WO2016140118A1 - 放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物 - Google Patents

放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物 Download PDF

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英郎 佐治
正博 小野
匡史 猪原
育也 関
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国立大学法人京都大学
日本メジフィジックス株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a radioiodine-labeled pyrido [1,2-a] benzimidazole derivative compound or a salt thereof, and a radiopharmaceutical containing the same.
  • senile plaques mainly composed of amyloid ⁇ protein (A ⁇ ) and neurofibrillary tangles (NFT) mainly composed of tau protein are observed. Since the accumulation of NFT shows a higher correlation with clinical symptoms than SP, recently, development of a radiomolecular imaging probe for nuclear medicine diagnosis targeting tau protein has attracted attention.
  • Patent Document 1 describes a radioiodine-labeled compound of rhodanine and thiohydantoin derivatives having affinity for tau protein.
  • Patent Documents 2 and 3 describe compounds having binding properties to both A ⁇ and tau protein. Specifically, Patent Document 2 describes a radioiodine-labeled compound having styrylbenzimidazole as a mother nucleus, and Patent Document 3 describes benzimidazole pyrimidines and the like.
  • Patent Documents 1 to 3 have room for improvement as tau protein-selective in vivo imaging agents.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a novel tau imaging agent capable of selectively imaging in vivo tau protein non-invasively by a nuclear medicine technique. .
  • the inventors of the present invention have newly shown that non-specific accumulation in white matter can be suppressed while maintaining selective binding to tau protein with a radioactive iodine-labeled pyrido [1,2-a] benzimidazole derivative compound. As a result, the present invention has been completed.
  • One embodiment of the present invention provides a radioactive iodine-labeled compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
  • R 1 when R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a radioactive iodine atom or a radioiodinated phenyl group, and when R 1 is a radioactive iodine atom, R 2 is a hydrogen atom or a phenyl group. It is.
  • Another aspect of the present invention provides a radiopharmaceutical comprising the above-mentioned radioiodine-labeled compound or a salt thereof.
  • an Alzheimer's disease diagnostic agent comprising the above-mentioned radioactive iodine-labeled compound or a salt thereof.
  • Another aspect of the present invention provides a compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof.
  • R 4 when R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a trialkylstannyl group, a trialkylsilyl group, a trialkylstannylated phenyl group, or a trialkylsilylated phenyl group, When 3 is a trialkylstannyl group or a trialkylsilyl group, R 4 is a hydrogen atom or a phenyl group.
  • a radioiodine-labeled compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof is obtained from the compound represented by the above general formula (2) or a salt thereof by a radioiodination reaction.
  • a method of manufacturing is provided.
  • a novel tau imaging agent capable of selectively imaging a tau protein in a living body by a nuclear medicine technique can be provided.
  • FIG. 7 is a diagram showing a synthesis example of 7-iodo-3-phenylbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (BIP-1) and a labeled precursor compound of radioactive iodine-labeled BIP-1.
  • FIG. 3 is a diagram showing a synthesis example of a labeled precursor compound of 3- (4-iodophenyl) benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (BIP-2) and radioactive iodine-labeled BIP-2. .
  • FIG. 1 is a diagram showing a synthesis example of 7-iodo-3-phenylbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (BIP-1) and a labeled precursor compound of radioactive iodine-labeled BIP-1.
  • FIG. 3 is a diagram showing a synthesis example of a labeled precursor compound of 3- (4-iodophenyl) benzo [
  • FIG. 7 is a diagram showing a synthesis example of a labeled precursor compound of 7-iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (BIP-3) and radioactive iodine-labeled BIP-3.
  • FIG. 3 is a diagram showing a synthesis example of a labeled precursor compound of 3-iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (BIP-4) and radioactive iodine-labeled BIP-4. It is a figure which shows the label
  • FIG. 4 is a diagram showing a synthesis example of (4- [ 125 I] iodophenyl) benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine ([ 125 I] BIP-2), where C is 7- [ 125 I FIG.
  • FIG. 3 is a diagram showing a synthesis example of iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine ([ 125 I] BIP-3), where D is 3- [ 125 I] iodobenzo [4,5] imidazo [
  • FIG. 2 is a diagram showing a synthesis example of 1,2-a] pyridine ([ 125 I] BIP-4). It is a figure which shows the result of the in vitro autoradiography using the autopsy brain tissue of an Alzheimer's disease patient.
  • E shows the results of evaluating the binding affinity of radioiodine-labeled BIP-1 using brain tissue sections of the temporal lobe.
  • F shows the results of evaluating the binding affinity of [ 125 I] BIP-1 using frontal lobe brain tissue sections.
  • G shows the results of evaluating the binding affinity of [ 125 I] BIP-2 using brain tissue sections of temporal lobes.
  • H shows the results of evaluating the binding affinity of [ 125 I] BIP-2 using brain tissue sections of the frontal lobe.
  • I shows the results of evaluating the binding affinity of [ 125 I] BIP-3 using brain tissue sections of the temporal lobe.
  • J shows the results of evaluating the binding affinity of [ 125 I] BIP-3 using brain tissue sections from the frontal lobe.
  • K shows the results of evaluating the binding affinity of [125 I] BIP-4 using brain tissue sections of the temporal lobe.
  • L shows the results of evaluating the binding affinity of [ 125 I] BIP-4 using brain tissue sections of the frontal lobe.
  • FIG. 6I It is a figure which shows the result of having evaluated the binding affinity of [ 125I ] BIP-3 using the brain tissue section
  • the “radioactive iodine” is not particularly limited as long as it is a radioactive isotope of iodine, but is preferably a radionuclide used for nuclear medicine imaging such as single photon emission computed tomography (SPECT), more preferably. 123 I, 124 I, 125 I or 131 I, and 123 I is more preferable for nuclear medicine imaging.
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • the “radioactive phenyl group” may be any substituent in which at least one hydrogen atom of the phenyl group is substituted with a radioactive iodine atom, and one hydrogen atom of the phenyl group is a radioactive iodine.
  • a monoiodinated phenyl group substituted with an atom is preferred, and more preferred is a phenyl iodide group in which the hydrogen atom at the 2-position, 3-position or 4-position of the phenyl group is substituted with a radioactive iodine atom, and the 4-position of the phenyl group A substituent in which the hydrogen atom is substituted with a radioactive iodine atom (a radioactive 4-iodophenyl group) is more preferable.
  • the radioactive iodine-labeled compound represented by the general formula (1) may form a salt, such as an acid addition salt such as an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromic acid). Salts, phosphates, etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalic acid Salt, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.). Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be a hydrate.
  • an acid addition salt such as an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromic acid). Salts, phosphates, etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate,
  • radioactive iodine-labeled compound examples include the following compounds. Radioactive iodine-labeled 7-iodo-3-phenylbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (in the above general formula (1), R 1 is a radioactive iodine atom, R 2 is a phenyl group Some radioactive iodine-labeled compounds) Radioactive iodine-labeled 3- (4-iodophenyl) benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (in the above general formula (1), R 1 is a hydrogen atom and R 2 is radioactive 4- Radioactive iodine-labeled compounds that are phenyl iodide groups) Radioactive iodine-labeled 7-iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (in the above general formula (1), R 1 is a radioactive iodine atom and R 2
  • Radioactive iodine-labeled 3-iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (in the above general formula (1), R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is a radioactive iodine atom, a radioactive iodine-labeled compound )
  • the radioactive iodine labeling compound represented by the general formula (1) or a salt thereof can be obtained by performing a radioiodination reaction using the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof.
  • examples of the trialkylstannyl group include a tri (C1-C6 alkyl) stannyl group, and a tributylstannyl group is more preferable.
  • examples of the trialkylsilyl group include a tri (C1-C6 alkyl) silyl group, and a trimethylsilyl group is more preferable.
  • the “trialkylstannylated phenyl group” may be a substituent in which at least one hydrogen atom of the phenyl group is substituted with a trialkylstannyl group.
  • a phenyl group in which an atom is substituted with a trialkylstannyl group is preferred, more preferably a trialkylstannylated phenyl in which a hydrogen atom at the 2-position, 3-position or 4-position of the phenyl group is substituted with a trialkylstannyl group
  • a substituent in which the hydrogen atom at the 4-position of the phenyl group is substituted with a trialkylstannyl group (4-trialkylstannylated phenyl group) is more preferable.
  • the “trialkylsilylated phenyl group” may be a substituent in which at least one hydrogen atom of the phenyl group is substituted with a trialkylsilyl group.
  • a phenyl group substituted with a trialkylsilyl group is preferred, more preferably a trialkylsilylated phenyl group in which a hydrogen atom at the 2-position, 3-position or 4-position of the phenyl group is substituted with a trialkylsilyl group,
  • a substituent in which the hydrogen atom at the 4-position of the group is substituted with a trialkylsilyl group (4-trialkylsilylated phenyl group) is more preferable.
  • the compound represented by the general formula (2) may form a salt.
  • a salt similar to the salt that can be formed by the radioactive iodine-labeled compound represented by the general formula (1) can be employed.
  • the compound represented by the general formula (2) can be prepared, for example, according to the scheme shown in FIGS.
  • the radioiodination reaction can be carried out by allowing a radioalkali metal iodide salt to act on the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof.
  • the radioactive alkali metal iodide salt may be a salt of radioactive iodine and an alkali metal, and examples thereof include radioactive sodium iodide and radioactive potassium iodide.
  • the reaction between the compound represented by the general formula (2) and the radioactive alkali metal iodide is carried out under acidic conditions and further by reacting with an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent chloramine-T, hydrogen peroxide, peracetic acid or the like is used.
  • radioiodine labeled compound of the general formula (1) When the obtained radioiodine labeled compound of the general formula (1) is used as a radiopharmaceutical, unreacted radioiodine ions and insoluble impurities are purified by membrane filters, columns packed with various packing materials, HPLC, etc. It is desirable to do.
  • the radiopharmaceutical according to the present invention can be defined as a formulation containing a radioiodine-labeled compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof in a form suitable for administration into a living body.
  • This radiopharmaceutical can be prepared as a liquid in which the radioiodine-labeled compound of the above general formula (1) obtained above is blended in water or physiological saline adjusted to an appropriate pH or Ringer's solution, if desired.
  • the concentration of the present radioiodine labeled compound is preferably not more than a concentration at which the stability of the blended radioiodine labeled compound is obtained.
  • the administration form of the radiopharmaceutical according to the present invention is preferably an injection, and the dose is not particularly limited as long as it is a concentration sufficient to image the distribution of the administered compound.
  • the distribution of the present radioactive iodine-labeled compound administered to a living body can be imaged by a known method.
  • the image is obtained using single photon emission computed tomography (SPECT).
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • Can be The tau protein can be imaged from the image thus obtained, and for example, Alzheimer's disease can be diagnosed noninvasively.
  • BIP-1 7-iodo-3-phenylbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine
  • BIP-2 3- (4-iodophenyl) benzo [4,5] imidazo [1,2- a] pyridine
  • BIP-3 7-iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine
  • BIP-4 3-iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine [ 125 I]
  • BIP ⁇ 1 7- [ 125 I] iodo-3-phenylbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine [ 125 I]
  • BIP-2 3- (4- [ 125 I] iodophenyl) benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine [ 125 I]
  • BIP-3 7- [ 125 I] iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine [ 125 I]
  • BIP-3 7-
  • the medium pressure preparative liquid chromatography system includes an automatically set medium pressure preparative liquid chromatograph system manufactured by Yamazen Co., Ltd. (EPCLC-W-Prep 2XY; liquid feed pump (mixer built-in): No.
  • detector wavelength (Fixed type): prep UV-254W, fraction collector: FR-260
  • HI-FLASH COLUMN fill: silica gel SiOH, pore size: 60 ⁇ , particle size: 40 ⁇ m, column size: L or 2 L
  • INJECT COLUMN fill: silica gel SiOH, pore size: 60 ⁇ , particle size: 40 ⁇ m, column size: M or L
  • NMR was measured using a JNM-AL400 NMR apparatus manufactured by JEOL Ltd. with tetramethylsilane as an internal standard substance.
  • reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C., and a hexane solution (15.0 mL) of carbon tetrabromide (6.30 g, 18.0 mmol) was then added dropwise little by little, followed by stirring for 50 minutes.
  • Purified water was added under ice cooling to stop the reaction, followed by extraction with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 2 Synthesis of BIP-1 (Compound 10) A non-radioactive compound of BIP-1 (Compound 10) was obtained according to the scheme shown in FIG. Compound 9 (24.7 mg, 0.0463 mmol) obtained by the method shown in Example 1 was dissolved in chloroform (15.0 mL), and iodine solution in chloroform (50.0 mg / mL) was added at room temperature. For 1.5 hours. The reaction was quenched with a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution, followed by extraction with chloroform (50.0 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 4 Synthesis of BIP-2 (Compound 14) A non-radioactive compound of BIP-2 (Compound 14) was obtained according to the scheme shown in FIG. Compound 13 (70.0 mg, 0.130 mmol) obtained by the method shown in Example 3 was dissolved in chloroform (30.0 mL), and 5.00 mL of a chloroform solution of iodine (50.0 mg / mL) was added to room temperature. For 1 hour. The reaction was stopped with a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution, followed by extraction with chloroform (100 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 6 Synthesis of BIP-3 (Compound 17) A non-radioactive compound of BIP-3 (Compound 17) was obtained according to the scheme shown in FIG.
  • Compound 16 (510 mg, 1.11 mmol) obtained by the method shown in Example 5 was dissolved in chloroform (100 mL), 10.0 mL of iodine in chloroform (50.0 mg / mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. did. The reaction was stopped with a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution, followed by extraction with chloroform (100 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 8 Synthesis of BIP-4 (Compound 19) A non-radioactive compound of BIP-4 (Compound 19) was obtained according to the scheme shown in FIG. Compound 18 (140 mg, 0.310 mmol) obtained by the method shown in Example 7 was dissolved in chloroform (30.0 mL), and 5.00 mL of a chloroform solution of iodine (50.0 mg / mL) was added. Stir for 5 hours. The reaction was stopped with a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution, followed by extraction with chloroform (100 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 9 [125 I] along the scheme shown in the synthesis diagram 5 of BIP-1 ⁇ 4, to obtain a [125 I] BIP-1 ⁇ 4. Specifically, [ 125 I] sodium iodide (3.7 to 7.4 MBq, specific activity 81.4 TBq / mmol) was added, and 1 mol / L hydrochloric acid (100 ⁇ L), 3% (v / v) excess was added.
  • an ethanol solution of compound 9 obtained by the method shown in Example 1 an ethanol solution of compound 9 obtained by the method shown in Example 1, compound 16 obtained by the method shown in Example 5, compound 18 obtained by the method shown in Example 7, Alternatively, 0.1% (v / v) acetic acid-containing methanol solution (1.00 mg / mL, 200 ⁇ L) of Compound 13 obtained by the method shown in Example 3 was added. After reacting at room temperature for 40 minutes, a saturated sodium hydrogensulfite aqueous solution (200 ⁇ L) was added as a reducing agent to stop the reaction. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ⁇ L) was added to neutralize the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the mobile phase and retention time of reverse phase HPLC are shown in Table 1. After dehydrating through a column filled with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off. Each compound of [ 125 I] BIP-1 to 4 was obtained with a radiochemical yield of 45 to 85% and a radiochemical purity of 99% or more.
  • Example 10 Synthesis of [ 123 I] BIP-1 to 4
  • 37-111 MBq of [ 123 I] sodium iodide (111 MBq / 10 ⁇ L) was used instead of [ 125 I] sodium iodide. Obtained [ 123 I] BIP-1 to 4 in the same manner.
  • FIGS. 6E and F show the results using [ 125 I] BIP-1
  • FIGS. 6G and H show the results using [ 125 I] BIP-2
  • FIGS. 6I and J show [ 125 I].
  • the results using BIP-3 are shown
  • FIGS. 6K and 6L show the results using [ 125 I] BIP-4.
  • 6E, G, I, and K show the results using the temporal lobe brain tissue section
  • FIGS. 6F, H, J, and L show the results using the frontal brain tissue section.
  • both [ 125 I] BIP-1 and [ 125 I] BIP-2 did not accumulate radioactivity in the brain tissue sections of the frontal lobe.
  • Histofine Simple Stain MAX-PO (MULTI) (manufactured by Nichirei Bioscience) was reacted at room temperature for 30 minutes and then washed with PBS-Tween 20 (3 minutes ⁇ 3) and TBS (5 minutes ⁇ 1). Finally, it was reacted with the DAB solution at room temperature for 1 minute. The reaction was stopped by washing with distilled water (1 minute ⁇ 1). After enclosing the brain tissue section, the brain tissue section was observed with a microscope (BZ-9000 manufactured by Keyence Corporation).
  • FIG. 7M shows the result of immunostaining of tau antibody
  • FIG. 7O shows the result of immunostaining of A ⁇ antibody
  • FIG. 7N is an enlarged image of FIG. 6I.
  • Table 3 shows the results of an experiment of in vivo radioactivity distribution of [ 125 I] BIP-3.
  • the numerical values shown according to the time after administration are the average value of% ID for the stomach and thyroid gland, the average value of% ID / g for the other tissues, and the standard deviation (SD) in parentheses. Show. The uptake into the kidney 2 minutes after administration (23.7% ID / g) and the uptake into the liver (19.9% ID / g) were comparable. In addition, uptake into the intestine 60 minutes after administration was 29.4% ID / g, and the behavior of being gradually excreted from the liver into the intestine was shown. In addition, the thyroid uptake was 0.22% ID even 60 minutes after administration, and the accumulation in the thyroid accompanying deiodination was relatively low, suggesting that no significant deiodination occurred in vivo. It was.
  • the protein was denatured by adding methanol twice the volume of the obtained plasma, and centrifuged at 4 ° C. and 4000 ⁇ g for 5 minutes.
  • the obtained supernatant was analyzed by reverse phase HPLC through a Cosmonic Filter (S) (0.45 ⁇ m, 4 mm) (Nacalai Tesque, Inc.).
  • the HPLC analysis conditions were the same as those used in Example 9.
  • radioactive iodine-labeled compound according to the present invention can selectively and noninvasively image brain tau protein.

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Abstract

　本発明は、所定の一般式で表される放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物若しくはその塩、又はこれを含む放射性医薬に関する。

Description

放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物
　本発明は、放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物又はその塩、及び、これを含む放射性医薬に関する。
　アルツハイマー病（ＡＤ）脳内には、アミロイドβ蛋白（Ａβ）を主成分とする老人斑（ＳＰ）と、タウ蛋白を主成分とする神経原線維変化（ＮＦＴ）の蓄積が認められる。ＮＦＴの蓄積はＳＰと比べて臨床症状と高い相関を示すことから、最近、タウ蛋白を標的とした核医学診断用放射性分子イメージングプローブの開発が注目されている。
　例えば、特許文献１には、タウ蛋白に親和性を有するローダニン及びチオヒダントイン誘導体の放射性ヨウ素標識化合物が記載されている。
　また、特許文献２、３には、Ａβ及びタウ蛋白の両者に対し結合性を有する化合物が記載されている。具体的には、特許文献２には、スチリルベンゾイミダゾールを母核とした放射性ヨウ素標識化合物が、特許文献３には、ベンゾイミダゾールピリミジン類などが記載されている。
国際公開第２０１１／１０８２３６号パンフレット 特開２０１３－２３７６５５号公報 特表２０１３－５２２３６５号公報
　しかしながら、上記特許文献１～３記載の化合物は、タウ蛋白選択的なインビボイメージング剤としては、改善の余地がある。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、核医学的手法により非侵襲的に生体内のタウ蛋白を選択的に画像化し得る、新規なタウイメージング剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物により、タウ蛋白への選択的結合性を保持しつつ、白質への非特異的集積を抑えられることを新たに知見し、本発明を完成させた。
　本発明の一態様は、下記一般式（１）で表される、放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は放射性ヨウ素原子又は放射性ヨウ化フェニル基であり、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であるとき、Ｒ２は水素原子又はフェニル基である。
　本発明の他の態様は、上記の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、放射性医薬を提供するものである。
　また、本発明の他の態様は、上記の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病診断剤を提供するものである。
　また、本発明の他の態様は、下記一般式（２）で表される、化合物又はその塩を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記一般式（２）中、Ｒ3が水素原子であるとき、Ｒ4はトリアルキルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルスタニル化フェニル基、又はトリアルキルシリル化フェニル基であり、Ｒ3がトリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であるとき、Ｒ4は水素原子又はフェニル基である。
　また、本発明の他の態様は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩から、放射性ヨウ素化反応により、上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を製造する方法を提供するものである。
　本発明によれば、核医学的手法により生体内のタウ蛋白を選択的に画像化し得る、新規なタウイメージング剤を提供することができる。
　上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。
７－ヨード－３－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（ＢＩＰ－１）、及び、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－１の標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 ３－（４－ヨードフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（ＢＩＰ－２）、及び、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－２の標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 ７－ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（ＢＩＰ－３）、及び、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－３の標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 ３－ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（ＢＩＰ－４）、及び、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－４の標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物の標識合成例を示す図である。Ａが７－［１２５Ｉ］ヨード－３－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１）の合成例を示す図であり、Ｂが３－（４－［１２５Ｉ］ヨードフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２）の合成例を示す図であり、Ｃが７－［１２５Ｉ］ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３）の合成例を示す図であり、Ｄが３－［１２５Ｉ］ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（［１２５Ｉ］ＢＩＰ－４）の合成例を示す図である。 アルツハイマー病患者剖検脳組織を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。Ｅは、側頭葉の脳組織切片を用いて放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－１の結合親和性を評価した結果を示す。Ｆは、前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１の結合親和性を評価した結果を示す。Ｇは、側頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２の結合親和性を評価した結果を示す。Ｈは、前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２の結合親和性を評価した結果を示す。Ｉは、側頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の結合親和性を評価した結果を示す。Ｊは、前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の結合親和性を評価した結果を示す。Ｋは、側頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－４の結合親和性を評価した結果を示す。Ｌは、前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－４の結合親和性を評価した結果を示す。 アルツハイマー病患者剖検脳組織を用いたインビトロオートラジオグラフィー及び免疫染色の結果を示す図である。Ｍはタウ抗体の免疫染色の結果であり、ＯはＡβ抗体の免疫染色の結果である。Ｎは、図６Ｉの拡大画像である。 前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の結合親和性を評価した結果を示す図である。 側頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の結合親和性を評価した結果を示す図である。 脳組織切片全体に対する各脳組織領域におけるタウ、Ａβの免疫陽性部位の割合と、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の放射能集積部位の割合とを脳組織領域ごとに示す図である。 実施例に係る放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物の脳内挙動を比較した結果を示す図である。 放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－３の血漿中安定性評価の結果を示す図である。 放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－３の血液中代謝物分析の結果を示す図である。 放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－３の脳内代謝物分析の結果を示す図である。
　本発明において、「放射性ヨウ素」とは、ヨウ素の放射性同位体であれば特に限定されないが、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の核医学画像診断に用いられる放射性核種が好ましく、より好ましくは１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉであり、核医学画像診断用には１２３Ｉが更に好ましい。
　また、本発明において、「放射性ヨウ化フェニル基」とは、フェニル基の少なくとも１の水素原子が放射性ヨウ素原子で置換された置換基であればよいが、フェニル基の１の水素原子が放射性ヨウ素原子で置換されたモノヨウ化フェニル基が好ましく、より好ましくは、フェニル基の２位、３位又は４位の水素原子が放射性ヨウ素原子で置換されたヨウ化フェニル基であり、フェニル基の４位の水素原子が放射性ヨウ素原子で置換された置換基（放射性４－ヨウ化フェニル基）が更に好ましい。
　上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など）などが挙げられる。また、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩は水和物であってもよい。
　本発明に係る放射性ヨウ素標識化合物は、具体的には以下の化合物が挙げられる。
・放射性ヨウ素標識７－ヨード－３－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２がフェニル基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識３－（４－ヨードフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（上記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が放射性４－ヨウ化フェニル基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２が水素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識３－ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（上記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
　続いて、上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩の製造方法について説明する。一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩を用いて放射性ヨウ素化反応を実行することにより、得ることができる。
　上記一般式（２）中、トリアルキルスタニル基としては、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）スタニル基が挙げられ、トリブチルスタニル基がより好ましい。トリアルキルシリル基としては、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基が挙げられ、トリメチルシリル基がより好ましい。
　また、本発明において、「トリアルキルスタニル化フェニル基」とは、フェニル基の少なくとも１の水素原子がトリアルキルスタニル基で置換された置換基であればよいが、フェニル基の１の水素原子がトリアルキルスタニル基で置換されたフェニル基が好ましく、より好ましくは、フェニル基の２位、３位又は４位の水素原子がトリアルキルスタニル基で置換されたトリアルキルスタニル化フェニル基であり、フェニル基の４位の水素原子がトリアルキルスタニル基で置換された置換基（４－トリアルキルスタニル化フェニル基）が更に好ましい。
　また、本発明において、「トリアルキルシリル化フェニル基」とは、フェニル基の少なくとも１の水素原子がトリアルキルシリル基で置換された置換基であればよいが、フェニル基の１の水素原子がトリアルキルシリル基で置換されたフェニル基が好ましく、より好ましくは、フェニル基の２位、３位又は４位の水素原子がトリアルキルシリル基で置換されたトリアルキルシリル化フェニル基であり、フェニル基の４位の水素原子がトリアルキルシリル基で置換された置換基（４－トリアルキルシリル化フェニル基）が更に好ましい。
　上記一般式（２）で表される化合物は、塩を形成してもよい。塩としては、上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物が形成しうる塩と同様なものを採用することができる。
　上記一般式（２）で表される化合物は、例えば、図１～４に示すスキームで調製することができる。
　放射性ヨウ素化反応は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩に対し、放射性ヨウ化アルカリ金属塩を作用させることで実行することができる。放射性ヨウ化アルカリ金属塩は、放射性ヨウ素とアルカリ金属との塩であればよく、例えば、放射性ヨウ化ナトリウム、放射性ヨウ化カリウム等が挙げられる。
　上記一般式（２）で表される化合物と放射性ヨウ化アルカリ金属塩との反応は、酸性条件下で行い、さらに酸化剤を反応させることにより行なわれる。酸化剤としては、クロラミン－Ｔ、過酸化水素、過酢酸等が用いられる。
　得られた一般式（１）の放射性ヨウ素標識化合物を放射性医薬として用いる場合には、未反応の放射性ヨウ素イオン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
　本発明に係る放射性医薬は、上記一般式（１）で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この放射性医薬は、上記得られた一般式（１）の放射性ヨウ素標識化合物を所望により適当なｐＨに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合における本放射性ヨウ素標識化合物の濃度は、配合された本放射性ヨウ素標識化合物の安定性が得られる濃度以下とすることが好ましい。本発明に係る放射性医薬の投与形態は、注射剤が好ましく、投与量は、投与された化合物の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定される必要はない。
　生体に投与された本放射性ヨウ素標識化合物の分布は、公知の方法にて画像化することができ、例えば［１２３Ｉ］ヨウ素標識化合物の場合は単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いて画像化することができる。このようにして得られた画像により、タウ蛋白を画像化することができ、例えば、アルツハイマー病を非侵襲的に診断することが可能になる。
　以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
　本実施例で用いる略語は、以下のように定義される。
ＢＩＰ－１：７－ヨード－３－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＢＩＰ－２：３－（４－ヨードフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＢＩＰ－３：７－ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＢＩＰ－４：３－ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１：７－［１２５Ｉ］ヨード－３－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２：３－（４－［１２５Ｉ］ヨードフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３：７－［１２５Ｉ］ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－４：３－［１２５Ｉ］ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２３Ｉ］ＢＩＰ－１：７－［１２３Ｉ］ヨード－３－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２３Ｉ］ＢＩＰ－２：３－（４－［１２３Ｉ］ヨードフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２３Ｉ］ＢＩＰ－３：７－［１２３Ｉ］ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２３Ｉ］ＢＩＰ－４：３－［１２３Ｉ］ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
　本実施例において、試薬は、ナカライテスク株式会社、東京化成工業株式会社、和光純薬株式会社、又は、シグマアルドリッチ社から購入したものを使用した。ただし、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムは、ＭＰ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ及び株式会社パーキンエルマージャパンより購入したものを使用した。中圧分取液体クロマトグラフィー装置には、山善株式会社製の自動設定中圧分取液体クロマトグラフシステム（ＥＰＣＬＣ－Ｗ－Ｐｒｅｐ　２ＸＹ；送液ポンプ（ミキサー内蔵）：Ｎｏ．５８０Ｄ、検出器（波長固定型）：ｐｒｅｐ　ＵＶ－２５４Ｗ、フラクションコレクター：ＦＲ－２６０）を使用し、ＨＩ－ＦＬＡＳＨ　ＣＯＬＵＭＮ（充填材：シリカゲルＳｉＯＨ，ポアーサイズ：６０オングストローム，粒子径：４０μｍ，カラムサイズ：Ｌあるいは２Ｌ）及びＩＮＪＥＣＴ　ＣＯＬＵＭＮ（充填材：シリカゲルＳｉＯＨ，ポアーサイズ：６０オングストローム，粒子径：４０μｍ，カラムサイズ：ＭあるいはＬ）を装着した。ＮＭＲは、日本電子社製のＪＮＭ－ＡＬ４００のＮＭＲ装置を用いて、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：トリプルダブレット、ｍ：マルチプレット）を用いて示した。
　質量分析は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ－ＭＳ）法では、株式会社島津製作所製のＬＣＭＳ－２０１０ＥＶを用い、電子イオン化質量分析（ＥＩ－ＭＳ）では、日本電子株式会社製のＧＣｍａｔｅ　ＩＩを用いて測定した。
　また、本実施例において、「室温」は２５℃である。
　各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
　放射能の測定にはパーキンエルマー株式会社製のＷａｌｌａｃ　ＷＩＺＡＲＤ　１４７０を用いた。
（実施例１）３－フェニル－７－（トリブチルスタニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－１の標識前駆体化合物）の合成
　図１に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－１の標識前駆体化合物（化合物９）を得た。
２－ブロモ－４－フェニルピリジン（化合物７）の合成
　ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ，１．５０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）をヘキサン（２０．０ｍＬ）に溶解し，氷冷下で撹拌した。ｎ－ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，１２．０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で少しずつ滴下し、そのまま３０分間撹拌した。４－フェニルピリジン（７７６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（３０．０ｍＬ）を氷冷下で少しずつ滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応溶液を－７８℃に冷却した後、四臭化炭素（６．３０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１５．０ｍＬ）を少しずつ滴下し、そのまま５０分間撹拌した。氷冷下で精製水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物７を収量６４５ｍｇ（収率５５．１％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，４Ｈ）。
７－ブロモ－３－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物８）の合成
　化合物７（６４５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をキシレン（３０．０ｍＬ）に溶解し、２，４－ジブロモアニリン（６９０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６７ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（１９８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌下、２４時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物８を収量７８．４ｍｇ（収率８．８０％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
３－フェニル－７－（トリブチルスタニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物９）の合成
　化合物８（９５．０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（２９５μＬ，０．５８８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４６ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．０ｍＬ）を加えて、撹拌下、３時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／２（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物９を収量２６．７ｍｇ（収率１７．０％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８７－１．６３（ｍ，２７Ｈ）。
（実施例２）ＢＩＰ－１（化合物１０）の合成
　図１に示すスキームに沿って、ＢＩＰ－１の非放射性化合物（化合物１０）を得た。
　実施例１に示す方法で得られた化合物９（２４．７ｍｇ，０．０４６３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液（５０．０ｍｇ／ｍＬ）を１．００ｍＬ加えて室温で１．５時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／２（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１０（ＢＩＰ－１）を収量１０．３ｍｇ（収率６０．２％）で得た。また、ＢＩＰ－１は、４－フェニルピリジンからの４段階の反応で０．４９６％の収率で得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　９．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１１ＩＮ２（Ｍ＋）３６９．９９６７，ｆｏｕｎｄ　３６９．９９６０。
（実施例３）３－（４－（トリブチルスタニル）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－２の標識前駆体化合物）の合成
　図２に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－２の標識前駆体化合物（化合物１３）を得た。
３－ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物１１）の合成
　２－ブロモアニリン（８５５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）をキシレン（５．００ｍＬ）に溶解し、２，４－ジブロモピリジン（１．４１ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（３６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌下、９．５時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１１を収量６１５ｍｇ（収率５０．０％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
３－（４－ブロモフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物１２）の合成
　化合物１１（１２３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をトルエン（５．００ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）に溶解し，４－ブロモベンゼンボロン酸（１００ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８．０ｍｇ，５．００×１０－２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌下、１１時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１２を収量９０．０ｍｇ（収率５５．９％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　９．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（トリブチルスタニル）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物１３）の合成
　化合物１２（９０．０ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（２８０μＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３９ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．００ｍＬ）を加えて、撹拌下、５時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１３を収量７０．０ｍｇ（収率４７．０％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．６８（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４）ＢＩＰ－２（化合物１４）の合成
　図２に示すスキームに沿って、ＢＩＰ－２の非放射性化合物（化合物１４）を得た。
　実施例３に示す方法で得られた化合物１３（７０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０．０ｍＬ）に溶解し，ヨウ素のクロロホルム溶液（５０．０ｍｇ／ｍＬ）を５．００ｍＬ加えて室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１４（ＢＩＰ－２）を収量１０．０ｍｇ（収率２０．６％）で得た。また、化合物ＢＩＰ－２は、２－ブロモアニリンからの４段階の反応で２．７１％の収率で得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　９．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００－８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１１ＩＮ２（Ｍ＋）３６９．９９６７，ｆｏｕｎｄ　３６９．９９７０。
（実施例５）７－（トリブチルスタニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－３の標識前駆体化合物）の合成
　図３に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－３の標識前駆体化合物（化合物１６）を得た。
７－ブロモベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物１５）の合成
　２，５－ジブロモアニリン（１．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をキシレン（５．００ｍＬ）に溶解し、２－ブロモピリジン（５８５μＬ，６．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（３６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌下、２２時間加熱還流させた。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１５を収量８３４ｍｇ（収率６７．８％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　９．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
７－（トリブチルスタニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（化合物１６）の合成
　化合物１５（８３４ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（３．４０ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．６９ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加えて、撹拌下、６時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１６を収量５１０ｍｇ（収率３２．８％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８７－１．６４（ｍ，２７Ｈ）。
（実施例６）ＢＩＰ－３（化合物１７）の合成
　図３に示すスキームに沿って、ＢＩＰ－３の非放射性化合物（化合物１７）を得た。
　実施例５に示す方法で得られた化合物１６（５１０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液（５０．０ｍｇ／ｍＬ）を１０．０ｍＬ加えて室温で１１時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／１（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１７（ＢＩＰ－３）を収量２１０ｍｇ（収率６４．２％）で得た。また、ＢＩＰ－３は、２，５－ジブロモアニリンからの３段階の反応で１４．３％の収率で得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　９．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ７ＩＮ２（Ｍ＋）２９３．９６５４，ｆｏｕｎｄ　２９３．９６６０。
（実施例７）３－（トリブチルスタニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－４の標識前駆体化合物）の合成
　図４に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－４の標識前駆体化合物（化合物１８）を得た。
　実施例３に示す方法で得られた化合物１１（１８２ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（７４１μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３６８ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加えて、撹拌下、１９．５時間加熱還流させた。反応終了後に溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１８を収量１４０ｍｇ（収率４１．３％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７９－１．６０（ｍ，２７Ｈ）。
（実施例８）ＢＩＰ－４（化合物１９）の合成
　図４に示すスキームに沿って、ＢＩＰ－４の非放射性化合物（化合物１９）を得た。
　実施例７に示す方法で得られた化合物１８（１４０ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０．０ｍＬ）に溶解し，ヨウ素のクロロホルム溶液（５０．０ｍｇ／ｍＬ）を５．００ｍＬ加えて室温で１．５時間撹拌した．飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／へキサン（１／４（体積比））を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１９を収量５０．０ｍｇ（収率５５．７％）で得た。また、ＢＩＰ－４は、２－ブロモアニリンからの３段階の反応で１１．５％の収率で得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　８．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，０．９，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ　（ＥＩ）ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ７ＩＮ２　（Ｍ＋）２９３．９６５４，ｆｏｕｎｄ　２９３．９６５２。
（実施例９）［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４の合成
　図５に示すスキームに沿って、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４を得た。具体的には、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（３．７～７．４ＭＢｑ，比放射能８１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）を添加し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００μＬ）、３％（ｖ／ｖ）過酸化水素水溶液（１００μＬ）に、実施例１に示す方法で得られた化合物９、実施例５に示す方法で得られた化合物１６、実施例７に示す方法で得られた化合物１８のエタノール溶液、又は、実施例３に示す方法で得られた化合物１３の０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有メタノール溶液（１．００ｍｇ／ｍＬ，２００μＬ）を加えた。室温で４０分間反応させた後、還元剤として飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００μＬ）を加え、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００μＬ）を加え、反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後、溶媒を留去した。実施例２、４、６、８に示す方法で得られた対応する非放射性化合物ＢＩＰ－１～４を標品として、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製し、酢酸エチルで抽出した。ＨＰＬＣは株式会社島津製作所製ＬＣ－２０ＡＤを使用し、検出器として紫外スペクトル検出器ＳＰＤ－２０Ａと日立アロカメディカル株式会社製シンチレーションサーベイメーターＴＣＳ－１７２を使用した。ＨＰＬＣ用カラムにはナカライテスク株式会社製ＣＯＳＭＯＳＩＬ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）を使用した。逆相ＨＰＬＣの移動相及び保持時間は表１に示す。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後、溶媒を留去した。［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４の各化合物を放射化学的収率４５～８５％，放射化学的純度９９％以上で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（実施例１０）［１２３Ｉ］ＢＩＰ－１～４の合成
　実施例９において、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムに代えて［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１１１ＭＢｑ／１０μＬ）を３７～１１１ＭＢｑ使用した以外は、同様にして、［１２３Ｉ］ＢＩＰ－１～４を得た。
［評価１］アルツハイマー病患者剖検脳組織を用いたインビトロオートラジオグラフィー
（１）インビトロオートラジオグラフィー
　アルツハイマー病（ＡＤ）患者剖検脳組織切片（７６歳，男性，前頭葉部位と、側頭葉部位のもの，６μｍ）は、京都大学医学研究科より提供されたものを使用した。キシレン洗浄（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール水溶液（１分×１）、８０体積％エタノール水溶液（１分×１）、７０体積％エタノール水溶液（１分×１）及び精製水洗浄（２．５分×２）をすることで脱パラフィン処理を行った。実施例９に示す方法で得られた［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４の１０体積％あるいは５０体積％エタノール水溶液（３７０ｋＢｑ／ｍＬ）を添加し、室温で２時間インキュベートした。５０体積％エタノール水溶液（２時間×１）で洗浄後、イメージングプレート（富士フィルム株式会社製ＢＡＳ－ＳＲ２０２５）に１２時間露光させ、バイオイメージングアナライザー（富士フィルム株式会社製バイオーメージングアナライザーＢＡＳ－５０００）にて分析を行った。定量解析には富士フィルム株式会社製Ｍｕｌｔｉ　Ｇａｕｇｅを使用した。
　図６にその結果を示す。図６Ｅ、Ｆは、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１を用いた結果を示し、図６Ｇ、Ｈは、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２を用いた結果を示し、図６Ｉ、Ｊは、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３を用いた結果を示し、図６Ｋ、Ｌは、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－４を用いた結果を示す。図６Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋは側頭葉の脳組織切片を用いた結果を示し、図６Ｆ、Ｈ、Ｊ、Ｌは前頭葉の脳組織切片を用いた結果を示す。図６Ｆ、Ｈに示すとおり、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２は，いずれも前頭葉の脳組織切片に放射能集積を認めなかったことから、アミロイドβ蛋白（Ａβ）への結合親和性は低いことが示された。一方で、図６Ｅ、Ｇに示す通り、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２の側頭葉の脳灰白質への放射能集積は維持されており、タウに対する結合親和性を有していることが示された。また、これらの化合物は脳白質への非特異的結合が低く、その結果、灰白質と白質とのコントラストが高い画像が得られた。さらに、図６Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌで示す通り、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－４においても、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－２と同等の画像を得た。
　以上の結果より、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４は、Ａβに比べてタウに対する選択的結合性を有しており、さらに、白質への非特異的集積が低かったことから、タウイメージングプローブの骨格として有望である可能性が示された。
（２）ＡＤ患者剖検脳組織切片を用いた免疫染色
　オートラジオグラフィーで使用した脳切片に近接する切片を用いて，老人斑（ＳＰ）及び神経原線維変化（ＮＦＴ）の染色を行った。ＳＰの免疫染色における１次抗体には、抗Ａβ１－４２モノクローナル抗体（ＢＣ０５，ＷＡＫＯ社製）を、ＮＦＴの免疫染色における抗体には、抗リン酸化タウモノクローナル抗体（ＡＴ８，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｆｉｃ社製）を用いた。キシレン洗浄（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール水溶液（１分×１）、８０体積％エタノール水溶液（１分×１）、７０体積％エタノール水溶液（１分×１）及び精製水洗浄（２．５分×２）することで脱パラフィン処理を行った。抗原の賦活化には０．０１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中におけるオートクレーブ（１５分）及び蟻酸処理（５分）を行った。流水で洗浄（５分）した後、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ２０（２分×１）で洗浄した。１次抗体溶液と室温で１時間反応させた後、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ２０（５分×３）で洗浄した。ヒストファイン　シンプルステイン　ＭＡＸ－ＰＯ（ＭＵＬＴＩ）（ニチレイバイオサイエンス社製）と室温で３０分間反応させた後、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ２０（３分×３）およびＴＢＳ（５分×１）で洗浄した。最後に、ＤＡＢ溶液と室温で１分間反応させた。蒸留水（１分×１）で洗浄し反応を停止させた。脳組織切片を封入した後に顕微鏡（株式会社キーエンス製ＢＺ－９０００）で観察した。
　図７Ｍはタウ抗体の免疫染色の結果であり、図７ＯはＡβ抗体の免疫染色の結果である。図７Ｎは、図６Ｉの拡大画像である。［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３によって得られた側頭葉におけるインビトロオートラジオグラフィーの拡大画像を、タウ及びＡβの免疫染色画像と比較した結果、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の側頭葉における脳組織切片上への放射能集積（図７Ｎ）は、Ａβの蓄積（図７Ｏ）に比べて、タウの蓄積（図７Ｍ）に対応したことから、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３がＡＤ脳内に蓄積したタウを明瞭に描出していることが明らかとなった。
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３に関しては，Ｍｕｌｔｉ　Ｇａｕｇｅを用いて脳組織切片上に集積した放射能を定量解析し、タウ及びＡβの免疫染色陽性部位との相関関係を評価した。図８に示すように、前頭葉をａ．帯状回、ｂ．直回、ｃ．下前頭回、ｄ．上前頭回の４箇所に、図９に示すように、側頭葉をｅ．横側頭回、ｆ．上側頭回、ｇ．中側頭回、ｈ．下前頭回、ｉ．海馬傍回、ｊ．海馬の６箇所に分類した。タウ及びＡβの免疫染色陽性部位が各部位の全体の面積に占める割合を算出した結果、前頭葉にはＡβのみが蓄積していることが定量的に示された（図１０ａ～ｄ）。一方で、側頭葉には、Ａβに比べてタウの免疫染色陽性部位の割合の方が高いことが示された（図１０ｅ～ｊ）。タウ及びＡβの免疫染色陽性部位の割合と［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の放射能集積を比較した結果、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３は，前頭葉への放射能集積は低く（図１０ａ～ｄ）、側頭葉への放射能集積は前頭葉の放射能集積に比べて高かったことから（図１０ｅ～ｊ）、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の脳組織切片上への放射能集積は、Ａβに比べてタウの蓄積割合に相関していることが示された。
［評価２］脳内挙動の比較
　実施例９に示す方法で得られた［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４を１０体積％エタノール及び０．１体積％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水で希釈した。１群５匹の５週齢ｄｄＹ系雄性マウス（２６－２８ｇ）に、尾静脈より１匹あたり２５．０－３７．５ｋＢｑ（１００μＬ）の［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４をそれぞれ投与し、２、１０、３０、６０分後に屠殺、採血後、脳を取り出し、重量と放射能を測定した。また、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３に関しては、主要な臓器を摘出し、重量と放射能を測定した。
　その結果を表２及び図１１に示す。表２中、投与後時間に応じて示す数値は、％ＩＤ／ｇの平均値であり、括弧内は標準偏差（ＳＤ）を示す。［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４は、投与早期における高い脳移行性及びその後の脳からの速やかな消失を示した。なかでも、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の投与後２分における脳内放射能（Ｂｒａｉｎ２ｍｉｎ）は、４．７４％ＩＤ／ｇであった。また、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３は，投与後２分と６０分における脳内放射能の比（Ｂｒａｉｎ２ｍｉｎ／６０ｍｉｎ）が７９．０であり、良好な脳内挙動を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　また、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の体内放射能分布実験を行った結果を表３に示す。表３中、投与後時間に応じて示す数値は、胃及び甲状腺が％ＩＤの平均値であり、それ以外の組織が％ＩＤ／ｇの平均値であり、括弧内は標準偏差（ＳＤ）を示す。投与２分後の腎臓への取り込み（２３．７％ＩＤ／ｇ）と肝臓への取り込み（１９．９％ＩＤ／ｇ）は同程度であった。また、投与６０分後の腸への取り込みが２９．４％ＩＤ／ｇであり、徐々に肝臓から腸へ排泄される挙動が示された。また、甲状腺への取り込みが投与６０分後も０．２２％ＩＤであり、脱ヨウ素に伴う甲状腺への集積は比較的低かったことから、生体内において著しい脱ヨウ素は起こっていないことが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［評価３］［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の血漿中安定性評価
　ｄｄＹマウス（５週齢、体重２５－２８ｇ）をイソフルランで麻酔して心臓採血を行った。採取した血液は４０００×ｇで１０分間遠心分画し、上清を回収した。実施例９に示す方法で得られた［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３（１８８ｋＢｑ、１０．０μＬ、エタノール溶液）及びマウス血漿サンプル（２００μＬ）を混合した。３７℃で１時間インキュベートし、アセトニトリル（４００μＬ）を加えてから４０００×ｇで１０分間遠心分画した。上清を回収してＣｏｓｍｏｎｉｃｅ　Ｆｉｌｔｅｒ（Ｓ）（０．４５μｍ、４ｍｍ）（ナカライテスク株式会社）で処理した後、逆相ＨＰＬＣで分析した。なお、ＨＰＬＣの分析条件は、実施例９で使用した条件と同様である。
　マウス血漿中における［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３の安定性を評価した。マウス血漿中で１時間インキュベートしたサンプルを逆相ＨＰＬＣで分析した結果、未変化体のピークのみが検出された（図１２）。以上より、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－３は、マウス血漿中においては１時間まで安定に存在することが示された。
［評価４］ＬｏｇＰ値測定
　１－オクタノール（３．００ｍＬ）及び０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，３．００ｍＬ）が入った遠心管に実施例９に示す方法で得られた［１２５Ｉ］ＢＩＰ－１～４（１２５ｋＢｑ）を加え、２分間ｖｏｒｔｅｘした後、４，０００×ｇで１０分間遠心分離した。各層から５００μＬずつ溶液を採取した後、それぞれの放射能を測定し、１－オクタノール／リン酸緩衝液の放射能比から分配係数を求めた。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［評価５］［１２３Ｉ］ＢＩＰ－３の血液中代謝物分析
　正常マウスとして５週齢、雄性のｄｄＹマウスを用いた。実施例１０に示す方法で得られた［１２３Ｉ］ＢＩＰ－３の０．１体積％Ｔｗｅｅｎ８０及び１０体積％エタノールを含有した生理食塩水を尾静脈より投与した（３．７０ＭＢｑ、１００μＬ）。投与後２分、１０分、３０分後に屠殺し、ヘパリンナトリウム注（ニプロファーマ社製）で内壁をコーティングした試験管に血液を採取した。血液は放射能を測定後４℃，４０００×ｇで５分間遠心し、血漿と細胞成分に分離した。得られた血漿の２倍の体積のメタノールを加えてタンパクを変性させ、４℃、４０００×ｇで５分間遠心した。得られた上清はＣｏｓｍｏｎｉｃｅ　Ｆｉｌｔｅｒ（Ｓ）（０．４５μｍ，４ｍｍ）（ナカライテスク株式会社）を通し，逆相ＨＰＬＣにて分析した。なお、ＨＰＬＣの分析条件は、実施例９で使用した条件と同様である。
　結果を図１３及び表５に示す。表５中、未変化体の割合は、試験数３の平均値±標準誤差で示す。［１２３Ｉ］ＢＩＰ－３は，マウスに投与後、未変化体に比べて水溶性の高い代謝物が生成することが示唆された（図１３）。また、未変化体は表５に示す割合で血液中に存在していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［評価６］［１２３Ｉ］ＢＩＰ－３の脳内代謝物分析
　正常マウスとして５週齢、雄性のｄｄＹマウスを用いた。実施例１０に示す方法で得られた［１２３Ｉ］ＢＩＰ－３の０．１体積％Ｔｗｅｅｎ８０及び１０体積％エタノールを含有した生理食塩水を尾静脈より投与し（３．７０ＭＢｑ，１００μＬ）、２分後に屠殺、脳を摘出してメタノール（２．００ｍＬ）及びＴＢＳ（２．００ｍＬ）中でホモジナイズし、４０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離後、上清を採取した。得られた上清はＣｏｓｍｏｎｉｃｅ　Ｆｉｌｔｅｒ（Ｓ）（０．４５μｍ，４ｍｍ）（ナカライテスク株式会社）を通し，逆相ＨＰＬＣにて分析した。なお、ＨＰＬＣの分析条件は、実施例９で使用した条件と同様である。
　結果を図１４に示す。脳ホモジネートを逆相ＨＰＬＣによって分析した結果、未変化体のシグナルピークのみが検出されたことから、［１２３Ｉ］ＢＩＰ－３は、マウス脳内において安定に存在していることが示された。また，血液サンプル中において検出された代謝物は、脳へ移行しないことが示唆された。
　以上に示す結果から、本発明に係る放射性ヨウ素標識化合物は、脳内タウ蛋白を選択的かつ非侵襲的に画像化できることが示された。
　この出願は、２０１５年３月４日に出願された日本出願特願２０１５－０４２７４８号を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。

Claims (8)

  1. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は放射性ヨウ素原子又は放射性ヨウ化フェニル基であり、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であるとき、Ｒ２は水素原子又はフェニル基である〕で表される、放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
  2. 　前記放射性ヨウ化フェニル基は、フェニル基の４位の水素原子が放射性ヨウ素原子で置換された置換基である、請求項１に記載の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
  3. 　前記放射性ヨウ素原子が、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉである、請求項１又は２に記載の放射性ヨウ素標識化合物又はその塩。
  4. 　請求項１乃至３いずれか１項に記載された放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、放射性医薬。
  5. 　単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に用いられる、請求項４に記載の放射性医薬。
  6. 　請求項１乃至３いずれか１項に記載された放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病診断剤。
  7. 　下記一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ3が水素原子であるとき、Ｒ4はトリアルキルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルスタニル化フェニル基、又はトリアルキルシリル化フェニル基であり、Ｒ3がトリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であるとき、Ｒ4は水素原子又はフェニル基である〕で表される、化合物又はその塩。
  8. 　下記一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    〔式中、Ｒ3が水素原子であるとき、Ｒ4はトリアルキルスタニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルスタニル化フェニル基、又はトリアルキルシリル化フェニル基であり、Ｒ3がトリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であるとき、Ｒ4は水素原子又はフェニル基である〕で表される化合物又はその塩から、放射性ヨウ素化反応により、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は放射性ヨウ素原子又は放射性ヨウ化フェニル基であり、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であるとき、Ｒ２は水素原子又はフェニル基である〕で表される放射性ヨウ素標識化合物又はその塩を製造する方法。
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