked.
  • ⁇ Preferably,
  • X is -0H or -NR 3 R 4 , wherein R 3 and R 4 are each independently hydrogen, a linear or branched alkyl of d- 3 ,-(ONH)-R 5 or-(O0) (CH 2 ) n R 5 , wherein R 5 is hydrogen, methyl, —0H, —N (CH 3 ) 2 , or CF 3 , n is an integer from 0 to 1,
  • R 3 and R 4 are joined together with the nitrogen atom to which they are linked to form a 6 membered unsubstituted or substituted heterocylo "cycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N and 0,
  • the substituted heterocycloalkyl may be substituted with-(O0K F 3 ; when the 7 ⁇ double bond,
  • R 6 and R 7 are linked together with the nitrogen atom to which they are linked to form a 6 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N and 0, and Heterocycloalkyl is a straight chain of-(O0) CF 3 or d-3 or It may be substituted with a side chain alkyl ⁇ More preferably,
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid (fr ee ac id) is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioyer, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid methanesulfonic acid, 4-lluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. .
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates,
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate and pyrophosphate.
  • Acid addition salts according to the invention can be prepared by conventional methods, and the derivatives of cotton (1) are dissolved in an organic solvent such as methane, ethane, acetone, methylene chloride, acetonitrile, and the like, and the precipitate formed by adding an organic acid or no is filtered and dried. The solvent and acid are distilled off under reduced pressure, dried and then crystallized under an organic solvent. '
  • the present invention includes not only the compound represented by Chemical Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also a solvent, an optical isomer, a hydrate, and the like, which can be prepared therefrom.
  • the present invention as shown in the following reaction formula 1,
  • a phase comprising the step of preparing a compound represented by Formula 1 by reacting the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 It provides a method for producing a compound represented by the general formula (1).
  • R la , R lb , R 2a , R, and X are as defined in Chemical Formula 1.
  • a method for preparing the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention will be described in detail.
  • the method for preparing Banung Formula 1 prepares a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting a compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3 can do.
  • the compound represented by Chemical Formula 2 may be prepared by reacting the compound represented by Chemical Formula 2 with the compound represented by Chemical Formula 3 in the presence of an organic solvent and an acid.
  • a solvent which can be used by the said manufacturing method is tetrahydrofuran (THF); Dioxane; Ether solvents containing ethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethanol, propanol and butanol; Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, acetonitrile and yttral can be used.
  • THF tetrahydrofuran
  • Dioxane Ether solvents containing ethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane and the like
  • Lower alcohols including methanol, ethanol, propanol and butanol
  • Dimethylformamide (DMF) dimethylsulfoxide, acetonitrile and yttral
  • acetic acid trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, toluene sulfonic acid, etc. may be used as the acid which can be used in the production method, and hydrochloric acid or toluene sulfonic acid is preferably used.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5 to 24 hours. Furthermore, as shown in Reaction 2 below,
  • R 6 and R 7 are joined together with the nitrogen atom to which they are linked to form an unsubstituted or substituted heterocycloalkyl of 5 to 8 atoms comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0 and S And, the substituted heterocycloalkyl may be substituted with -0) CF 3 or 5 straight or branched alkyl;
  • the compound represented by the formula la or lb is any one of the compound represented by the formula (1).
  • a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention will be described in detail.
  • the method for preparing Banung Formula 2 is based on a dehydration reaction with an amine compound represented by 4 in the presence of an acid and a ketone compound represented by Chemical Formula la lb
  • the compound represented by can be manufactured.
  • the ketone compound represented by Chemical Formula la may be reacted with the amine compound represented by Chemical Formula 4 in the presence of an organic solvent, an acid, or a base to prepare a compound represented by Chemical Formula lb.
  • the solvent may be tetrahydrofuran (THF); Dioxane; Ethyl ether,
  • Ether solvents including 1,2-dimethoxyethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethane, propanol, butanol and the like; Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used.
  • DMF Dimethylformamide
  • acetic acid trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, toluene sulfonic acid, and the like can be used, and sulfuric acid is preferably used.
  • sulfuric acid is preferably used.
  • Inorganic bases such as sodium acetate, sodium hydroxide, a soda carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, a hydride hydride; Pyridine, Triethylamine, ⁇ , ⁇ 'diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazamicyclo [5,4,0] -7-untetene (DBU), etc. can be used, and sodium acetate is preferable.
  • the reaction is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5 to 24 hours.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a salt acceptable by the pharmaceutical work as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition is characterized by inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity to inhibit the expression and growth of cancer cells, including the non-small cell lung cancer, neuroblastoma, inflammatory myeloid fibroblast tumor, Tumor leiomyoma, myofibroblastoma, breast cancer, gastric cancer, lung cancer, and melanoma.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Anaplastic lymphoma kinase is a gene that induces cell proliferation of cancer present in cancer cells, and anaplastic lymphoma kinase (ALK) is activated by a gene fusion process.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • tyrosine kinase possessed by anaplastic lymphoma kinase (ALK) behaves abnormally to induce cell proliferation, prevent apoptosis, prevent cell death, rearrange cell skeleton and modify cell morphology.
  • anaplastic lymphoma kinase (ALK) interacts with other tyrosine kinases that are normal or cancer-generated to interact or ' activate ' several different pathways.
  • an experiment was carried out to measure the anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity of the 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative represented by Formula 1 according to the present invention.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Compounds prepared in the examples according to the invention have been shown to effectively reduce anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme activity in general.
  • the compounds prepared in Examples 1, 2, 14, 21, 22, 26, 27, and 28 were found to effectively reduce anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme activity at concentrations less than 0.01 ⁇ , indicating superior inhibitory activity. It was confirmed to have (see Table 2 of Experimental Example 1).
  • non-small cell lung cancer cells and Ba / F3 activated tyrosine kinase EML4 (Echi i noderm Mi crotubule ⁇ Associ ated Protein-1 ike 4)-cells of the mutant L1196M of ALK were prepared in Examples of the present invention. Inhibitory activity of the combination was measured. As a result, the compound prepared in Example according to the present invention is non-small cell lung ! Inhibitory activity was shown in cancer cells and cells of mutant L1196M of EML4-ALK, an active tyrosine kinase of Ba / F3, in particular, Examples 1, 2, 5, 13, 14, 15, 22, 24, 26, 27 and 28 Compound prepared in 0.01-0.
  • the superior inhibitory activity against non-small cell lung cancer cells in the concentration range of ⁇ ⁇ the compounds prepared in Examples 1, 2 ⁇ 14, 22, 26, 27 and 28 in the concentration range of 0.01-0.1 ⁇ It was confirmed that the cells of mutant L1196M of EML4-ALK had excellent inhibitory activity (see Table 2 of Experimental Examples 3 and 4). Therefore, the 4- (2-amino-tetrahaadnaphthalenyl) pyrimidine derivative represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • the compound represented by Formula 1 may be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration, and when formulated, the commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc. It is prepared by the use of diluents or excipients.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, troches (candy types) and the like, which solid preparations contain at least one excipient, for example starch, in one or more compounds of the invention.
  • excipient for example starch
  • Calcium carbonate, sucrose, sucrose, lactose (1 actose) or gelatin is mixed and prepared.
  • lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solvents (water medicines dissolved or dispersed in water or organic solvents), emulsions or syrups.In addition to the commonly used simple diluents water and liquid paraffin, Eggplant excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like can be included. Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • Group zero of a suppository may be used above tepsol (witepso.l), macrogol (macrogol), such as "teuwon (tween) 61, cacao butter, laurin butter, glycerol, gelatin.
  • the effective dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the patient's age, weight, sex, dosage form, health condition, and degree of well-being, and generally about 0. 001-100 mg / kg / day, with 0 being preferred. 01-35 mg / kg / day. Normally 0 when based on an adult patient weighing 70 kg. 07-7000 mg / day, preferably 0. 7-2500 / day, depending on the doctor or pharmacist may be administered once a day or divided circuits at regular intervals.
  • the present invention the prevention of cancer containing 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative represented by the formula (1), its optical isomer, ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Or it provides a health functional food composition for improvement.
  • the formula (1) is particularly limited to the kind of food containing 4- (2-amino-tetra hydronaphthalenyl) pyrimidine derivatives, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • foods to which the above substances can be added include dairy products including drinks, meat, sausages, breads, biscuits, rice cakes, chocolates, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, noodles, gums and ice cream.
  • Products include soups, beverages, vitamin complexes, dairy products and dairy products and can be included in dietary supplements in the traditional sense.
  • the compound that is included as an active ingredient in the health functional food may be added to the health functional food as it is, or used with other food or food ingredients, or may be used in a conventional manner.
  • 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivatives represented by the general formula (1) according to the present invention have excellent effects of inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, so that non-small cell lung cancer, neuroblastoma, and inflammatory myeloid fibers Blastoma,. It can be usefully used as a health functional food composition for the prevention or improvement of cancer, such as rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, stomach cancer, lung cancer, melanoma.
  • cancer such as rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, stomach cancer
  • Step 1 2,2,2-trifluoro-1- (4 '(gmethoxy-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) piperazin-1-yl) eta Discuss manufacturing
  • Step 2 l- (4- (6-amino-7-methoxy-1,2, 3,4-tetrahydronaphthal-2-yl) piperazinxyl-yl) -2, Preparation of 2,2-trifluoroethanone
  • 6-methoxy-7-nitro-3,4-dihydronaphthalene-K2H) -silver 0.5 g was dissolved in acetonitrile (50 ml) and then N-bromosuccinimide (1.05 equiv., 0.53 g ) And P-luenesulfonic acid (1.5 equiv., 0.732 g) were added to reflux. After completion of reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was concentrated after removing residual moisture with anhydrous magnesium sulfate. The concentrate was purified using silica gel column chromatography to give 2-bromo-6-methoxy-7-nitro _3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one (0.45 g, 85%). .
  • 6-methoxy-3,4-dihydronaphthalene—2 (1H) -one (2 g, 11.4 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, followed by tetrabutylammonium sulfate (0,61 g, 1.8 mmol) and methane iodide (2.1 mL, 34.2 mmol) is added.
  • 50% potassium hydroxide solution 13 mL was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water.
  • the organic layer was purified by silica gel column chromatography after removing residual moisture with anhydrous magnesium sulfate and concentrating, and then purified by 6-methoxy-1,1-dimethyl-3,4-dihydronaphthalene-2C1H. ) -On (71%) was obtained.
  • Step 3 2,2,2-trifluoro ⁇ -(6-methoxy6-1,1-damethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)- Preparation of acetamide
  • lithium lithium hydride (0.052 g, 1.37 ⁇ ol) was slowly added at 0 ° C. and heated to reflux at rc 7.
  • water was added to terminate the reaction mixture and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated.
  • the concentrated mixture was dissolved in dichloromethane (3 mL), triethylamine (0.064 mL, 0.684 ⁇ ol) and trifluoroacetic anhydride. (0.077 mL, 0.547 IMIOI) was slowly added at 0 ° C and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the mixed mixture was dissolved in dichloromethane (3 mL), triethylamine (0.064 mL, 0.684 ⁇ ol) and trifluoroacetic anhydride (0.077 mL, 0.547 mmol) were slowly added at 0 ° C., followed by 1 hour at phase silver. Stirred.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with water and brine, and the organic layer was concentrated with anhydrous magnesium sulfate to remove residual water, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give 2,2,2-trifluoro-N-. (7-methoxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahadronaphthalene- 2-yl) acetamide (0.1 g, 73%) was obtained.
  • 2,2,2-trifluoro-N- (7-methoxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) acetamide (prepared in step 3 above) 0.1 g, 0.33 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL), and potassium nitrate was added dropwise at 0 ° C, followed by stirring at room temperature. Trifluoroacetic acid was concentrated under reduced pressure, distilled with ethyl acetate, and washed with water.
  • Step 1 Preparation of 7-methoxy-1, 1-dimethyl-6-nitro—3, 4-dihydronaphthylene-2 (1H) -one
  • tert-butyl 2- (6- (5-fluoro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyridinedin-2-ylamino) -7-methoxy-1,1-dimethyl-3 , 4-Dihydronaphthalene-2 (1H) -one (1H) -yladene) hydraine carboxylate was dissolved in dichlorodetan and 4M hydrochloric acid / dioxane solution was added and stirred at room temperature.
  • N2-C6-amino-3-methoxy-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrona phthalen-2-yl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsul Phenyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine (50 mg, 0.09 ⁇ l) is dissolved in dichloromethane (1 mL) and glycolic acid (11 mg, 0.14 mmol), 1-ethyl-3- ( 3'dimethylaminopropyl) carbodi diimide 1 (22 mg, 0.14 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (19 mg, 0.14 ⁇ ol) and triethylamine (0.02 mL, 0.14 ⁇ ol) were added.
  • reaction product was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine.
  • the organic layer was concentrated with anhydrous magnesium sulfate to remove residual water, and then purified by silica gel column chromatography.
  • the organic layer was purified by 5 ⁇ chloro-N 2- (6- (dimethylamino) -3-methoxy-5,5-di. Methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -N 4 — (2- (isoprophylsulfonyl) phenyl) pyrimidine— 2,4-diamine was obtained.
  • Ethyl acetamidate hydrochloride (10 mg, 0.081 mmol) is dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (2 mL), to which diapropylamine (20 ⁇ L, 0.114 ⁇ l) is added and stirred for 10 minutes. It was. After completion of stirring, N2- (6 ⁇ amino— 3-methoxy-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2—yl) -5-chloro-N4- (2- (Isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine (30 mg, 0.057 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • anaplastic lymphoma kinase ALK
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • the kinase (ALK) enzyme (1) and the biotinylated peptide substrate (2 ⁇ ) were incubated for 15 minutes.
  • the ⁇ solution (5) was added thereto and the kinase reaction was performed for 30 minutes at the phase.
  • Ethylenediaminetetra Axel (XL 665, 5 ⁇ ) with strep ⁇ avidin and anti-phosphotarosine antibody (5) with europium (Eu 3+ ) dissolved in acetic acid solution was added to the reaction solution. After stopping and incubating for 1 hour, analysis was performed using Homogeneous Time-resolved fluorescence (HTRF, Cisbio), using a Wall lac Envision 2103 instrument in the wavelength range of 615/665 nm. was read.
  • HTRF Homogeneous Time-resolved fluorescence
  • anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity is reduced to less than 50
  • the IC50 of the compound was determined to show the first activity, and is shown in Table 2.
  • Table 2 shows the inhibitory activity at concentrations exceeding 0.1 M according to the respective concentrations of + , 0.1-0.01 M intervals.
  • inhibitory activity at a concentration of ++ in the case of inhibitory activity at a concentration of less than 0.01 M, it is represented by ++ +.
  • the example compound according to the present invention is an anaplastic lymphoma kinase (ALK).
  • the compounds prepared in Examples 1, 2, 14, 21, 22, 26, 27 and 28 were found to have anaplastic lymphoma kinase ' (ALK) even at concentrations less than 0.01 ⁇ . It was confirmed that the inhibitory activity against was excellent, therefore, the 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative represented by the formula (1) Forming lymphoma kinase Non-small cell lung cancer, neuroblastoma, inflammatory myeloid fibroblasts, longitudinal rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, gastric cancer, lung cancer, melanoma, etc. It can be usefully used as a suitable composition.
  • ALK L1196M of the 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative represented by Formula 1 according to the present invention was performed. Specifically, 4,000 ALK L1196M containing enzymes of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) were dispensed with DELLCDulbecco's Modif ied Eagle's Medium) medium in each well of 100 wells of 96 well plates. After one day, each compound was added to each well with cells to be 10 ⁇ , 2 ⁇ , 0.4 ⁇ , 0.08 ⁇ , 0.0016 ⁇ , 0.00032 ⁇ .
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • DMEM medium was removed, the cells were fixed by the addition of 10% TCA (trichloroacetic acid), the wells were washed three times in running water, and the SRB solution (IX solution After the staining of living cells by adding porhodamine ⁇ ), the amount of living cells was calculated by measuring the absorbance.
  • SRB solution IX solution After the staining of living cells by adding porhodamine ⁇
  • the IC 50 of the test compound which carried out the experiment was implemented using Prism (version 5.01, GraphPad) software.
  • ALK L1196M containing anaplastic lymphoid kinase (ALK) enzyme When the cell activity of ALK L1196M containing anaplastic lymphoid kinase (ALK) enzyme was reduced to 50% or less, it was judged to exhibit inhibitory activity and IC 50 of the compound is shown in Table 2 below.
  • Table 2 below shows the inhibitory activity of the compound of the present invention on the cell activity of ALK L1196M containing anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme. In the case of showing inhibitory activity at + , ++ when showing inhibitory activity at concentrations of 0.1-0.01 M interval, and when showing the inhibitory activity at concentrations less than 0.01 M are indicated as +++.
  • Example compound according to the present invention exhibits inhibitory activity against ALK L1196M, which contains an anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme, and in particular, Examples 2, 14, 22, 26,
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Examples 2, 14, 22, 26 The compounds prepared in 27 and 28 were found to exhibit excellent inhibitory activity against ALK L1196M containing the enzyme at anaplastic lymphoma kinase (ALK) at a concentration of 0.01 ⁇ M Maman. Therefore, 4- (2-amino-tet represented by Chemical Formula 1 according to the present invention.
  • Lahydronaphthalenyl) pyrimidine derivatives have an excellent effect of inhibiting the anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity in ALK L1196M. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancers such as gastric cancer, lung cancer, and myxoma.
  • Example compound of the present invention exhibits inhibitory activity against H3122 non-small cell lung cancer cell containing anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme, and in particular, Examples 1, 2, 5, Compounds prepared at 13, 14, 15, 22, 24, 26, 27 and 28 exhibited inhibitory activity against H3122 non-small cell lung cancer cells containing anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme at concentrations of 0.01-0.1 ⁇ .
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • 4- (2-aminotetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative represented by Formula 1 according to the present invention is excellent in inhibiting non-small cell lung cancer cells H3122, so non-small cell lung cancer, neuroblastoma, inflammatory myeloid fibers It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer such as blastoma, rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, stomach cancer, lung cancer, melanoma.
  • the example compound of the present invention is Ba / F3
  • the 4- (2-amino-tetrahydronaphthalenyl) pyrimidine derivative represented by Formula 1 according to the present invention is excellent in inhibiting Ba / F3 EML4-ALK L1196M, so that non-small cell lung cancer and neuroblastoma It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancers such as inflammatory myeloid fibroblastic tumor, rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, gastric cancer, lung cancer and melanoma.
  • cancers such as inflammatory myeloid fibroblastic tumor, rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, gastric cancer, lung cancer and melanoma.
  • mice used in the experiment were (BALB / c nu / nu, female) Charles River Japan, Inc. Purchased under the control of SPF (Specific Pathogen Free).
  • SPF Specific Pathogen Free
  • the H3122 cell line which is a human small--small cell lung cancer cell line, was used for passage in Korea Chemistry. . ⁇ 5-2> Experimental method
  • the compound was started as drug and this was on the first day (day 1).
  • the control group was orally administered 20% PEG 400 + 3% Tween 80 in DDW, and the drug experimental group (7 mice / group) dissolved in the same solvent as the control group was administered orally 14 times (qd X14).
  • a represents the lateral length of the arm
  • b represents the longitudinal short length of a cancer.
  • the results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • 1 is .
  • Drug Control (CONTROL) A graph showing the results of observing the size of the cancer over time for the LDK378 treated group and the Example 14 treated group.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of aging of cancer for the CONTROL LDK378 treated group and the Example 22 treated group over time.
  • FIG. 1 and 2 the control group not treated with LDK378 or the example compound according to the present invention was shown to significantly increase the size of the cancer over time, Example 14 or according to the present invention Treatment with 22 compounds showed a similar effect to inhibiting cancer size, similar to LDK378.
  • the powders were prepared by mixing the lg components and filling into airtight cloths.
  • the compound represented by the formula (1) 100g corn starch 100g lactose 100g magnesium stearate 2mg After mixing the above components, it was tableted according to the manufacturing method of a conventional tablet to prepare a tablet.
  • the compound represented by the formula (1) 100g corn starch 100g lactose 100g, magnesium stearate 2mg After mixing the above components, and filling the gelatin capsules in accordance with the conventional method for producing capsules to prepare a capsulant.
  • Injectables were prepared by incorporating the above ingredients in the amounts indicated, according to the conventional method for preparing injectables.
  • Compound represented by the formula (1) 500 g vitamin complex A vitamin A Aceteart 70 mg vitamin E 1. Omg vitamin 0.13 mg vitamin B2 0.15 mg vitamin B6 0.5 mg vitamin B12 0.2 mg vitamin C lOmg biotin lOmg nicotinamide 1.7 mg
  • composition ratio of the mixture is a common composition of a component in a relatively healthy food as a preferred embodiment, the compounding ratio may be randomly modified, and the components of the mixture are mixed according to a conventional health food manufacturing method, and then granules are prepared. It can be used for preparing a dry composition according to a conventional method.
  • composition ratio is a composition that is relatively suitable for preferred beverages as a preferred flesh example, the composition ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand class and use of demand country.
  • NPM-ALK such as anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion protein is excellent in the therapeutic effect on cancer cells, can be useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer.

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Abstract

본 발명은 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 억제하는 활성이 우수해, 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

[명세서】
【발명의 명칭】
4-(2-아미노 -테트라하이드로나프탈,렌닐)피리미딘 유도체， 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약 학적 조성물
[기술분야]
본 발명은 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유 도체， 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물쎄 관한 것이다.
[배경기술】
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포는 정상적으로 세포 자 체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고， 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸해 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원 인에 의해 이러한 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로 는 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다하게 증식하게 되며 ， 경우에 따 라 주위 조직 및 장기에 침입하여 덩어리 형태로 종양을 형성한다. 암은 개체의 필요에 따라 규칙적인 증식과 억제를 할 수 있는 정상 세포와 달리 조직 내에서 ¾요한 상태를 무시하고 무제한의 증식 을 하는' 미분화 세포로 구성된 세포 덩어리가 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 심각한 고통을 수반하고 생명을 위협하는 악성 종양일 때를 말하며 현대 의학에서 높 은 사망률을 보이고 있는 난치병 중의 하나이다. 미국 암 협회 (American Cancer Society) 자료에 따르면 2007년 한해 세계적으로 새로이 암 진단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보 고되었다. 우리 나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인 한 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서， 암 발생 및 투병으로 인한 정신적， 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다. 암을 유발하는 원인， 즉 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세 포로 형질전화 되는지에 대해서는 정확히 규명되지는 않았으나， 현재 까지 알려진 바에 따르면 암은 환경요인， 화학물질， 방사선， 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자， 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡 하게 얽혀 결과적으로 암을 유발하는 것으로 알려져 있다 . 암의 발생 에 관련되는 유전자에는 종양 형성 유전자 (oncogenes)와 종양 억제 유 전자 (tumor suppressor genes)가 있는데 , 이들 사이의 균형이 위에서 수위한암억 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다. 암은 혈액 세포 수에 이상을 보이는 혈액암과 신체 내에서 일정 경도와 형태를 갖는 세포 덩어리 형태의 고형암으로 크게 분류된다. 은 혈액， 조직 신체의 거의 전 부위에서 발생할 수 있으며， 폐암， 암， 유방암， 구강암， 간암， 자궁암， 식도암， 피부암 등을 예로 들 있다. 암의 치료에는 대부분 수술이나 방사선 요법 및 세포 증식을 제하는 화학 요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다. 화학 요법제는 각각의 암이 발생한 표적에 직접 작용하는 표적 치료제가 아니기 때문에 화학 요법 치료가 반복되면 세포 독성
(cytotoxicity)오로 인한 부작용과 약제에 대한 내성이 생겨， 화학 요 법 시 사용된 항암제에 의한 초기의 성공적인 반웅에도 불구하고, 암 의 투병 기간이 길어지거나 재발병하는 경우 세포 독성으로 인한 부작 용 및 약제에 대한 내성에 의해 결국에는 치료가 실패하게 된다. 따라 서 , 이러한 화학 요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암 작용 기전 이 명확한 표적 치료제의 개발이 지속적으로 필요하다. 이에.， 표적 치료제를 개발하기. 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며 ， 특히， 분 자생물학적 인자들은 암의 예후 예측이나 화학 요법 및 방사선 ,치료 여부를 결정하는떼 다양하게 이용되고 있다. 최근에는 글리백 (gleevec) 또는 허솁틴 (hercept in)과 같은 약물 이 골수암 또는 유방암의 표적치료제로 이용되기도 한다. 특정 분자생 물학적 인자 중의 하나인 티로신 키나아제 수용체를 저해하는 약물인 글리백은 만성 골수성 백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염 색체 돌연변이의 하나인 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Abl 융합유 전자의 작용을 먹제하여 항암 작용올 한다. 이러한 만성 골수성 백혈 병의 표적치료제로 사용되는 글리백은 티로신 키나아제 저해제로써， 만성 골수성 백혈병 환자에 투여 시， 만족할 만한 성과를 거두고 있다. 이 외에도， 티로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약 물로는， 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 표피 생장 인자 수용체 (EGFRiepidermal growth factor receptor )의 티로신 키나아제 억제게 인 게피티닙 (gef itinib)과 엘로티닙 (er lot ini b)이 있고， 신장 세포암 종 치료제로 소라페닙 (sorafenib)과 수니티닙 ( suni t i nib)이 사용되고 있으나， 출혈， 심장마비， 심부전， 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진 바 있다. - 최근에는 역형성 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체의 여러 암 세포 종먕에서 발견되어 표적치료의 목표물 로 연구되고 있다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 발암 과정은 주로 역형성 큰세 포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민)의 융합유전자인 것으로 려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 갖고 있 는 티로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉 , 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 세포의 증식을 유도하고， 세포가 사멸하는 방식의 하나인 아포토시스 (apoptosis)를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며， 세포 뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다.
상술한 바와 같은 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 암 유전자화 는 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 표적 물질인 하위 분자 (downstream molecule)와의' 상호 작용에 의해 이루어진다. 하위 분자는 세포 내 신 호 전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 정상이 거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하 거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다. 특히 . 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 유전 자는 EML4(Echinoderm Microtubuleᅳ Associated Protein-Like 4) 유전 자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소 (tyrosine kinase)인 EML4- ALK를 생산하고， 이때， EML4-역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 암화 능 력이 효소 활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고， 이 외에도 Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다ᅳ 뿐만 아니라， 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 유전자는 대형 B-세포 림프종 , 전신성 조식구증， 염증성 근섬유아세포성 육종， 식도 편평 세포암， 비소세포 폐암, 횡문근육종， 근섬유모세포종， 유방암 및 혹색종 세포주 등 수많 은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 염증성 골수섬유 모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우에는 여러 종류의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다. 이에， 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 활성화 경로를 차단함으 로써， 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개할 되고 있다. 최근 화이자 (Pfizer)제약에서 암세포 종양원성 변이에 대 한 선택적 억제제로 개발한 약물로， 소분자 티로신 인산화효소 억제제 의 하나인 크리조티닙 (PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c- Met/HGFR(hepatocyte growth factor receptor) 역형성 림프종 키나아 제 (ALK) 저해제로써， 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려 져 있으며， 2011년. FDA에서 신약으로 허가를 받았다. 또한 최근 노바 티스 (Novartis)사의 LDK-378 써리티닙， cer it inib) 화합물이 승인되었 고， 다수의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 저해제들의 임상 실험이 진 행중이다. ¾받】ᅳ
성으되 특허문헌 1 내지 3에서는， 종래 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 을 저해하기 위한 용도로 다양한 골격을 가진 치료후보 물질이 개 고 있고， 피리미딘 유도체가 역형성 림프종 키나아게 (ALK)를 선택 로 저해하여 항암제로 개발될 수 있음을 개시하고 있다 . 이에， 본 발명자들은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성 억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 4-C2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐) 피리미딘 유도체가 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 활성 억제에 효과가 우수한 것을 알아내어 ， 암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
【선행기술문헌】
[특허문헌】
W0 2009143389 -A1
W0 2008051547 A1
W0 2004080980 A1
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피라 미딘 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈 렌닐)피라미딘 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 4-(2-아미노 -테트라하이드로나 프탈렌닐)피리미딘 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으 로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 .암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 4-(2-아미노- 테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여， ,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 광학 이성질 체，또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다 ;
Figure imgf000007_0001
상기 화학식 1에서 ,
la, Rlb, R2a 및 1^21)은 각각 독립작으로 수소 또는 (스5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고， Rla 및 Rlb 또는 R2a 및 R2b는 함께 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고; ᅮ-는 단일결합 또는 이중결합이고; 상기 가 단일결합일 경우, ,
X는 -0H 또는 -NR3R4이고， 여기서 , R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소， d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 , -(C=NH)-R5 또는 -(O0)(CH2)nR5 이고 , 여기서 , R5는 수소， 메틸， -OH, -N(CH3)2, -NH2 또는 트리할로메 틸이고， n은 0 내지 3의 정수이고，
R3 및 는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로 원자를 포함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하 고, 상기 치환된 해테로사이클로알킬은 -(O0)CF3로 치환될 수 있고 ; 상기 ᅮᅳ가 이중결합일 경우,
X는 =0， =N-0H 또는 =N-NR6R7이고， 여기서， R6 및 R7은 각각 독립 적으로 수소， d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(C=0)R8 또는 -(ONH)R8 이고 , 여기서， R8은 메틸， -NH2 또는 d-s의 직쇄 ^는 측쇄의 알콕시 이고，
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하 고， 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(O0)CF3 또는 d-s의 직쇄 또 는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있다. 또한， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상 기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다;
[반웅식 1]
Figure imgf000008_0001
2
상기 반웅식 1에서， 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 나아가， 본 발명은 하기 반웅식 2에 나타난 바와 같이，
화학식 la로 표시되는 케톤 화합물을 산 존재 하에 4로 표시되 는 아민 화합물과 가수분해 반웅시켜 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다;
'
Figure imgf000008_0002
상기 반웅식 2에서， Rla , Rlb , R2a 및 R2b는 상기 화학식 1에서 정 의한 바와 같고 ;
Y는 N-0H 또는 N-NR6R7이고， 여기서， R6 및 R7은 각각 독립적：으로 수소 , d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， - (C=0)R8 또는 -(ONH ) R8이고， 여기서， R8은 메틸， -NH2 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고，
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N， 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로 원자를 포함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하 고， 상기 치환된 해테로사이클로알킬은 - ( C=0)CF3 또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고;
상기 화학식 la 또는 lb로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 어느 하나이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[유리한 효과]
본 발명에 따른 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미 딘 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아게 (ALK)를 억제하는 활성이 우수해， 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 융합 단백 질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로， 암의 예방 또는 치 료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질 체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure imgf000009_0001
상기 화학식 1에서，
Rla, Rlb, R2a 및 R2b은 각각 독립적으로 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고， Rla 및 Rlb 또는 R2a 및 R2b는 함께 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고; 는 단알결합 또는 이중결합이고; 상기 가 단일결합일 경우，
X는 -0H 또는 -NR3R4이고, 여기서， R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 , C -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(ONH)-R5 또는 -(C=0)(CH2)nR5 이고， 여기서， R5는 수소， 메틸， -0H， - N(CH3)2, -NH2 또는 트리할로메 틸아고， n은 0 내지 3의 정수이고，
R4는 돌이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 .포함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하 고， 상기 치환된 해테로사이클로알킬은 (C=0)CF3로 치환될 수 있고;
：가 이중결합일 경우，
X는 -0， =N-0H 또는R R 2 =N-NR6R7아고， 여기서 , R6 및 R7은 각각 독립 1 b
적으로 수소， d-5의 직쇄 a또은는 측쇄의 알킬， _(C=0)R8 또는 -(C=NH)R8 이고， 여기서， R8은 메틸 , -NH2 또는 의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 이고， ■ . '
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N， 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의. 해테로 원자를 포함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하 고， 상기 치환된 해테로사이클로알킬은 -(O0)C.F3 또는 C -5의 직쇄 또 는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있다. ^ 바람직하게는，
Rla, Rlb, R2a 및 각각 독립적으로 수소 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고 Rlb는 함께 옥소기 (=0)를 형성할 수 있 고；
：는 단일결합 또는 이중결합이고; 상기 주：가 단일결합일 경우
X는 -0H 또는 -NR3R4이고， 여기서， R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소， d-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(ONH)- R5 또는 -(O0)(CH2)nR5 이고, 여기서， R5는 수소, 메틸 , -0H, -N(CH3)2 , 또는 CF3이고， n은 0 내지 1의 정수이고,
R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N 및 0로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테 .시 "이클로알킬을 형성하고， 상기 치환된 해테로사이클로알킬은 -(O0K F3로 치환될 수 있고; 상기 7\ 이중결합일 경우，
X는 =0， =N-0H 또는 =N NR6R7이고 ， 여기서， R6 및 R7은 각각 독립 로 수소， 3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 , -(C=0)R8 또 - NH)Rf o 고， 여기서， R8은 메틸 , -NH2 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄의 알쿡 이고 ,
6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N 및 0로 이루어지 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 6 원자의 비치환 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고ᅳ 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(O0)CF3 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있다ᅳ 보다 바람직하게는，
Rla, Rib, R 2a 및 R 2b은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 , R 및 Rlb는 함께 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고; 단일결합 또는, 이중결합이고
Figure imgf000011_0001
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(3—메록시ᅳ6- 모르플리노 -5，6， 7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )파리미딘 -2，4-다이 아민 ;
(2) 5-클로^ -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2— (3-메특시 -6- (피페라진 -1-일 ) -5,6， 7ᅳ 8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2,4- 다이아민 ;
(3) 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로.필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노 )-6-메록시 -2—모르폴리노 -3， 4-다이하이드로나프탈렌 -1(2H)- 은; ' ' '
(4) N-(6-(5-클로로ᅳ4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일아미노) -7-메록시— 1， 1-다이메틸 -1,2,3， 4-테트라하이드로나프탈
5 렌 -2-일 )— 2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
(5) 6-(5ᅳ클로로 -4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -7—메록시 -1,1-다이메틸 -3,4—다이하이드로나프탈렌 -2(1H)_
■ ' 온;
(6) 그 (5-클로로 -4-(2— (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘- 10 2-일아미노 )-6-메톡시 -1， 1-다이메틸— 3， 4ᅳ다이하이드로나프탈렌 -2(1H)— 온; ' '
(7) N-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일아미노 )-6-메록시 -1， 1-다이메틸 -1， 2， 3, 4-테트라하이드로나프탈 렌 -2-일 ) -2， 2 ,2-트라이폴루오로아세트아마이드 ;
15 (8) (E)-6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -7-메특시 -1,1-다이메틸 -3,4—다이하이드로나프탈렌- 2(1H)-온 옥심 ;
(9) (E)-N'-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피 리머딘 -2-일아미노) -7-메톡시 -1，1-다이메틸 -3, 4-다이하이드로나프탈렌
20 -2(1H)-일아덴 )아세토하이드라자이드;
(10) (E)-2-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노 ) -7-메록시 -1, 1-다이메틸 -3， 4-다이하아드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴)하이드로자인카르복사마이드;
(11) (E)-2-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노) 25 피리미딘 -2-일아미노 )-7-메특시 1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드로나프탈 렌 -2 ( 1H )-일아덴 )하이드라자인카르복사口 !·이드아마이드
(12) (E)-tert-부틸 2-(6-(5-클로로 -4-( 2- (이소프로필설포닐)페 닐아미노)피리미딘 -2-일아미노) -7-메톡시 -1， 1-다이메틸 -3，4-다이하이 드로나프탈렌 -2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복실레이트
30 (13) (E)-5-클로로 -N2-(6-하이드라조노 3-메톡시 -5，5-다이메틸-
5,6,7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )— N4-(2- (이소프로필설포닐 )페 닐 )피리미딘 -2，.4-다이아민 하이드로클로라이드;
(14) (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(3-메톡 시 -5, 5-다이메틸 -6-(4-메틸피페라진 -1-일이미노) -5, 6, 7, 8-테트라하이
35 드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2 ,4-다이아민；
(15) (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) N2-(3-메톡 시 -5， 5-다이메틸 -6- (모르폴리노이미노 )-5， 6， 7， 8-테트라하이드로나프탈 렌 -2-일 )피리미딘 -2,4-다이마민 ;
' (16) (E)-그 (5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 0 미딘 -2-일아口ᅵ노) -6-메톡시 -1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드로나프탈렌- 2C1H)-온 옥심 ;
(170 (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2-(3-메톡 시 -8ᅳ 8-다이메틸 -7- (모르폴리노이미노 )-5ᅳ6，7，8-테트라하이드로나프탈 렌 -2-일 )피리미딘 -2,4-다이아민；
(18) (E)-2-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소^로필설포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노 )-6-메록시 -1, 1-다이메 ¾ -3， 4—다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사마이드아마이드;
(19) (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(3-메톡 시 -8, 8-다이메틸 -7- -메틸피페라진 -1-일이미노) -5, 6， 7, 8-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일 )피 ^)미딘 -2 ,4-다이아민 ;
(20) (E)-N'-(7L(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노 )— 6-메톡시 -1,1-다이메틸 -3, 4-다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴 )아세토하이드라자이드;
(21) (E)-2-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노 )-6-메톡시— 1， 1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사미드;
(22) N2-(6-아미노 -3-메특시 -5,5-다이메틸 -5，6，7，8-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘
-2,4-다이아민；
(23) N2-C7-아미노 -3-메톡시 -8,8-다이메틸 -5， 6， 7， 8-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일 ) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 一 2， 4-다이아민；
(24) 6-(5-클로로 -4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘
-2-일아미노 )-7-메록시 -1， 1-다이메틸 -1，2，3,4-테트라하이드로나프탈렌 一 2
(25) 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노) -6-메톡시 -1， 1-다이메틸 -1，2，3， 4-테트라하이드로나프탈렌 -2-을;
(26) Ν-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -7-메톡시 -1,1-다이메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로나프 탈렌 -2-일 ) -2-하이드록시아세트아마이드;
(27) Ν-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리 미딘—2-일아미노 ) -7-메톡시 -1，1-다이메틸 -1， 2，3，4-테트라하이드로나프 탈렌 -2-일 ) -2- (다이메틸아미노)아세트아마이드;
(28) 5-클로로 -Ν2-(6- (다이메틸아미노) -3-메톡시 -5，5-다이메틸- 5，6， 7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2—일 ) -Ν4-(2-
(이소프로필설포닐)페닐)파리미딘 -2， 4-다이아민 ;
(29) Ν-(6-((5-클로로 -4-((2-
(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리딘 -2-일)아미노 )-7-메톡시 -1， 1，- 디메틸 -1，2，3， 4,-테트라히드로나프탈렌 -2일 )포름이미드아마이드;
(30) Ν-(6— ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리딘 -2-일)아미노 )-7-메톡시— 1， 1，- 디메틸 -1，2，3，4,-테트라히드로나프탈렌 -2일 )아세트이미드아마이드; 및
(31) Ν-(6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피
과라기제예
산를조이량
드을할의 .
리딘 -2들본- ,일 )아미노 ) -7-메톡시 - 1 , 1，-디메틸 - 1， 2ᅳ 3 , 4， -테트라히드로나프 탈렌 -2일)구아니딘 . 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능 한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 ( f r ee ac i d )에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산 질산， 인산， 황산， 브롬화수소산， 요드화수 소산， 아질산， 아인산 등과 같은 무기산류， 지방족 모노 및 디카르복 실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드톡시 알카노에이트 및 알 칸디오에어트 , 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무 독성 유기산， 아세트산, 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산, 글루콘산 메탄설폰산， 4-를루엔설폰산， 주석산， 푸마르산 등과 같은 유기산으로 부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페아트, 피 로설페이트， 바이설페이트， 설파이트， 바이설파이트， 니트레이트, 포 스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트， 메 타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드， 아이오다이드 플루오라이드, 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레 이트， 아크릴레이트, 포메이트， 이소부티레이트, 카프레이트， 헵타노 에이트 , 프로피을레이트， 옥살레이트, 말로네이트， 석시네이트， 수베 레이트， 세바케이트， 푸마레이트, 말리에이트， 부틴 - 1， 4-디오에이트, 핵산 -1 , 6-디오에이트， 벤조에이트， 클로로벤조에이트 , 메틸벤조에이트 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트 , 프탈 레이트， 테레프탈레이트， 벤젠설포네아트, 를루엔설포네이트， 클로로 벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트, 페닐프로피오네 이트, 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테이트， -하이드록시부티레이트 글리콜레이 트 말레이 B , 타트레이트, 메탄설포네이 트 ᅳ 프로판설포네 이트, 나프탈렌 - 1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델레이트 등 을 포함한다 . 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며 면 화학식 1의 유도체를 메탄을， 에탄을， 아세톤， 메틸렌클로 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매에 녹이고 유기산 또는 무 가하여 생성된 침전물을 여과， 건조시켜 제조하거나， 용매와 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기 용매 하에서 결정화시켜셔 ^ 있다. '
나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으'로 허용 가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 용 매화물， 광학 이성질체， 수화물 등을 모두 포함한다. 또한， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 ，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화함물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상 기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반웅식 1 ]
Figure imgf000015_0001
상기 반웅식 1에서， Rla , Rlb , R2a , R 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 이하， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법 에 있어서， 상기 반웅식 1의 제조 방법은 화학식 2로 표시되는 화합물 과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화 합물을 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는， 상기 화학식 2로 표시되 는 화합물을 유기 용매 및 산 존재하에서 화학식 3으로 표시되는 화합 물과 알킬화 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이때， 상기 제조 방법에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드 로퓨란 ( THF ) ; 다이옥산; 에틸에테르， 1 , 2-다이메톡시에탄 등을 포함하 는 에테르용매 ; 메탄올， 에탄올， 프로판올， 부탄올 등올 포함하는 저 급 알코올; 다이메틸포름아미드 (DMF)， 다아메틸설폭사이드， 아세토나 이트랄 등을 사용할 수 있다.
또한， 상기 제조 방법에서 사용 가능한 산으로는 아세트산， 트 리플루오르아세트산， 염산， 황산, 를루엔 술폰산 등을 사용할 수 있으 며， 염산 또는 를루엔 술폰산을 사용하는 것이 바람직하다 .
나아가, 반응 온도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅 시간은 특별한 제약은 없으나， 0. 5~24시간 동 안 반웅하는 것이 바람직하다 . 나아가 하기 반웅식 2에 나타낸 바와 같이，
화학식 la로 표시되는 케톤 화합물을 산 존재 하에 4로 표시되 는 아민 화합물과 가수분해 반웅시켜 lb로 표시되는 화합물을 제조하 는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다 .
Figure imgf000016_0001
상기 반웅식 .2에서， Rla, Rl , R2a 및 R2b는 상기 화학식 1에서 정 의한 바와 같고;
Y는 N-0H 또는 N-NR6R7이고， 여기서， R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소， 5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(C=0)R8 또는 -(ONH)R8이고， 여기서 , R8은 메틸， -NH2 또는 5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고，
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하 고， 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 - 0)CF3 또는 5의 직쇄 또 는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고;
이때， 상기 화학식 la 또는 lb로 표시되는 화합물은 상기 화학 식 1로 표시되는 화합물 중 어느 하나이다. 이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법 에 있어서， 상기 반웅식 2의 제조 방법은 화학식 la로 표시되는 케톤 화합물을 산 존재 하에 4로 표시돠는 아민 화합물과 탈수분해 반웅시 켜 lb로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는， 상기 화학식 la로 표시되는 케톤 화합물을 유기 용매， 산 또는 염기 존재 하에서 화학식 4로 표시되는 아민 화합 물과 반웅시켜 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF); 다이옥산; 에틸에테르，
1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄올 , 에탄을， 프로 판올， 부탄올 등을 포함하는 저급 알코올; 다이메틸포름아미드 (DMF), 다이메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있다.
상기 산으로는 아세트산， 트리플루오르아세트산， 염산， 황산， 톨루엔 술폰산 등을 사용할 수 있으며， 황산을 사용하는 것이 바람직 하다 . 또한 산은 촉매량 사용하는 것이 바람직하다.
상기 염기로는 소듐 아세테이트， 소듐하이드록사이드 , 소들카보 네이트， 포타슘카보네이트， 세슘카보네이트， 소듬하이드라이드 등의 무기 염기 ; 피리딘， 트리에틸아민， Ν,Νᅳ다이이소프로필에틸아민 (DIPEA) , 1,8-다이아자미사이클로 [5，4，0]-7-운테센 (DBU) ：등을 사용할 수 있으며， 소듐 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다 .
이때ᅳ 반응 은도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅 시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5~24시간 동 안 반응하는 것이 바람직하다 . 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체 , 또는 이의 약학작으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다 . 아때 , 상 기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하여 암 세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하며， 상기 암으로는 비소세포폐암， 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포종양， 종양문근육 종, 근육섬유모세포종， 유방암， 위암， 폐암， 혹색종 등이 있다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포 증식을 유도하는 유전자로써， 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 활성화된다. 이때， 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 가지고 있는 티로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식을 유도하고， 아포토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대 를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 또한， 역형성 림프종 키나 아제 (ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와 연결 되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을' 활성화시킨다.
이에， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노- 테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 효소 단계에서 측정하기 위해 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물은 대체적으로 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소 활성을 유효하게 감소시키는 것으로 나타났다. 특 히 실시예 1， 2， 14， 21， 22， 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01 μ Μ 미만의 농도에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소 활성을 유효 하게 감소시키는 것으로 나타나 우수한 억제활성을 갖는 것을 확인하 였다 (실험예 1의 표 2 참조). 또한， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2—아미노-테트라 하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 억제 활성을 세포 단계에서 측정하기 위해 실험을 수행한 결과， 본 발 명에 따른 실시예에서 제조한 화합물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였다. 특히 실시예 2， 14, 22, 26, 27 및 28에서 제조한 '화합물 은 0.01 μ Μ 미만의 농도에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK)를 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대해 우수한 억제 활성을 갖는 것을 확인 하았다 (실험예 2의 표 2 참조). , 이 외에도 비소세포폐암세포 및 Ba/F3의 활성형 티로신 인산화 효소인 EML4(Echi i noderm Mi crotubuleᅳ Associ ated Protein-1 ike 4)- ALK의 돌연변이 L1196M의 세포에서도 본 발명의 실시예에서 제조한 화 합물의 억제 활성을 측정하였다. 그 결과， 본 발명에 따른 실시예에서 제조한 화합물은 비소세포폐 !암세포 및 Ba/F3의 활성형 티로신 인산화 효소인 EML4-ALK의 돌연변이 L1196M의 세포에서 억제 활성이 나타났다 특히， 실시예 1， 2， 5， 13， 14， 15， 22, 24, 26， 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01-0. Γ μΜ의 농도 구간에서 비소세포폐암세포에 대해 우 수한 억제 활성을 갖는 것을 확인하였고, 실시예 1， 2ᅳ 14， 22， 26， 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01-0.1 μΜ의 농도 구간에서 EML4- ALK의 돌연변이 L1196M의 세포에 대해 우수한 억제 활성을 갖는 것을 확인하였다 (실험예 3， 4의 표 2 참조). 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노—테트 라하아드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암， 신경모세포 종， 염증성 골수섬유모세포종양， 종횡문근육종， 근섬유모세포종， 유방 암， 위암， 폐암， 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하 게 사용될 수 있다. 본 발명에 따튼 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며， 제제화할 경 우에는 보통 사용하는 충진제， 증량제， 결합제， 습윤제， 붕해제， 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 시 ·용하여 제조된다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제， 환제， 산제， 과립제， 캡 슐제， 트로키제 (캔디타입 ) 등이 포함되며， 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제， 예를 들면， 전분， 탄산칼슘， 수크로스 (sucrose), 락토오스 ( 1 actose) 또는 젤라틴 등이 섞여 조제된다. 또한， 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현 탁제， 내용액제 (약품을 물 또는 유기 용매에 용해하거나 분산시킨 물 약)， 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데， 흔히 사용되는 단순 회석제 인 물， 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제， 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액， 비수성용제， 현탁 용제， 유제， 동결건조제제， 좌제 (좌약) 등이 포함된다. 비수성용제， 현탁 용제로는 프로필렌글리콜， 폴리에틸렌 글리콜， 올리브 오일과 같 은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사 용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepso.l), 마크로골 (macrogol),' 트원 (tween) 61， 카카오지， 라우린지 , 글리세롤， 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 수달할의게이
또한， 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자 나이， 몸무게， 성별， 투여 형태ᅳ 건강 상태 및 잘환 정도에 따라 라질 수 있으며， 일반적으로 약 0 . 001~ 100 mg/kg/일이며 , 바람직하 는 0 . 01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 때， 일반적으로 0 . 07-7000 mg/일이며， 바람직하게는 0 . 7~2500 /일 며， 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 회로 분할 투여할 수도 있다. 또한， 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 4- ( 2-아미노-테 트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체， 이의 광학 이성질체 ,ᅵ 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로 상기 화학식 1로 표시돠는 4- ( 2-아미노-테트라 하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다： 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링 크제， 육류， 소시지， 빵 , 비스킷， 떡， 초콜릿， 캔디류， 스낵류， 과자 류， 피자， 라면 , 면류， 껌류， 아이스크림류를 포함하는 낙농제품ᅳ 스 프류， 음료， 비타민 복합체， 유제품 맟 유가공 제품 등이 있으며， 통 상적인 의미에서의 건강기능식품에 포함될 수 있다. 상기 건강기능식 품에 유효 성분으로 포함돠는 상기 화합물은 건강기능식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품의 성분과 함께 사용될 수 있고， 통상 적인 방법에 따라 작절하게 사용될 수도 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4- ( 2-아미노- 테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암， 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포종양， . 종횡문근육종 , 근섬유모세포종， 유방암, 위암， 폐암， 흑색종 등의 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
[발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명을 살시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 겻일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 3-메록시 -6-모르폴리노 -5 , , 7 , 8-테트라하이드로나프 탈렌 -2-아민의 제조
Figure imgf000020_0001
단계 l ： 7-메톡시 -6-니트로 -3, 4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- 온의 제조 , 7-메톡시 -3,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H,)-온 (2000 mg, 11.3494 讓 ol)를 아세토니트릴 (200 ml)에 녹인 후， 트라이플루오르아세틱언하 이드라이드 (1.9 mL, 13.6193 隱 ol)를 넣고 0°C에서 질산칼륨 (13.6193 隱 ol)을 조금씩 적가하여 1300mg 넣어주었다. 상온에서 12시간 동안 교반시킨 후， 반웅 합물을 다이클로로메탄으로 회석한 후 얼음물에 붓고 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 추출한 유기용액은 무수 황산 마그네슴으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고， 농축한 흔합물을 재결 정 및 실리카겔 칼럼 분리법올 이용하여 옅은 갈색의 고체 화합물인 7-메톡시 -6-니트로 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 (300 mg, 34%) 을 얻었다.
ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 (s, 1Η) , 6.84 (s, 1H) , 3.95
(s, 3H) , 3.64 (sᅳ 2H), 3.09- 3.04 (m, 2H) , 2.60- 2.55 (m, 2H) 단계 2 ： 4-(7-메톡시-6-니트로-1，2,3，4ᅳ테트라하이드로나프탈 렌 -2-일)모르폴린의 제조
상기 단계 1에서 제조된 7-메록시 -6-니트로ᅳ3，4-다이하이드로나 프탈렌 -2(1H)-온 (100 mg, 0.4524 mmol)을 다이클로로에탄 (3 mL)에 녹 이고 모르폴린 (102 y L, 0.9048 mmol) , 아세트산 (31 μ L, 0.5428 隨 ol)을 넣고 50°C에서 교반시켰다. 교반된 반웅 흔합물을 실은에서 식한 후 나트륨트라이아세록시보로하이드라이드 (143 mg, 0.6786 mmol) 을 넣고 교반시켰다. 반웅이 종료되면 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하고 추출한 유기용액은 무수 황산 마그 네슘으로 잔류 수분을 제가한 후 농축하여 목적하는 화합물인 4-(7-메 톡시 -6-니트로 -1,2,3, 4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일)모르폴린 (70 mg, 0.2739 mmol， 75%)을 얻었다.
XH NMR (300 匪 z, CDC 13) δ 7.73 - 7.72 (m, 1H), 6.53 (s, 1H)
3.96 - 3.95 (m, 3H), 3.92 - 3.77 (m, 3H) , 3.63 (s, 1H) , 3.16 - 3.13 (m, 4H) , 2.85 - 2.83 (m, 2H)， 2.81 - 2.80 (m, 1H)， 2.43- 2.38 (m, 3H) 단계 3 ： 3-메톡시 -6-모르폴리노 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈 렌 -2-아민의 제조
상기 단계 2에서 제조된 4-(7-메록시 -6-니트로 -1,2，3，4-테트라 하이드로나프탈렌 -2-일 )모르폴린 (80 mg, 0.2739 瞧 ol)과 10중량 % 팔라 듐 /차콜 (20 mg)을 메탄올 (20 mL) 용매 하에서 수소화 반웅올 시켰다. 반웅이 종료되면 반응물을 샐라이트를 이용하여 여과하고 에탈아세테 이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여， 보라색 고체인 3-메톡시 -6-모르 폴리노 -5，6，7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2-아민 (44 mg, 0.1679 mmol , 54%)을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.49 (s, 1H)， 6.4 (s, 1H) , 3.80 - 3.67 (m, 5H) , 3.67 - 3.66 (m, 1H)， 2.83 ― 2.82 (m, 1H) , 2.65 - 2.55 (m, 4H) , 2.08 - 2.05 (m, 1H)
<제조예 2> 1-(4-(6-아미노-7-메톡시-1，2,3,4-테트라하이드로나 프탈렌 -2-일 )피페라진 -1-일,) -2,2,2-트라이플루오로에타논와 제조
Figure imgf000021_0001
단계 1 ： 2，2,2-트라이플루오로-1-(4ᅳ(그메톡시-6-니트로- 1，2， 3, 4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )피페라진 -1-일 )에타논의 제조
7-메특시 -6-니트로 -3,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 (0.1 g,
1 당량)을 다이클로로에탄 (2 ml)에 녹이고 플루오로아세틸피레라진 (2 당량)을 넣은 후， 아세트산 (촉매량)를 넣고 50oC에서 교반시켰다. 교 반된 반웅 흔합물을 실온에서 식힌 후， 나트륨트라이아세톡시보로하이 드라이드 (1.2 당량)를 넣고 교반시켰다. 반웅이 종료되면， 중탄산나트 륨 수용액으로 중화시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하고 추출한 유기 용액은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 얻어진 흔합물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법올 이용해 정제하여 , 보라색 고체 2，2，2-트라이플루오로 -1-(4— (7-메톡시 -6-니트로ᅳ1，2，3，4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)피페라진 -1-일)에타논 (54%)을 얻었다.
XH 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 7.72 (s, 1H)， 6.51 (s, 1H) , 5.47
(s, 1H), 3.92 (s, 3H) , 3.23 - 3.20 (m, 3H) , 2.84 - 2.79 (m, 2H) , 2.58 - 2.54 (m, 3H) , 2.43 - 2.36 (m, 5H) , 1.35 (s, 1H) 단계 2 ： l-(4-(6-아미노 -7-메톡시 -1,2, 3,4-테트라하이드로나프 탈렌 -2-일)피페라진ᅳ1-일 )-2， 2, 2-트라이플루오로에타논의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2, 2, 2-트라이플루오로— 1- (피페라진 -1- 일)에타논 (1 당량)과 10 중량 % 팔라듐 /차콜 (Pd/C)을 메탄을 용매 하에 서 수소화 반웅을 시켰다. 반웅이 종 ^되면 반응물을 셀라이트를 이용 하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감 압 농축하여 1_(4-(6-아미노 -7-메톡시 -1，2，3，4-테트라하이드로나프탈 렌 -2-일)피페라진 -1-일 )-2， 2, 2-트라이플루오로에타논 (46%)을 얻었다.
XH 画 R (300 MHz, CDCI3) δ 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.63 (s, 1H) , 3.53 - 3.49 (m, 1Ή) , 3.33 - 3.26 (m, 2H) , 2.77 - 2.67 (m, 3H) , 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 3H) , 2.01 (s, 1H) , 2.05 - 2.01 (s, 1H)
<제조예 3> 7-아미노 -6-메특시 -2-모르폴리노 -3, 4-다이하이드로 나프탈렌 -1(2H)-은의 제조
Figure imgf000022_0001
단계 1 ： 2-브로모 -6-메톡시 -7-니트로 -3, 4-다이하이드로나프탈 렌 -1(2H)-온의 제조
6-메톡시 -7-니트로 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -K2H)-은 (0.5 g) 을 아세토나이트릴 (50 ml)에 녹인 후， N-브로모숙신이미드 (1.05 당량， 0.53 g)와 P-를루엔술폰닐산 (1.5 당량， 0.732 g)을 첨가하여 가열 환 류시켰다. 반웅 종결 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축물은 실리 카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여， 2-브로모 -6-메록시 - 7-니트로 _3，4-다이하이드로나프탈렌— 1(2H)-온 (0.45 g, 85%)를 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.56 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H),, 4.72 ᅳ 4.69 (m, 1H), 4.03 (s, 3H) , 3.39 - 3.33 (m, 1H) , 2.99 - 2.91 (m, 1H) , 2.54 - 2.47 (m, 2H) 단계 2 ： 6-메톡시 -2—모르폴리노 -7-니트로 -3,4-다이하이드로나 프탈렌 -1(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-브로모 -6-메록시 -7-니트로 -3ᅳ4 -다이 하이드로나프탈렌 -1(2H)-온 (1당량)를 아세토나이:트릴에 녹아고 모르폴 린 (2 당량)를 넣고 16시간 끓였다. 반웅 종료 후 혼합물을 다이클로로 메탄으로 추출하고 유기용액은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축한 흔합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래 피법을 이용해 정제하여， 6-메톡시 -2-모르폴리노 -7-니트로 -3，4-다아하 이드로나프탈렌 - 2H)-온올 얻었다.
NMR (300 匪 z, CDCla) δ 8.48 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H), 3.99
(s, 3H) , 3.78 - 3.73 (m, 5H) , 3.34 - 3.13 (m, 2H) , 3.07 - 2.90 (m, 2H) , 2.80 - 2.70 (m, 2H)， 2.68 - 2.57 (m, 2H)， 2.34 - 2.22 (m, 2H) 단계 3 ： 7-아미노 -6-메톡시 -2-모르폴리노 -3,4-다이하이드로나 프탈렌 - 2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조된 6-메록시 -2-모르폴리노 -7-니트로 -3,4- 다아하이드로나프탈렌 -1(2H)-온 (1당량)과 10중량 ¾. 팔라듐 /차콜 (Pd/C) 을 메탄을 용매 하에서 수소화 반웅을 시켰다. 반웅이 종료되면 반웅 물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여 과된 유기 용매는 감압 농축하여 그아미노 -6ᅳ메록시 -2-모르폴리노- 3，4-다이하이드로나프탈렌 -1(2H)-온을 얻었다.
JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.33 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.77 - 3.74 (m, 5H) , 3.34 - 3.13 (m, 2H)， 3.07 - 2.90 (m 2H) , 2.80 - 2.70 (m, 2H)， 2.68 - 2.57 (m, 2H) , 2.34 - 2.22 (m, 2H)
<제조예 4> N-(7-아미노 -6-메톡시 -1,1-다이메틸 -1,2, 3, 4-테트라 하이드 제조
Figure imgf000023_0001
단계 1 ： 6-메톡시 -1, 1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈렌- 2(1H)-온의 제조
6-메톡시 -3,4-다이하이드로나프탈렌—2(1H)-온 (2 g, 11.4 mmol) 을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후， 테트라부틸암모늄 황산염 (0,61 g, 1.8 mmol)과 요오드화 메탄 (2.1 mL, 34.2 mmol)을 넣어준다. 50% 수산 화칼륨용액 (13 mL)을 가한 후， 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후， 반웅 용액은 에틸아세테이트로 희석시켜주고 물로 씻어주었다. 유 기층은 무수 황산 마그네슴으로 잔류 수분을 제거하고 농축한 후， 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여， 6-메특시 -1，1-다이 메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2C1H)-온 (71% )을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.25 (d, J = 8.40， 1H)， 6.82 (d, J = 8.40, 1H) , 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H) , 3.0 (t , J = 6.90， 2H) , 2.68 (t , J 6.90， 2H) , 1.41 (s, 6H) 단계 2 ： (E)-6-메톡시 -1,1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈렌
-2(1H)-온 옥심의 제조
상기 단계 1에서 제조된 6—메톡시— 1， 1-다이메틸— 3，4-다이하이드 로나프탈렌 -2(1H)-온 (1.7 g, 8.6 隱 ol)을 메탄을에 녹이고 물 (12.3 mL) , 하이드록시아민 염산염 (1.7 g, 25.8 mmol) , 아세트산나트륨 (2.1 g, 25.8 麵 ol)을 가한 후， 90°C에서 교반하였다. 반웅이 종료되면 반 응 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후， 물로 씻어주 었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거하고 농축 ½· 후， 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하며 ， 6-메록시— 1，1_다이메틸 -3 ,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심 (97%)을 .얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CDC 13) δ 7.28 (d, J = 8.7， 1H) , 6.78 (dd,
J = 8.7， 2.7， 1H) , 6.67 (d, J = 2.7， 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.94- 2.82 (m, 4H) , 1.48 (s, 6H) 단계 3 ： 2,2,2-트퐈이플루오로^-(6-메톡시ᅳ1，1-다아메틸-7-니 트로 -1， 2,3 ,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 ) -아세트아마이드의 제조 상기 단계 2에서 제조된 6-메톡시 -1,1-다이메틸 -3， 4-다이하이드 로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심 (0.1 g, 0.456 誦 ol.)을 테트라하이드로퓨란 에 녹인 후， 수소화알림늄 리튬 (0.052 g, 1.37 隱 ol)을 0°C에서 천천 히 가하고 7(rc서 가열 환류시켰다. 반웅이 종료되면 물올 가하여 반 웅을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 씻 어주고 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 농축된 흔합물은 다이클로로메탄 (3 mL)에 녹이고 트라이에틸아민 (0.064 mL, 0.684 誦 ol)과 트라이플루오로아세트산 무수물 (0.077 mL, 0.547 IMIOI)을 0°C에서 천천히 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였 다. 반웅 용액은 다이클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어 주고 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거하고 농축한 후， 실리카겔 칼럼 크로마토그래파법을 이용해 정제하여 2，2，2-트라이 플루오로 -N-(6-메톡시 -1ᅳ 1—다이메틸 -7-니트로 -1，2，3， 4-테트라하이드로 나프탈렌 -2-일) -아세트아마이드 (53%)을 얻었다.
XH 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 7.25- 7.20 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 9， 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.33 - 3.23 (m' 1H) , 2.98 - 2.90 (m, 2H) , 2.12 - 1.91 (m, 2H) , 1.33 - 1.24 (m, 6H) 단계 4 : 2 ,2, 2-트.라이플루오로 -N-(6-메톡시 -1， 1-다이메틸- 1,2,3 ,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 ) -아세트아마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2，2，2-트라이플루오로 -N-(6-메톡시- 1，1-다이메틸 -7-니트로 -1， 2,3， 4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )-아세트 아마이드 (0.1 g, 0.33 mmol)을 트라이플루오로아세트산 (3 mL)에 넣어 녹인 후， 질산칼륨을 0°C에서 적가하여 상온에서 교반시켰다. 트라이 플루오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 회석하고 물로 씻어주었다. 유기충은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔 류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이 용해 정제하여 2，2，2-트라이플루오로 -N-(6-메톡시 -1,1-다이메틸- 1,2，3，4ᅳ테트라하이드로나프탈렌 -2-일) -아세트아마이드 (32% )을 얻었 다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 (s, 1H)， 6.78 (s, 1H)， 6.16 - 6.14 (m, 1H) , 4.27 - 4.23 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H)， 3.06 - 3.01 (m 1H) , 2.97 - 2.92 (m, 1H) , 2.16 - 2.12 (m, 1H) , 2.04 - 1.99 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H)， 1.32 (s, 3H) 단계 5 ： N-(7-아미노 -6-메특시 -1， 1-다이메틸 -1,2, 3, 4-테트라하 이드로나프탈렌 -2-일 )-2，2，2-트라이풀루오로아세트아마이드의 제조
상기 단계 4에서 제조된 2，2，2-트라이플루오로 -N-(6-메록시- 1,1-다이메틸 -1,2,3 ,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )-아세 :트아마이드 와 10중량 % 팔라듐 /차콜 (Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반웅을 시켰다. 반웅이 종료되면 반웅물을 셀라이트를 아용하여 여과하고 에 틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하여 N-(7- 아미노— 6-메록시 -1,1-다이메틸 -1， 2,3， 4-테트라하이드로나프탈렌 -2- 일) -2，2，2-트라이풀루오로아세트아마이드 (78% )을 앋었다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.16 (m, 1H) , 4.20- 4.13 (m, 1H)， 3.82 (s, 3H) , 3.76 - 3.73 (m, 2H)， 2.87 - 2.72 (m, 2H)， 2.11 - 2.03 (m, 1H)， 1.97 - 1.88 (m, 1H)， 1.29 - 1.25 (m, 6H)
<제조예 5> -(6-아미노-7-메록시-1，1-다이메틸-1，2,3,4-테트라 하이드로나프탈렌 -2-일 ) -2, -트라이플루오로 의 제조
Figure imgf000025_0001
B¾ e계 5 단계 1 ： 7-메톡시 -1,1-다이메틸 -3, 4-다이하이드로나프탈렌- 2(1H)_온의 제조
그메록시 -3,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 (2 g, 11.4 mmol) 을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후， 테트라부틸암모늄 황산염 (0.61 g, 1.8 隱 ol)과 요오드화 메탄 (2.1 mL, 34.2 mmol)을 넣어준다. 50% 수산 화칼륨용액 (13 mL)을 가한 후， 상온에서 1시간 교반하였다. 반웅 완결 후 반웅 용액은 에틸아세테이트로 희석시켜주고 물로 씻어주었다. 유 기층은 무수 황산 마그네슴으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리 카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 7-메톡시 -1, 1-다이메 틸 -3,4-다이하이드로나프탈펜 -2(1H)-은 (1.7 g, 71%)을 얻었다.
lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.08 (d, J = 8.31, 1H)， 6.87 (d, J = 2.58, 1H) , 6.74 (dd, J = 8.31, 2.61, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.03 (t , J = 6.84, 2Ή) , 2.65 (t , J = 6.87, 2H) , 1.42 (s, 6H) 단계 2 ： (E)-7-메톡시 -1， 1-다이메틸 -3, 4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심의 제조
상기 단계 1에서 제조된 7-메록시 -1，1-다이메틸 -3 ,4-다이하이드 로나프탈렌 -2(1H)-온 (1.7 g, 8.6 mmol)을 메탄올에 녹이고 물 (12.3 mL) , 하이드록시아민 염산염 (1.7 g, 25.8讓 ol) , 아세트산 나트륨 (2.1 g, 25.8 麵 ol)을 가한 후， 90°C에서 교반하였다. 반웅이 종료되면 반 웅 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후， 물로 씻어주 었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축 하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여， (E)-그메톡 시 -1，1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심 (74%)을 '얻
웅농에가어
주을축한ᅳ
었다.
¾ NMR (300 MHz, CDG13) δ 8.63 (s, 1H)， 7.05 (d, J = 8.31, 1H) , 6.93 (d, J = 2.52， 1H), 6.71 (dd, J = 8.28, 2.58, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.92 - 2.81 (m, 4H)， 1.50 (s, 1H) 단계 3 ： 2，2，2-트라이플루오로 -N- (그메톡시 -1, 1-다이쩨틸— 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아세트아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 7-메톡시 -1， 1-다이메틸— 3,4-다이하이드 로나프탈렌 -2(1H)-온 옥심 (0..1 g, 0.456 mmol)을 테트라하이드로퓨란 ^이고， 수소화알림늄 라름 (0.052 g, 1.37 mtnol)을 0°C에서 천천히 후, 70°C에서 가열 환류시켰다. 반웅이 종료되면 물을 가하여 반 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 소금물로 셋 고 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하였다. 된 흔합물은 다이클로로메탄 (3 mL)에 녹이고 트라이에틸아민 (0.064 mL, 0.684 讓 ol)과 트라이플루오로아세트산 무수물 (0.077 mL , 0.547 mmol)을 0°C에서 천천히 가한 후 상은에서 1시간 동안 교반하였 다. 반응 용액은 다이클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어 주고 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하 고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 2，2，2-트라이 플루오로 -N-(7-메톡시 -1， 1-다이메틸 -1，2，3， 4-테트라하아드로나프탈렌— 2-일 )아세트아마이드 (0.1 g, 73%)을 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 7.02(t , J = 9.1Hz, 1H), 6.87 (s, 1H) , 6.83- 6.70 (m, 1H)， 6.25 (s, 1H) , 4.21 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.80 (s, 3H) , 3.31 (m, 1H) , 3.16 (m, 0.4H) , 3.03 - 2.74 (m, 1.6H) 2.22 - 1.91 (m, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) 단계 4 : 2，2,2-트라이플루오로- -(7-메톡시-1, 1-다이메틸-6-니 트로— 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )아세트아마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 2，2，2-트라이플루오로 -N-(7-메록시- 1, 1-다이메틸 -1， 2，3,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아세트아마이드 (0.1 g, 0.33 mmol)를 트라이플루오로아세트산 (3 mL)에 녹인 후， 질산 칼륨을 0°C에서 적가하여 넣어주고 상온에서 교반시켰다. 트라이플루 오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 회석하고 물로 씻어 주었다. 유기충은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 2，2，2-트라이플루오로 (그메록시 -1，1-다이메틸 -6-니트로- 1,2，3，4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아세트아마이드 (0.05 g, 42%)을 얻밌다.
단계 4에서 얻어진 화합물 2，2，2-트라이플루오로 -N-(7-메특시一 1,1-다이메틸 -6-니트로 -1，2，3，4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아세트 아마이드는 구조 이성질체를 소량 포함하고 있지만 분리하지 않고 다 음 반웅에 사용하였다. 단계」 5 ： N-(6-아미노 -7-메톡시 -1,1-다이메틸 -1，2，3,4-테트라하 이드로나프탈렌 -2-일 )-2, 2, 2-트라이플루오로아세트아마이드의 제조
상기 단계 4에서 제조된 2,2，2-트라이플루오로-N-(7-메톡시— l，l-다이메틸 -6-니트로 -1，2，3，4-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )아세트 아마이드와 10중량 % 팔라듐 /차콜 (Pd/C)을 메탄올 용매 하에서 수소화 반웅을 시켰다. 반웅이 종료되면 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과 하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유기 용매는 감압 농축하 여 N-(6-아미노 -7-메톡시 -1,1-다이메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로나프탈 렌 -2-일 ) -2，2， 2-트라이플투오로아세트아마이드을 얻었다 .
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.69 (s, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.22
(d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.25 - 4.04 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.81 - 2.62 (m, 2H), 2.13 - 1.79 (m, 2H) , 1.31 (s, 3Ή) , 1.28 (s, 3H)
<제조예 6> 6-아마노 -7-메록시 -1，1-다이메틸 -3,4-다이하이드로 나프탈 -2(1H)-은 제조
Figure imgf000027_0001
단계 1 :7-메톡시 -1， 1-다이메틸 -6-니트로—3， 4-다이하이드로나프 탈렌 -2(1H)-온의 제조
7-메톡시 -1,1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 (0.1 g, 0.33 mmol) 를 트라이플루오로아세트산 (3 mL)을 넣어 녹인 후 질산 칼륨을 0°C에서 적가하여 넣어주고 상온에서 교반시켰다. 트라아플루 오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어 주었다. 유기충은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 7-메톡시 -1， 1 다이메틸 -6-니트로 -3， 4-다이하이드로나프탈렌— 2(1H)-온을 얻었다. 단계 2 ： 6-아미노 -7-메톡시 -1， 1—다이메틸 -3，4-다이하이드로나 프탈렌 -2(1H)-은의 제조
상기 단계 1에서 제조된 7-메록시— 1， 1-다이메틸 -6-니트로 -3，4- 다이하이드로나프탈렌 -2UH)-온과 10중량 % 팔라듐 /차콜 (Pd/C)을 메탄 올 용매 하에서 수소화 반웅을 시켰다. 반웅이 종료되면 반웅물을 셀 라아트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과된 유 기 용매는 감압 농축하여 6—아미노—7-메록시 -1， 1-다이메틸 -3,4—다이하 이드로나프탈렌 -2(1H)-온을 얻었다.
XH 丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 6.71 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H), 2.94(t, / = 6.84, 2Ή) , 2.64(t, J = 6.84Hz, 2H), 1.40 (s, 6H) <제조예 7> 7-아미노 -6-메특시 -1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드로 나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
Figure imgf000028_0001
단계 1 ： 6-메톡시 -1,1-다이메틸 -7-니트로 -3, 4-다이하이드로나 프탈렌 -2(1H)-온의 제조
6-메특시 -1， 1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H) 온 (0.1 g, 0.33 mmol) 를 트라이플루오로아세트산 (3 mL)을 넣어 녹인 후 질산 칼륨을 0°C에서 적가하여 넣어주고 상온에서 교반시켰다. 트라아플루 오로아세트산을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어 주었다. 유기층은 소금물로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 6-메톡시 -1,1-다이메틸 -7-니트로 -3,4-다이하이드로나프탈렌- 2(1H)-온 (0.05 g, 42%)올 얻었다.
^ 蘭 R (300 丽 zᅳ CDCls) δ 7.86 (s, 1H), 6.88 (s, 1H) , 3.96
(s, 3H) , 3.14 (m, J = 6.75, 2H) , 2.70(t , J = 6.75， 2H) , 1.44 (s , 6H) 단계 2 : 7-아미노 -6-메톡시 -1,1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나 프탈렌 -2(1H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조된 6-메톡시 -1,1-다이메틸 -7-니트로 -3，4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온과 10중량 ¾> 팔라듐 /차콜 (Pd/C)을 메탄 을 용매 하에서 수소화 반응을 시켰다. 반웅이 종료되면 반웅물을 셀 라이트를 이용하여 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다 . 여과된 유 기 용매는 감압 농축하여 7-아미노 -6 메록시 -1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하 이드로나프탈렌 -2(1H)-온을 얻었다. '
XH NMR (300 MHz, CDC13) ,δ 6.67 (s, 1Η)， 6.56 (s, 1H)， 3.85 (s, 3H) , 2.98 (t , J = 6.6, 2H)， 2.65 (t , / = 6.6, 2H) , 1.37 (s , 6H)
.
<실시예 1> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2-(3-메 톡시 -6-모르폴리노 -5， 6， 7， 8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘- 2，4-다이아민의 제조
Figure imgf000029_0001
2， 5-다이클로로 -N— (2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미딘 -4-아민 (1.2 당량)과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 1의 화합물 (1 당량)을 0.08 M 염산이 녹아 있는 에록시 에탄올
인 후 ioor에서 가열하였다. 중탄산나트륨 수용액으로 반
중화시킨 후， 에틸아세테이트로 추출하였다ᅵ. 추출된 유기층
로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한
고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 5-클로로 -N4-. (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(3-메록시 -6-모르폴리노 -5，6，7，8-테트 라하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2,4-다이아민을 얻었다 .
XH 蘭 R (300 MHz, CDCls) δ 7.51 (d, J = 2.67 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 2.61 Hz, 1H) , 7.16 - 7.14 (m, 2Ή) , 7.08 — 7.06 (m, 2H) , 6.89 - 6.86 (m, 1H) , 4.31 - 4.22 (m, 5H) , 3.82 (s, 3H) , 3.59 - 3.54 (m, 1H) , 2.98 - 2.94 (m, 1H) , 2.75 - 2.70 (m, 3H) , 2.56 - 2.51 (m, 3H) , 2.36 - 2.34 (m, 3H) , 2.34- 2.30 (m, 1H) , 1.37 - 1.26 (m, 6H) 으으흐용」|
I「용소농,
<실시예 2> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) N2-( 13축금액-메 톡시 -6- (피페라진 -1-일 ) -5 , 6， 7， 8-테트라하 o 드로나프탈렌 -2-일 )피리 노 φ Γ 딘 -2， 4-다이아민의 제조
Figure imgf000029_0002
2，5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -4-아민 (1.2 당량)와 중간체 아민으로 쎄조된 상기 제조예들 중 제조예 2의 화합물 (1 당량)을 0.08 M 염산이 녹아있는 에톡시 에탄올에 녹인 후， 100°C에서 가열하였다. 중탄산나트륨 수용액으로 반웅 용액을 중화시 킨 후， 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 씻어 준 후 무수 황산 마그네슴으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리 카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제한 후 얻어진 화합물을 메 탄올 (3 mL)에 녹이고 물 (0.3 mL)과 탄산칼륨 (0.058 g, 0.184 mmol)을 가한 후 1K C에서 교반하였다. 반웅이 종료되면 반응 용액을 감압 농 축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유 기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리 카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 5ᅳ#로로 -N4-(2- (이소 프로필설포닐)페닐 )-N2-(3-메톡시 -6— (피페라진 -1-일 )-5 ,6, 7 ,8-테트라 하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘— 2，4-다이아민을 얻었다.
XH NMR (300 匪 z, CDCls) δ 9.50 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 9.6, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 1H) , 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.59 (m, 1H)ᅳ 7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H)， 6.57 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.72 - 3.60 (m 4H) , 3.55 - 3.53 (m, 1H) , , 3.25 - 3.24 (m, 1H) , 2.86 - 2.70 (m, 7H) , 2.09 - 2.03 (m, 1H) , 1.64 - 1.57 (m, 1H)， 1.38 - 1.19 (m, 6H)
<실시예 3> 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일아미노) 6-메특시 -2-모르폴리노 -3, 4-다이하이드로나프탈렌- 1(2H)- 제조
Figure imgf000030_0001
2,5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -4-아민 과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 3의 화합물을 사 용한 것을 쩨외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
¾ 靈 R (300 MHz, CDC13) δ 9.64 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H)， 8.67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 9Hz , 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.58 - 7.54. (m, 1H), 7.08 (s, 1H)， 4.13 - 3.88 (m, 6H) , 3.26 - 3.24 (ra, 1H), 2.94 (s, 3H) , 1.35 - 1.20 (m, 6H)
<실시예 4> N-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노)피리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 -1,1-다이메틸 -1,2,3,4-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일) -2, 2，2-트라이플루오로아세트아마이드의 제조
Figure imgf000031_0001
2，5-다이클로로- -(2—(이소프로필설포닐)페닐 )피라미딘 -4-아민 과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 4의 화합물을 사 용한 것을 쎄외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1H)， 8.54 (d, J = 8.3 Hz 1H) , 8.17 (s, 1H)， 8.01 - 7.88 (m, 2H)， 7.64 (t , J = 7.9 Hz, 1H)； 7.56 (s, 1H) , 7.34 - 7.25 (m, 1H) , 6.79 (s, 1H)， 6.23 (d, J = Hz, 1H) , 4.21 ( t , J = 7.3 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) 3.83 - 3.48 1H) , 3.29 - 3.21 (m, 1H) , 2.80 - 2,55 (m, 2H) 2.15 - 1.85 2H) , 1.47 - 1.14 (m, 12H)
<실시예 5> 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피 리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 -1,1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2(1 -온의 제조
Figure imgf000031_0002
2， 5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 .)페닐)피리미딘 -4-아민 과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조.예들 중 제조예 5의 화합물을 사 용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
:H 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.54 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 8.4 Hz, lH) , 8.18 (s ， 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.93 (d, J. = 7,8 Hz, 1H) , 7.65 - 7.57 (m, 2H) , 7.36 (t, J = 7.65 Hz, 1H)， 6.82 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.26 (sept, 1H, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.44 (s, 6H) , 1.32 (d, / = 6.0 Hz, 6H) <실시예 6> 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피 뫼미딘 -2-일아미노) -6-메록시 - 1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온의 제조
Figure imgf000032_0001
2， 5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미딘 -4-아민 과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 6의 화합물을 사 용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다 .
¾ 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.47 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H)， 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 (t , J = 7:8 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.26 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H) , 3.26 (sept , / = 6.9 Hz, 1H) , 3.04 (t , J = 6.6， 2H), 2.66 (t , J = 6.6， 2H) , 1.31 (d, ' J = 6.6， 6H) , 1.22 (s, 6H)
노
드
과
용 1H
Figure imgf000032_0002
(m, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.23 7.21 (m, 1H)， 6.56 (s, 1H) , 6.15 (d, / = 9.6 Hz, 1H) , 4.18 4.10 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.93 2.77 (m, 2H) , 2.12 2.04 (m, 1H) , 1.99 1.90 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.6, 6H) , 1.22 (s, 6H)
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ 626.2
<실시예 8> (E)-6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 -1，1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나
Figure imgf000033_0001
<실시예 9> (E)-N-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아 미노)피라미딘 -2-일아미노) -7-메톡시 -1,1-다이메틸 -3,4-다이하이드^
-2(1H)-일아덴)아세토하이드라지드의 제조
Figure imgf000033_0002
6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘— 2-일 아미노 )-7-메톡시 -1，1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 (0.03 g, 0.057 mmol)을 에탄올에 녹이고 아세틸하이드라지드 (0.013g， 0.17隱 ol)와 촉매량의 진한 황산을 넣고 80°C에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 (E)-N-6-(5-클로로- 4-( 2 (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 - 1，1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2UH)-온 (0.0073 g, 22%)을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDC 13 ) δ 9.55 (sᅳ 1Η), 8.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.69- 7.48 (m, 2H)， 7.34- 7.28 (m, J - 7,8 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) , 3.35- 3.19 (m, 1H) , 2.92- 2.78 (m, 2H) , 2.52 (t , J = 6.5 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.51 (s, 5H)， 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
아미
로나
아미
중간
Figure imgf000034_0001
실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다. ,
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.55 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.35 - 7.28 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.35- 5.91 (br, 1H) 5.13 - 4.60 (br , 1H) , 4.37 - 4.21 (m, J = 6.3Hz, 1H)， 3.92 (s, 3H) , 3.35 - 3.19 (m, 1H) 2.94 - 2.77 (m, 2H) , 2.63 - 2.48 (m, 2H) , 1.51 (s , 6H) , 1.31 (d, J = 9.5Hz, 6H)
<실시예 11> (E)-2-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 아미노)피리미딘 -2-일아미노 )-7-메특시 -1， 1-다이메틸 -3 , 4-다이하이드 로나프탈렌 -2(1H)-일아덴 )하이드로진카르복사미드아마이드의 제조
Figure imgf000035_0001
6_(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-7-메록시 -1， 1-다이메틸 -3，4-다이하이르로나프탈렌 -2(1H)-온과 중간체 아민으로써 아미노구아니딘 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.16 (s, 1H)， 9.52 (s, 1H)， 8.52 (d, / = 8.1Hz, 1Ή), 8.15 (s, 1H) , 8.03 (s, 1.H) , 7.93 (d, J = 7.6Hz, 2H) , 7.65 (t , J = 7.8Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) 7.35 (t, J = 7.9Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.27 - 4.03 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.38 - 3.16 (m, 1Ή) , 2.93 - 2.65 (m, 2H) , 1.49 (s, 6H) , 1.42 - 1.20 (m, 6H)
<실시예 12> (E)-tert-but일 2-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필 설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노) -7-메톡시 -1,1-다이메틸 -3,4- 다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-일아덴)하아드라자인카르복실레이트의 제 조
Figure imgf000035_0002
6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-7-메톡시 -1，1—다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1Η)-온과 중간체 아민으로써 tert-부틸 카바제이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.52 (s, 1H) , 8.56 (d, J 8.1Hz' 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.9 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 7.62 - 7.51 (m, 3H) , 7.29- 7.25 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.26 (sept, J = 6.9Hz, 1H)， 2.83 (t , J = 6.6Hz , 2H) , 2.51 (t , J = 6.6Hz, 2H) , 1.55 (s, 9H)， 1.52 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 6.6Hz ,9H)
<실시예 13> (E)-5-클로 S-N2-(6-하이드라조노 -3-메록시 -5，5-다 이메틸 -5, 6, 7,8—테트라하이드로나프탈렌 -2-일 ) -N4-(2- (이소프로필설포 닐 )페 -2,4-다이아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000036_0001
tert-부틸 2-(6-(5-骨로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노) 피리 ᅵ딘 -2-일아미노) -7-메톡시 -1，1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-온 (1H)-일아덴)하이드라자인카르복실레이트를 다이클로로데 탄에 녹인 후 4 M 염산 /디옥산 용액을 넣고 상온에서 교반하였다. 반 웅이 종료되면 반응 용액을 농축하여 (E)-5-클로로 -N2— (6-하이드라조 노 -3-메록시 5，5-다이메틸 -5，6，7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )_N4- (2— (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2，4-다이아민 하이드로클로라이 드를 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDGls) δ 9.52 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.94 (d, / = 7.8Hz, 1H) , 7.65 (t , / = 7.6Hz, 1H) , 7.54 (s, lH) , 7.29 (t , J = 7.6Hz, 1H)， 6.97 (s, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.28 - 3.21 (m, 1H) , 2.86 (t , J = 6.7Hz, 2H), 2.53 (t , J = 6.7Hz, 1H) , 1.47 (s, 6H)， 1.33 (d, J = 6.9Hz, 6H)
<실시예 14> (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2- ( 3-메록시 -5， 5-다이메틸 -6- ( 4-메틸피페라진 - 1-일이미노) -5， 6， 7 , 8-테트 라하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2，4-다이아만의 제조
Figure imgf000036_0002
6-(5—클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-7-메록시 -1， 1-다이쩨틸 -3 ,4-다이하이드로나프탈렌— 2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노 -4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하였다. '
^ 丽 R (300 MHz , CDCI3) δ 9.52 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.05 ― 7.90 (m, 2H) , 7.63 (t, J = 7.2Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H)， 3.91 (s, 3H), 3.38 - 3.17 (m, 1H) , 2.88 - 2.74 (m, 6H) , 2.74 - 2.51 (m, 6H), 2.34 (s 3H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.8Hz , 6H)
<실시예 15> (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2- (3-메록시 -5， 5-다이메틸 -6- (모르폴리노이미노) -5， 6， 7， 8-테트라하이드 로나프
Figure imgf000037_0001
6-( 5-클로로 -4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노.)피리미딘 -2-일 아미노 )-7-메톡시 -1,1—다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-은과 중간체 아민으로써 1-아미노모폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예
9와 동일한 방밥으로 합성하였다.
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 8.1Hz,
1H), 8.16 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H)， 7.93 ( d , J = 6.7Hz, 1H) : 7.63 (t : J = 7.1Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H)， 7.34 - 7.27 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H),
3.91 (s, 3H) , 3.88 - 3.77 (m, 4H) , 3.39 - 3.16 (m, 1H) , 2.90 -
2.77 (m, 2H) , 2.77 - 2.59 (m, 6H) , 1.55 (s, 6H) , 1.32 (d, J =
6.8Hz, 6H) <실시예 16> (E)-7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페날아미 노)피리미딘 -2-일아미노) -6-메톡시 -1，1-다이메틸 -3, 4-다이하이드로나 프탈렌 -2(1H)-온 옥심의 제조
7
Figure imgf000037_0002
아미노 )-6-메톡시 -1, 1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌— 2(1H)—온과 중간체 아민으로 제조된 상기 제조예들 중 제조예 1의 화합물을 사용 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 丽 R (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.58 - 7.50 (m, 2H) , 7.21 (t, J = 7.8, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9， 1H) , (dd, J = 5.1, 4H) 1.32 - 1.28 (m, 12H)
<실시예 17> (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2- (3-메톡시 -8ᅳ 8-다이메틸 -7- (모르폴리노이미노) -5，6，7，8-테트라하이드 로나프탈렌 -2-일)피리미딘 -2,4-다이아민의 제조
Figure imgf000038_0001
7-(5-클로로ᅳ4-(1-이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘— 2-일 아미노 )-6—메톡시 -1， 1-다이메틸 -3 ,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)_은과 중간체 아민으로써 1-아미노모폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 합성하였다.
l NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.45 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) , 7.91 (dd, J =7.8， 1.2 Hz, 1H)， 7.58 (t , / = 7.5Hz, 1H) , 7.26 (t , / = 7.5Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.85 - 3.80 (m, 4H) , 3.26 (sept , J = 6.9Hz, 1H) 2.83 (s, 4H) , 2.70 - 2.67 (in , 4H) , 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H) , 1,12 (d, J = 9.9Hz , 6H)
<실시예 18> (E)-2-(7-(5-클로로 -4-(2-C이소프로필설포닐)페닐 아미노)피리미딘 -2-일아미노 )-6-메록시 -1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드 로나프탈렌 -2(1H)-일아덴)하이드로진카르복사미드아마이드의 제조
Figure imgf000038_0002
7-(5-클로로 -4-(1-이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-6-메록시 -1,1-다아메틸 -3ᅳ 4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온과 중간체 아민으로써 아미노구아니딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법으로 합성하였다. l 丽 R (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.91 (dd, J =7.8, 1.2Hz, 1H), 7.72 (s, 2H) , 7.56 (t , J = 7.8Hz, 1H)， 7.43 (s, 1H) , 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.64, (s, 1H) , 3.88 (s, 3H), 3.26 (sept , J = 6.9Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.45Hz, 2H) , 2.82 (t， J = 6.45Hz, 2H)， 1.35 - 1.31 (m, 12H)
<실시예 19> (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2- (3-메톡시 -8 , 8-다이메틸 -7-C4-메틸꾀페라진 -1-일이미노) -5， 6 , 7 , 8-테트 라하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2,4-다이아만의 제조
Figure imgf000039_0001
7-(5— 로로 -4- 1-이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-6-메특시 -1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드로나프탈렌— 2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미노 -4ᅳ메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 는 실시예 14와 동일한 방법으로 합성하였다.
^ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.44 (s, 1Ή) , 8.43 (d, J = 8.4Hz, 1Η) , 8.22 (s, 1Η) , 8.18 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.57 (t J = 7.8Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.23 (t , J = 7.5Hz, 1H)， 6.60 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H), 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) 2.81 (s, 4Ή) , 2.73 - 2.70 (m, 4H) , 2.55 (s, 4H) , 2.30 (s, 4H) , 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.26 (s, 6H)
<실시예 20> (E)-N-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐 아미노)피리미딘 -2-일아미노) -6-메톡시 -1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드 로나프탈렌 -2(1H)-일아덴)아세토하이드라지드의 제조
Figure imgf000039_0002
7-(5—클로로 -4-(1-이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-6-메록시 -1， 1-다이메틸 -3， 4—다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온과 중간체 아민으로써 1-아미^ᅳ 4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 는 실시예 14와 동일한 방법으로 합성하였다.
JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.46 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.58 (t , J = 7.8Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.23 (t;, J = 7.8Hz, 1H), 7.12 (t, J 二 5.4Hz, 1H)， 6.61 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9Hz, 1H) , 2.81 (t, / = 6.6Hz, 3H) 2.53 (t , J = 6.6Hz, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.37 - 1.25 (m, 12H)
<실시예 21> (E)-2-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 아미노)피리미딘 -2-일아미노 ) -6-메록시 -1 , 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드 호나프탈렌 -2(1H)-일아덴)하이드라진카르복사 제조
Figure imgf000040_0001
7-(5—클로로 -4-(1-이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-6—메록시 -1,1-다이메틸 -3， 4ᅳ다이하이드로나프탈렌 -2(1H)—은과 중간체 아민으로써 1-아미노 -4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 는 실시예 14와 동일한 방법으로 합성하였다. '
XH 丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.50 (s, 1H)， 8.45 (d, J = 8.1， 1H) , 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.1， 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.53 (t , J = 7.8， 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.25 - 7.06 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9, 1H) 2.98 (t , J 二 6.35, 2H) , 2.55 (t , J = 6.35, 2H) , 1.33 - 1.23 (m, 12H)
<실시예 22> N2- ( 6-아미노 -3-메특시 -5， 5-다이메틸 -5， 6， 7 , 8-테트 라하이드로나프탈렌 -2-일 ) -5-클로로 -Ν4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피 리미딘 -2 ,4-다이아민의 제조
Figure imgf000040_0002
6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노 )-7-메록시 -1， 1-다이메틸 -1，2， 3，4-테트라하이드로나프탈렌 -2- 일) -2，2，2-트라이플루오로아세트아마이드 (0.023g, 0.037mmol)를 메탄 올 (3 mL)에 녹이고 물 (0.3 mL) 와 탄산칼륨 (0.058 g, 0.184 mmol)을 가한 후 110°C에서 교반하였다 . 반웅이 종료되면 반웅 용액을 감압 농 축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 유 기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리 카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 N2— (6-아미노 -3-메록 시 -5， 5-다이메틸 -5， 6, 7， 8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )_5_클로로 -N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2,4-다이아민을 얻었다.
XH 匪 R (300 MHz, CDC.I3) δ 9.49 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 8.3Hz, 1H) , 7.92 (dd, / = 8.0, 1.4Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.72 - 7.57 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.32 - 7.18 (m, 2H) , 6.83 (s , 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.33 - 3.15 (m, 1H)， 2.87 (dd, J = 9.1； 2.8Hz, 1H)， 2.68 (t J = 6.6Hz, 2H) , 1.99 - 1.84 (m, 1H) , 1.84- 1.68 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 4.9Hz, 6H) , 1.28 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H)
<실시예 23> -(7-아미노-3-메톡시-8，8-다이메틸-5，6,7，8-테트 라하이드로나프탈렌 -2-일 ) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피 리미딘
Figure imgf000041_0001
N— (7— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-
2ᅳ일아미노 )-6-메톡시 -1， 1-다이메틸 -1,2，3， 4-테트라하이드로나프탈렌- 2ᅳ일 ) -2，2，2-트라이폴루오로아세트아마이드를 메탄올 (3 raL)에 녹이고 물 (0.3 mL)과 탄산칼륨 (0.058.g, 0.184mmol)을 가한 후 110°C에서 교반 하였다. 반웅이 종료되면 반웅 용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트 로 희석시킨 후 물과 소금물로 씻어주었다. 휴기층은 무수 황산 마、그 네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그 래피법을 이용해 정제하여 N2-( 7—아미노 -3-메톡시 -8,8-다이메틸- 5， 6， 7 , 8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 ) -5-클로로 -N4- ( 2- (이소프로팔설 포닐)페닐)피리미딘 -2， 4—다이아민을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.44 (s, 1H)， 8.45 (d, 8.4Hz,
1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.59 (t J = 7.8, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.22 ( t , J = 7.8, 1H) , 6.54 (s, 1H)， 3.85 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9Hz, 1H)， 2.89 - 2.80 (m, 3H) , 2.16 - 1.70 (m, 9H) , 1.31 (d, / = 6.6 Hz, 6H) , 1.14 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) <실시예 24> 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 -1，1-다이메틸 -1,2，3，4—테트라하이드로 나프탈 -2-올의 제조
Figure imgf000042_0001
6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일 아미노)ᅳ 7-메툭시 -1,1-다이메틸 _3，4ᅳ다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-온 (0.03 g, 0.57 隱 ol)을 테트라하이드로퓨란 /메탄올 용액 (1:1， 2 mL)에 녹이고 수소화붕소나트륨 (0.0024 g, 0.063 mmol)을 0°C에서 가하고 상 온에서 교반하였다. 반응이 완료되면 에될아세테이트와 물로 희석하고 유기층은 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔 류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이 용해 정제하여 6-(5-클로로 4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -7-메톡시 1ᅳ 1-다이메틸 -1,2 ,3,4-테트라하이드로나프 탈렌 -2-을을 얻었다.
^ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.49 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2Hz,
1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.98 - 7.84 (m, J = 12.1Hz, '2H)， 7.64 (t , J = 7.1Hz, 1H), 7.55 (s, 1H)， 7.32 - 7.21 (m, J = 7.8Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.75 (d, J = 6.7Hz, 1H) , 3.34 - 3.17 (m, 1H) , 2.80 - 2.58 (m, 2H) , 2.03 - 1.86 (m, 2H) , 1.81 (s, 1H) , 1.41 - 1.27
피리
나프
Figure imgf000042_0002
7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘— 2-일 아미노 )-6-메록시 -1,1-다이메틸 -3， 4ᅳ다이하이드로나포탈렌 -2(1H)-은 (0.03 g, 0.57 醒 ol)을 테트라하이드로퓨란 /메탄을 용액 (1: 1， 2 mL)에 녹이고 수소화붕소나트륨 (0.0024 g, 0.063 mmol)을 0°C에서 가하고 상 온에서 교반하였다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물로 회석하고 유기층은 소금물로 짯어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 잔 류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이 용해 정제하여 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)파리 미딘 -2-일아미노 )-6-메특시 -1， 1-다이메틸 -1,2，3 ,4-테트라하이드로나프 탈렌 -2-을을 얻었다.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.43 (s, 1Η) , 8.44 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.91 (dd, J = 8.1Hz, 1.5, 1H) , 7.60 (t , J = 6.9Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.22 (t, J = 6.9Hz, 1H), 6.55 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H),' 3.69 (dd, J = 8.4 Hz, 3， 1H) , 3.26 (sept , J = 6.9Hz , 1H) , 2.93- 2.80 (m, 2H) , 2.02- 1.89 (m, 2H) , 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H) , 1,12, (d, J = 9.9Hz, 6H)
<실시예 26> N-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노 )피리미딘 -2-일아미노 ) -7-메록시 -1 , 1-다이메틸 -1， 2， 3， 4-테트라하이 드로나
Figure imgf000043_0001
N2-C6-아미노 -3—메톡시 -5，5-다이메틸 -5，6，7，8-테트라하이드로나 프탈렌 -2-일 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2，4- 다이아민 (50 mg, 0.09 薩 ol)을 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹이고 글라이 콜릭산 (11 mg, 0.14 mmol), 1-에틸 -3-(3ᅳ다이메틸아미노프로필)카르보 디이미드 1(22 mg, 0.14 mmol ) , 1-하이드록시벤조트라이아졸 ( 19 mg, 0.14 瞧 ol) , 트라이에틸아민 (0.02 mL, 0.14 麵 ol)을 넣고 상은에서 교 반시켰다. 반웅 종결 후 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시킨 후 물 과 소금물로 씻어 주었다. 유기춤은 무수 황산 마그네슘으로 잔류 수 분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법을 이용해 정제하여 N--(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미 딘ᅳ 2-일아미노) -'7-메특시 -1，1-다이메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로나프탈 렌 -2ᅳ일 ) -2-하이드록시아세트아마이드올 얻었다.
:H NMR (CDC13,300丽 ζ) δ 9.52 (s, 1Η)， 8.54 (d, J = 8.4， 1H)
8.14 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H)， 7.91 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8, 1H) ， 7.53 (s, 1H), 7.26 (t , J = 7,65, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.52(d, J = 9.6, 1H) , 4.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) , 3.26 (sept, / = 6.9, 1H)， 2.78 - 2.63 (m, 3H) , 2.12 - 2.00 (m, 2H) , 1.90 - 1.83 (m, 1H) , 1.32 (d, / = 3.6, 6H) , 1.26 (d, J = 7.5, 6H) .
<실시예 27> N-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 - 1， 1-다이메틸 - 1， 2， 3， 4-테트라하 o 드로나프탈렌 -2-일) -2- (다이메틸아미노)아세트아마이드의 제조
Figure imgf000044_0001
N2-( 6-아미노 -3-메톡시 -5， 5-다이메될 -5， 6， 7 , 8ᅳ테트라하이드로나 프탈렌 -2—일 )-5—클로로 -N4-(2— (이소프로필설포닐)페닐 )피리미딘 -2，4— 다아아민 (50 mg, 0.09 隱 οΓ)을 다이클로로쩨탄 (1 mL)에 녹이고 Ν,Ν-다 이메틸 글리선(14 mg, 0.14 mmol) , 1ᅳ에틸— 3-(3ᅳ다이메틸아미노프로 필)카르보디이미드 1(22 mg, 0.14 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (19 mg, 0.14 mmol) , 트라이에틸아민 (0.02 mL, 0.14 隱 ol)을 넣고 상 온에서 교반시켰다. 반웅 종결 후 반응물을 다이클로로메탄으로 회석 시킨 후 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으 로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법 을 이용해 정제하여 N-(6-(5-클로로ᅳ4-(2- (아소프로필설포닐)페닐아미 노)피리미딘 -2-일아미노) -7-메특시 -1,1-다이메틸-1，2,3，4-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일 )-2ᅳ (다이메틸아미노)아세트아마이드를 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.51 (s, 1H) 8.54 (d, J = 8.4, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.93 7.92 (m, 1H)， 7.66 (t , J = 4.5， 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (t , J = 4.5, 1H) , 7.13 (d, J = 5.7, 1H), 6.80 (s, 1H) , 4.18 4.15 On, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3 26 (sept J = 6. 9, 1H) , 2.76 2.64 (m, 3H)， 2.59 (s, 6H) , 1.97 1.88 (m, 2H ) , 1.90 1.83 (m, 1H) , 1.32 (d, / = 1.2， 6H) , 1.31 (d, J = 1.2, 3H)， 1, 27 (s, 3H)
<실시예 28> 5-클로로 -N2-(6- (다이메틸아미노 )-3-메록시 -5,5-다 이메틸 -5,6, 7,8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일) -N4-(2- (이소프로필설포 닐)페닐)피리미딘 -2，4-다이아민의 제조
Figure imgf000044_0002
2-(6-아미노 -3-메톡시 -5，5-다이메틸 -5，6，7，8-테트라하이드로나 프탈렌 -2-일 )-5ᅳ클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미딘 -2,4- 다이아민 (50 mg, 0.09 隱 ol)을 에탄올 (1 mL)에 녹이고 아이오도메테인 (0.01 mL, 0.23 mmol) , N， N-다이이소프로필아민 (0.04 mL, 0.23 mmol) 을 넣고 상은에서 교반시켰다. 반응 종결 후 반웅물을 에틸아세테이트 로 희석사킨 후 물과 소금물로 씻어 주었다. 유기층은 무수 황산 마그 네슘으로 잔류 수분을 제거한 후 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그 래피법을 이용해 정제하여 5ᅳ클로로 -N2-(6- (다이메틸아미노) -3-메특시 -5， 5-다이메틸 -5， 6， 7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )-N4— (2- (이소프 로필설포닐)페닐)피리미딘— 2，4-다이아민을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.53 (s, 1H)， 8.57 (d, J = 8.4， 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.95 7.94 (m, 2H)， 7.66 (t, J = 4.5, 1H)， 7.57 (s, 1H) , 7.28 (t , / = 4.5, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.21 4.17 (m, 1H)， 3.91 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9， 1H) , 2.80 2.75 (m, 1H) , 2.67 2.64 (m, 1H) , 2.38 (s, 6H) , 1.98 1.92 (m, 1H) , 1.90 1.86 (m, 1H) , 1.35 (d, J = 2.7， 3H) , 1.33 (d, J = 1.2, 3H) , 1.28 (s, 6H)
<실시예 29> N-(6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아 미노)피리딘 -2-일 )아미노 )-7-메록시 -1，1,-디메틸 -1,2，3，4，-테트라히드
Figure imgf000045_0001
. 에틸포름이미데이트 염산염 (7 mg, 0.056 mmol.)을 Ν,Ν-다메틸포 름아미드 (0.5 mL)에 녹이고， 여기에 디이소프로필아민 (10 ii L, 0.56 mmol)을 가하고， 10분 동안 교반하였다. 교한을 완료한 후， N2-(6ᅳ아 미노 -3-메록시 -5,5-디메틸 -5，6，7，8-테트라히드로나프탈렌 -2-일 )ᅳ5-클 로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2，4-디아민 (25 mg, 0.047 mmol)을 가하고, 상은에서 1시간 교반하였다. 반웅이 완결되면， 농축하고， 에틸아세테이트 (10 mL)와 물 (5 mL)을 가하여， 추출하고， 건조 (Na2S04) , 여과하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 분 리하여 목적 화합물을 제초하였다 (4.5 mg, 17%).
XH NMR (300 匪 z, CdCl3) δ 9.55 (s, 1H)， 8.55 (d, J = 9.0 Hz 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.81 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H)， 7.54 (s, 1H) , 7.26 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.06 (m, 3H) , 1.34 (m, 12H)； LC/MS (M+l) calculated for C27H33C1N603S 557.1, found 558.1.
<실시예 30> N-(6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페닐)아 미노)피리딘 -2-일 )아미노) -7-메록시 -1 , 1，-디메틸 -1 , 2,3， 4, -테트라히드 로 프탈렌 -2일 )아세트이미드아마이드의 제조
Figure imgf000046_0001
에틸아세트이미데이트 염산염 (10 mg, 0.081 mmol)을 Ν,Ν-디메 틸포름아미드 (2 mL)에 녹이고， 여기에 디아소프로필아민 (20 μ L, 0.114 讓 ol)을 가하고， 10분 동안 교반하였다. 교반을 완료한 후， N2- (6ᅳ아미노— 3-메톡시 -5 ,5-디메틸 -5,6，7，8-테트라히드로나프탈렌 -2—일 )- 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미딘 -2,4-디아민 (30 mg, 0.057 mmol)을 가하고， 상온에서 1시간 교반하였다. 반웅이 완결되면， 농축하고， 에틸아세테이트 (10 mL)와 물 (5 mL)을 가하여， 추출하고， 건조 (Na2S04)ᅳ 여과하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래ᅵ피 로 분 리하여 목적 화합물을 제조하였다 (8 mg, 25%) .
XH 匪 R (300 MHz, CdCl3) δ 9.90 (s, 1H)， 9.56 (s, 1H) , 8.55 (m, 1H), 8.18 (s, 1H)， 7.95 (m, 2H)， 7.74 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H)， 3.92 (s, 3H) , 3.54 (m, 1H)， 3.28 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.06 (m, 1H), 1.34 (m, 12H)； LC/MS (M+l) calculated for C28H35C1N903S 571.4, found 572.4.
Figure imgf000046_0002
피라졸 카르복사아미딘 염산염 (0.020 g, 0.14 隱 ol), 다이아이소프로 필에틸아민 (0.024ml， 0.14 mmol)을 가한 후 상온에서 교반하였다. 반 응이 종료되면 반웅용액을 감압 농축하고 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물로 씻어주었다. 유기층은 무수황산나트륨으로 건조 후 여과하여 농축액을 실리카겔 크로마토그래피법을 이용하여 목적 화합물율 제조 하였다 (0.025 g, 47%).
XH 丽 R (CDCls, 300 MHz) δ 9.54 (s, 1H), 8.54 (d, J = 9 Hz , 1H) , 7.99 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 3H) , 7.54 (m, 1H)， 7.28 (s, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H)， 3.85 (s, 3H) , 3.64 (br s, 1H)， 3.26 ― 3.19 (in, 1H) , 2.88 - 2.86 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.04 - 1.96 (m, 2H) , 1.52 - 1.2 (m, 12 H)； LC/MS (ESI) m/z 572.2 [M+H]+ 하가 표 1은 상기 실시예 1 내지 31에서 제조한 화합물을 나타 내었다. '
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
구체적으로， 역형성 림프종 키나아제 (ALK)에 대한 억제 활성을 측정하기 위하여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 본 발명 에 따른 실시예 화합물을 1230 μ Μ 농도로 가하고， 역형성 림프종 키. 나아제 (ALK) 효소 (1 와 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질 (2 μί)올 15 분 동안 흔합하여 배양하였다. 여기에 ΑΤΡ 용액 (5 을 가하여 상은 에서 30분 동안 키나아제 반웅을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아 세트산 용액에 용해된， 스트렙 ^아비딘이 붙은 액스엘 (XL 665， 5 ≠) 과 유로괴움 (Eu3+)이 붙은 항-포스포타로신 항체 (5 )를 반웅액에 첨 가하여 반웅을 중지시키고 1시간 동안 배양한 후， 시간분해형광도 (Homogeneous Time-resolved fluorescence, HTRF , Cisbio)를 이용하여 분석하였다 . 왈락 인비전 2103(Wal lac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 본 발명에 따른 실시예 화합물의 IC50을 프리즘 (버전 5.01， 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하 였다 상기 구현 결과에서， 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소 활성이 50 이하로 감소되면 억제 활성을 보이는 것으로 판단하고 상기 화합 물의 IC50을 하기 표 2에 나타내었다. 이때， 표 2에서는 각각의 농도 에 따른 활성 정도를 0.1 M 초과하는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +， 0.1-0.01 M 구간의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++， 0.01 M 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++ +로 나타내었다. 표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역 형성 림프종 키나아제 (ALK)에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하 였으며， 특히 실시예 1， 2， 14， 21， 22， 26， 27 및 28에서 제조한 화 합물은 0.01 μΜ 미만의 농도에서도 역형성 림프종 키나아제' (ALK)에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서， 본 명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노 -테트 라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암， 신경모세포 종, 염증성 골수섬유모세포 양， 종횡문근육종， 근섬유모세포종， 유방 암， 위암， 폐암， 흑색종 등^ 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키나아제 의제제의 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드 로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키 나아제 (ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하 였다. 구체적으로， 역형성 림프종 키나아제 (ALK)를 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M 4 ,000개를 96 웰 플레이트의 각 웰메 100 ^의 DMEMCDulbecco' s Modif ied Eagle's Medium) 배지와 함께 분주하였다. 하루 후, 세포가 있는 각 웰에 10 μ Μ, 2 μ Μ, 0.4 μ Μ, 0.08 μ Μ, 0.0016 μ Μ, 0.00032 μ Μ이 되도록 각 화합물을 첨가하였다 . 화합물을 넣지 않은 웰에는 DMS0 (다이메틸 설폭사이드)를 화합물과 동일한 양만 큼 첨가하였다. 화합물을 첨가하고 3일이 지난 후， DMEM 배지를 제거 하고， 10% TCA (트리클로로아세트산)를 첨가하여 세포를 고정시킨 후， 흐르는 물에 웰을 세 차례에 걸쳐 세척하고， SRB 용액 (IX 설포로다민 Β)을 첨가하여 살아있는 세포를 염색한 후， 흡광도를 측정함으로써 살 아있는 세포의 양을 계산하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50은 프리즘 (버전 5.01， 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하 였다. 역형성 림프총 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M 의 세포 활성이 50% 이하로 감소되면 억제활성을 보이는 것으로 판단 하고 상기 화합물의 IC50을 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있 는 ALK L1196M의 세포 활성에 대한 본 발명의 실시예 화합물의 억제 활성을 나타낸 것으로 각각의 농도에 따른 활성 정도는 0.1 M 초과하 는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +， 0.1-0.01 M 구간의 농도 에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++, 0.01 M 미만의 농도에서 억제 활 성을 나타내는 경우 +++로 나타내었다. 표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역 형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며， 특히 실시예 2， 14， 22， 26, 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01 μ Μ 마만의 농도에서 역형성 림프 종 키나아제 (ALK)를 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활 성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노 -테트 라하이드로나프탈렌닐 )피리미딘 유도체는 ALK L1196M에서꾀 역형성 림 프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포종양， 종횡문근육종， 근섬유모세 포종， 유방암 , 위암， 폐암, 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학 적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 비소세포폐암세포 H3122에서의 역형성 림프종 키나 아제 억제제의 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드 로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 비소세포폐암세포 H3122에서의 역형 성 림프종 키나아제 (ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여， 실험예 2와 ALK L1196M 대신 비소세포폐암세포 H3122를 사용하는 것을 제외하고 실험예 2와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 2에 나타 내었다. 하기 표 2는 역형성 림프.종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있 는 비소세포폐암세포 H3122의 세포 활성에 대한 본 발명의 실시예 화 합물의 억제 활성을 나타낸 것으로 각각의 농도에 따른 활성 정도는 0.1 M 초과하는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +， 0.1-0.01 M 구간의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 + +， 0.01 M 미만의 농도 에서 억제 활성을 나타내는 경우 +++로 나타내었다. 표 2에 나타난 바와 같이 , 본 발명의 실시예 화합물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122 에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며， 특히 실시예 1， 2， 5, 13, 14, 15, 22， 24, 26， 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01-0.1 μ Μ의 농도에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노 테트 라하이드로나프탈렌닐 )피리미딘 유도체는 비소세포폐암세포 H3122를 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암， 신경모세포종， 염증성 골 수섬유모세포종양， 종횡문근육종， 근섬유모세포종 , 유방암， 위암， 폐 암， 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사 용될 수 있다.
<실험예 4> Ba/F3 EML4-ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키나아 제 억제제의 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 4-(2-아미노-테트라하이드 로나프탈렌닐)피리미딘 유도체의 Ba/F3 EML4-ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여， 실험예 2의 ALK L1196M 대신 Ba/F3 EML4-ALK L1196M을 사용하는 것을 제외하고 실험예 2와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 2에 나타내었다. 하기 표 2는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 았 는 Ba/F3 EML4-ALK L1196M의 세포 활성에 대한 본 발명의 실시예 화합 물의 억제 활성을 나타낸 것으로 각각의 농도에 따른 활성 정도는 0.1 M 초과하는 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +， 0.1-0.01 M 구간 의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 ++， 0.01 M 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내는 경우 +++로 나타내었다. 표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명의 실시예 화합물은 Ba/F3
EML4-ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나는 것을 확인하였으며， 특 히 실시예 1， 2， 14， 22, 26， 27 및 28에서 제조한 화합물은 0.01 0.1 μ Μ의 농도에서 Ba/F3 EML4-ALK L1196M에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시듸는 4-(2-아미노 -테트 라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체는 Ba/F3 EML4-ALK L1196M을 억 제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암， 신경모세포종, 염증성 골수 섬유모세포종양， 종횡문근육종， 근섬유모세포종， 유방암， 위암， 폐암， 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
【표 2】
실시예 ALK ALK L1196M 비소세포폐암세포 Ba/F3
H3122 EML4-ALK
L1196M
1 +++ ++ . ++ ++
2 +++ +++ ++ ++ ■
3 ++ , + + +
4 + + + .
5 ++ + . ++ +
6 + + + +
7 + + +■ +
8 + + . +
9 ++' ++ + . +
10 ++ ++ + +
11 ++ ++ . + +
12 + +
13 ++ ++ ++ +
14 +++ +++ ++ '++.
15 ++ ++ ++ +
16 + + + + 17 + . + + +
18 ++ + +
19 ++ + + +
20 ++ + + +
21 +++ ++ . + +
22 '+++ +++ ++ ++
23 '++ ++ + +
24 ++ ++ ++ +
25 ++ ++ + +
26 +++' +++ ' ++ ++
27 +.++ +++ ++ ++
28 +++ +++ ++ ++
29 +++ ++: +
30 +++ ++ +
31 +++ + +
(상기 표 2에서，
+ : > 0.1 μ M;
++ ： 0.1-0.01 μ Μ;
+++ ： < 0.01 μΜ의. IC50 값을 의미한다.)
<실험예 5> H3122 인산 폐암에 대한 in vivo 이총이식 평가
<5-1> 실험준비
실험에 이용한 누드마우스는 (BALB/c nu/nu, female) Charles River Japan, Inc. 에서 구입하였으며， SPF (Specific Pathogen Free) 관리 하에서 사육， 실험하였다. 인간 비 소세포 폐암 세포주 (human 画― small cell lung cancer cell line)인 H3122 세포주는 한국화학연 구원에서 계대 유지한 것을 사용하였다. . <5-2> 실험방법
구입 후 실험실에 적웅시킨 암컷 누드마우스에 암을 이식하였다. 계대하기에 적당한 크기로 자란 H3122를 3X3X3 mm3 크기로 잘라 누 드마우스의 오른쪽 옆구리 피하에 ( s . c · ) 이식한 뒤 이식된 암의 크기 가 약 190mm3에 도달하였을 때 실시예 14 또는 22 화합물을 약물로서 투여를 시작하고， 이때를 첫째 날 (1일)로 하였다. 약물 투여는 대조 군은 20% PEG 400 + 3% Tween 80 in DDW를 경구로 투여하였고， 대조군 과 동일한 용매에 녹인 약물 실험군 (7 mice/group)은 총 14회 (q.d. X14) 경구로 투여하였다. 암의 크기는 투여 후 2-3일마다 캘리 퍼스 (caliper)를 이용하여， 암의 직경 (long diameter (a) , short diameter(b))을 측정하고 다음의 수학식 1에 따라 암의 크기를 (volume, V) 측정하였다. 유상화 [수학식 1 ]
Vo학당기l ume ( mm3 ) = a b2 I 2
식의
상기 수학식 l에서，
a는 암의 가로 큰길이를 나타내고; 및
b는 암의 세로 짧은길이를 나타낸다. 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1은. 약물투여 대조군 ( CONTROL ) LDK378 처리군 및 실시예 14 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 약물투여 대조군 ( CONTROL ) LDK378 처리군 및 실시예 22 처리군에 대한 암의 크가를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이， LDK378 또는 본 발명에 따른 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군은 시간이 경과함에 따라 암의 크기가 현저히 증가하는 것으로 나타났으나， 본 발명에 따른 실시예 14 또는 22 화합물을 처리한 경우 LDK378과 유사하게 암의 크기.를 억 제하는 효과가 우수한 것으로 나타났다.
<제제예 1> 산제의 제초
1로 표시되는 화합물 2g
lg 성분을 흔합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100g 옥수수 전분 100g 유당 100g 스테아린산 마그네슘 2mg 상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100g 옥수수 전분 100g 유당 100g , 스테아린산 마그네슘 2mg 상기의 성분을 흔합한 후， 통상와 캡슐제의 제조 방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡술제를 제조하였다.
상강의적
합로기식
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g 만닌를 180g
Na2HP0 · 2H20 26g
•ΟΓ ΎΓ ~r 2974mg 통상적인 주사제의 제조 방법에 따라， 상기 성분들을 제시된 함 량으로 함유시켜 주사제를 쎄조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g 비타만 흔합물 적량 비타민 A 아세테아트 70mg 비타민 E 1. Omg 비타민 0.13mg 비타민 B2 0.15mg 비타민 B6 0.5mg 비타만 B12 0.2mg 비타민 C lOmg 비오틴 lOmg 니코틴산아미드 1.7mg
O 사 50mg 판토텐산 칼슘： 0.5rag 무기질 혼합물 적량 황산제 1철 1.75mg 산화아연 0.82mg 탄산마그네슘 25.3mg 제 1인산칼륨 15mg 제 2인산칼륨 55mg 구연산칼륨 90mg 탄산칼슘 lOOmg 염화마그네슘 24.8mg 상기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 한 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임 변형 실시하여도 무방하며 , 통상의 건강식품 제조 방법에 따라 의 성분을 흔합한 다음， 과립을 제조하고， 통상의 방법에 따라 건 품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 5> 건강음료의
화학식 1로 표시되는 화합물 500g 구연산 lOOOmg 을리고당 lOOmg 매실농축액 2mg 조멸약.
균성 1
.물된시.
타우린 lmg 정제수를 가하여 전체 900m l 통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 간 동안 85 °C에서 교반 가열한 후 , 만들어진 용액을 여과하여 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 제조에 사용하였다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 살 시예로 흔합 조성하였지만 수요 계층이나, 수요 국가 사용 용도 등 지역적， 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 4-( 2-아미노 테트라하아드로나프탈렌닐 )피리미 딘 유도체， 이의 광학 이성질체ᅳ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아제 (ALK)를 의제하는 활성이 우수해， 아에 따른 EML4-ALK , NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 융합 단백 질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로， 암의 예방 또는 치 료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 U
하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
Figure imgf000058_0001
(상기 화학식 1에서，
Rlaᅳ Rib, R2a 및 R 2b은 각각 독립적으로 수소 또는 Cl— 5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬아고， Rla 및 Rlb 또는 R2a 및 R2b는 함께 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고; 는 단일결합 또는 이중결합이고; 상기 져가 단일결합일 경우，
X는 -0H 또는 -NR3R4이고， 여기서， R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소， d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(ONH)-R5 또는 -(O0)(CH2)nR5 있 o포형 이고， 여기서， R5는 수소， 메틸 , -OH, -N(CH3)2, -NH2 또는 트리할로메 고및성함 틸이고， n은 0 내지 3의 정수이고，
;하하 S
R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N， 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를
는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을
고， 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(O0)CF3로 치환될 수 상기 가 이중결합일 경우，
X는 =0， =N-0H 또는 =N-NR6R7이고， 여기서， R6 및 R7은 각각 독립 적으로 수소 , C -5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(C=0)R8 또는 -(ONH)R8 이고， 여기서， R8은 메틸 , -NH2 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 이고，
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하 고， 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -(C=0)CF3 또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있다).
【청구항 2】 제 1항에 있어서，
상기 Rla, Rlb, R2a 및 R2b은 각각 독립적으로 수소 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고 Rla 및 Rlb는 함께 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고; 단일결합 또는 이중결합이고; 상기 가 단일결합일 경우,
X는 -0H 또는 -NR3R4이고， 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소， d— 3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(C=NH)-R5 또는 -(C=0)(CH2)nR5 이고， 여기서， R5는 수소， 메틸 -OH, -N(CH3)2, 또는 -CF3이고, n은 0 내지 1의 정수이고，
R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N 및 0로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자 포함하는 6 원자꾀 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하고, 상기 치환된 헤테로사아클로알킬은 -(C=0)CF3로 치환될 수 있고 ; 상기 쵸가 이중결합일 경우，
X는 =0， =N-0H 또는 =N-NR6R7이고， 여기서， R6 및 R7은 각각 독립 적으로 수소， d-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， -(C=0)R8 또는 -(ONH)R8 이고， 여기서， R8은 메틸， -NH2 또는 d-3의 직쇄 또는 V측쇄의 알콕시 이고， HN
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 Y N 및 0로 이루어지는 군으록부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 6 원자의 비치환 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하고， 상기 치환된 해테로사이클로알킬은 -(C=0)CF3 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 3】
제 1항에 있어서，
상기 Rla, Rlb, R2a 및 R2b은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸 0 고， Rla 및 Rlb는 함께 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고; 는 단일결합 또는 이중결합이고;
： 단일결합일 경우，
X는
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
상기 ᅮ가 이
X는 o
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
[청구항 4】
제 1항에 았어서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 하용가능한 염 :
(1) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2-(3-메특시 -6- 모르폴리노 -5， 6， 7， 8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2 ,4-다이 아민 ;
(2) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(3-메톡시ᅳ 6- (피페라진ᅳ -일 )-5，6，7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2,4- 다이아민 ;
(3) 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘-
2-일아미노) -6ᅳ메톡시 -2-모르폴리노 -3，4—다이하이드로나프탈렌 -1(2H)- 은; ' ' ■ '
(4) N— (6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일아미노) -7-메톡시— 1，1-다이메틸 -1，2,3，4-테트라하이드로나프탈 렌 -2ᅳ일 )-2,2， 2-트라이플투오로아세트아마이드 ;
(5) 6-(5-클로로 -4-(2ᅳ (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -그메록시 -1，1-다이메틸 -3 ,4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)- (6) 7— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘— 2-일아미노) -6-메록시 -1， 1-다이메틸 -3，4—다이하이드로나프탈렌 -2(1H)— 온; ' '
(7) N-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일아미노) -6-메록시 -1,1-다이메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로나프탈 렌 -2-일 ) -2，2，2-트라이플루오로아세트아마이드;
(8) (E)-6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노 )-7-메톡시 -1， 1—다이메틸 -3 ,4-다이하이드로나프탈렌- 2(1H)-온 옥심； ^
(9)(E)-N'-(6-(5-클 로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피 리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 -1， 1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌 -2(1H)-일아덴 )아세토하이드라자이드;
(10) (E)-2-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노) -7-메록시 -1， 1-다이메틸 -3， 4-다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴)하이드로자인카르복사마이드 ;
(11) (E)-2-(6-(5-클로로 -4-(2— (이소프로필설포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노) -7-메톡시 -1， 1-다이메틸 3,4—다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴)하이드라자안카르복사마이드아마이드
(12) (E)-tert 부틸 2-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페 닐아미노)피리미딘 -2-일아미노 ) -7-메록시 -1, 1-다이메틸 -3， 4-다아하이 드로나프탈렌 -2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복실레아트
(13) (E)-5-클로로— N2-(6-하이드라조노 3—메특시 -5，5-다아메틸- 5，6，7，8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 ) -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페 닐)피리미딘 -2， 4-다이아민 하이드로클로라이드;
(14) (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2— (3-메록 시 -5, 5-다이메틸 -6-(4-메틸피페라진 -1-일이미노)—5 ,6, 7 ,8-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일)피리미딘— 2 ,4-다이아민 ;
(15) (E)-5-클로로 -N4-(2— (이소프로필,설포닐 )페닐) -N2— (3-메톡 시 -5， 5-다이메틸 -6- (모르폴리노이미노 )-5,6，7，8-테트라하이드로나프탈 렌 -2—일 )피리미딘 -2，4-다이아민 ;
(16) (E)-7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2—일아미노) -6-메특시 -1， 1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈렌- 2(1H)—온 옥심 ;
(17) (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-C3-메톡 시 -8 ,8-다이메틸 -7- (모르폴리노이미노) -5，6，7，8-테트라하이드로나프탈 렌— 2-일 )피리미딘 _2， 4-다이아민 ;
(18) (E)— 2-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로팔설포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노) -6-메특시 -1，1-다이메틸 -3，4-다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사마이드아마이드 ;
(19) (E)-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) N2-(3—메톡 시 -8， 8-다이메틸 -7-(4-메틸피페라진 -1-일이미노) -5， 6， 7 , 8-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일 )피리미딘 -2， 4-다이아민 ; '
(20) (E)— N'-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노) -6-메톡시 -1， 1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴 )아세토하이드라자이드;
(21) (E)-2-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로팔설포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노) -6-메록시ᅳ 1， 1-다이메틸 -3,4-다이하이드로나프탈 렌 -2(1H)-일아덴)하이드라자인카르복사미드;
(22) N2— (6-아미노 -3-메톡시 -5,5-다이메틸 -5，6，7，8-테트라하이 드로나프탈텐 -2-일 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 ᅳ 2, 4一다이아민 ;
(23) N2-(7-아미노 -3-메톡시 -8 , 8-다이메틸 -5， 6， 7， 8-테트라하이 드로나프탈렌 -2-일 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘
-2,4-다이아민 ;
(24) 6-(5-클로로 -4-C2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노 ) -7—메록시 1， 1-다이메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 -2-올;
(25) 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페날아미노)피라미딘
-2-일아미노 )-6-메록시 -1, 1-다이메틸 -1,2, 3， 4-테트라하아드로나프탈렌 _2-을;
(26) N-(6-(5—클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피라 미딘 -2-일아미노 )ᅳ7-메록시 -1,1-다이메틸 -1,2,3,4—테트라하이드로나프 탈렌 -2-일 ) -2—하이드록시아세트아마이드 ;
(27) N-(6-(5-클로로 4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노 )-7-메톡시 -1， 1-다이메틸 -1， 2,3， 4-테트라하이드로나프 탈렌 -2-일 ) -2- (다이메틸아미노)아세트아마이드;
(28) 5-클로로 -N2-(6- (다이메틸아미노 )-3-메톡시 -5，5-다이메틸- 5，6ᅳ 7， 8-테트라하이드로나프탈렌 -2-일 )-N4— (2-
(이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2,
4-다이아민 ;
(29) N-(6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피리딘ᅳ 2-일 )아미노 )-7-메록시 -1，1, - 디메틸 -1,2， 3，4,-테트라히드로나프탈렌ᅳ 2일 )포름이미드아마이드;
(30) N— (6-((5-클로로 4-((2—
(이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피리딘 -2-일 )아미노 )-7-메록시 -1，1，- 디메틸 -1， 2，3， 4， 테트라히드로나프탈렌ᅳ 2일)아세트이미드아마이드; 및
(31) N-(6-((5-클로로 -4-((2-
(이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피리딘 -2-일 )아미노 ) -7-메톡시 -1 , 1， - 디메틸 -1，2，3，4,-테트라히드로나프탈렌 -2일 )구아니딘 .
【청구항 5】
하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법 : 2 1
(상기 반웅식 1에서， Rla, Rlb, R2a, R2b, 및 X는 제 1항에 정의한 바와 같다).
【 되 는 을 제 제 조
Figure imgf000063_0001
(상기 반응식 2에서， Rla, Rlb, R2a 및 R2b는 제 1항에서 정의한 바 와 같고;
Y는 N-0H 또는 N NR6R7이고， 여기서 , R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소， d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬， _(C=0)R8 또는 _(C=NH)R8이고， 여기서 , R8은 메틸， -NH2 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이고,
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 i함하 는 5 내지 8 원자의 비치환 또는 치환된 해테로사이클로알킬을 형성하 고， 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -<C=0)CF3 또는 d-s의 직쇄 또 는 측쇄의 알킬로 치환될 수 있고;
상기 화학식 la 또는 lb로 표시되는 화합물은 제 1항의 화학식 1로 표사되는 화합물 중 어느 하나이다) .
[청구항 7】
제 6항에 있어서，
상기 산은 아세트산， 트리플루오르아세트산， 염산， 황산 및 를루엔 술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 단독 또는 흔합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법 .
[청구항 8】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물， 아의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[창구항 9】
제 8항에 있어서 ,
상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
[청구항 10】
제 8항에 있어서，
상기 암은 비소세포폐암, 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포종양， 종횡문근육종， 근섬유모세포종, 유방암， 위암， 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
[청구항 11】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
[청구항 12】
제 11항에 있어서，
상기 암은 비소세포폐암， 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종， 근섬유모세포종， 유방암， 위임 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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