WO2016143024A1 - ピリドキサール・アミノグアニジン誘導体またはそれらの塩、及び、その製造方法 - Google Patents

ピリドキサール・アミノグアニジン誘導体またはそれらの塩、及び、その製造方法 Download PDF

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一智 三輪
敬一郎 谷川
道治 杉浦
暢也 稲垣
新平 藤本
佐藤　雄一
潔 石井
圭司 大脇
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    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine

Definitions

  • the present invention relates to a pyridoxal aminoguanidine derivative or a salt thereof, which has good absorbability when administered orally and is useful as a highly safe hypoglycemic agent, or a salt thereof, and a production method thereof.
  • the vitamin B 6 derivative described in the above-mentioned patent document has room for improvement as an inhibitor of the AGE production reaction, such as the fact that polydipsia and polyuria, which are characteristic of diabetes, cannot be sufficiently suppressed.
  • aminoguanidine (a compound represented by the following formula (VI)) is also known as an AGE production inhibitor although it has not yet been approved as a pharmaceutical in Japan. Since this aminoguanidine easily binds to vitamin B 6 in the body, there is a possibility that vitamin B 6 deficiency may occur when administered for a long time.
  • an object of the present invention is to provide a compound that has good absorbability when administered orally and is useful as a highly safe hypoglycemic agent.
  • the present inventors have conducted various studies on a compound having a high absorption rate in the body in spite of no fear of vitamin B 6 deficiency. As a result, they found four pyridoxal / aminoguanidine derivatives and identified them as derivatives and salts. It has also been found that it has an excellent blood glucose lowering action and has come to propose the present invention.
  • the gist of the present invention is a pyridoxal aminoguanidine derivative represented by any of the following formulas (I) to (IV) or a salt thereof.
  • the present invention relates to pyridoxal hydrochloride, 1-amino-3-propylguanidine hydroiodide, 4-methyl-S-methylisothiosemicarbazide hydroiodide, 3-methylisosemicarbazide hydrochloride, morpholine After adding any of -4-carboximidohydrazide hydroiodide and stirring, Add sodium bicarbonate and stir,
  • the gist of the present invention is also a method for producing a pyridoxal / aminoguanidine derivative represented by the above formulas (I) to (IV), wherein the precipitated solid is dissolved in methanol by heating and purified.
  • the pyridoxal aminoguanidine derivatives (I) to (IV) and salts thereof of the present invention have an action of effectively inhibiting the production of AGE, but do not bind to vitamin B 6 in the body. There is no risk of vitamin B 6 deficiency. Therefore, it is expected to have a wide range of uses as a drug for preventing and treating diabetic complications, including a hypoglycemic agent, and is a very useful compound.
  • the derivative represented by the formula (III) is comprehensively excellent in the antioxidant action, the anti-glycation action, and the ease of absorption. Further, according to the production method of the present invention, these compounds (I) to (IV) can be easily synthesized by a simple operation.
  • FIG. 2 is a diagram showing the NMR analysis result of the compound (I) obtained in Step 3 of Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing the NMR analysis result of the compound (II) obtained in Step 2 of Example 2.
  • FIG. 4 is a diagram showing the NMR analysis result of the compound (III) obtained in Step 2 of Example 3.
  • FIG. 4 is a diagram showing the NMR analysis result of the compound (IV) obtained in Step 2 of Example 4.
  • FIG. 2 is a graph showing an IR analysis result of Compound (I) obtained in Step 3 of Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing an IR analysis result of Compound (II) obtained in Step 2 of Example 2.
  • FIG. 4 is a diagram showing an IR analysis result of compound (III) obtained in Step 2 of Example 3.
  • FIG. 4 is a diagram showing an IR analysis result of compound (IV) obtained in Step 2 of Example 4.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in blood concentration of each compound of Examples 1 to 4 over time.
  • 6 is a graph showing changes in blood concentration of each compound of Comparative Examples 1 to 7 over time.
  • Example 3 is a table showing IC 50 values for the three reactions of each compound of Comparative Example 1, 2 and 8. It is a graph which shows the weight change of a normal mouse (normal group) and a diabetic mouse (control group, the comparative example 1 group, Example 3 group). It is a graph which shows the amount of drinking water of the said 4 groups. It is a graph which shows the urine volume change of the said 4 groups.
  • 3 is a graph showing blood glucose levels at any time in the four groups at the age of 8 to 20 weeks. It is a graph which shows the total cholesterol value in the plasma at the age of 20 weeks of the said 4 groups. It is a graph which shows the triglyceride value in the plasma at the age of 20 weeks of the said 4 groups. It is a graph which shows the blood HbA 1c value in the said 4 groups at the age of 20 weeks.
  • Examples of the salt of the pyridoxal aminoguanidine derivative represented by any of the above formulas (I) to (IV) of the present invention include hydrochloride, nitrate, sulfate, phosphate, oxalate, maleate, and succinate. Acid addition salts such as acid salts, methanesulfonic acid salts, hydroiodic acid salts and the like are mentioned. Among them, hydrochlorides having good water solubility are preferable, and dihydrochlorides are particularly preferable.
  • Table 1 shows the physical properties of the pyridoxal aminoguanidine derivatives (I) to (IV) of the present invention.
  • clogP is a predicted calculated value of water / octanol partition coefficient (Calculated-log P)
  • TPSA Topicological Polar Surface Area
  • clogP is a predicted calculated value of water / octanol partition coefficient (Calculated-log P)
  • TPSA Topicological Polar Surface Area
  • the pyridoxal aminoguanidine derivatives (I) to (IV) of the present invention have a unique structure called a Schiff base. Since the Schiff base is gradually degraded even in vivo, it can be a highly safe pharmaceutical product. In addition, it has excellent antioxidative action (action that inhibits oxidation reaction) because of its action to remove hydroxy radical (.OH), which is one of so-called active oxygen, and strong copper ion (Cu 2+ ) chelate action. Yes.
  • Example 1 Of the pyridoxal aminoguanidine derivatives according to the present invention, 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methylpyridin-4-ylmethylene- (1-amino-3-propyl) guanidine ⁇ Formula (I) >> In this way, it was synthesized.
  • Process 2 Dissolve 1.0 g (4.05 mmol) of the hydroiodide salt of S-methylisothiosemicarbazide obtained in Step 1 above in 4.0 mL of ethanol, add 1.0 mL (12 mmol) of propylamine and heat for 4 hours. Refluxed. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue (brown oil: 1-amino-3-propylguanidine hydroiodide) was used in the next reaction (step 3 below) without purification.
  • Process 2 400 mg (1.96 mmol) of pyridoxal hydrochloride was dissolved in 2 mL of water, and 490 mg (1.96 mmol) of 4-methyl-S-methylisothiosemicarbazide hydroiodide obtained in Step 1 of Example 2 above was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After confirming the disappearance of the raw materials by the same thin layer chromatography as in Example 1, 330 mg (3.93 mmol) of sodium bicarbonate and 3 mL of water were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of water, and then dried under reduced pressure.
  • Process 2 400 mg (1.96 mmol) of pyridoxal hydrochloride was dissolved in 2 mL of water, 0.22 g (1.96 mmol) of 3-methylisosemicarbazide hydrochloride obtained in Step 1 of Example 3 above was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. After confirming the disappearance of the raw materials by the same thin layer chromatography as in Example 1, 0.34 g (3.93 mmol) of sodium hydrogen carbonate was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure.
  • Example 5 The dihydrochloride of 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methylpyridin-4-ylmethylene- (3-methyl) isosemicarbazide ⁇ Formula (III) >> was synthesized as follows.
  • Steps 1 and 2 of Example 3 were repeated to obtain 20 g of 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methylpyridin-4-ylmethylene- (3-methyl) isosemicarbazide ⁇ Formula (III) >>.
  • Comparative Examples 1 and 2 The dihydrochloride of pyridoxamine ⁇ formula (V) >> (Calbiochem) was designated as Comparative Example 1, and PL-AG ⁇ Formula (VII) >> was designated as Comparative Example 2.
  • Comparative Examples 3-7 Five pyridoxal aminoguanidine derivatives having structural formulas different from those of Examples 1 to 4 were synthesized and designated as Comparative Examples 3 to 7. Comparative Examples 3 to 7 are compounds represented by the following formulas (VIII) to (XII), and their physical properties are shown in Table 2 as in Table 1.
  • Comparative Example 8 A hydrochloride of aminoguanidine ⁇ Formula (VI) >> (Sigma / Aldrich) was used as Comparative Example 8.
  • Test animals 7-week-old ICR male mice (manufactured by CLEA Japan). 7-week old KK-A y / Ta male mice (CLEA Japan).
  • the KK-A y / Ta mouse is commercially available as a type 2 diabetes model mouse.
  • the KK-A y / Ta mouse is a mildly diabetic KK mouse that is thought to be controlled by polygene, and has an obesity gene (A y ) introduced. It is a characteristic mouse.
  • Example 3 group The result of the weight change of the four groups is shown in FIG.
  • the horizontal axis indicates the age of the week
  • the vertical axis indicates the body weight (g)
  • Comparative Example 1 pyridoxamine (V) dihydrochloride
  • Example 3 Example 3 (compound (III))-containing feed breeding group
  • Example 3 group Example 3
  • the 4 groups showed similar weight gain until the end of the experiment at 20 weeks of age.
  • FIG. 13 The results of changes in the amount of drinking water for the four groups are shown in FIG.
  • the horizontal axis represents the age of the week
  • the vertical axis represents the amount of drinking water (mL / day)
  • ⁇ normal group
  • ⁇ control group
  • ⁇ comparative example 1 group
  • ⁇ example 3 group. is there. From FIG. 13, it can be seen that after 10 weeks of age, the amount of drinking in the control group was about 1.5 times that of the normal group, following the result of multiple drinking, which is a feature of diabetes.
  • the Example 3 group had almost the same amount of water as the normal group.
  • the comparative example 1 group showed more water consumption than the control group, and the heavy drinking was not suppressed.
  • FIG. 14 The results of changes in urine volume in the four groups are shown in FIG.
  • the horizontal axis indicates the age of the week, the vertical axis indicates the urine volume (mL / day), ⁇ : normal group, ⁇ : control group, ⁇ : comparative example 1 group, ⁇ : example 3 group. is there.
  • the amount of urine in the control group was about 3 to 4 times that in the normal group, resulting in polyuria, which is a characteristic of diabetes.
  • polyuria was suppressed in the Example 3 group almost the same as the normal group throughout the experiment period.
  • Comparative Example 1 the urine volume was almost the same as in the control group, and polyuria was not suppressed.
  • the small amount of urine in Example 3 group is considered to reflect that the increase in blood glucose level (see FIG. 16) described later is suppressed.
  • the urine components were examined for 24-hour urine collected at the age of 20 weeks in the four groups.
  • the blood components in group 4 were examined for plasma obtained by collecting heparin from the heart under chloroform anesthesia at 20 weeks of age under centrifugal anesthesia and centrifuging the blood at 1500 ⁇ g for 15 minutes, except for the occasional blood glucose level described below. .
  • Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) value This was measured by ELISA using a highly sensitive 8-OHdG Check (manufactured by Japan Aging Research Laboratories). It should be noted that 8-OHdG in the body is mainly caused by oxidative damage of mitochondrial DNA, and is measured as an index of oxidative stress. The results of urinary 8-OHdG values are shown in FIG. In FIG. 15, the vertical axis represents the urinary 8-OHdG value (ng / day). From FIG. 15, the urinary 8-OHdG value in the control group increased about 2-fold compared with the normal group, and it was estimated that the urine was in an oxidative stress state. In the Example 3 group, the urinary 8-OHdG value was significantly suppressed, while in the Comparative Example 1 group, it was significantly increased as compared with the control group.
  • FIG. 16 The result of blood glucose level is shown in FIG. 16, the horizontal axis represents the age of the week, the vertical axis represents the blood glucose level (mg / dL) at any time, ⁇ : normal group, ⁇ : control group, ⁇ : comparative example 1 group, ⁇ : example 3 group It is. From FIG.
  • the normal group which showed an occasional blood glucose level of 100 to 110 mg / dL throughout the implementation period (8 to 20 weeks of age), was already 300 mg / dL at 8 weeks of age in the control group. A hyperglycemic state of around 400 mg / dL was exhibited.
  • the comparative example 1 group also followed the same course as the control group and did not suppress the increase in blood glucose level. However, in the example group 3, the blood glucose level was constantly maintained lower than the control group. The rise of was significantly suppressed.
  • Plasma total cholesterol level It was measured using Cholesterol-E Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). The result of the plasma total cholesterol level is shown in FIG. In FIG. 17, the vertical axis represents the plasma total cholesterol level (mg / dL). From FIG. 17, the plasma total cholesterol values of the control group and Comparative Example 1 group were almost the same as those of the normal group, but the Example 3 group was significantly lower than the normal group and the control group.
  • Plasma triglyceride value It was measured using Triglyceride-E Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). It is said that the lack of insulin action promotes lipolysis in adipose tissue, leading to an increase in plasma triglyceride levels.
  • the results of plasma triglyceride values are shown in FIG. In FIG. 18, the vertical axis represents the plasma triglyceride value (mg / dL).
  • FIG. 18 shows that the plasma triglyceride value in the control group increased about 2-fold compared with the normal group, whereas the Example 3 group significantly suppressed the increase in the plasma triglyceride value. Such effects were not observed in Comparative Example 1 group.
  • HbA 1c Blood HbA 1c (hemoglobin A1 sea) value
  • HbA 1c hemoglobin A1 sea
  • the blood collected from the above-mentioned heparin was measured using Rapidia Auto HbA 1c (Fujirebio).
  • HbA 1c is a combination of hemoglobin A (HbA) and glucose (blood glucose), and in the case of a normal person, the normal value of blood HbA 1c is 6.2% or less, 6.5% The above is considered to be diabetes.
  • the result of blood HbA 1c value is shown in FIG. In FIG. 19, the vertical axis represents the blood HbA 1c value (%). From FIG.
  • the blood HbA 1c values in the control group and Comparative Example 1 group increased about twice as compared to the normal group, which confirmed the increase in blood glucose level at any time shown in FIG. 16.
  • the group of Example 3 significantly suppressed the increase in blood HbA 1c level, and was well-signed that the blood glucose level was lower as needed than the control group.
  • the pyridoxal aminoguanidine derivative of the present invention has good absorbability after oral administration, it is highly likely to be a pharmaceutical product that suppresses the onset and progression of diabetic complications.
  • the pyridoxal aminoguanidine derivative of the present invention is a Schiff base, it is considered that it gradually degrades in vivo and can be a highly safe pharmaceutical product.

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Abstract

【課題】経口投与した際の吸収性が良好で、安全性の高い血糖低下剤として有用な化合物、およびその製造方法を提供する。 【解決手段】次式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれかで表されるピリドキサール・アミノグアニジン誘導体またはそれらの塩。

Description

ピリドキサール・アミノグアニジン誘導体またはそれらの塩、及び、その製造方法
　本発明は、経口投与した際の吸収性が良好で、安全性の高い血糖低下剤として有用なピリドキサール・アミノグアニジン誘導体またはそれらの塩、及び、その製造方法に関する。
　現在の糖尿病の薬物療法では、高血糖状態を抑える血糖降下薬の投与が主流である。ところが、このような薬物療法を行っている糖尿病患者が、網膜症、腎症、神経障害などの糖尿病合併症を発症することが少なくない。
　このため、合併症の発症を直接防止できる医薬品の開発が望まれている。
　糖尿病合併症の原因として、酸化ストレスの亢進や、タンパク質の非酵素的糖化（グリケーション）による終末糖化産物（Advanced Glycation End-products：以下、これを「ＡＧＥ」と呼ぶことがある）の生成などが深く関与していることが明らかとなっている。
　従来、このようなＡＧＥの生成反応を阻害する化合物として、特許文献１，２に記載のピリドキサミン（次式（Ｖ）で表される化合物）をはじめ、いくつかのビタミンＢ6の誘導体が提案されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　しかし、上記特許文献に記載されたビタミンＢ6誘導体では、糖尿病の特徴である多飲や多尿が十分に抑えられないなど、ＡＧＥの生成反応のインヒビターとしては、改良の余地があった。
　他方、日本では医薬品としてまだ承認されていないが、ＡＧＥの生成阻害剤としてアミノグアニジン（次式（ＶＩ）で表される化合物）も知られている。
　このアミノグアニジンは、体内のビタミンＢ6と結合しやすいので、長期投与するとビタミンＢ6欠乏症を起こす虞があった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　これに対し、ビタミンＢ6欠乏症の虞が無いものとして、上記アミノグアニジンと、前記ビタミンＢ6の誘導体の一つであるピリドキサールとの付加物であるＰＬ－ＡＧ（次式（ＶＩＩ）で表される化合物）が提案されたものの、非特許文献１に記載するように、ラットでの経口投与実験の結果、腸管からの吸収率が極めて低いことが問題になっている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
特許第３７６９００３号公報 特表２００８－５０９１６９号公報
Free Radic. Biol. Med. 35:1392-1403, 2003
　本発明は、上記のような状況に鑑み、経口投与した際の吸収性が良好で、安全性の高い血糖低下剤として有用な化合物の提供を課題とする。
　本発明者らは、ビタミンＢ6欠乏症の虞が無いにも拘らず、体内への吸収率が高い化合物について種々検討を行ったところ、４つのピリドキサール・アミノグアニジン誘導体を見出し、それら誘導体や塩に優れた血糖低下作用があることをも見出し、本発明を提案するに至った。
　すなわち、本発明は、次式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれかで表されるピリドキサール・アミノグアニジン誘導体またはそれらの塩を要旨とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　また、本発明は、ピリドキサール塩酸塩に、１－アミノ－３－プロピルグアニジン ヨウ化水素酸塩、４－メチル－Ｓ－メチルイソチオセミカルバジド ヨウ化水素酸塩、３－メチルイソセミカルバジド塩酸塩、モルホリン－４－カルボキシイミドヒドラジド ヨウ化水素酸塩のいずれかを加え撹拌した後、
　さらに、炭酸水素ナトリウムを加え攪拌し、
　析出した固体を、メタノールに加熱溶解し、精製することを特徴とする上式（Ｉ）～（ＩＶ）で表されるピリドキサール・アミノグアニジン誘導体の製造方法をも要旨とする。
　本発明のピリドキサール・アミノグアニジン誘導体（Ｉ）～（ＩＶ）およびそれらの塩は、ＡＧＥの生成を効果的に阻害する作用を有しながら、体内のビタミンＢ6とも結合しないので、長期投与してもビタミンＢ6欠乏症の虞がない。
　したがって、血糖低下剤をはじめ、糖尿病合併症の予防および治療薬としても広範囲な用途が期待され、非常に有用な化合物である。特に、式（ＩＩＩ）で表される誘導体は、抗酸化作用、抗グリケーション作用、吸収されやすさにおいて、総合的に優れている。
　また、本発明の製造方法によれば、これら化合物（Ｉ）～（ＩＶ）を簡便な操作により、容易に合成することができる。
実施例１の工程３で得た化合物（Ｉ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。 実施例２の工程２で得た化合物（ＩＩ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。 実施例３の工程２で得た化合物（ＩＩＩ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。 実施例４の工程２で得た化合物（ＩＶ）のＮＭＲ分析結果を示す図である。 実施例１の工程３で得た化合物（Ｉ）のＩＲ分析結果を示す図である。 実施例２の工程２で得た化合物（ＩＩ）のＩＲ分析結果を示す図である。 実施例３の工程２で得た化合物（ＩＩＩ）のＩＲ分析結果を示す図である。 実施例４の工程２で得た化合物（ＩＶ）のＩＲ分析結果を示す図である。 実施例１～４の各化合物の経時的な血中濃度変化を示すグラフである。 比較例１～７の各化合物の経時的な血中濃度変化を示すグラフである。 実施例３、比較例１，２，８の各化合物の３つの反応に対するＩＣ50値を示す表である。 正常マウス（正常群）と糖尿病マウス（コントロール群、比較例１群、実施例３群）の体重変化を示すグラフである。 上記４群の飲水量変化を示すグラフである。 上記４群の尿量変化を示すグラフである。 上記４群の２０週齢時における尿中8-OHdG値を示すグラフである。 上記４群の８～２０週齢時における随時血糖値を示すグラフである。 上記４群の２０週齢時における血漿中の総コレステロール値を示すグラフである。 上記４群の２０週齢時における血漿中のトリグリセライド値を示すグラフである。 上記４群の２０週齢時における血中HbA1c値を示すグラフである。
　本発明の上式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれかで表されるピリドキサール・アミノグアニジン誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ヨウ化水素酸塩等の酸付加塩が挙げられ、中でも、水溶性が良好な塩酸塩が好ましく、２塩酸塩が特に好ましい。
　本発明のピリドキサール・アミノグアニジン誘導体（Ｉ）～（ＩＶ）の物性を、表１に示す。
　表１中、ｃｌｏｇＰとは、水・オクタノール分配係数の予測計算値（Calculated-log P）であり、ＴＰＳＡ（Topological Polar Surface Area）とは、分子表面の極性分布の予測計算値である。
　一般的に、ｃｌｏｇＰが大きいほど脂溶性（疎水性）が強い。また、ＴＰＳＡが１４０以上だと生体内への吸収が悪くなると言われている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　また、本発明のピリドキサール・アミノグアニジン誘導体（Ｉ）～（ＩＶ）は、シッフ塩基というユニークな構造を有する。シッフ塩基は、生体内でも徐々に分解していくので、安全性が高い医薬品となり得るものである。
　また、いわゆる活性酸素の一つであるヒドロキシラジカル（・ＯＨ）を除去する作用や、強い銅イオン（Ｃｕ2+）キレート作用を有するゆえ、抗酸化作用（酸化反応を阻害する作用）に優れている。
　上記４つのピリドキサール・アミノグアニジン誘導体（Ｉ）～（ＩＶ）の中では、抗酸化作用、抗グリケーション作用、および吸収されやすさ等を総合的に判断すると、式（ＩＩＩ）で表される誘導体が好ましく、より好ましくは、当該誘導体（ＩＩＩ）の２塩酸塩である。
実施例１
　本発明に係るピリドキサール・アミノグアニジン誘導体のうち、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（１－アミノ－３－プロピル）グアニジン≪式（Ｉ）≫を、以下のようにして合成した。
工程１
　チオセミカルバジド９．１１ｇ（０．１ｍｏｌ）をエタノール１８０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル６．２２ｍＬ（０．１ｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。
　反応液を氷冷し、析出した結晶をろ取することにより、Ｓ－メチルイソチオセミカルバジドのヨウ化水素酸塩１５．６ｇ（無色結晶：収率６７％）を得た。
工程２
　上記工程１で得られたＳ－メチルイソチオセミカルバジドのヨウ化水素酸塩１．０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）をエタノール４．０ｍＬに溶解し、プロピルアミン１．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。
　反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さ（褐色オイル：１－アミノ－３－プロピルグアニジンのヨウ化水素酸塩）を精製することなく次の反応（下記工程３）に使用した。
工程３
　ピリドキサール塩酸塩４００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を水２ｍＬに溶解し、上記工程２で得られた１－アミノ－３－プロピルグアニジンのヨウ化水素酸塩４８０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。シリカゲルをアミノ基でコーティングした薄層クロマトグラフィー（抽出溶媒は、メタノール：酢酸エチル＝１：５）にて、原料の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウム３３０ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ）と水１ｍＬを加えて、室温で１時間攪拌した。
　析出固体をろ取し、少量の水で洗浄した後、減圧下に乾燥した。得られた固体をメタノール３０ｍＬに加熱溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学（株）製 商品名“クロマトレックスＮＨ”。抽出溶媒は、メタノール：酢酸エチル＝１：４）で精製した。
　目的物を含むフラクションを濃縮し、残さにエーテル－エタノールを加えて結晶化し、ろ取することにより、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（１－アミノ－３－プロピル）グアニジン≪式（Ｉ）≫３００ｍｇを黄白色粉末として得た（収率５８％）。
実施例２
　本発明に係るピリドキサール・アミノグアニジン誘導体のうち、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（４－メチル－Ｓ－メチル）イソチオセミカルバジド≪式（ＩＩ）≫を、以下のようにして合成した。
工程１
　４－メチル－３－チオセミカルバジド１．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル０．５９ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した。
　放冷後、反応液を氷水冷却下に撹拌し、析出した結晶をろ取することにより、４－メチル－Ｓ－メチルイソチオセミカルバジドのヨウ化水素酸塩１．９６ｇ（無色結晶：収率８３％）を得た。
工程２
　ピリドキサール塩酸塩４００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を水２ｍＬに溶解し、上記実施例２の工程１で得られた４－メチル－Ｓ－メチルイソチオセミカルバジドのヨウ化水素酸塩４９０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。実施例１と同様の薄層クロマトグラフィーにて、原料の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウム３３０ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ）と水３ｍＬを加えて、室温で１時間攪拌した。
　析出固体をろ取し、少量の水で洗浄した後、減圧下に乾燥した。得られた固体をメタノール５０ｍＬに加熱溶解し、実施例１と同様のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
　目的物を含むフラクションを濃縮し、残さにエタノールを加えて結晶化し、ろ取することにより、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（４－メチル－Ｓ－メチル）イソチオセミカルバジド≪式（ＩＩ）≫４９０ｍｇを黄白色粉末として得た（収率９３％）。
実施例３
　本発明に係るピリドキサール・アミノグアニジン誘導体のうち、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－メチル）イソセミカルバジド≪式（ＩＩＩ）≫を、以下のようにして合成した。
工程１
　エタンイミド酸エチル塩酸塩０．５ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、ドライアイス－アセトン冷却下に、ヒドラジン１水和物０．２０ｍＬ（４．０５ｍｍｏｌ）を含むエタノール溶液１０ｍＬを加えて、室温で３０分間撹拌した。
　反応液を減圧下に濃縮し、析出した結晶に少量のエタノールを加えてろ取し、少量のエタノールおよびエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥することにより、３－メチルイソセミカルバジド塩酸塩０．２８ｇ（淡紅白色結晶：収率６３％）を得た。
工程２
　ピリドキサール塩酸塩４００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を水２ｍＬに溶解し、上記実施例３の工程１で得られた３－メチルイソセミカルバジド塩酸塩０．２２ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。実施例１と同様の薄層クロマトグラフィーにて、原料の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウム０．３４ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。
　析出固体をろ取し、減圧下に乾燥した。得られた固体をメタノール６０ｍＬに加熱溶解し、不溶物（メタノールに溶けなかったピリドキサール塩酸塩や３－メチルイソセミカルバジド塩酸塩）をろ過し、ろ液を実施例１と同様のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
　目的物を含むフラクションを濃縮し、残さにエーテル－エタノールを加えて結晶化し、ろ取することにより、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－メチル）イソセミカルバジド≪式（ＩＩＩ）≫２１０ｍｇを黄白色粉末として得た（収率４８％）。
実施例４
　本発明に係るピリドキサール・アミノグアニジン誘導体のうち、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－モルホリノ）セミカルバジド≪式（ＩＶ）≫を、以下のようにして合成した。
工程１
　実施例１の工程１で得られたＳ－メチルイソチオセミカルバジドのヨウ化水素酸塩２．０ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍＬに溶解し、モルホリン２．１ｍＬ（２４．１ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。
　放冷後、反応液を氷水冷却下に撹拌し、析出した結晶をろ取することにより、モルホリン－４－カルボキシイミドヒドラジドのヨウ化水素酸塩２．３１ｇ（橙色結晶：収率９８．９５％）を得た。
工程２
　ピリドキサール塩酸塩１４２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を水０．７ｍＬに溶解し、上記実施例４の工程１で得られたモルホリン－４－カルボキシイミドヒドラジドのヨウ化水素酸塩１９０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。シリカゲルをアミノ基でコーティングした薄層クロマトグラフィー（抽出溶媒は、メタノール：ジクロロメタン＝１：９）にて、原料の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウム１１７ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）と水０．７ｍＬを加えて、室温で１時間攪拌した。
　析出固体をろ取し、少量の水で洗浄した後、減圧下に乾燥した。得られた固体をメタノール５ｍＬに加熱溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学（株）製 商品名“クロマトレックスＮＨ”。抽出溶媒は、メタノール：ジクロロメタン＝１：９）。
　目的物を含むフラクションを濃縮し、残さにエーテル－ヘキサンを加えて結晶化し、ろ取することにより、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－モルホリノ）セミカルバジド≪式（ＩＶ）≫１８７ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率９１％）。
　実施例１～４で合成した化合物（式（Ｉ）～（ＩＶ）で表される化合物）の融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析を行った。結果を下に示す。
　〔融点測定〕
　融点測定装置（独国ＢＵＣＨＩ社製商品名“Ｂ５４５”）を使用して行った。この結果は、下記の通りであった；

　・式（Ｉ）で表される化合物：１６１．０℃
　・式（ＩＩ）で表される化合物：２２２．９℃
　・式（ＩＩＩ）で表される化合物：２２５．８℃
　・式（ＩＶ）で表される化合物：２０７．３℃
　〔ＮＭＲ分析〕
　日本電子社製 商品名“ＪＮＭ－Ａ６００”を使用して測定を行った。この結果は、図１～４の通りであった。
　〔ＩＲ分析〕
　Thermo scientific社製 商品名“Thermo Nicolet is１０”）を使用して測定を行った。この結果は、図５～８の通りであった。
実施例５
　３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－メチル）イソセミカルバジド≪式（ＩＩＩ）≫の２塩酸塩を以下のようにして合成した。
　実施例３の工程１，２を繰り返し、３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－メチル）イソセミカルバジド≪式（ＩＩＩ）≫を２０ｇ得た。
　この３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－メチル）イソセミカルバジド≪式（ＩＩＩ）≫１６ｇ（７２ｍｍｏｌ）に、０．２５Ｍ塩酸５７６ｍＬ（１４４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、水１００ｍＬを加えながら７０～９０℃の湯浴で温めた後、フリーズドライにかけ、粉末状の３－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン－４－イルメチレン－（３－メチル）イソセミカルバジドの２塩酸塩を得た（黄色結晶）。
比較例１，２
　ピリドキサミン≪式（Ｖ）≫の２塩酸塩（Calbiochem社製）を比較例１、ＰＬ－ＡＧ≪式（ＶＩＩ）≫を比較例２とした。
比較例３～７
　実施例１～４とは異なる構造式を有するピリドキサール・アミノグアニジン誘導体を５つ合成し、比較例３～７とした。
　比較例３～７は、次式（ＶＩＩＩ）～（ＸＩＩ）で表される化合物であり、その物性を、表１と同様に、表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
比較例８
　アミノグアニジン≪式（ＶＩ）≫の塩酸塩（Sigma/Aldrich社製）を比較例８とした。
＜経口投与した化合物の血中濃度変化の測定＞
・供試動物
　９週齢のWistar系雄性ラット（日本クレア社製）１１個体
・化合物投与、採血、除タンパク
　５％アラビアゴム０．７５ｍＬに、実施例１～４，比較例１～７の化合物１５ｍｇをそれぞれ加え（２０ｍｇ／ｍＬとする）、乳鉢を用いて混和したものを、５時間絶食させた各ラットに、ゾンデで１００ｍｇ／ｋｇ体重となるように単回経口投与（１．２５～１．５ｍＬ）した。
　投与０．５、１、２、４、６時間後毎に、エーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血を行い、その５０μＬにすばやく０．４５Ｍ過塩素酸１００μＬを加えよく混合し、５分間遠心した。上清をミリポアフィルター（０．２２μｍ）付チューブに入れ、さらに8000×gで５分間遠心した。ろ液を測定時まで冷凍保存し、表３，４に示す測定条件にてＨＰＬＣで各化合物の濃度を測定した。
　図９，１０に、各化合物の経時的な血中濃度変化の結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　図９，１０の各グラフにおいて、横軸は、経過時間（hr）を、縦軸は、血中濃度（μg/mL）を示している（なお、濃度変化の推移をわかりやすく表すため、縦軸の目盛は統一させていない）。各化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）が経口投与された時間を、横軸０（ゼロ）とした。
　図９から、実施例１～４の化合物はいずれも最高血中濃度が高く、ラット体内における腸管からの吸収性が著しくよいことがわかった。
　中でも、実施例３≪化合物（ＩＩＩ）≫が、経口投与後０．５時間で血中濃度がもっとも高くなり（１０．０μｇ／ｍＬ）、６時間後においても３．１μｇ／ｍＬであった。これに対し、比較例２≪化合物（ＶＩＩ）≫の最高血中濃度は、０．３６μｇ／ｍＬと低いものであった。
＜抗酸化作用と抗グリケーション作用の測定＞
　実施例３，比較例１，２，８の各化合物について、３つの反応：１）安息香酸の水酸化反応、２）デオキシリボースの酸化反応、３）タンパク質のグリケーション反応、のＩＣ50（５０％阻害濃度）を求めた。
　結果を図１１に示す。
　図１１中の数値の単位はμＭであり、“ＮＤ”とは、Not Determinedの略である。
　図１１から、３つの全ての反応において、実施例３が最も強い阻害作用を有することがわかった。
＜マウスの体重・飲水量・尿量の測定＞
・供試動物
　７週齢のICR系雄性マウス（日本クレア社製）。
　７週齢のKK-Ay/Ta雄性マウス（日本クレア社製）。

　KK-Ay/Taマウスは、２型糖尿病モデルマウスとして市販されており、ポリジーン支配によると考えられる軽度糖尿病のKKマウスに肥満遺伝子（Ay）を導入したもので、肥満と顕著な糖尿病を特徴とするマウスである。
・飼育方法
　正常群として、上記ICR系マウス（ｎ＝１１）を標準飼料（日本クレア社製 “CE-2”）にて、また、KK-Ay/Taマウスを３群に分け、標準飼料飼育群（ｎ＝１１）、比較例１（ピリドキサミン（Ｖ）２塩酸塩）含有飼料飼育群（ｎ＝１０）、実施例３（化合物（ＩＩＩ））含有飼料飼育群（ｎ＝１０）とし、２０週齢まで飼育を行った。なお、実験開始時の４群の各個体の体重はほぼ同じ値（３５～３７ｋｇ）であった。
　マウスはそれぞれ１匹ずつケージに入れ、１２時間の明暗サイクル（8:00～20:00を明とした）で、温度２５～２７℃に保たれた部屋で飼育した。水はそれぞれ自由に摂取させ、正常群も含めて１１週齢から１日６ｇ（約１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）に制限給餌した。
　・統計学的処理
　実験結果は、平均値±ＳＤ（ｎ＝１０～１１）で示し、有意差検定には多群間比較においてDunnett検定を用いた。検定は正常群（ICR系マウス標準飼料飼育群）、KK-Ay/Taマウスの標準飼料飼育群（以下、「コントロール群」とする）に対してそれぞれ行い、危険率（Ｐ）が０．０５以下のとき、統計学的に有意とみなした。
　上記４群の体重変化の結果を、図１２に示す。
　図１２において、横軸は、週齢を、縦軸は、体重（g）を示し、○：正常群、●：コントロール群、□：比較例１（ピリドキサミン（Ｖ）２塩酸塩）含有飼料飼育群（以下、「比較例１群」とする）、■：実施例３（化合物（ＩＩＩ））含有飼料飼育群（以下、「実施例３群」とする）である。
　図１２のように、実験終了の２０週齢まで４群は同様の体重増加を示した。
　上記４群の飲水量変化の結果を、図１３に示す。
　図１３において、横軸は、週齢を、縦軸は、飲水量（mL/day）を示し、○：正常群、●：コントロール群、□：比較例１群、■：実施例３群である。
　図１３から、正常群に対し、１０週齢以降では、コントロール群の飲水量は約１．５倍と、糖尿病の特徴である多飲の結果をたどったことがわかる。
　これに対し、実験期間を通して、実施例３群は、正常群とほぼ同じ飲水量であった。また、比較例１群は、コントロール群よりも多めの飲水量を示し、多飲が抑えられていなかった。
　上記４群の尿量変化の結果を、図１４に示す。
　図１４において、横軸は、週齢を、縦軸は、尿量（mL/day）を示し、○：正常群、●：コントロール群、□：比較例１群、■：実施例３群である。
　図１４から、正常群に対し、コントロール群の尿量は約３～４倍と、糖尿病の特徴である多尿の結果となった。
　これに対し、実験期間を通して、実施例３群は、正常群とほぼ同じで多尿が抑えられていたことがわかった。また、比較例１群では、コントロール群とほぼ同じで尿量であり、多尿は抑制されなかった。
　実施例３群の尿量が少なかったのは、後述の随時血糖値（図１６参照）の上昇が抑制されていることを反映したものと考えられる。
＜マウスの尿中・血中各種成分の測定＞
・供試動物と飼育方法
　前述の＜マウスの体重・飲水量・尿量の測定＞と同様とした。
　尿中成分は、前記４群の２０週齢時に採取した２４時間尿について調べた。
　また、前記４群の血中成分は、後述の随時血糖値以外は、２０週齢時にクロロホルム麻酔下に心臓よりヘパリン採血を行い、血液を1500×gで１５分間遠心して得た血漿について調べた。
　１）尿中8-hydroxydeoxyguanosine（8-OHdG）値
　高感度8-OHdG Check（日本老化制御研究所製）を用いてELISA法により測定した。なお、体内の8-OHdGは、主にミトコンドリアＤＮＡの酸化傷害で生じるといわれていて、酸化ストレスの指標として測定されるものである。
　尿中8-OHdG値の結果を、図１５に示す。
　図１５において、縦軸が尿中8-OHdG値（ng/day）である。
　図１５から、正常群に対し、コントロール群の尿中8-OHdG値は約２倍に増加しており、酸化ストレス状態にあることが推測できた。実施例３群において、尿中8-OHdG値が有意に抑制されているのに対して、比較例１群ではコントロール群と比べて有意に増加していた。
　２）随時血糖値
　２週間おきに、１６～１８時の間に、ジェントレット（三和化学製）を用いて尾静脈に穿刺して出血させ、グルテストネオスーパー（三和化学製）を用いて、血糖を測定した。
　血糖値の結果を、図１６に示す。
　図１６において、横軸は、週齢を、縦軸は、随時血糖値（mg/dL）を示し、○：正常群、●：コントロール群、□：比較例１群、■：実施例３群である。
　図１６から、実施期間（８週齢～２０週齢）を通して１００～１１０mg/dLの随時血糖値を示していた正常群に対し、コントロール群では８週齢ですでに３００mg/dLとなり、以後は４００mg/dL前後の高血糖状態を示した。比較例１群も、コントロール群と同様の経過をたどり、血糖上昇の抑制は見られなかったが、実施例３群においては、コントロール群よりも常に低い随時血糖値を維持しており、血糖値の上昇が有意に抑えられていた。
　３）血漿総コレステロール値
　コレステロール－Ｅテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
　血漿総コレステロール値の結果を、図１７に示す。
　図１７において、縦軸が血漿総コレステロール値（mg/dL）である。
　図１７から、コントロール群と比較例１群の血漿総コレステロール値は、正常群とほぼ同じ値であったが、実施例３群は、正常群およびコントロール群よりも有意に低かった。
　４）血漿トリグリセライド値
　トリグリセライド－Ｅテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。なお、インスリンの作用不足によって脂肪組織において脂肪分解の促進が起こり、血漿中のトリグリセライド値の上昇をもたらすと言われている。
　血漿トリグリセライド値の結果を、図１８に示す。
　図１８において、縦軸が血漿トリグリセライド値（mg/dL）である。
　図１８から、正常群と比較して、コントロール群の血漿トリグリセライド値は約２倍に増加しているのに対して、実施例３群は、血漿トリグリセライド値の上昇を有意に抑制していたが、比較例１群には、そのような効果は見られなかった。
　５）血中ＨｂＡ1c（ヘモグロビン・エイワンシー）値
　前述のヘパリン採血した血液について、ラピディアオートＨｂＡ1c（富士レビオ）を用いて測定した。なお、ＨｂＡ1cとは、ヘモグロビンＡ（ＨｂＡ）にグルコース（血糖）が結合したものであり、正常な人の場合、血中ＨｂＡ1cの正常値は６．２％以下であり、６．５％以上は糖尿病とされている。
　血中ＨｂＡ1c値の結果を、図１９に示す。
　図１９において、縦軸が血中ＨｂＡ1c値（％）である。
　図１９から、正常群に対し、コントロール群と比較例１群の血中ＨｂＡ1c値は約２倍に増加しており、図１６に示した随時血糖値の増加を裏付ける結果となった。実施例３群は、血中ＨｂＡ1c値の上昇を有意に抑制し、コントロール群より随時血糖値が低かったこととよく符号していた。
　本発明のピリドキサール・アミノグアニジン誘導体は、経口投与における吸収性が良好なので、糖尿病合併症の発症・進行を抑える医薬品になる可能性が高いものである。
　また、本発明のピリドキサール・アミノグアニジン誘導体はシッフ塩基であるゆえ、生体内で徐々に分解していくと考えられ、安全性が高い医薬品になり得るものである。

Claims (2)

  1. 　次式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれかで表されるピリドキサール・アミノグアニジン誘導体またはそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　ピリドキサール塩酸塩に、１－アミノ－３－プロピルグアニジン ヨウ化水素酸塩、４－メチル－Ｓ－メチルイソチオセミカルバジド ヨウ化水素酸塩、３－メチルイソセミカルバジド塩酸塩、モルホリン－４－カルボキシイミドヒドラジド ヨウ化水素酸塩のいずれかを加え撹拌した後、
    　さらに、炭酸水素ナトリウムを加え攪拌し、
    　析出した固体を、メタノールに加熱溶解し、精製することを特徴とする請求項１に記載のピリドキサール・アミノグアニジン誘導体（Ｉ）～（ＩＶ）の製造方法。
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